專利名稱：：三嗪三酮砜在控制球蟲(chóng)病中的應(yīng)用的制作方法三溱三酮砜在控制球蟲(chóng)病中的應(yīng)用本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2001年8月6日，申請(qǐng)?zhí)枮?1817502.3，發(fā)明名稱為"三嗪三酮砜在控制球蟲(chóng)病中的應(yīng)用"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及三嗪三酮的特定衍生物在控制動(dòng)物中的球蟲(chóng)病中的應(yīng)用。球蟲(chóng)病是經(jīng)常在動(dòng)物中發(fā)生的感染，并且因此例如由球蟲(chóng)、肉孢子蟲(chóng)和弓形體類(lèi)原生動(dòng)物在豬中引起的無(wú)癥狀性感染在世界范圍內(nèi)流行。然而，例如豬等孢子蟲(chóng)(Isosporasuis)感染僅在最近幾年,皮認(rèn)識(shí)到是豬仔腹瀉的原因，并對(duì)其進(jìn)行了非常充分的研究。感染通常經(jīng)由卵嚢從母豬傳染給豬仔或者從豬仔傳染給豬仔，其中每個(gè)卵嚢含有兩個(gè)分別具有兩個(gè)子孢子的孢子嚢。寄生階段在小腸絨毛的上皮細(xì)胞中繁殖，但是在肝臟、脾臟和淋巴結(jié)中也已經(jīng)檢測(cè)到了腸外階段。該疾病的臨床表現(xiàn)包括腸上皮細(xì)胞的壞死性、炎性破壞，以及由此對(duì)消化和吸收的嚴(yán)重干擾。一種急性疾病的特征是漿液性、發(fā)白的或淡黃色的、有惡臭味的腹瀉，通常在出生后的2-3周發(fā)生。感染的豬仔的體重下降。迄今為止沒(méi)有充分地解決該疾病的治療。抗生素是無(wú)效的；雖然推薦使用磺胺藥物，但是治療通常太遲。治療的其它可能性是矛盾的對(duì)于實(shí)驗(yàn)感染的豬仔，不能通過(guò)施用莫能星、安普羅銨或痢特靈來(lái)預(yù)防該疾病。在最近的研究中，某些單位發(fā)現(xiàn)，盡管采取了良好的衛(wèi)生措施，但是豬等孢子蟲(chóng)(Isosporasuis)最高達(dá)所有產(chǎn)仔的92%。從多個(gè)出版物，特別是DE-0S2718799、2509037、2532363、2413722、W099/6"19中可知，多種不同的三嗪三酮衍生物適于控制動(dòng)物中的球蟲(chóng)病。而且，從多個(gè)出版物，例如Driesen等人，AustralianVet.J.，72(4)139-141，1995;Rommel等人，Int.J.ofParasit.，17，639-647，1987;Haberkorn和Mundt.，Prakt.Tierarzt，69(4)，46，49-51，1988中可知，Toltrazuril，特別是三溱三酮衍生物適于治療豬中的球蟲(chóng)病(豬等孢子蟲(chóng))。因?yàn)榇嬖谥喾N需要由現(xiàn)代藥物滿足的要求，例如在活性水平、作用持續(xù)時(shí)間、作用譜、施用范圍、毒性、與其它活性組分的聯(lián)合使用、與配制助劑或相關(guān)的合成方面的要求，和由于可能出現(xiàn)抗藥性，這樣的物質(zhì)的開(kāi)發(fā)不能視為完全，并且不斷地非常需要相對(duì)于已知化合物在至少某些方面具有優(yōu)點(diǎn)的新>^合物。現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式(I)三溱三嗣砜和其生理可耐受鹽具有非常良好的殺球蟲(chóng)作用，同時(shí)對(duì)哺乳動(dòng)物的毒性非常低，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R'代表卣代烷基，112代表烷基、烷氧基、鹵素或S02N(CH3)2。式(I)化合物可通過(guò)在DE-OS2718799、2509037、2532363、2413722、W099/62519中公開(kāi)的方法制得。當(dāng)依據(jù)本發(fā)明用亍治療動(dòng)物中的球蟲(chóng)時(shí)，與現(xiàn)有技術(shù)中的已知化合物相比，式(I)化合物表現(xiàn)出令人驚奇的低的哺乳動(dòng)物毒性，因此在該應(yīng)用中明顯優(yōu)于已知化合物，用于控制動(dòng)物中的球蟲(chóng)的式(I)化合物優(yōu)選是定義如下的那些，其中R'代表具有1-5個(gè)鹵素原子的d-C4-鹵代烷基，R'代表C,-C廣烷基、C,-C4-烷氧基、鹵素或S(hN(CH3)2，及其生理可耐受鹽。特別優(yōu)選依據(jù)本發(fā)明使用的式(I)化合物是定義如下的那些，其中R'代表具有1_5個(gè)鹵素原子的C'-C廣鹵代烷基，112代表d-C廣烷基，及其生理可耐受鹽。非常特別優(yōu)選依據(jù)本發(fā)明使用的式(I)化合物是定義如下的那其中R'代表C廣C^全卣代烷基，R'代表曱基或乙基，及其生理可耐受鹽.尤其是，名稱是Ponazuril的下式所示化合物的應(yīng)用是特別優(yōu)選的.