專利名稱：一種改進(jìn)的仙蟾片藥物處方及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，涉及一種中藥為原料制備的中藥制劑，特別是一種改進(jìn)的仙蟾片藥物處方及其制備方法。

背景技術(shù)：
“癌瘤”現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱之惡性腫瘤，是目前世界上威脅人類生命健康最殘酷的一號(hào)殺手，一旦患染，幸免于死者寥寥無幾。
中醫(yī)認(rèn)為癌瘤成因有以下數(shù)種情志抑郁，憂思郁怒，痰濁凝結(jié)，肝失調(diào)達(dá)，遂使肝旺氣滯，痰濁內(nèi)蘊(yùn)，氣郁痰濁隨經(jīng)絡(luò)而行，由于情志內(nèi)傷，肝脾氣逆，痰濁內(nèi)生，氣郁痰濁結(jié)聚不散，氣血為之壅滯，血隨氣滯而成瘀，積久瘀凝成毒，氣滯痰濁瘀毒三者痼結(jié)而成本??；由于元?dú)獠蛔?，肺氣失于宣和，以致氣滯痰凝，營(yíng)衛(wèi)不和，痰氣凝聚肌表，發(fā)為氣瘤；由于肝旺脾弱，失于健運(yùn)，痰濕內(nèi)生，積久成形，發(fā)生肉瘤；痰濕凝滯，血脈不暢，氣血凝滯，三者皆能導(dǎo)致筋脈絡(luò)道失于通暢，局部氣血運(yùn)行失常，瘀阻絡(luò)道，以致筋脈盤曲，火旺逼血沸騰，血不循經(jīng)，凝聚于經(jīng)絡(luò)之間，以致脈絡(luò)交錯(cuò)，導(dǎo)致本病發(fā)生；腎主骨生髓，由于腎氣不足，則骨無榮養(yǎng)，易為寒濕之邪侵襲，痰濁蘊(yùn)阻骨骼，積聚日久，以致瘀血毒邪凝滯，絡(luò)道阻塞，聚而成形，發(fā)為骨瘤；性情不暢，肝氣郁結(jié)，氣郁化火，肝腎不足，毒邪蘊(yùn)結(jié)，氣郁血逆，與痰火凝結(jié)于少陽(yáng)、陽(yáng)明之絡(luò)而成；思則氣結(jié)，憂愁則氣閉而不行，氣為血帥，氣郁者必血逆，郁結(jié)胸中，久而化火，灼津?yàn)樘担蛩紤]過度，心火內(nèi)灼，積熱于脾經(jīng)而成；過食煎炙，積熱傷脾而腎水虧損，久則傷肝，氣火內(nèi)盛或肝旺脾失健運(yùn)，無以化生水谷，反生濕濁，以致濕火蘊(yùn)結(jié)下焦而成；沖任失調(diào)房勞過度，多產(chǎn)或流產(chǎn)，肝腎陰虧，無以調(diào)攝沖任，胞脈氣血運(yùn)行受阻，陰虛則生內(nèi)熱，熱甚化火，火熱之毒與氣血凝滯，經(jīng)絡(luò)阻塞，或胎中積熱瘀血、痰濁凝滯肌膚，郁結(jié)不散，日久聚而成瘤。
目前，治療癌癥的方法很多，主要包括手術(shù)治療和非手術(shù)治療。手術(shù)治療因痛苦大，適用范圍窄，術(shù)后可能遺留后遺癥，手術(shù)費(fèi)用高，而使多數(shù)人不愿接受。非手術(shù)治療主要有化療、放療、口服藥物、外用藥物等。化療和放療對(duì)全身影響大，副作用顯著；雖然目前市場(chǎng)有各種口服藥，但都存在著藥力不足、療效差，適應(yīng)癥少等缺陷，很難從根本上解決問題。中醫(yī)治療癌瘤的藥物雖然很多，僅在中國(guó)申請(qǐng)的治療癌瘤的發(fā)明專利就達(dá)270余件(如申請(qǐng)?zhí)枮?4104938.8，名稱為消癌靈；申請(qǐng)?zhí)枮?3126194.9，名稱為雙蛇靈芝草防癌治癌中藥；申請(qǐng)?zhí)枮?00410018778.1，名稱為一種克癌中藥組合物及其制備方法)，但是沒有令人信服的臨床資料和典型病例，療效令人置疑，或是缺乏藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)資料和安全性研究，毒副反應(yīng)不得而知。
仙蟾片是申請(qǐng)人進(jìn)行大量試驗(yàn)得出一種有關(guān)治療癌瘤的藥物，已于2005年獲得中國(guó)發(fā)明專利，專利號(hào)ZL200510071081.5。該藥物選擇馬錢子粉、蟾酥、補(bǔ)骨脂、半夏(制)、郁金、人參、黃芪、當(dāng)歸和仙鶴草等中草藥，其處方為，馬錢子粉4-6份、蟾酥0.5-1.5份、補(bǔ)骨脂10-20份、半夏(制)4-6份、郁金4-6份、人參2-4份、黃芪1-3份、當(dāng)歸1-3份、仙鶴草4-6份。
