專利名稱：抗抑郁的(SSSRI)7,8-二氫-3H-6,9-二氧雜-1,3-二氮雜環(huán)戊二烯并[a]萘的氮雜環(huán)基甲 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗抑郁的7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜環(huán)戊二烯并[a]萘的氮雜環(huán)基甲基衍生物，其制備方法，其使用方法以及含有它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
重性抑郁癥是影響超過人口的5％的嚴(yán)重健康問題，一生中的發(fā)病率為15-20％。
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑在治療抑郁癥和相關(guān)疾病方面取得了重大成功，成為最主要的處方藥。但其仍具有作用開始慢，產(chǎn)生充分的治療效果通常需要數(shù)周這樣的缺陷。另外，其只對(duì)不到三分之二的病人有效。
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)用于處置抑郁癥和其它病狀是眾所周知的。SSRIs是通過阻斷5-羥色胺的神經(jīng)元再攝取，從而增加突觸空間中5-羥色胺的濃度，并從而增強(qiáng)突觸后5-羥色胺受體的活化來(lái)工作的。
但是，盡管單劑量的SSRI可以抑制預(yù)計(jì)將增加突觸5-羥色胺的神經(jīng)元5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，但在獲得臨床改進(jìn)之前仍需要長(zhǎng)期治療。
有人提出SSRIs增加血清素激活的細(xì)胞體附近的5-羥色胺量，并且過量的5-羥色胺激活體-樹自身受體5-HT1A受體，引起主前腦區(qū)中5-羥色胺釋放的減少。這種負(fù)反饋限制了可以由抗抑郁劑誘發(fā)的突觸5-羥色胺的增量。
5-HT1A拮抗劑限制該負(fù)反饋并將改善5-羥色胺再攝取機(jī)理的效力。(Petez，V.，等，The Lancet，3491594-1597(1997))。這樣的復(fù)合治療預(yù)計(jì)將加速5-羥色胺再攝取抑制劑的效果。
因此，非常希望提供既抑制5-羥色胺再攝取，又作為5-HT1A受體拮抗劑的改良的化合物。
發(fā)明簡(jiǎn)要說明根據(jù)本發(fā)明，提供一組新型的具有如下式的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5和R8獨(dú)立地是氫，鹵素，氰基，氨甲酰基，2-6個(gè)碳原子的烷氧羰基，三氟甲基，五氟乙基，1-6個(gè)碳原子的烷基，1-6個(gè)碳原子的烷氧基，2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基，氨基，一烷基或二烷基氨基，其中每一烷基具有1-6個(gè)碳原子，2-6個(gè)碳原子的烷酰胺基，或者1-6個(gè)碳原子的烷磺酰胺基；R6和R7獨(dú)立地是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；虛線表示任選的雙鍵；Z是CR8或N；和n是整數(shù)0，1或2；或者其可藥用鹽。
在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是氫，鹵素，氰基，三氟甲基，1-6個(gè)碳原子的烷基，或者1-6個(gè)碳原子的烷氧基，且更優(yōu)選R1是氫。
在本發(fā)明的其他優(yōu)選實(shí)施方案中，R2是氫，鹵素，三氟甲基，五氟乙基，1-6個(gè)碳原子的烷基，1-6個(gè)碳原子的烷氧基，氨基，一烷基或二烷基氨基，其中每一烷基具有1-6個(gè)碳原子，更優(yōu)選R2是氫，三氟甲基，五氟乙基或低級(jí)烷基。
在本發(fā)明其他優(yōu)選實(shí)施方案中，R3，R4和R5獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，氨甲?；?-6個(gè)碳原子的烷基，和1-6個(gè)碳原子的烷氧基。更優(yōu)選，R3，R4和R5獨(dú)立地選自氫，氰基和鹵素，最優(yōu)選氫或鹵素。
當(dāng)Z是CR8時(shí)，R8優(yōu)選為氫，鹵素，氰基，氨甲酰基，1-6個(gè)碳原子的烷基，或1-6個(gè)碳原子的烷氧基，更優(yōu)選氫，氰基或鹵素，最優(yōu)選氫或鹵素。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R6優(yōu)選為氫。
