專利名稱：一種復(fù)方甘草酸苷緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方緩釋制劑及其制備方法，特別是甘草酸苷和甘氨酸、蛋氨酸組成的 復(fù)方緩釋制劑，以及該復(fù)方緩釋制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
甘草為為豆科植物甘草GlycyrrhizauralensisFisch.、脹果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.或 光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根及根莖。其功能主治為"補(bǔ)脾益氣，清熱解毒，祛痰 止咳，緩急止痛，調(diào)和諸藥"。臨床上用于脾胃虛弱，倦怠乏力，心悸氣短，咳嗽痰多，脘腹、 四肢攣急疼痛，癰腫瘡毒，緩解藥物毒性、烈性。甘草中主要含有甘草酸、甘草次酸等三萜 皂苷及黃酮、多糖類化學(xué)成分，其中甘草酸、甘草次酸均具有明顯的抗肝炎活性，臨床應(yīng)用 甘草酸治療病毒性肝炎療效顯著、確切，是甘草中抗肝炎的主要活性成分。目前已有復(fù)方甘 草酸苷片、復(fù)方甘草酸苷膠囊和復(fù)方甘草酸苷注射液等藥物制劑用于治療病毒性肝炎。其中 的主要成分為甘草酸苷和氨基酸，加入的氨基酸用于減輕甘草酸苷引起的偽醛固酮癥狀。
但是復(fù)方甘草酸苷片和復(fù)方甘草酸苷膠囊為普通劑型，起效迅速，對(duì)急性肝炎有較好的 控制，而病毒性肝炎大多是慢性疾病，需要長(zhǎng)期服藥，普通片或膠囊需要一天三次服用，給 病人帶來(lái)服用上的不方便。
申請(qǐng)?zhí)枮?00610044431.3的專利申請(qǐng)"-"種復(fù)力'甘草酸及其鹽的緩釋制劑及其制備 方法"公開了一種復(fù)方甘草酸及其鹽的緩釋制劑，該緩釋制劑由如下組分組成甘草酸或甘 草酸鹽、氨基酸、骨架材料；其中，所述組分甘草酸或甘草酸鹽氨基酸骨架材料的重量
配比為1 : 0.4 11 : 0.1 15。此發(fā)明還公開了該復(fù)方緩釋制劑的制備方法。本發(fā)明的復(fù)方
甘草酸及其鹽緩釋制劑與已有甘草酸鹽單方片劑相比具有副作用小，生物利用度高，適應(yīng)癥 廣泛、可長(zhǎng)期使用等優(yōu)點(diǎn)，并且減少了給藥次數(shù)，使血藥濃度在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持平穩(wěn)，為患 者提供了方便。但是文中介紹的緩釋制劑是將甘草酸、氨基酸合在一起制備緩釋制劑，而且 該發(fā)明沒(méi)有公開作為緩釋制劑應(yīng)該介紹的藥物不同釋放時(shí)刻的釋放度。
本發(fā)明的緩釋制劑與上述申請(qǐng)?zhí)枮?00610044431.3的專利申請(qǐng)公開的緩釋制劑的區(qū) 別在于將甘草酸苷和氨基酸分開制備，只將甘草酸苷制備成緩釋部分，甘氨酸和蛋氨酸制備 成常釋部分。所制備的劑型包括雙層片，緩釋小片和顆粒裝成的膠囊，緩釋微丸和顆粒裝成 的膠囊等，也不同于申請(qǐng)?zhí)枮?00610044431.3的專利申請(qǐng)公開的單層的片劑，單一的微 丸裝入的膠囊等劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種復(fù)方甘草酸苷緩釋制劑及其制備方法。
本發(fā)明的復(fù)方制劑，含有有效量的甘草酸苷和甘氨酸，蛋氨酸，通過(guò)將甘草酸苷制成緩 釋部分再和甘氨酸、蛋氨酸混合制成適合口服的劑型。
本發(fā)明的復(fù)方制劑，還含有藥物可接受的載體，其中活性成分甘草酸苷、甘氨酸和蛋氨 酸占制劑總重量的1-99%,藥物可接受的載體占制劑總重量的-99%。所述藥物可接受的載 體是制藥用的粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑及其他可藥用的輔料。