優(yōu)選處方為馬錢子粉5份、蟾酥1份、補(bǔ)骨脂16.5份、半夏(制)5份、郁金5份、人參3份、黃芪2份、當(dāng)歸2份、仙鶴草5份。該仙蟾片具有理氣益腎，化痰軟堅(jiān)，祛痰化濕，通經(jīng)去瘀，解毒去濕，散寒止痛，行瘀通絡(luò)，補(bǔ)腎散堅(jiān)，消濁益腎，攻毒抗癌，托瘡生肌，扶正祛邪，清毒排毒，調(diào)補(bǔ)氣血，和理脾胃的作用，經(jīng)藥效學(xué)、毒理學(xué)、臨床試驗(yàn)證明，治療癌瘤毒的效果較好，但在使用過程中發(fā)現(xiàn)，有些患者在服用后產(chǎn)生嘔吐、血壓升高、呼吸急促等一些副作用，因此對(duì)原藥物的處方進(jìn)行調(diào)整或改進(jìn)是十分必要的。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種改進(jìn)的仙蟾片藥物處方及其制備方法，以消除原配方的副作用。
為了實(shí)現(xiàn)上述任務(wù)，本發(fā)明給出的改進(jìn)仙蟾片藥物處方為 馬錢子粉40-60份、蟾酥0.5-1.5份、補(bǔ)骨脂100-200份、半夏(制)40-60份、郁金40-60份、人參20-40份、黃芪10-30份、當(dāng)歸10-30份、仙鶴草40-60份。
優(yōu)選為馬錢子粉50份、蟾酥1份、補(bǔ)骨脂165份、半夏(制)50份、郁金50份、人參30份、黃芪20份、當(dāng)歸20份、仙鶴草50份。
即將原處方中“蟾酥”的用量減少為原處方的十分之一。
另外，原仙蟾片在生產(chǎn)過程中的煎煮時(shí)間太長(zhǎng)，三次煎煮時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4.5小時(shí)，造成后續(xù)工藝銜接不緊湊，增加了產(chǎn)品成本。因此，有必要同時(shí)對(duì)原仙蟾片的制備方法進(jìn)行改進(jìn)。
上述改進(jìn)的仙蟾片藥物的制備方法，包括下列步驟 1)補(bǔ)骨脂量的五分之四和蟾酥、半夏(制)干燥后粉碎成細(xì)粉，過100目篩，調(diào)勻，備用； 2)將剩余的補(bǔ)骨脂粉碎成粗粉和馬錢子粉混合，加入5-7倍量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％～75％的乙醇浸漬45小時(shí)～55小時(shí)，以每分鐘3毫升的速度滲漉； 3)收集初漉液約225ml，繼續(xù)滲漉至有效成分完全漉出，合并初漉液和續(xù)漉液，濾過，濾液回收乙醇，得清膏，濾過，濾液回收乙醇得清膏，備用； 4)將郁金、人參、黃芪、當(dāng)歸、仙鶴草(后下)和醇提后的藥渣混合，用高效提取濃縮機(jī)組，加水煎煮1小時(shí)，動(dòng)態(tài)回流提取2小時(shí)，濾過，得到濾液； 5)濾液和清膏合并，混壓，減壓(-0.04MPA，68-72℃)濃縮至相對(duì)密度為1.10-1.25(60℃)的清膏， 6)在清膏中加入細(xì)粉與糊精18-22克，混勻，噴霧制粒，過14目篩整粒，加入0.2％硬脂酸鎂和蔗糖適量，混勻，壓制成片，包薄膜衣，消毒后包裝即得。
本發(fā)明經(jīng)改進(jìn)的仙蟾片藥物處方及其制備方法，經(jīng)過3個(gè)批量的試制，并以此三批樣品進(jìn)行了“蟾酥”含量測(cè)定方法學(xué)研究及含量限度的確定，證明了改進(jìn)是成功的，抗癌效果沒有減弱。

具體實(shí)施例方式 以下結(jié)合發(fā)明人給出的具體實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。
針對(duì)患者反映的原仙蟾片存在的副作用的問題，發(fā)明人對(duì)全方進(jìn)行了深入研究和分析，原處方的產(chǎn)生副作用的原因主要在蟾酥的用量上，發(fā)明人本著降低不良反應(yīng)，提高患者依從性，減少了蟾酥的用量，蟾酥用量由10g調(diào)整為1g，即每片含蟾酥為1mg，日服蟾酥量為0.012g。依照調(diào)整后的處方進(jìn)行了3批樣品(060801、060802、060803)的試制，并以此三批樣品進(jìn)行了“蟾酥”含量測(cè)定及含量限度的確定。其制備方法也作了適當(dāng)改進(jìn)，并增加了蔗糖作為輔料，以調(diào)節(jié)藥片的硬度。
本發(fā)明也可以制成丸劑、粉劑、沖劑、膏劑、口服液。
本發(fā)明的改進(jìn)的仙蟾片藥物，各組分用量在下述重量份范圍都具有較好療效。
馬錢子粉40-60份、蟾酥0.5-1.5份、補(bǔ)骨脂100-200份、半夏(制)40-60份、郁金40-60份、人參20-40份、黃芪10-30份、當(dāng)歸10-30份、仙鶴草40-60份。
優(yōu)選為馬錢子粉50份、蟾酥1份、補(bǔ)骨脂165份、半夏(制)50份、郁金50份、人參30份、黃芪20份、當(dāng)歸20份、仙鶴草50份。
處方中的馬錢子、人參為君藥，余為臣藥。