在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，R7優(yōu)選為氫或低級(jí)烷基。
在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，n優(yōu)選為0或1，最優(yōu)選0。
在本發(fā)明的其他優(yōu)選實(shí)施方案中，優(yōu)選存在任選的雙鍵。
在式I的化合物當(dāng)中，更加優(yōu)選的化合物是那些其中R1是氫、鹵素、氰基、三氟甲基、1-6個(gè)碳原子的烷基、或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R2是氫、鹵素、三氟甲基、五氟乙基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氨基、一烷基或二烷基氨基，其中每一烷基具有1-6個(gè)碳原子；R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、氨甲?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基和1-6個(gè)碳原子的烷氧基；n是0或1的整數(shù)的化合物。
更優(yōu)選的化合物是那些其中R1是氫、鹵素、氰基、三氟甲基、1-6個(gè)碳原子的烷基、或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R2是氫、三氟甲基、五氟乙基、或1-6個(gè)碳原子的烷基；R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素和氰基；R6和R7是氫，n是0，虛線表示雙鍵的化合物。
在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是氫，R2是三氟甲基、五氟乙基、或低級(jí)烷基，R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫和鹵素，R6是氫，R7是氫或低級(jí)烷基，Z是CR8，R8是氫或鹵素，n是0，并存在任選的雙鍵。
本發(fā)明涉及8-氨甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜環(huán)戊二烯并[a]萘的R-和S-立體異構(gòu)體，以及R-和S-立體異構(gòu)體的混合物。在本申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容當(dāng)中，本發(fā)明產(chǎn)物的名稱中均沒有指明8-氨甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘的絕對(duì)構(gòu)型，但其用來(lái)包括獨(dú)立的R和S對(duì)映異構(gòu)體以及這2種對(duì)映異構(gòu)體的混合物。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選S-立體異構(gòu)體。
在優(yōu)選一種立體異構(gòu)體的時(shí)候，在某些實(shí)施方案中，可以使實(shí)質(zhì)上不含有相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體。因此，一種實(shí)質(zhì)上不含有相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體是指一種化合物，通過分離方法分離或離析出來(lái)或制備出來(lái)時(shí)不含有相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體。這里使用的＂實(shí)質(zhì)上不含＂意思是該化合物由顯著更大比例的一種立體異構(gòu)體組成。在優(yōu)選實(shí)施方案中，該化合物由至少約90wt％的優(yōu)選立體異構(gòu)體組成。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，該化合物由至少約99wt％的優(yōu)選立體異構(gòu)體組成。優(yōu)選的立體異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何方法，包括高效液相色譜法(HPLC)和形成以及使手性鹽結(jié)晶而從外消旋混合物中分離出來(lái)或者通過本發(fā)明描述的方法進(jìn)行制備。參見，例如Jacques等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron，332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，268頁(yè)(E.L.Eliel，Ed.，Univ.Of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