本發(fā)明的復(fù)方制劑，可以使適宜口服的任何可達(dá)到本發(fā)明目的的劑型，.如片劑、膠囊 劑、顆粒劑、丸劑等，優(yōu)選的是片劑、膠囊劑。
本發(fā)明的復(fù)方制劑，每劑中可含有，甘草酸苷25-250mg，甘氨酸25-250mg，蛋氨酸 25-250mg，所述的每劑是指每片或每粒膠囊。
本發(fā)明中甘草酸苷是以甘草酸單銨鹽為原料進(jìn)行折算后投料。
在將甘草酸苷制成緩釋部分時(shí)，使用的是藥用緩釋材料，緩釋材料可使用纖維素類，吡 咯烷酮類、聚醇類、海藻酸類、硬脂酸類，在使甩時(shí)可以選擇它們的一種或一種以上的混合 聚合物，具體可以是但不限于下述物質(zhì)羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、、脫乙酰殼多糖、聚乙 烯醇、硬脂酸、但硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚臘、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、醋酸纖維 素等。
以下為本發(fā)明的片劑的制備方法
將甘草酸苷與制藥用成分混合，從而獲得優(yōu)選的處理及加工性能，可以使用的藥用成分 包括粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑及其他可藥用輔料。
優(yōu)選的將甘草酸苷與適宜的緩釋材料、填充劑、崩解劑等藥用成分混合均勻，加入-定 量的粘合劑溶液，濕法制粒。所得顆粒烘干至一定程度，加入適量潤(rùn)滑劑，壓制成適合規(guī)格 和大小的片劑。
將一定量的甘氨酸、蛋氨酸與適量的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等藥用成分混合 均勻，再與上述壓制的甘草酸苷緩釋片劑混合，壓制成雙層片。即得本發(fā)明所述的復(fù)方緩釋 雙層片。
上述片劑中，甘氨酸、蛋氨酸與適量的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等藥用成分混 合均勻后，制成顆粒，再與上述壓制的甘草酸苷緩釋片劑混合，壓制成雙層片。即得本發(fā)明 所述的復(fù)方緩釋雙層片
本發(fā)明所述的復(fù)方緩釋雙層片，其中， 一層為甘草酸苷緩釋層，其在體內(nèi)的釋放為12或 24小時(shí)緩釋釋放； 一層為甘氨酸、蛋氨酸常釋層，其體內(nèi)的釋放符合普通片劑釋放模型。 以下為本,發(fā)明的膠囊的制備方法
按上述復(fù)方緩釋雙層片中甘草酸苷緩釋片的材料和制備工藝，壓制直徑為5-6mm的甘草 酸苷緩釋小片。
將一定量的甘氨酸、蛋氨酸粉末與適量的填充劑、潤(rùn)滑劑等混合均勻后與上述所得的甘 草酸苷緩釋小片一起填充硬膠囊，即得本發(fā)明所述的復(fù)方甘草酸苷緩釋膠囊。
本發(fā)明所述的復(fù)方緩釋膠囊，其中，每粒膠囊中含有至少一片甘草酸苷緩釋小片，在體 內(nèi)甘草酸苷緩釋小片12或24小時(shí)緩釋釋放；甘氨酸、蛋氨酸為粉末狀，在體內(nèi)符合普通膠 囊釋放模型。
甘草酸苷也可制成緩釋小丸，再與甘氨酸、蛋氨酸粉末混合均勻，填充膠囊，即得復(fù)方 甘草酸苷緩釋膠囊。
甘草酸苷緩釋小丸的制備如下所述
將甘草酸苷與適宜的組分，包括粘合劑、填充劑等混合均勻，經(jīng)過(guò)適當(dāng)處理，制成合適 的核心小丸。所述核心小丸可以經(jīng)過(guò)擠出/滾圓工藝制備，所得核心小丸用于進(jìn)一步的加工。
另外，可用惰性種核加層法、粉末層積法、流化床懸浮包衣法等工藝，制備含活性物質(zhì) 的核心微丸，所得核心微丸用于進(jìn)一步加工。
