專利名稱：新型抗抑郁藥嗎氯貝胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新型抗抑郁藥嗎氯貝胺的制備方法，屬于化學制藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
抑郁癥是精神科自殺率最高的疾病。抑郁癥目前已成為全球疾病中給人類造成嚴 重負擔的第二位重要疾病，對患者及其家屬造成的痛苦，對社會造成的損失是其他疾病所 無法比擬的。 抑郁癥是一種常見的精神疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落，興趣減低，悲觀，思維遲緩， 缺乏主動性，自責自罪，飲食、睡眠差，擔心自己患有各種疾病，感到全身多處不適，嚴重者 可出現(xiàn)自殺念頭和行為。 抑郁癥在西方被稱為"藍色隱憂"，據(jù)有關(guān)調(diào)查顯示，在我國抑郁癥發(fā)病率約為 3% _5%，目前已經(jīng)有超過2600萬人患有抑郁癥。隨著社會的發(fā)展，生活在北京、上海及廣 州等大城市的白領(lǐng)們在高壓力高競爭的環(huán)境下迅速成為此病的高發(fā)人群。令人遺憾的是與 高發(fā)病率形成鮮明反差的是，目前全國地市級以上醫(yī)院對抑郁癥的識別率不到20%。在現(xiàn) 有的抑郁癥患者中，只有不到10%的人接受了相關(guān)的藥物治療。世界衛(wèi)生組織最新調(diào)查統(tǒng) 計分析，全球抑郁癥的發(fā)生率約為3. 1%，而在發(fā)達國家接近6%左右，2002年全球重癥抑 郁病患者已有8900多萬人，而全球的抑郁癥患者已達3. 4億。在年滿20歲的成年人口中， 抑郁癥患者正以每年11. 3%的速率增加。 因此，開發(fā)抑郁癥的治療藥物刻不容緩?？挂钟羲幨潜姸嗑袼幬锏囊粋€大類，主
要用于治療抑郁癥和各種抑郁狀態(tài)。普遍公認的兩類藥物 1.第一代經(jīng)典抗抑郁藥包括單胺氧化酶抑制劑和三環(huán)類抗抑郁藥。
2.第二代新型抗抑郁藥由于新藥發(fā)展很快，新藥層出不窮，如萬拉法星、萘法唑
酮等，但目前仍以選擇性五羥色胺再攝取抑劑為主，臨床應(yīng)用這類藥物也最多最廣。
第一代經(jīng)典抗抑郁藥，主要有兩種，即單胺氧化酶抑制劑和三環(huán)類抗抑郁藥。1.單
受氧化酶抑制劑異丙肼是本世紀50年代問世的第一個抗抑郁藥物。異丙肼原是一種抗結(jié)
核藥，因有多說、多動、失眠和欣快感等中樞興奮作用，1957年試用于抑郁病人并獲得成功。
2.三環(huán)類抗抑郁藥緊接單胺氧化酶抑制劑之后的另一類抗抑郁藥，以丙咪嗪為代表。它的
化學結(jié)構(gòu)與氯丙嗪相似，原以為可能是一種新的抗精神病藥，但臨床試驗結(jié)果大出所料，該
藥對精神分裂癥無效，卻能改善抑郁心境。三環(huán)類抗抑郁藥的適應(yīng)證為各種類型抑郁癥，有
效率約70% -80%，起效時間l-2周，劑量范圍50-250mg/d，緩慢加量，分次服。三環(huán)類抗抑
郁藥臨床應(yīng)用時間最長，藥理作用研究得也最多最充分。 新型單胺氧化酶抑制劑嗎氯貝胺是一種可逆性的選擇型氧化酶抑制劑。它沒有早 期單胺氧化酶抑制劑(區(qū)OI)如異丙肼、苯乙肼等便用時發(fā)生"奶酪"反應(yīng)、高血壓危相和嚴 重肝損害等副作用，該藥抗抑郁的特點是能夠選擇性對單胺氧化酶A型產(chǎn)生抑制作用，而 提高腦內(nèi)去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的水平，產(chǎn)生抗抑郁作用。且能改善睡眠質(zhì)量， 對警戒或短、長記憶沒有影響，并可減弱對識別功能的影響。在抗抑郁、抗缺氧等方面療效