另外還要認(rèn)識(shí)到，權(quán)利要求的化合物可以存在互變異構(gòu)體，例如，當(dāng)R7是氫時(shí)，咪唑可以以兩種互變異構(gòu)形式當(dāng)中的一種存在。本申請(qǐng)的權(quán)利要求或者要求化合物或者要求中間體，它們均將包括這兩種互變異構(gòu)體以及這兩種互變異構(gòu)體的混合物。
這里使用的＂烷基＂是指脂肪族烴鏈，包括直鏈和支鏈，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基和異己基。低級(jí)烷基是指含有1-3個(gè)碳原子的烷基。
這里使用的＂烷酰胺基＂是指基團(tuán)R-C(＝O)-NH-，其中R是1-5個(gè)碳原子的烷基。
這里使用的＂烷酰氧基＂是指基團(tuán)R-C(＝O)-O-，其中R是1-5個(gè)碳原子的烷基。
這里使用的＂烷磺酰胺基＂是指基團(tuán)R-S(O)2-NH-，其中R是1-6個(gè)碳原子的烷基。
這里使用的＂烷氧基＂是指基團(tuán)R-O-，其中R是1-6個(gè)碳原子的烷基。
這里使用的＂氨甲酰基＂是指基團(tuán)-CO-NH2。
這里使用的＂烷氧羰基＂是指基團(tuán)R-O-C(＝O)-，其中R是1-5個(gè)碳原子的烷基。
這里使用的＂鹵素(或鹵)＂是指氯，溴，氟和碘。
可藥用鹽是那些由如有機(jī)和無(wú)機(jī)酸獲得的鹽例如乙酸，乳酸，檸檬酸，肉桂酸，酒石酸，琥珀酸，富馬酸，馬來(lái)酸，丙二酸，扁桃酸，蘋果酸，草酸，丙酸，鹽酸，氫溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，羥基乙酸，丙酮酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，水楊酸，安息香酸，以及類似的已知可接受的酸。
本發(fā)明具體的化合物是8-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘；8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘；8-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘；8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘；8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-1，2-二甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘；8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-乙基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘；8-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘；和8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-五氟乙基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘；或其可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明還提供本發(fā)明定義的式(1)化合物的制備方法，其包括以下的方法之一a)使如下式的化合物
其中R1、R2和R7如本發(fā)明定義，X是離去基團(tuán)，如鹵素或有機(jī)磺酰氧基基團(tuán)，如甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，與下式(III)的化合物反應(yīng)， 其中，虛線、n、Z、R3、R4、R5和R6如本發(fā)明定義，得到式(I)的化合物；或者(b)將式(I)的堿性化合物轉(zhuǎn)化為其可藥用酸加合鹽；或者(c)拆分式(I)化合物的異構(gòu)體混合物以分離出式(I)化合物的一種對(duì)映異構(gòu)體或者其可藥用鹽。
在本發(fā)明描述的反應(yīng)中，必要時(shí)反應(yīng)性取代基/位置可以在反應(yīng)之前保護(hù)并在反應(yīng)之后除去。