使用合適的包衣技術(shù)，將一種或多種緩釋材料涂布于上述核心小丸上，即得甘草酸苷緩 釋微丸。緩釋材料可分散或溶解在水中或合適的有機(jī)溶劑中。作為緩釋包衣層可使用一種或
多種下列聚合物，但不限于下述物質(zhì)醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹
脂等水分散體或有機(jī)溶液。
緩釋包衣層可含藥用的增塑劑以便獲得所需要的機(jī)械強(qiáng)度如緩釋層的硬度和彈性。所述 增塑劑可包括但不限制于鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇、鯨蠟醇、檸檬酸酯或其他增塑劑。在該 緩釋層中也可包含添加劑如分散劑、著色劑、抗粘劑等。
將--'定量的甘氨酸、蛋氨酸粉末與適量的填充劑、潤(rùn)滑劑等混合均勻，與上述所得的甘 草酸苷緩釋小丸一起填充硬膠囊，即得本發(fā)明所述的復(fù)方甘草酸苷緩釋膠囊。
該復(fù)方緩釋制劑，其中，甘草酸苷為緩釋微丸，其在體內(nèi)的釋放為24小時(shí)緩慢釋放；甘
氨酸、蛋氨酸為粉末狀，在體內(nèi)符合普通膠囊釋放模型。
上述膠囊劑型中，甘氨酸和蛋氨酸還可以與適量的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等 藥用成分混合均勻后，制成顆粒后再填充到膠囊中。
本發(fā)明的復(fù)方緩釋制劑，可達(dá)到一天給藥二次或--7欠即可達(dá)到原先一天三次給藥的治療 效果，減少了服用次數(shù)，方便了病人服用，同時(shí)其副作用較普通釋放的甘草酸苷制劑有所降 低。


圖1為復(fù)方甘草酸苷雙層緩釋片在釋放介質(zhì)中的累積釋放曲線 圖2為復(fù)方甘草酸苷緩釋小片在釋放介質(zhì)中的累積釋放曲線 圖3為復(fù)方甘草酸苷緩釋微丸在釋放介質(zhì)中的累積釋放曲線
具體實(shí)施例方式
下面以具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)說(shuō)明。本發(fā)明所述的甘草提取物是按如下實(shí)施例所表 示的方法制造或發(fā)現(xiàn)的，所涉及到的方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠掌握和運(yùn)用的技術(shù)手段。 但以下實(shí)施例不得理解為任何意義上的對(duì)本發(fā)明權(quán)利要求的限制。
實(shí)施例1: 處方-
甘草酸苷 75g
羥丙甲纖維素 K15M 35g
乙基纖維素 15g
乳糖 55g
微晶纖維素 80g
甘氨酸 75g
蛋氨酸 75g
硬脂酸鎂 1.8g
聚維酮 適量 制備工藝
將甘草酸苷75g、羥丙甲纖維素35g、乙基纖維素15g、微晶纖維素45g、乳糖30g混合， 用PVP溶液制粒，烘干；加入硬脂酸鎂，壓片；
將甘氨酸75g、蛋氨酸75g與微晶纖維素35g、乳糖20g混合均勻；再與上述壓制的甘草 酸苷緩釋片一起壓制雙層片，即得復(fù)方甘草酸苷緩釋片。
實(shí)施例2
處方
甘草酸苷 75g
羥丙甲纖維素 K15M 15g
乙基纖維素 25g
乳糖 15g
微晶纖維素 30g甘氨酸 75g
蛋氨酸 75g
硬脂酸鎂 1.8g
聚維酮 適量
制備工藝
將甘草酸苷75g、羥丙甲纖維素15g、乙基纖維敘25g、微晶纖維素15g混合，用PVP 溶液制粒，烘干；加入硬脂酸鎂，用6mm沖模壓片；
將甘氨酸75g、蛋氨酸75g與微晶纖維素15g、乳糖15g混合均勻；再與上述壓制的甘草 酸苷緩釋小片一起填裝膠囊，即得本發(fā)明所述的復(fù)方緩釋膠囊。
實(shí)施例3
處方
甘草酸苷75g
乳糖50g
微晶纖維素50g
乳糖15g
微晶纖維素30g
聚維酮適量
丙烯酸樹脂NE30D16.5g
滑石粉 '1.5g
純化水80ml
甘氨酸75g
蛋氨酸75g
硬脂酸鎂1.8g
制備工藝-