3顯著，尤其適用于伴心、腎疾病的老年抑郁患者。它的療效確切，臨床安全性好，作用譜廣， 優(yōu)于現(xiàn)在臨床應(yīng)用的其他抗抑郁藥。 嗎氯貝胺的合成路線主要有(l)4-(2-氨基)乙基嗎啉與對氯苯甲酰氯反應(yīng)；(2) N-對氯苯甲酰氯與氯丙啶和嗎啉兩次縮合的反應(yīng)；③對氯苯甲酸與氯甲酸乙酯生成混酐
再與4(2氨乙基)嗎琳反應(yīng)的方法；(4)4-氯-N-(2-溴乙基)苯甲酰胺與嗎啉反應(yīng)。方法 ①和方法③需用到高沸點的4-(2-氨乙基)嗎啉，設(shè)備要求相對較高，且總收率較低，制得 終產(chǎn)品也較難以提純；方法②需用到高毒性的氮丙啶，存在很大的安全隱患；方法④文獻 報道的工藝也存在收率低、后處理等不盡合理等缺點。 本發(fā)明采用以乙醇胺為起始原料，經(jīng)與氫溴酸反應(yīng)生成2-溴乙胺氫溴酸鹽，再與 對氯苯甲酰氯發(fā)生肖特-鮑曼反應(yīng)生成4-氯_N-(2-溴乙基)苯甲酰胺，最后再與嗎啉縮 合制得嗎氯貝胺。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供了一種新型抗抑郁藥嗎氯貝胺的制備方法，適合于工業(yè) 化生產(chǎn)。 本發(fā)明的目的之二為以嗎氯貝胺為有效成分開發(fā)復(fù)合型抗抑郁藥提供原料。 本發(fā)明的技術(shù)解決方案如下 (1)溴乙胺氫溴酸鹽的合成 在_5°C -(TC下，將40%氫溴酸加入到原料乙醇胺中，m氫溴酸m乙醇胺=5 : l，攪
拌，控制體系溫度不超過ot:。滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)o.5h。反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸餾后，得
白色針狀結(jié)晶，產(chǎn)品熔點為70-7rC。在該反應(yīng)體系中繼續(xù)滴加同上等量的40%的氫溴酸， 待滴加完畢后，加入100-150ml溶劑二甲苯，升溫回流反應(yīng)20-24h，反應(yīng)溫度為120_128°C， 減壓蒸餾溶劑，趁熱倒出產(chǎn)品，用環(huán)己酮洗滌兩次，得白色結(jié)晶產(chǎn)物2-溴乙胺氫溴酸鹽，熔 點為168 170°C。 (2)4-氯-N-(2-溴乙基)苯甲酰胺的合成 2-溴乙胺氫溴酸鹽中加入5倍量(m : v)的水，攪拌溶解。在_5°〇下滴加與2_溴 乙胺氫溴酸鹽等摩爾量的對氯苯甲酰氯和10% NaOH溶液。滴加完畢后，在低溫下攪拌反應(yīng) lh。過濾水洗，得白色固體4-氯-N-(2-溴乙基)苯甲酰胺。
(3)嗎氯貝胺的合成 4-氯-(2-溴乙基)苯甲酰胺中加入7倍摩爾量的嗎啉，攪拌回流，溫度為 123-125°C ，反應(yīng)10-12h后降溫，加入水和5% NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值為11 ，過濾水洗，石油醚 兩次重結(jié)晶，得白色固體嗎氯貝胺，熔點為137. 5 138. 5t:，含量為99. 60%。
本發(fā)明采用以乙醇胺為起始原料制備新型抗抑郁藥嗎氯貝胺，原料易得。在溴乙 胺氫溴酸鹽的合成中，采用二甲苯共沸去水，不僅可減少氫溴酸的用量，且反應(yīng)時間也大大 減少，產(chǎn)物收率得到提高。在嗎氯貝胺的合成中，4-氯-(2-溴乙基)苯甲酰胺與嗎啉的最 佳配比為l : 7，反應(yīng)物之一的嗎啉過量，一方面作為溶劑使用，另一方面作為縛酸劑使用， 同時可以保證反應(yīng)為均相反應(yīng)。采用上述方法生產(chǎn)嗎氯貝胺，操作方便、產(chǎn)品純度好、收率 也較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