如果適當(dāng)?shù)脑挘鶕?jù)取代基的性質(zhì)和數(shù)目，式(I)化合物可以呈幾的混合物的形式。純異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物的應(yīng)用都是根據(jù)本發(fā)明要求保護(hù)的.優(yōu)選的、特別優(yōu)選的或非常特別優(yōu)選的等化合物是具有下文中所提及的優(yōu)選、特別優(yōu)選或非常特別優(yōu)逸的等取代基的那些化合物。對(duì)于在R1的定義中所提及的卣代烷基，包括所提及的優(yōu)選、特別優(yōu)選、非常特別優(yōu)選的卣代烷基，分別又是氟烷基，然而，上文中一般性描迷的或在優(yōu)選范圍中描述的基團(tuán)定義和解釋還可以彼此，也就是說(shuō)在各自的范圍和優(yōu)選范圍之間任意地組合。依據(jù)本發(fā)明抗球蟲(chóng)病的本發(fā)明化合物可轉(zhuǎn)化成所有常規(guī)制劑，并且可以以不同的給藥形式施用。在這方面，口服給藥、特別是作為口服水懸浮液給藥是優(yōu)選的.優(yōu)選的劑量為1-500mg活性組分/kg所要治療的動(dòng)物的體重，特別優(yōu)選的劑量為10-200mg/kg,非常特別優(yōu)選的劑量為20-100mg/kg。適用于動(dòng)物的制劑是溶液，例如注射溶液、口服溶液、用于稀釋后口服給藥的濃縮物、用在皮膚上或體腔中的溶液，傾注制劑；凝膠；用于口腔或皮膚上和用于注射的乳劑和半固體制劑；半固體制劑的實(shí)例是懸浮液、糊劑；其中活性組分在軟骨基質(zhì)或在水包油或油包水乳液基質(zhì)中加工的制劑；固體制劑，例如粉劑、預(yù)混劑或濃縮物、粒劑、丸劑、片劑、大丸劑、膠嚢；氣霧劑和吸入劑。注射溶液是通過(guò)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下途徑給藥。注射溶液是這樣制得的將活性組分溶解在合適的溶劑中，并且可以加入添加劑，例如助溶劑、酸、堿、緩沖鹽、抗氧化劑、防腐劑。通過(guò)過(guò)濾將溶液滅菌，或如果需要的話，采用無(wú)菌條件制備溶液，并灌裝.可提及的溶劑有生理可耐受溶劑，例如水，醇，例如乙醇、丁醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇，N-曱基吡咯烷酮、環(huán)亞甲基甘油醚(Glycerinformal)、solketal(-亞異丙基甘油)、二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、四甘醇(-四氫糠醇的聚乙二醇醚)和其混合物。如果適當(dāng)?shù)脑挘€可以將活性組分溶解在適于注射的生理可耐受植物油或合成油中?？商峒暗闹軇┯写龠M(jìn)活性組分在主要溶劑中溶解或防止其沉淀的溶劑.實(shí)例有聚乙烯吡咯烷酮、聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化脫水山梨醇酯。防腐劑的實(shí)例有笨曱醇、三氯丁醇、對(duì)羥基苯甲酸酯、正丁醇，和具有防腐特征的有機(jī)酸，例如苯曱酸、丙酸或山梨酸和其鹽。如杲適當(dāng)?shù)脑挘栏瘎┻€可以作為兩種或多種防腐劑的組合使用?？诜芤菏侵苯邮褂?。濃縮物是預(yù)先稀釋至使用濃度后來(lái)口服使用，口服溶液和濃縮物是按照上述注射溶液的情況制得的，其中可以省去無(wú)菌操作。用于皮趺或體腔內(nèi)的溶液是通過(guò)傾注、涂敷、擦、噴霧浸泡來(lái)使用.這些溶液是按照上述注射溶液的情況制得的。在制備期間加入增稠劑是特別有利的。200810212529.4說(shuō)明書(shū)第5/18頁(yè)增稠劑有無(wú)機(jī)增稠劑，例如膨潤(rùn)土、膠態(tài)二氧化硅、一硬脂酸鋁，有機(jī)增稠劑，例如纖維素衍生物、聚乙烯醇和其共聚物、丙烯酸酯和異丁烯酸酯、黃原膠。凝膠是涂敷在或散布在皮膚上或引入到體腔內(nèi).凝膠是這樣制得的將按照上述注射溶液的情況制得的溶液與足量的增稠劑混合，以形成具有軟青樣稠度的澄清組合物。所用的增稠劑是上述增稠劑。傾注制劑是傾注或噴霧在皮膚的有限區(qū)域上，在這種情況下，活性組分或滲透入皮膚并具有全身作用或分布在身體表面上。傾注制劑是通過(guò)將活性組分在與皮膚相容的合適的溶劑或溶劑混合物中溶解、懸浮或乳化而制得的。如果適當(dāng)?shù)脑挘尤肓硗獾闹鷦?，例如著色劑、再吸收促進(jìn)物質(zhì)、抗氧化劑、光保護(hù)劑、粘合劑?？商峒暗娜軇┯兴?、鏈烷醇，二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油，芳族醇，例如苯甲醇、苯乙醇、苯氧基乙醇，酯，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸卡酯；醚，例如烷撐二醇烷基醚，例如一縮二丙二醇一甲醚、二甘醇一丁醚，酮，例如丙酮、甲基乙基酮，芳烴和/或脂族烴，植物油或合成油，DMF，二曱基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，2，2-二甲基-4-鞋基-曱基-1,3-二氧雜環(huán)戊烷.