用PVP作粘合劑，通過(guò)擠出滾圓法制備甘草酸苷含藥丸芯，所得含藥丸芯烘千，置包衣 機(jī)中，用配制的丙烯酸樹脂包衣液EudragitNE30D包衣，即得甘草酸苷緩釋小丸；將甘氨酸 75g、蛋氨酸75g混合；再與上述壓制的甘草酸苷緩釋小丸一起填裝膠囊，即得本發(fā)明所述的 復(fù)方甘草酸苷緩釋膠囊。
實(shí)施例4復(fù)方甘草酸苷雙層緩釋片釋放度試驗(yàn)
取本品，照釋放度測(cè)定法(2005年版中國(guó)藥典二部附錄X D第一法)，以900ml水為溶出 介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，于l、 2、 4、 6、 8、 lO小時(shí)取溶液lOml，濾過(guò)，取續(xù)濾液，作
為供試品溶液；另取甘草酸單銨鹽原料藥適量，精密稱定，用水制成每lml含甘草酸單銨鹽
原料40ug的溶液，作為對(duì)照品溶液。取供試品溶液和對(duì)照品溶液適量，照分光光度法(2005
年版中國(guó)藥典二部附錄IV A),在257nrn的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，按二者吸收度的比值計(jì)
算每片的釋放度。
實(shí)施例5復(fù)方甘草酸苷小片釋放度試驗(yàn)
取本品，照釋放度測(cè)定法(2005年版中國(guó)藥典二部附錄X D第一法)，以900ml水為溶出 介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，于l、 2、 4、 6、 8、 IO小時(shí)取溶液10ml，濾過(guò)，取續(xù)濾液，作 為供試品溶液；另取甘草酸單銨鹽原料藥適量，精密稱定，用水制成每lml含甘草酸單銨鹽 原料40ug的溶液，作為對(duì)照品溶液。取供試品溶液和對(duì)照品溶液適量，照分光光度法(2005 年版中國(guó)藥典二部附錄IV A)，在257nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，按二者吸收度的比值計(jì) 算每片的釋放度。
實(shí)施例6復(fù)方甘草酸苷緩釋微丸釋放度試驗(yàn)
取本品，照釋放度測(cè)定法(2005年版中國(guó)藥典二部附錄X D第--法)，以900ml水為溶出 介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，于l、 2、 4、 8、 12、 16、 20小時(shí)取溶液10ml，濾過(guò)，取續(xù)濾 液，作為供試品溶液；另取甘草酸單銨鹽原料藥適量，精密稱定，用水制成每lml含甘草酸 單銨鹽原料40ug的溶液，作為對(duì)照品溶液。取供試品溶液和對(duì)照品溶液適量，照分光光度法 (2005年版中國(guó)藥典二部附錄IV A)，在257nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，按二者吸收度的比 值計(jì)算每粒的釋放度。
權(quán)利要求
1、一種復(fù)方緩釋制劑，其特征在于，該復(fù)方緩釋制劑由緩釋的甘草酸苷與甘氨酸，蛋氨酸，以及藥物可接受的載體組成。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方甘草酸苷緩釋制劑及其制備工藝，特別是甘草酸苷和甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方緩釋制劑，以及該復(fù)方緩釋制劑的制備工藝。
文檔編號(hào)A61P1/16GK101385733SQ20081022553
公開日2009年3月18日 申請(qǐng)日期2008年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月5日
發(fā)明者宋華先, 平 齊 申請(qǐng)人:北京秦武田制藥有限公司