權(quán)利要求
新型抗抑郁藥嗎氯貝胺的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)溴乙胺氫溴酸鹽的合成將氫溴酸加入到原料乙醇胺中，攪拌，控制體系溫度不超過0□。滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸餾后，得白色針狀結(jié)晶，產(chǎn)品熔點為70-71□。在該反應(yīng)體系中繼續(xù)滴加的氫溴酸，待滴加完畢后，加入溶劑，升溫回流反應(yīng)，減壓蒸餾溶劑，趁熱倒出產(chǎn)品，用環(huán)己酮洗滌兩次，得白色結(jié)晶產(chǎn)物2-溴乙胺氫溴酸鹽，熔點為168～170□。(2)4-氯-N-(2-溴乙基)苯甲酰胺的合成2-溴乙胺氫溴酸鹽中加入的水，攪拌溶解。滴加對氯苯甲酰氯和10％NaOH溶液。滴加完畢后，在低溫下攪拌反應(yīng)。過濾水洗，得白色固體4-氯-N-(2-溴乙基)苯甲酰胺。(3)嗎氯貝胺的合成4-氯-(2-溴乙基)苯甲酰胺中加入的嗎啉，攪拌回流，反應(yīng)后降溫，加入水和5％NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值為11，過濾水洗，石油醚兩次重結(jié)晶，得白色固體嗎氯貝胺，熔點為137.5～138.5□，含量為99.60％。
2. 根據(jù)權(quán)利要求(l)中所說的溴乙胺氫溴酸鹽的合成，其特征在于，反應(yīng)溫度 為_5 □-0 口，氫溴酸的濃度為40%， m氧漠酸m乙醇胺二5 : 1，攪拌反應(yīng)0. 5h ;得到白色的 針狀結(jié)晶后，繼續(xù)滴加同上等量的40%的氫溴酸，加入的溶劑100-150ml二甲苯，升溫回流 反應(yīng)20-24h，反應(yīng)溫度為120-128 □。
3. 根據(jù)權(quán)利要求(2)中所說的4-氯-N-(2-溴乙基)苯甲酰胺的合成，其特征在于 2-溴乙胺氫溴酸鹽中加入5倍量(m : v)的水，溫度為-5口，滴加與2-溴乙胺氫溴酸鹽等 摩爾量的對氯苯甲酰氯和10% NaOH溶液，攪拌反應(yīng)lh。
4. 根據(jù)權(quán)利要求(3)中所說的嗎氯貝胺的合成，其特征在4-氯-(2-溴乙基)苯甲酰 胺中加入7倍摩爾量的嗎啉，溫度為123-125 口，反應(yīng)10-12h。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1中所說得到的嗎氯貝胺，其特征在于它是一種新型的抗抑郁藥，它 的療效確切，臨床安全性好，作用譜廣，優(yōu)于現(xiàn)在臨床應(yīng)用的其他抗抑郁藥。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新型抗抑郁藥嗎氯貝胺的制備方法。以乙醇胺為起始原料，經(jīng)與氫溴酸反應(yīng)生成2-溴乙胺氫溴酸鹽，再與對氯苯甲酰氯發(fā)生肖特-鮑曼反應(yīng)生成4-氯-N-(2-溴乙基)苯甲酰胺，最后再與嗎啉縮合制得嗎氯貝胺。采用上述方法生產(chǎn)嗎氯貝胺，原料易得、操作方便、產(chǎn)品純度好、收率也較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P25/00GK101759667SQ20081016276
公開日2010年6月30日 申請日期2008年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月11日
發(fā)明者吳菁 申請人:吳菁