馬錢子，活絡(luò)散結(jié)，消腫定痛，以其本身毒性逐風(fēng)散寒竄于經(jīng)絡(luò)肌骨之間致邪外出； 人參，性平，味甘，微苦，具有大補(bǔ)元?dú)狻?fù)脈固脫、補(bǔ)脾益肺、生津、安神之功能； 蟾酥，為蟾蜍科動(dòng)物中華大蟾蜍(BufobufogargarizansCantor)或黑眶蟾蜍(Bufomelanost-ictusSchneider)的耳后腺及皮膚腺分泌的白色漿液，經(jīng)加工干燥而成。辛，溫。有毒，歸心經(jīng)。有開竅醒神解毒、攻毒抗癌、消腫止痛作用； 補(bǔ)骨脂，主入血分，為血中氣藥，有活血散瘀、行氣止痛和鎮(zhèn)靜、緩解經(jīng)筋痛、松弛肌筋之效能； 半夏(制)，為天南星科半夏的干燥塊莖，辛、溫、有毒，歸脾、肺、胃經(jīng)。具有燥濕化痰，降逆止嘔、消痞散結(jié)作用。對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性腫瘤和Hela細(xì)胞都具有明顯的抑制作用。從水溶部分得白葫蘆巴堿，對(duì)小鼠肝癌亦有明顯抑制作用，其所含b-谷甾醇及其似物也有抑瘤作用；郁金性涼，味辛、苦。有行氣解郁，涼血破瘀作用； 黃芪，味甘，微溫，具有補(bǔ)氣固表、托瘡生肌、利水的功效； 當(dāng)歸，味甘、辛、性溫。歸肝、心、脾經(jīng)。既能補(bǔ)血活血，又能調(diào)經(jīng)止痛、甘溫質(zhì)潤(rùn)、消腫生肌，用于血虛，血滯而兼有寒凝，以及風(fēng)濕痹阻； 仙鶴草，性平，味苦、澀，有收斂止血、截瘧、止痢、解毒作用。
諸藥合用具有疏肝開郁，解郁消腫，理氣益腎，軟堅(jiān)散結(jié)，祛痰化濕，和營(yíng)活血，健脾益氣，祛瘀化痰，通經(jīng)去瘀，清熱涼血，解毒去濕，散寒止痛，行瘀通絡(luò)，補(bǔ)腎散堅(jiān)，消濁益腎，攻毒祛邪，托瘡生肌，扶正抗癌，清毒排毒，清泄心火，調(diào)補(bǔ)氣血，和理脾胃的作用。
以下是發(fā)明人給出的實(shí)施例，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1 按照下述重量份稱取各原料 馬錢子粉40份、蟾酥0.5份、補(bǔ)骨脂100份、半夏(制)40份、郁金40份、人參20份、黃芪10份、當(dāng)歸10份、仙鶴草40份。
制備方法 取馬錢子粉、人參、蟾酥、半夏(制)、郁金、黃芪、當(dāng)歸、仙鶴草分別揀選，洗凈，炮制后，補(bǔ)骨脂80份、蟾酥0.5份、半夏(制)40份干燥后粉碎成細(xì)粉，過100目篩，調(diào)勻，備用。
將剩余的20份補(bǔ)骨脂粉碎成粗粉和馬錢子粉混合，加入6倍量70％乙醇浸漬48小時(shí)，以每分鐘3毫升的速度滲熝，收集初漉液，繼續(xù)滲漉至有效成分完全漉出，合并初漉液和續(xù)漉液，濾過，濾液回收乙醇，得清膏，濾過，濾液回收乙醇得清膏，備用。
將郁金、人參、黃芪、當(dāng)歸、仙鶴草和醇提后的藥渣混合，加水煎煮1小時(shí)(其中仙鶴草后下)，動(dòng)態(tài)回流提取2小時(shí)，濾過，濾液和上述清膏合并，混壓，減壓(-0.04MPA，70℃)濃縮至相對(duì)密度為1.15(60℃)的清膏，加入上述細(xì)粉與糊精200克，混勻，噴霧制粒，過14目篩整粒，加入0.2％硬脂酸鎂，混勻，壓制成片，包薄膜衣，消毒后包裝即得。
用法和用量每日3次，每次4片，每片0.25克，1個(gè)月為一療程，3個(gè)月為一大療程。
上述高效提取濃縮機(jī)組是瑞安凱迪藥化機(jī)械有限公司生產(chǎn)的TQZW系列高效節(jié)能提取濃縮機(jī)組。
實(shí)施例2 按照下述重量份稱取各組分原料馬錢子粉60份、蟾酥1.5份、補(bǔ)骨脂200份、半夏(制)60份、郁金60份、人參40份、黃芪30份、當(dāng)歸30份、仙鶴草60份。
制備方法馬錢子粉、人參、蟾酥、半夏(制)、郁金、黃芪、當(dāng)歸、仙鶴草分別揀選，洗凈，炮制后，補(bǔ)骨脂160份和蟾酥1.5份、半夏(制)60份干燥后粉碎成細(xì)粉，過100目篩，調(diào)勻，備用。用高效提取濃縮機(jī)組將剩余的40份補(bǔ)骨脂粉碎成粗粉和馬錢子粉混合，加入5倍量65％乙醇浸漬45小時(shí)，以每分鐘3毫升的速度滲漉，收集初漉液，濾過，濾液回收乙醇得清膏，備用。將郁金、人參、黃芪、當(dāng)歸、仙鶴草(后下)和醇提后的藥渣混合，加水煎煮1小時(shí)，動(dòng)態(tài)回流提取2小時(shí)，濾過，濾液和上述清膏合并，混壓，減壓(-0.04MPA，68℃)濃縮至相對(duì)密度為1.10(60℃)的清膏，加入上述細(xì)粉與糊精180克，混勻，噴霧制粒，過14目篩整粒，加入0.2％硬脂酸鎂，混勻，壓制成片，包薄膜衣，消毒后包裝即得。