著色劑是被允許用于動(dòng)物并且可溶解或懸浮的所有著色劑。再吸收促進(jìn)物質(zhì)是DMS0、涂布油，例如肉豆蔻酸異丙酯、一縮二丙二醇壬酸酯、硅油、脂肪酸酯、甘油三酯、脂肪醇?？寡趸瘎┦莵喠蛩猁}或偏亞硫酸氫鹽，例如偏亞硫酸氫鉀、抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、生育酚。光保護(hù)劑的實(shí)例是二苯甲酮或Novantisolsaure類(lèi)物質(zhì)。粘合劑的實(shí)例是纖維素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、天然聚合物，例如藻酸酯、明膠.乳劑可通過(guò)口服、透皮或注射來(lái)^f吏用。它們是這樣制得的將活性組分溶解在一個(gè)相中，并借助于合適的乳化劑和如杲適當(dāng)?shù)脑捔硗獾闹鷦?，例如著色劑、再吸收促進(jìn)物質(zhì)、防腐刑、抗氧化劑、光保護(hù)劑、提髙粘度的物質(zhì)將其均化.可提及的疏水相(油)如下石蠟油，硅油，天然植物油，例如芝麻油、杏仁油、荒麻油，合成甘油三酯，例如辛酸/癸酸甘油二酯，具有鏈長(zhǎng)為Cg-u的植物脂肪酸或其它特定選擇的天然脂肪酸的甘油三酯混合物，飽和或不飽和、可能還含有羥基的脂肪酸的偏甘油酯混合物，C8/Cn-脂肪酸的甘油單酯和甘油二酯.脂肪酸酯，例如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁(butyryl)酯、月桂酸己酯、一縮二丙二醇壬酸酯、中等鏈長(zhǎng)的支鏈脂肪酸與鏈長(zhǎng)為C"-C"的飽和脂肪醇的酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、鏈長(zhǎng)為C"-C"的飽和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、硬脂酸異丙酯、油酸油基酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蠟狀脂肪酸酯，例如人工鴨尾羽腺油、鄰苯二甲酸二丁酯、己二酸二異丙酯、特別是后者的酯混合物.脂肪醇，例如異十三烷醇、2-辛基十二烷醇、鯨蠟基硬脂醇、油醇.脂肪酸，例如油酸和其混合物?？商峒暗挠H水相如下水，醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇和其混合物.可提及的乳化劑如下表面活性劑(包括乳化劑和潤(rùn)濕劑(wettingagent))，例如1.非離子表面活性劑，例如聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化脫水山梨醇一油酸酯、脫水山梨醇一硬脂酸酯、乙醇、甘油一硬脂酸酯、聚氧乙基硬脂酸酯、烷基苯盼聚乙二醇醚，2.兩性表面活性劑，例如N-月桂基-p-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂，3.陰離子表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽、一/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯一乙醇胺鹽，4.陽(yáng)離子表面活性劑，例如氯化鯨蠟基三曱基銨。其它合適的助劑是增加粘度和穩(wěn)定乳液的物質(zhì)，例如羧曱基纖維素、甲基纖維素和其它纖維素-和淀粉-衍生物、聚丙烯酸酯、藻酸酯、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、曱基乙烯醚和馬來(lái)酸酐的共聚物、聚乙二醇、蠟、膠態(tài)二氧化硅或所述物質(zhì)的混合物。懸浮劑可通過(guò)口服、透皮或注射來(lái)使用。它們可通過(guò)將活性組分懸浮在液體載體中來(lái)制得，如果適當(dāng)?shù)脑捈尤肓硗獾闹鷦?，例如?rùn)濕劑、止泡劑、著色劑、再吸收促進(jìn)物質(zhì)、懸浮穩(wěn)定劑、防腐劑、抗氧化劑、光保護(hù)劑、保濕劑(humectant)?？蓛?yōu)選提及可口服給藥的懸浮液，其含有A)濃度為0.1-30%重量、特別優(yōu)選1-10%重量的式(1)化合物，B)濃度分別為0.01-5%重量、特別優(yōu)選0.05-1°/。重量的懸浮穩(wěn)定劑，例如膨潤(rùn)土和/或黃原膠，C)如果適當(dāng)?shù)脑挘瑵舛葹?.01-5%重量、特別優(yōu)選0.1-0.5%重量的離子或非離于潤(rùn)濕劑，D)如果適當(dāng)?shù)脑挘瑵舛葹?.01-5%重量、特別優(yōu)選0.05-0.5%重量的基于例如硅氧烷的止泡劑，E)如果適當(dāng)?shù)脑?，濃度?-30%重量、特別優(yōu)選5-20%重量的保濕劑，F(xiàn))如果適當(dāng)?shù)脑?，濃度?.001-5%重量、特別優(yōu)選O.1-0.5%重量的防腐劑或其組合，G)如果適當(dāng)?shù)脑挘{(diào)節(jié)pH所需濃度的酸性或堿性物質(zhì).