用法和用量每日3次，每次4片，每片0.25克，1個(gè)月為一療程，3個(gè)月為一大療程。
實(shí)施例3 按照下述重量份稱取各組分原料馬錢子粉50份、蟾酥1份、補(bǔ)骨脂165份、半夏(制)50份、郁金50份、人參30份、黃芪20份、當(dāng)歸20份、仙鶴草50份。
制備方法馬錢子粉、人參、蟾酥、半夏(制)、郁金、黃芪、當(dāng)歸、仙鶴草分別揀選，洗凈，炮制后，補(bǔ)骨脂130份和蟾酥、半夏(制)干燥后粉碎成細(xì)粉，過100目篩，調(diào)勻，備用。將剩余的35份補(bǔ)骨脂粉碎成粗粉和馬錢子粉混合，加入7倍量75％乙醇浸漬55小時(shí)，以每分鐘3毫升的速度滲熝，收集初熝液，濾過，濾液回收乙醇得清膏，備用。用高效提取濃縮機(jī)組將郁金、人參、黃芪、當(dāng)歸、仙鶴草(后下)和醇提后的藥渣混合，加水煎煮1小時(shí)，動(dòng)態(tài)回流提取2小時(shí)，濾過，濾液和上述清膏合并，混壓，減壓(-0.04MPA，72℃)濃縮至相對(duì)密度為1.25(60℃)的清膏，加入上述細(xì)粉與糊精220克，混勻，噴霧制粒，過14目篩整粒，加入0.2％硬脂酸鎂，混勻，壓制成片，包薄膜衣，消毒后包裝即得。
用法和用量每日3次，每次4片，每片0.25克，1個(gè)月為一療程，3個(gè)月為一大療程。
由于原藥物的處方均按照藥監(jiān)局的要求，在西安中醫(yī)腫瘤醫(yī)院、西安交通大學(xué)第一醫(yī)院、陜西省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，進(jìn)行了臨床療效觀察，并在西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床藥理研究所進(jìn)行了藥效學(xué)研究和安全性研究包括急性毒性試驗(yàn)及長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)，由于本申請(qǐng)僅僅將蟾酥用量作了大幅度縮減，以降低不良反應(yīng)，按照藥理學(xué)的觀點(diǎn)，可以預(yù)見改進(jìn)的藥物是安全的，按照藥監(jiān)局的要求，本申請(qǐng)僅進(jìn)行了“蟾酥”含量測(cè)定及含量限度的確定，并對(duì)改進(jìn)的仙蟾片的功能主治進(jìn)行了有關(guān)的主要藥效學(xué)試驗(yàn)研究(參見附件1、2)。
仙蟾片治療癌瘤425例臨床療效觀察總結(jié) 西安中醫(yī)腫瘤醫(yī)院、西安交通大學(xué)第一醫(yī)院 陜西省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院 仙蟾片系多年治療腫瘤的經(jīng)驗(yàn)方，我們?nèi)裔t(yī)院用該藥治療各種癌瘤425例，取得了較好的療效，現(xiàn)將425例仙蟾片治療組和132例化療對(duì)照組臨床觀察結(jié)果總結(jié)如下。
臨床資料 425例癌痛患者按全國(guó)腫瘤專業(yè)會(huì)議的診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷，凡服用仙蟾片一個(gè)月以上的作為觀察對(duì)象。425例治療組中，男257例，女168例，年齡最小6歲。最大81歲。其中肺癌135例，男71例，女64例食道癌96例，男43例，女53例胃癌72例，男53例，女19例肝癌62例，男53例，女9例腸癌23例，男16例，女7例；腦瘤20例，男10例，女10例；膀胱癌17例，男11例，女6例。132例化療對(duì)照組中，男72例，女60例，年齡最小25歲，最大76歲。其中肺癌29例，男13例，女16例食道癌25例，男16例，女9例胃癌25例，男13例，女12例肝癌16例，男9例，女7例腸癌14例，男7例，女7例；腦瘤12例，男7例，女5例；膀胱癌11例，男7例，女4例。
中醫(yī)證型 氣血兩虧、氣滯血瘀型主癥精神萎靡，形體消瘦，氣短乏力，月經(jīng)不調(diào)，癥塊疼痛，惡心嘔吐，脈沉細(xì)無力，舌淡質(zhì)紫暗。治療組辯證為本型的126例，對(duì)照組為56例。
脾腎陽(yáng)虛，痰濕內(nèi)結(jié)型主癥頭暈耳鳴，腰背疼痛，遺精陽(yáng)萎，咳嗽痰涎，月經(jīng)不調(diào)，癥塊疼痛，惡心嘔吐，脈沉遲舌淡紫。治療組辯證為本型的299例，對(duì)照組為76例。