可提及的液體載體是上述溶劑和溶劑的均勻混合物，只要它們是可藥用的，并且活性組分不或僅少量地溶于其中，優(yōu)選使用水。對(duì)于可口服給藥的懸浮液，可提及的潤(rùn)濕劑(分散劑)是表面活性劑，例如1.陰離子表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽、一/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯一乙醇胺鹽、木素磺酸鹽或二辛基磺基琥珀酸鹽，2.陽(yáng)離子表面活性劑，例如氯化鯨蠟基三甲基銨，3.兩性表面活性劑，例如N-月桂基-(3-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂，4.非離子表面活性劑，例如聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化脫水山梨醇一油酸酯、脫水山梨醇一硬脂酸酯、乙醇、甘油一硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、烷基苯盼聚乙二醇醚、Pluronic-合適的止泡劑是基于硅氧烷的那些，例如二甲聚硅氧烷或消泡凈?？墒褂玫膽腋∫悍€(wěn)定劑是例如上迷增加粘度的物質(zhì).可以使用常規(guī)保濕劑，可提及的實(shí)例有丙二醇，甘油，糖醇例如山梨醇，糖例如蔗糖.合適的防腐劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的；其實(shí)例在上文中已經(jīng)提及過(guò).優(yōu)選使用具有防腐性質(zhì)的有機(jī)酸，例如苯曱酸、丙酸或山梨酸和其鹽。防腐劑還可以作為兩種或更多種防腐劑的組合來(lái)使用，可提及的優(yōu)選實(shí)例是丙酸鈉與苯甲酸鈉的組合.適于調(diào)節(jié)pH的酸性或堿性物質(zhì)是常規(guī)可藥用酸、堿和緩沖劑.可提及的酸是例如鹽酸、擰檬酸和酒石酸?？商峒暗膲A的實(shí)例是堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬和堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉和胺，例如一乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。合適的緩沖系統(tǒng)例如是基于磷酸鹽的緩沖系統(tǒng)，pH值優(yōu)選為2-10，特別是3-7?；钚越M分優(yōu)選以微粉化的形式用于懸浮液中，更具體地說(shuō)粒度分布通常為0.1-100^m，優(yōu)選1-50|im.可提及的另外的助劑是上文所述的那些。糊劑可口服施用或透皮施用.它們與上述液態(tài)至稠液態(tài)的懸浮液和乳劑的不同之處在于其具有更高的粘度。含有Ponazuril(=Toltrazuril砜)的糊劑已描述于WO99/62519中?？商峒暗膬?yōu)選糊劑是可口服給藥并含有式(I)化合物的那些糊劑，其特征在于a)活性組分的粒度為1x10—6m，最大粒度為50xio-6m，濃度為0.1-20%重量，b)聚丙蜂酸，其中丙烯酸含量為56-68%重量，分子量為約3x106，其用堿金屬或堿土金屬堿中和，并且以0.1-5%重量的濃度存在，c)如果適當(dāng)?shù)脑?，濃度?-30%重量的保濕劑，d)如果適當(dāng)?shù)脑?，濃度?.01-0.5%重量的防腐劑，e)和用水補(bǔ)足至100。/。重量。活性組分在所述糊劑中的重量濃度優(yōu)選為5%重量-20%重量，特別優(yōu)選10%重量-15%重量.用于所述糊劑中的聚丙烯酸優(yōu)選用減金屬氫氧化物或碳酸鹽中和。聚丙烯酸在本發(fā)明制劑中的重量濃度為0.2%-1%、優(yōu)選0.5%.它們可商購(gòu)獲得，并且以例如商品名Carbomer934P記載于藥典中.在所述糊劑中，優(yōu)選的防腐劑是對(duì)羥基苯甲酸酯(尼泊金酯)，例如4-輕基苯甲酸甲酯、4-羥基苯甲酸乙酯或4-羥基苯甲酸丙酯.防腐劑可單獨(dú)使用或者聯(lián)合使用以實(shí)現(xiàn)充分的防腐作用。它們的濃度一般為0.01-0.5%重量.所述糊劑中還任選含有保濕劑，例如甘油或1，2-丙二醇.保濕劑以5%-30%、優(yōu)選10%-20%的重量濃度使用.活性組分以1-10xl(T6m、優(yōu)選1-5x10"m的粒度存在于所述糊劑中.最大粒度為50x10—6m、優(yōu)選3t)xi(Tm.粒度是通過(guò)激光散射測(cè)定(例如使用MalvernMastersizer)確定的。糊劑是通過(guò)將各個(gè)組分混合而獲得的。其稠度可通過(guò)提高或降低水分含量來(lái)改變.糊狀稠度是希望的.這使得能夠用合適的給藥器，例如注射器、管子、匙子等口服施用組合物-為了制備固體制劑，將活性組分與合適的栽體混合，如果適當(dāng)?shù)脑?，加入助劑，并轉(zhuǎn)化成所需形式.可提及的載體是所有生理可耐受固體惰性物質(zhì)。無(wú)機(jī)物和有機(jī)物用作這種物質(zhì).無(wú)機(jī)物的實(shí)例是氯化鈉、碳酸鹽，例如碳酸鈣、碳酸氳鹽、氧化鋁、二氧化硅、礬土、沉淀的或膠態(tài)二氧化硅、磷酸鹽.有機(jī)物的實(shí)例是糖、纖維素、食物和飼料，例如奶粉、動(dòng)物粉、谷粉和粉碎的谷物(Getreidemehleund-schrote)、淀粉.助劑是上述防腐劑、抗氧化劑、著色劑.其它合適的助劑是潤(rùn)滑劑和助流劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、膨潤(rùn)土，分解促進(jìn)物質(zhì)，例如淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，粘合劑，例如淀粉、明膠或直鏈聚乙埽吡咯烷酮和干粘合劑，例如微晶纖維素。活性組分還可以呈其包封的上述固體或液體制劑的形式?；钚越M分還可以以氣霧劑的形式使用。對(duì)于此，在壓力下將活性組分細(xì)分布在合適的制劑中。在以延遲方式釋放活性組分的制劑中使用活性組分也是有利的.活性組分優(yōu)選與飼料和/或飲用水一起給藥.飼料包括植物來(lái)源的飼料組分，例如干草、甜菜、谷類(lèi)、谷類(lèi)副產(chǎn)品，動(dòng)物來(lái)源的飼料組分，例如肉、脂肪、乳制品、骨粉、魚(yú)類(lèi)產(chǎn)品，以及祠料組分，例如維生素、蛋白、氨基酸，例如DL-蛋氨酸，鹽例如碳酸鉤和氯化鈉.飼料還包括補(bǔ)充飼料、配制飼料和復(fù)合飼料.它們?cè)诮M合物中含有飼料組分，這在能量和蛋白供應(yīng)和維生素、無(wú)機(jī)鹽和微量元素供應(yīng)方面保證了平衡的飲食?；钚越M分在飼料中的濃度通常為約0.01-500ppm、優(yōu)選0.1-50ppm?；钚越M分可以以自身的形式或者以預(yù)混物或祠料濃縮物的形式加到銅料中。預(yù)混物和伺料濃縮物是活性組分與合適的栽體的混合物。栽體包括祠料組分或其混合物。它們還可含有另外的助劑，例如控制流動(dòng)性和可混合性的物質(zhì)，例如二氧化硅、膨潤(rùn)土、木素磺酸鹽。還可以加入抗氧化劑，例如BHT或防腐劑，例如山梨酸或丙酸鈣。經(jīng)由飲用水給藥的濃縮物必須配制，這樣在與飲用水混合時(shí)產(chǎn)生澄清的溶液或穩(wěn)定的均勻懸浮液。合適的載體是水溶性物質(zhì)(飼料添加劑)，例如糖或鹽(例如檸檬酸鹽、蜂酸鹽、氯化鈉、碳酸鈉).它們同樣可含有抗氧化劑和防腐劑。所述活性組分適于依據(jù)本發(fā)明控制寄生原生動(dòng)物，同時(shí)對(duì)溫血?jiǎng)游锏亩拘粤钊梭@奇地低，所述寄生原生動(dòng)物是在動(dòng)物銅養(yǎng)和動(dòng)物育種中的農(nóng)用動(dòng)物和繁殖動(dòng)物、動(dòng)物園、實(shí)驗(yàn)室和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和寵物當(dāng)中發(fā)生的。它們還能有效地抗所有或個(gè)別發(fā)育階段的害蟲(chóng)，以及抗耐藥和通常敏感的害蟲(chóng)。控制寄生原生動(dòng)物是為了減輕疾病、死亡和產(chǎn)率下降(例如肉、奶、毛、獸皮、蛋、蜂蜜等的產(chǎn)量下降)，這樣通過(guò)使用活性組分能更經(jīng)濟(jì)且更容易地飼養(yǎng)動(dòng)物。寄生原生動(dòng)物包括鞭毛綱(Mastigophora)(鞭毛蟲(chóng)類(lèi)(Flagellata))，例如錐蟲(chóng)科(Trypanosomatidae)如布氏錐蟲(chóng)(Trypanosomabrucei)、岡比亞錐蟲(chóng)(T.gambiense)、羅德西亞錐蟲(chóng)(T-rhodesiense)、剛果錐蟲(chóng)(T.congolense)、克氏錐蟲(chóng)(T.cruzi)、伊氏錐蟲(chóng)(T.evansi)、馬錐蟲(chóng)(T.equinum)、路氏錐蟲(chóng)(T.lewisi)、魚(yú)錐蟲(chóng)(T.percae)、T.simiae、活動(dòng)錐蟲(chóng)(T.vivax)、巴西利什曼原蟲(chóng)(Leishmaniabrasiliensis)、杜氏利什曼原蟲(chóng)(L.donovani)、熱帶利什曼原蟲(chóng)(L.tropica),例如毛滴蟲(chóng)科(Trichomonadidae)，如蘭伯氏賈笫蟲(chóng)(Giardialamblia)、犬賈第蟲(chóng)(G.canis)。肉足鞭毛亞門(mén)(Sarcoraastigophora)(根足亞綱(Rhizopoda))，例如內(nèi)變形蟲(chóng)科(Entamoebidae)如溶組織內(nèi)阿米巴(Entamoebahistolytica),Hartmanellidae例如Acanthamoebasp.，哈氏蟲(chóng)屬(Hartmanellasp)。