療效標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解可見腫瘤完全消失。
部分緩解病灶最大直徑及其最大垂直直徑的乘積縮小50％以上，其他病灶無增大。
穩(wěn)定病灶兩徑乘積縮小不足50％，增大不超過25％。
無效(惡化)病灶兩徑乘積增大超過25％以上。
治療方法 治療組服用仙蟾片，每片0.25克，每次4片，每日3次，一月為一療程，三個(gè)月為一大療程。一般服用三個(gè)月。對(duì)照組按不同癌瘤，常規(guī)化療方案為3個(gè)療程，兩組均配以支持治療。
治療結(jié)果 (一)治療組425例與對(duì)照組132例療效觀察。(見表1) 表1 治療組與對(duì)照組療效比較 注(1)代表治療組 (2)代表對(duì)照組 表1說明，仙蟾片治療組對(duì)肺癌和消化道等部位的癌瘤均有一定的療效，總有效率為77.4％，化療組總有效率為57.6％.(P<0.05) (二)治療組與對(duì)照組辯證分型與療效的觀察，見表2 表2 兩組辨證分型與療效比較
注(1)代表治療組 (2)代表對(duì)照組 表2說明，仙蟾片對(duì)氣血兩虛，氣滯血瘀型的治療有效率為78.6％，化療組為53.6％，兩組差異有顯著性意義(P<0.05)；仙蟾片對(duì)脾腎陽(yáng)虛，痰濕內(nèi)結(jié)型的有效率為70.2％，化療組為61.8％，兩組比較差異無顯著性意義(P>0.05)。
(三)治療組和對(duì)照組對(duì)癌癥病人臨床癥狀改善的觀察，見表3。
表3 治療組與對(duì)照組對(duì)癌癥病人臨床癥狀改善的觀察表 注(1)代表治療組 (2)代表對(duì)照組 結(jié)果表明，仙蟾片改善癌癥病人的臨床癥狀有很好的療效，總有效率為40.5％，化療組改善臨床癥狀極差，總有效率8.0％，兩組比較差異有顯著性意義(P<0.05)； (四)治療組和對(duì)照組對(duì)癌癥患者免疫指標(biāo)的影響，見表4。
表4 治療組與對(duì)照組免疫指標(biāo)觀察表

注(1)代表治療組成 (2)代表對(duì)照組 表4說明，仙蟾片對(duì)癌癥患者的免疫球蛋白均有提高，化療組無明顯提高。治療前，兩組免疫球蛋白測(cè)定值比較差異無顯著性意義(P>0.05)，治療后，兩組免疫球蛋白測(cè)值比較差異有顯著性意義(P<0.05)。
結(jié)論 一、仙蟾片按中醫(yī)理論及組方原則，具有軟堅(jiān)散結(jié)，祛瘀化痰，扶正抗癌等作用。應(yīng)用本藥治療肺癌及消化道癌瘤共425例，總有效率77.4％，化療組132例，總有效率為57.6％。說明仙蟾片的抗癌作用可與化療藥物媲美。
二、仙蟾片在改善癌癥患者癥狀方面優(yōu)于化療組，仙蟾片組為40.5％，化療組為8.0％，差異有顯著性意義，說明仙蟾片抗癌而不傷正氣，有扶正祛邪的作用，癌癥患者容易接受。
三、仙蟾片對(duì)中醫(yī)辨證屬于氣血兩虧，氣滯血瘀型和脾腎陽(yáng)虛，痰濕內(nèi)結(jié)型的患者均有療效。與化療組相比，對(duì)于改善脾腎陽(yáng)虛無明顯差異 四、仙蟾片在抗癌的過程中，同時(shí)可增強(qiáng)人體免疫球蛋白，而化療組抗癌同時(shí)，損傷了人體的免疫系統(tǒng)。
五、仙蟾片在抗癌毒副作用小，個(gè)別病員初服有輕度惡心，但堅(jiān)持服用一周后，大多自行消失，且食欲加大，體重增多，精神轉(zhuǎn)佳。
總之，仙蟾片具有抗癌扶正，增強(qiáng)免疫，縮小瘤體，提高生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期的作用，值得推廣應(yīng)用，特別適應(yīng)不愿接受化療的患者。
仙蟾片與功能主治有關(guān)的主要藥效學(xué)試驗(yàn)研究 西安交通大學(xué)臨床藥理研究所 受試物仙蟾片(原處方)，每克藥片相當(dāng)于原生藥1.86克；仙蟾片(新處方)，每克藥片相當(dāng)于原生藥1.82克，將仙蟾片(新處方)與仙蟾片(原處方)進(jìn)行對(duì)比。
樣品提供單位楊凌東科麥迪森制藥有限公司 試驗(yàn)動(dòng)物由西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院試驗(yàn)動(dòng)物中心提供 實(shí)驗(yàn)材料 瘤株S180肉瘤實(shí)體型，H22肝癌腹水瘤和荷艾氏腹水癌均由四川省抗菌素工業(yè)研究所藥理室提供。
動(dòng)物NIH小鼠有四川省抗菌素工業(yè)研究所動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。