頂復(fù)門(mén)(Apicomplexa)(孢子蟲(chóng)綱(Sporozoa))，例如艾美蟲(chóng)科(Eimeridae)如堆形艾美蟲(chóng)(Eimeriaacervulina)、腺樣艾美蟲(chóng)(E.adenoides)、阿州艾美蟲(chóng)(E.alabahmensis)、鴨艾美蟲(chóng)(E.anatis)、鶴艾美蟲(chóng)(E.anseris)、阿氏艾美蟲(chóng)(E.arloingi)、E.ashata、E.奧本艾美蟲(chóng)(auburnensis)、牛艾美蟲(chóng)(E.bovis)、波氏艾美蟲(chóng)(E.brunetti)、犬艾美蟲(chóng)(E.canis)、E.chinchillae、魚(yú)艾美球蟲(chóng)(E.clupearum)、辟艾美蟲(chóng)(E.columbae)、E.contorta、槌狀艾美蟲(chóng)(E.crandalis)、德氏艾美蟲(chóng)(E.debliecki)、散布艾美蟲(chóng)(E.dispersa)、橢圓艾美蟲(chóng)(E.el1ipsoidales)、鐮刀形艾美球蟲(chóng)(E.falciformis)、福氏艾美蟲(chóng)(E.faurei)、E麵flavescens、E.gallopavonis、哈氏艾美蟲(chóng)(E.hagani)、腸艾美蟲(chóng)(E.intestinalis)、E.iroquoina、無(wú)殘艾美蟲(chóng)(E-irresidua)、唇艾美蟲(chóng)(E.labbeana)、E.leucarti、大艾美蟲(chóng)(E.magna)、巨型艾美蟲(chóng)(E.maxima)、中型艾美蟲(chóng)(E.media)、珠雞艾美蟲(chóng)(E.meleagridis)、E.meieagri邁itis、和緩艾美蟲(chóng)(E.mitis)、尼氏艾美蟲(chóng)(E.necatrix)、尼納艾美蟲(chóng)(E.ninakohlyakimovae)、E.ovis、小艾美蟲(chóng)(E.parva)、孑L雀艾美蟲(chóng)(E.pavonis)、E.perforans、E.phasani、梨形艾美蟲(chóng)(E.piriformis)、塞前艾美蟲(chóng)(E.praecox)、E.residua、粗糙艾美蟲(chóng)(E.scabra)、E.spec"兔肝艾美蟲(chóng)(E.stiedai)、豬艾美蟲(chóng)(E.suis)、禽艾美蟲(chóng)(E.tenella)、樹(shù)艾美蟲(chóng)(E.truncata)、E.truttae、邱氏艾美蟲(chóng)(E.zuernii)，薄甲藻蟲(chóng)屬(Globidiumspec.)，貝氏等孢子蟲(chóng)(Isosporabelli)、I.canis、貓等孢子蟲(chóng)(I.felis)、I.ohioensis、犬等孢子蟲(chóng)(I.rivolta)、I-spec.、豬等孢子蟲(chóng)(I.suis)，Neosporacaninum、N.hugesi，Cystisosporaspec.，隱孢子科(Cryptosporidiumspec)，例如Toxoplasmadidae如鼠弓形體(Toxoplasmagondii)，例如Sarcocystidae如Sarcocystisbovicanis、S.bovihominis、S.neurona、S.ovicanis、S.ovifelis、S.spec.、豬人肉抱子蟲(chóng)(S.suihominis)，例如Leucozoidae如Leucozytozoonsimondi，例如痗原蟲(chóng)科(Plasmodiidae)如柏氏疾原蟲(chóng)(Plasmodiumberghei)、曰發(fā)惡性癡原蟲(chóng)(P.falciparum),三日癡原蟲(chóng)(P.malariae)、卵形癡原蟲(chóng)(P.ovale)、間曰癡原蟲(chóng)(P.vivax)、P.spec.，例如Piroplasmea如Babesiaargentina、牛巴貝蟲(chóng)(B.bovis)、犬巴貝蟲(chóng)(B.canis)、B.spec.，小泰累爾氏梨漿蟲(chóng)(Theileriaparva)、泰累爾氏梨漿蟲(chóng)屬(Theileriaspec.),例如Adeleina如犬肝蔟蟲(chóng)(Hepatozooncanis)、H.spec.。粘孢子綱(Myxospora)和微孢子門(mén)(Microspora)，例如格留蟲(chóng)屬(Glugeaspec)、小孢子蟲(chóng)屬(Nosemaspec),卡氏肺嚢蟲(chóng)(Pneumocystiscarinii)，和纖毛門(mén)(Ci1iophora)(纖毛綱(Ciliata))例如結(jié)腸小袋蟲(chóng)(Balantidiumcoli)、Ichthiophthiriusspec.、車(chē)輪蟲(chóng)屬(Trichodinaspec.)、累枝蟲(chóng)屬(Epistylisspec)。物，可提及的有小孢子蟲(chóng)目、特別是小孢子蟲(chóng)屬的寄生蟲(chóng)?？商貏e提及的是在蜜蜂中的蜂小孢子蟲(chóng)。應(yīng)當(dāng)非常特別強(qiáng)調(diào)的原生動(dòng)物是導(dǎo)致豬中的無(wú)癥狀性感染的屬和種的原生動(dòng)物，特另'J是Trypanosomacongolensesimae、活躍錐蟲(chóng)(T.vivaxvivax)、"Lcongolensecongolense、T.bruceievansi、Tritrichomonassuis、Trichomitusrotunda、Tetratrichomonasbuttreyi、德氏艾美蟲(chóng)、豬艾美蟲(chóng)、粗糙艾美蟲(chóng)、最小艾美蟲(chóng)(E.perminuta)、有棘艾美蟲(chóng)(E.spinosa)、E.polita、E-porci、E.neodebliecki、豬等孢子蟲(chóng)、隱孢子科、鼠弓形體、豬肉孢子蟲(chóng)(Sarcocystismiescheriana)、豬人肉孢子蟲(chóng)、陶氏巴貝蟲(chóng)(Babesiatrautmanni)、柏氏巴貝蟲(chóng)、結(jié)腸小袋蟲(chóng)。農(nóng)業(yè)和繁殖動(dòng)物包括哺乳動(dòng)物，例如牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔子、淡棕色鹿、馴鹿，毛皮動(dòng)物，例如貂、灰鼠、浣熊，鳥(niǎo)類(lèi)動(dòng)物，例如小雞、鵝、火雞、鴨子、鴿子、在家庭或動(dòng)物園中的鳥(niǎo)類(lèi)動(dòng)物。它們還包括有用和觀賞的魚(yú)類(lèi)。應(yīng)當(dāng)特別強(qiáng)調(diào)所有種、亞種以及種類(lèi)的豬。實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物和試驗(yàn)動(dòng)物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金色倉(cāng)鼠、狗和貓。寵物包括狗和貓。魚(yú)類(lèi)包括在淡水和咸水中生活的所有年齡段的有益魚(yú)、繁殖魚(yú)、水族館的魚(yú)和觀賞的魚(yú).有益魚(yú)和繁殖魚(yú)包括例如鯉魚(yú)、鰻魚(yú)、鮭魚(yú)、白鮭、大麻哈魚(yú)、鯛科海魚(yú)、斜齒鳊、紅眼魚(yú)、圓鰭雅羅魚(yú)、鰈魚(yú)、歐鰈、大比目魚(yú)、曰本針魚(yú)(Seriolaquinqueradiata)、曰本鰻魚(yú)(Anguillajaponica)、黃鯛(Pagurus邁ajor)、Seabass(Dicentrarchuslabrax)、灰色月目月旨魚(yú)(Mugiluscephalus)、Pompano、Gilthreadseabream(Sparusauratus)、羅非魚(yú)屬、chichlid類(lèi)例如Plagioscion、海峽鯰魚(yú)'本發(fā)明組合物特別適于治療魚(yú)苗，例如體長(zhǎng)為2-4cm的鯉魚(yú)。本發(fā)明組合物還非常適于鰻魚(yú)生長(zhǎng)。下列實(shí)施例是為了舉例說(shuō)明本發(fā)明,，但不是限制本發(fā)明與Toltrazuril相比的Ponazuril的效力實(shí)驗(yàn)A.Ponazuril對(duì)用禽艾美球蟲(chóng)、E.maxima和E.acervulina人工引起的小雞感染的效力該實(shí)驗(yàn)的目的是為了測(cè)試Ponazuril對(duì)在籠飼養(yǎng)條件下在小雞中的人工混合感染(禽艾美球蟲(chóng)、E.maxima和E.acervulina)的效力。形成各自44只小雞的組(各自11只小雞治療的4個(gè)重復(fù))，并在第14天用孢子化的卵嚢感染.在第10-24或17-24天的每一天施用Ponazuril.在兩個(gè)治療時(shí)間中在飼料中^f吏用3個(gè)劑量5ppm、10ppm和20ppm。通過(guò)不同的臨床和寄生蟲(chóng)學(xué)參數(shù)測(cè)定治療的結(jié)果，包括由球蟲(chóng)病引起的死亡率和糞便中的卵嚢分泌。感染是從中度到強(qiáng)烈。由球蟲(chóng)病引起的死亡率是未治療的對(duì)照的20%。能夠用所有劑量和治療方案控制感染。這里控制程度直接取決于劑量和治療的開(kāi)始.較早治療開(kāi)始顯著地減少了在寄生蟲(chóng)學(xué)方面的發(fā)現(xiàn)(卵嚢分泌和損傷的數(shù)目)，并改善了技術(shù)參數(shù)(體重增加和飼料轉(zhuǎn)化)。最高劑重(在飼料中的20mgPonazuril)表現(xiàn)出最佳結(jié)果.該劑量相當(dāng)于大約每天3.5mg/kg體重的劑量。B.