ICR小鼠由西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
試驗(yàn)方法和結(jié)果 一、仙蟾片對(duì)試驗(yàn)性動(dòng)物腫瘤的影響 1.仙蟾片對(duì)小鼠H22肝癌細(xì)胞，離心棄去上清液，用生理鹽水洗滌二次，再用RPMI1640培養(yǎng)液將其制備成1×107/mL的細(xì)胞懸液。設(shè)對(duì)照組和給藥組，用PH6.8含10％小牛血清的RPMI1640培養(yǎng)液將藥物稀釋成所需的5個(gè)濃度，每個(gè)濃度設(shè)三個(gè)平行管，每管加入0.5ml細(xì)胞懸液，給藥組分別加入0.5ml不同濃度的仙蟾片(原處方)溶液、仙蟾片溶液和陽(yáng)性對(duì)照組阿霉素溶液，對(duì)照管加入等體積培養(yǎng)液，混均后置37℃水浴孵育4小時(shí)后，置水浴中終止反應(yīng)。計(jì)數(shù)活腫瘤細(xì)胞數(shù)，計(jì)算抑制率，結(jié)果表明仙蟾片對(duì)H22肝癌細(xì)胞有明顯的抑制作用，雖著藥物濃度增加，抑制作用亦增強(qiáng)，結(jié)果見表1。
表1 仙蟾片對(duì)小鼠H22肝癌細(xì)胞體外生長(zhǎng)的影響X±SD
*P<0.05 **P<0.05 2.仙蟾片對(duì)小數(shù)肉瘤S180體內(nèi)生長(zhǎng)的影響 取健康NIH小鼠80只，體重20±2克，動(dòng)物分三批試驗(yàn)，每批每鼠右腋皮下接種肉瘤S180細(xì)胞，5×106個(gè)/0.2mL，第二天隨機(jī)分為五組，生理鹽水組(0.2mL/10g)，環(huán)磷酰胺組(30mg/kg)，仙蟾片(原處方)小劑量組(125mg/kg)，中劑量組(250mg/kg)，大劑量組(500mg/kg)，仙蟾片小劑量組(125mg/kg)，中劑量組(250mg/kg)，大劑量組(500mg/kg)，灌胃給藥等容量0.2mL/10g，每日一次，共10日，于接種后第11天處死動(dòng)物，解剖取腫瘤稱重，重復(fù)三批試驗(yàn)，每批單性別。結(jié)果均顯示仙蟾片有顯著的抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，三批試驗(yàn)有較好的重復(fù)性，同生理鹽水組比較，各劑量組均有非常顯著意義(P<0.01)，且均達(dá)到口服給藥的有效抑瘤率，結(jié)果見表2，表3，表4。
表2 仙蟾片對(duì)小鼠肉瘤S180體內(nèi)生長(zhǎng)的影響 第一批試驗(yàn)(雄性)X±SD
與對(duì)照組比 t檢驗(yàn) **P<0.01 表3 仙蟾片對(duì)小鼠肉瘤S180體內(nèi)生長(zhǎng)的影響 第二批試驗(yàn)(雌性)X±SD
與對(duì)照組比 t檢驗(yàn) **P<0.01 表4 仙蟾片對(duì)小鼠肉瘤S180體內(nèi)生長(zhǎng)的影響 第三批試驗(yàn)(雌性)X±SD
與對(duì)照組比 t檢驗(yàn) **P<0.01 3.仙蟾片對(duì)小鼠荷艾氏腹水癌(EAC)小鼠生存期的影響 取健康NIH小鼠180只，體重20±2克，動(dòng)物分三批進(jìn)行試驗(yàn)，每批每鼠腹腔無菌接種荷艾氏腹水癌細(xì)胞，5×106個(gè)/0.2mL，接種24小時(shí)后稱體重分組。每批隨機(jī)分五組，生理鹽水對(duì)照組；仙蟾片(原處方)小劑量組(125mg/kg)；中劑量組(250mg/kg)；大劑量組(500mg/kg)仙蟾片小劑量組(125mg/kg)；中劑量組(250mg/kg)大劑量組(500mg/kg)；環(huán)磷酰胺陽(yáng)性對(duì)照組30mg/kg。各組均灌胃給藥，等容量20mL/kg，每日一次，共9日。療程結(jié)束后逐日稱體重，觀察記錄小鼠存活的天數(shù)，于第45天計(jì)算各組小鼠的平均存活天數(shù)，并按下式計(jì)算生命延長(zhǎng)率
試驗(yàn)重復(fù)三批，結(jié)果均顯示仙蟾片有顯著的延長(zhǎng)荷艾氏腹水癌小鼠生存期的作用，生命延長(zhǎng)率與對(duì)照組比較差異均有非常顯著意義(P<0.01)，且高劑量組延長(zhǎng)率達(dá)到50％以上，三批試驗(yàn)有較好的重復(fù)性。結(jié)果見表5、表6、表7。
表5 仙蟾片對(duì)荷艾氏腹水癌小鼠存活天數(shù)影響 第一批試驗(yàn)(雄性)X±SD
與對(duì)照組比 t檢驗(yàn) **P<0.01 表6 仙蟾片對(duì)荷艾氏腹水癌小鼠存活影響 第二批試驗(yàn)(雌性)X±SD