與Toltrazuril相比ponazuril治療自然感染有球蟲(chóng)病的放<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>200810212529.4說(shuō)明書(shū)第15/18頁(yè)在第0天，通過(guò)經(jīng)由胃管施用5xl()3個(gè)豬等孢子蟲(chóng)卵嚢來(lái)感染2組(A和B)3周大小的豬仔.組C是感染的未治療的對(duì)照組。在感染后的第3天，根據(jù)其各自的體重，所有組都接受作為單一劑量的Toltrazuril或Pon&zuril。組AI.Toltrazuril10mg/k:g體重II.Toltrazuril20mg/kg體重組BI.Ponazuril10mg/kg體重II.Ponazuril20mg/kg體重組C沒(méi)有給藥天MacMaster糞便檢查-3'0345679〗13517192組A1.3.4.11.1.二3.4,組BI.I.3.4.II.1.4.0.20.34.83872747848.8120.30.31.1469884.68662.410-0.21.857.5102988846.89.60.10.45.66114411682.438.87.2比較硫化物(Toltrazuril)與相應(yīng)的砜(Ponazuril)的毒性下列毒性數(shù)據(jù)是依據(jù)0ECD/GLP指導(dǎo)準(zhǔn)則、特別是OECD414、401和408進(jìn)行的。化合物致畸性的測(cè)定是依據(jù)US-指導(dǎo)準(zhǔn)則"致畸性實(shí)17驗(yàn)",GuidelinesforRegisteringPesticidesintheU.S.A.，U.S.EnvironmentalProtectionAgency,HazardEvaluation:HumanandDomesticAnimals.U.S.FederalRegister,Vol.43，paragraph163.83—3,adoptedNovember1982進(jìn)行的。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>制備實(shí)施例一般制備方法下列懸浮液可通過(guò)下述方法制得:18將物質(zhì)分別在一起攪拌直至制得均勻的懸浮液，將pH調(diào)節(jié)至所需的范圍。這里，如果適當(dāng)?shù)脑?，在約801C或約40TC浸漬膨潤(rùn)土或藻酸鈉懸浮液穩(wěn)定劑.制備了懸浮液之后，可將其分配到合適的容器中，在配方中給出的量分別是以克[g]為單位.實(shí)施例1(懸浮液)Ponazuril微粉10.0Polyoxy卜35-蓖麻油5.0對(duì)幾基苯甲酸甲酯0.075對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.025羧甲基纖維素鈉1.0軟化水加至100.0g實(shí)施例1(懸浮液)Ponazuri1微粉對(duì)羥基苯曱酸甲酯對(duì)輕基苯曱酸丙酯藻酸鈉*軟化水1.00.0750.0251.0加至100.0g*在4QTC浸漬實(shí)施例3(懸浮液)Ponazuril微粉50,0膨潤(rùn)土**3.5黃原膠3.0二辛基磺基琥珀酸鈉消泡凈乳液1.0苯甲酸鈉2.0丙酸鈉2.0檸檬酸粉末4.0-10.01，2-丙二醇105.0軟化水加至1030.0g通過(guò)適當(dāng)計(jì)量檸檬酸來(lái)將pH調(diào)節(jié)至3.4-4.2.**按照制造商的推薦，優(yōu)選首先將膨潤(rùn)土在水懸浮液中加熱至80r，膨脹后，用其它組分加工以形成懸浮液.權(quán)利要求1.式(I)化合物和其生理可耐受鹽在制備用于控制動(dòng)物中由豬等孢子蟲(chóng)引起的疾病的組合物中的應(yīng)用其中R1代表具有1至5個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基，R2代表C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素或SO2N(CH3)2。2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，權(quán)利要求1的式(I)化合物是以口服水懸浮液的形式施用。2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，權(quán)利要求1的式(I)化合物是以口服水懸浮液的形式施用。全文摘要本發(fā)明涉及三嗪三酮砜在控制球蟲(chóng)病中的應(yīng)用。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及三嗪三酮的特定衍生物在控制動(dòng)物、尤其是豬中的球蟲(chóng)病中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K47/02GK101361743SQ200810212529公開(kāi)日2009年2月11日申請(qǐng)日期2001年8月6日優(yōu)先權(quán)日2000年8月17日發(fā)明者G·格雷夫,H·-C·蒙德特,I·赫普申請(qǐng)人:拜爾公司