與對(duì)照組比 t檢驗(yàn) **P<0.01 表7 仙蟾片對(duì)荷艾氏腹水癌小鼠存活天數(shù)影響 第三批試驗(yàn)(雄性)X±SD
與對(duì)照組比 t檢驗(yàn) **P<0.01 4.仙蟾片對(duì)環(huán)磷酰胺益瘤抑瘤和降低白細(xì)胞作用的影響 取健康ICR小鼠75只，雌雄均有，體重20±2克，每鼠右腋皮下接種肉瘤S180細(xì)胞，5×106個(gè)/0.2mL，第二天隨機(jī)分為4組生理鹽水對(duì)照組(0.2ml/10g)；單純環(huán)磷酰胺組(30mg/kg)；環(huán)磷酰胺+仙蟾片(原處方)小劑量組(30mg/kg+250mg/kg)；環(huán)磷酰胺+仙蟾片(原處方)大劑量組(30mg/kg+500mg/kg)，環(huán)磷酰胺按0.2ml/10g灌胃給藥；仙蟾片(新處方)按0.2ml/10g灌胃給藥，每日上午9時(shí)給環(huán)磷酰胺，下午2時(shí)給仙蟾片(新處方)，共給藥十日。于接種后第11天眼眶取血，進(jìn)行白細(xì)胞計(jì)數(shù)，并處死取瘤塊稱濕重。結(jié)果顯示仙蟾片(新處方)與環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用，仙蟾片(新處方)能夠?qū)弓h(huán)磷酰胺降低白細(xì)胞的作用，與環(huán)磷酰胺組比較，白細(xì)胞數(shù)升高，大劑量組差異有非常顯著意義(P<0.01)，小劑量組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外仙蟾片(新處方)大、小劑量對(duì)環(huán)磷酰胺的抑瘤作用均有非常明顯增強(qiáng)作用(P<0.01)，結(jié)果見表8。
表8 仙蟾片對(duì)環(huán)磷酰胺抑瘤率及降低白細(xì)白作用影響(X±SD)

同環(huán)磷酰胺組比較 t檢驗(yàn) **P<0.01 二、仙蟾片對(duì)小鼠免疫功能的影響 1.仙蟾片對(duì)小鼠抗羊紅細(xì)胞凝集素試驗(yàn)的影響 取健康ICR小鼠50只，雌雄各半，體重23±2克，隨機(jī)分為四組生理鹽水組(0.2ml/10g)，左旋咪組(2.4mg/kg)，仙蟾片(原處方)小劑量組(250mg/kg)，大劑量組(500mg/kg)，仙蟾片(新處方)小劑量組(250mg/kg)，大劑量組(500mg/kg)，按0.2ml/10g灌胃給藥，每日一次，共給藥10日。于11日處死小鼠，取血進(jìn)行血清凝集素測(cè)定，試驗(yàn)結(jié)果仙蟾片組的的血清凝集效價(jià)明顯升高，與生理鹽水組比較大、小劑量組差異均有顯著意義(P<0.01)，結(jié)果見表9。
表9仙蟾片對(duì)環(huán)磷酰胺抑瘤率及降低白細(xì)白作用影響(X±SD)
同對(duì)照組比較 t檢驗(yàn) **P<0.01 2、仙蟾片對(duì)小鼠脾溶血空斑形成細(xì)胞(PFC)的影響 分組及給藥方法同上，取受檢小鼠脾細(xì)胞制備成2×107/mL的細(xì)胞懸液，以1mL細(xì)胞懸液加1mL2％SRBC，再加14的稀釋補(bǔ)體1mL，混均后置37℃水浴1小時(shí)，取上清液用721型分光光度計(jì)540nm處測(cè)OD值。結(jié)果顯示仙蟾片組的PFC升高，與生理鹽水組比較，大劑量組PFC非常明顯升高(P<0.01)，小劑量組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表10。
表10仙蟾片對(duì)小鼠脾溶血空斑形成細(xì)胞(PFC)的影響(X±SD) 3.仙蟾片對(duì)小鼠脾細(xì)胞E-玫瑰花結(jié)形成的影響 分組及給藥方法同上，取小鼠脾細(xì)胞，按照張金鐘法進(jìn)行測(cè)定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果仙蟾片組E-玫瑰花結(jié)形成明顯增多，與生理鹽水組比較，大劑量組差異有非常顯著意義(p<0.01)，小劑量組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，結(jié)果見表11。
表11 仙蟾片對(duì)小鼠脾細(xì)胞E-玫瑰花結(jié)形成的影響(X±SD)
同對(duì)照組比較 t檢驗(yàn) **P<0.01 4.仙蟾片對(duì)外周血酸性α-醋酸萘脂酶(ANAE)的影響 分組及給藥方法同上，取小鼠外周血進(jìn)行測(cè)定，試驗(yàn)結(jié)果仙蟾片組的ANAE明顯升高，與生理鹽水組比較，大、小劑量組差異均有非常顯著意義(均P<0.01)，結(jié)果見表12。
以上1、2、3、4試驗(yàn)結(jié)果表明，仙蟾片大劑量對(duì)小鼠細(xì)胞免疫均有明顯增強(qiáng)作用，但小劑量有部分增強(qiáng)作用。
表12 仙蟾片對(duì)小鼠外周血酸性α-醋酸萘脂酶(ANAE)的影響(X±SD)

同對(duì)照組比較 t檢驗(yàn) **P<0.01 小結(jié) 1.仙蟾片(新處方)對(duì)H22肝癌細(xì)胞體外生長(zhǎng)有明顯抑制作用，而且隨著藥物濃度的增高，作用亦增強(qiáng)。
2.仙蟾片(新處方)對(duì)小鼠肉瘤S180的體外生長(zhǎng)有明顯抑制作用，各劑量組與對(duì)照組比較差異顯著，口服給藥均達(dá)到有效抑瘤率(30％以上)。對(duì)荷艾氏腹水癌小鼠有延長(zhǎng)生命率作用，口服給藥高劑量組達(dá)到延長(zhǎng)生命率50％以上。
3.仙蟾片(新處方)有對(duì)抗環(huán)磷酰胺降低白細(xì)胞作用及協(xié)同抑瘤作用。
4.仙蟾片(新處方)對(duì)小鼠細(xì)胞免疫及體液免疫均有明顯增強(qiáng)作用。
5.仙蟾片(新處方)與仙蟾片(原處方)呈現(xiàn)同等藥效。
權(quán)利要求
1、一種改進(jìn)的仙蟾片藥物，其特征在于，制得的該藥物的活性成分的原料藥的重量份是馬錢子粉40-60份，蟾酥0.5-1.5份，補(bǔ)骨脂100-200份，半夏40-60份，郁金40-60份，人參20-40份，黃芪10-30份，當(dāng)歸10-30份，仙鶴草40-60份。
2、如權(quán)利要求1所述的改進(jìn)的仙蟾片藥物，其特征在于，所述的原料藥的重量份為馬錢子粉50份，蟾酥1份，補(bǔ)骨脂165份，半夏50份，郁金50份，人參30份，黃芪20份，當(dāng)歸20份，仙鶴草50份。
3、如權(quán)利要求1所述的改進(jìn)的仙蟾片藥物，其特征在于，所述的藥物制成丸劑、粉劑、沖劑、膏劑或口服液。
4、權(quán)利要求1所述的改進(jìn)的仙蟾片藥物的制備方法，其特征在于，包括下列步驟
1)補(bǔ)骨脂量的五分之四和蟾酥、半夏干燥后粉碎成細(xì)粉，過100目篩，調(diào)勻，備用；
2)將剩余的補(bǔ)骨脂粉碎成粗粉和馬錢子粉混合，加入5-7倍量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％～75％的乙醇浸漬45小時(shí)～55小時(shí)，以每分鐘3毫升的速度滲
；
3)收集初
液，濾過，濾液回收乙醇制得清膏，備用；
4)將郁金、人參、黃芪、當(dāng)歸、仙鶴草和醇提后的藥渣混合，用高效提取濃縮機(jī)組，加水煎煮1小時(shí)，動(dòng)態(tài)回流提取2小時(shí)，濾過，得到濾液；
5)濾液和清膏合并，混壓，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10-1.25的清膏；
6)在清膏中加入細(xì)粉與糊精，混勻，加入0.2％硬脂酸鎂和蔗糖適量，混勻，壓制成片，包薄膜衣，消毒后包裝即得。
5、如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述的藥物制成丸劑、粉劑、沖劑、膏劑或口服液。
6、如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述的減壓時(shí)的溫度為68℃～72℃，壓力為-0.04MPA。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種改進(jìn)的仙蟾片藥物，制得的該藥物的活性成分的原料藥的重量份是馬錢子粉40-60份，蟾酥0.5-1.5份，補(bǔ)骨脂100-200份，半夏40-60份，郁金40-60份，人參20-40份，黃芪10-30份，當(dāng)歸10-30份，仙鶴草40-60份。同時(shí)還改進(jìn)了原仙蟾片的制備工藝，同原仙蟾片相比，減少了蟾酥的用量，經(jīng)過3個(gè)批量的，試制，并以此三批樣品進(jìn)行了“蟾酥”含量測(cè)定方法學(xué)研究及含量限度的確定，證明了改進(jìn)是成功的，抗癌效果沒有減弱。
文檔編號(hào)A61K36/9066GK101474388SQ20081023655
公開日2009年7月8日 申請(qǐng)日期2008年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月31日
發(fā)明者趙東科 申請(qǐng)人:趙東科