本發(fā)明的8-氮雜環(huán)基甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜環(huán)戊二烯并[a]萘可以很方便地如下所示使用某些新型中間體來(lái)制備，具體地說，在適當(dāng)?shù)膲A，如氫化鈉(2)的存在下，用烯丙基溴對(duì)適當(dāng)取代的硝基愈創(chuàng)木酚(1)進(jìn)行烷基化，然后通過如氫氧化鈉的試劑進(jìn)行脫甲基化。然后，在堿，如氫化鈉的存在下，將所得4-硝基-2-烯丙氧基苯酚(3)用甲苯磺酸縮水甘油酯或者表鹵代醇烷基化，生成(4)，并在高沸點(diǎn)溶劑，如均三甲基苯或者二甲苯中加熱以使既發(fā)生烯丙基的重排同時(shí)又實(shí)現(xiàn)二噁烷環(huán)的環(huán)化。所得伯醇(5)通過在叔胺或者吡啶的存在下與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為甲苯磺酸酯(6)，或者通過與跟三苯基膦結(jié)合的四溴化碳或四氯化碳反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為鹵化物。然后，通過在回流的二氯甲烷或者苯中用催化量 路線I的雙乙腈氯化鈀(II)處理而將烯丙基側(cè)鏈異構(gòu)化，并通過用臭氧隨后是二異丙基乙胺處理，或者在過碘酸鈉的存在下用催化量的四氧化鋨處理而將其切割成相應(yīng)的鄰硝基苯甲醛，該醛通過用適當(dāng)?shù)难趸瘎?，如三氧化鉻(Jones氧化劑)或亞氯酸鈉而氧化為鄰硝基苯甲酸(7)，之后在叔堿，如二異丙基乙胺的存在下，用二苯基磷?；B氮化物(DPPA)將該酸轉(zhuǎn)化為鄰硝基苯胺(Curtius反應(yīng))。用氫氣和鈀/碳將所得硝基苯胺還原為二胺(8)，之后通過在回流下用適當(dāng)?shù)聂人徇M(jìn)行處理而實(shí)現(xiàn)環(huán)化，從而得到新型的中間體7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘(9)。
在較高沸點(diǎn)的羧酸中回流二胺二鹽酸鹽偶爾也會(huì)發(fā)生氯化物置換甲苯磺酸酯的情況，在某些高沸點(diǎn)溶劑，如二甲亞砜中用適當(dāng)取代的氮雜環(huán)置換甲苯磺酸酯或鹵化物可得到式I的標(biāo)題化合物，其中R2為氫或烷基。
用溴化氰或氯化氰或適當(dāng)取代的氨基甲酰氯處理上述二胺(8)會(huì)形成其中R2為氨基的本發(fā)明化合物。用羰基二咪唑處理二胺(8)會(huì)導(dǎo)致形成咪唑啉酮，該酮在用無(wú)機(jī)酸酐，如磷酰氯或磷酰溴處理時(shí)會(huì)生成其中R2為鹵素的本發(fā)明化合物，或者在用適當(dāng)?shù)耐榛瘎┨幚頃r(shí)會(huì)形成其中R2為烷氧基的本發(fā)明化合物。如上所述，用適當(dāng)取代的氮雜環(huán)置換甲苯磺酸酯可得到本發(fā)明的標(biāo)題化合物。
在上述Jones氧化中使用的鄰硝基苯甲醛可以選擇性地按路線II所示制備。如上所述，用甲苯磺酸縮水甘油酯處理適當(dāng)?shù)膯蜗┍膬翰璺?10)，得到(11)，其在回流的1，3，5-三甲苯中重排，通過在乙醇中用碳酸氫鈉處理而實(shí)現(xiàn)苯并二噁烷甲醇的環(huán)化，之后如上所述，將醇(12)轉(zhuǎn)化為甲苯磺酸酯或鹵化物。在回流的二氯甲烷中通過用催化量的雙乙腈氯化鈀(II)進(jìn)行處理實(shí)現(xiàn)雙鍵的重排以生成(13)，并且在如上所述用臭氧或四氧化鋨/過碘酸鈉切割生成(14)之后，所得醛經(jīng)過用硝酸與氯化錫(IV)的組合立體選擇性地硝化而生成(15)。
路線II其中R2為三氟甲基的本發(fā)明化合物也可以很方便地通過路線III所示的方法由上述硝基苯胺制備。在適當(dāng)?shù)氖鍓A，如二異丙基乙胺的存在下，用三氟乙酸酐對(duì)硝基苯胺(15)進(jìn)行處理會(huì)得到鄰硝基苯基三氟乙酰胺(16)。當(dāng)在鈀/碳上用氫氣進(jìn)行處理時(shí)，該中間體還原為鄰苯胺基三氟乙酰胺(17)，并且在回流的三氟乙酸中環(huán)化為三氟甲基咪唑(19)。或者，鄰硝基苯基三氟乙酰胺(16)也可以通過在堿，如碳酸鉀的存在下用烷基鹵化物或甲苯磺酸酯烷基化生成(18)。如前所述將硝基還原并在回流的三氟乙酸中環(huán)化生成其中R7為烷基的三氟甲基咪唑(19)。在烷基化后，通過在甲醇中用碳酸鉀處理而去除三氟乙?；?，得到(20)，之后如上所述，將硝基在鈀/碳上用氫氣還原并通過與適當(dāng)?shù)聂人峄亓鞫h(huán)化生成新型的式II的咪唑(21)，其中R2和R7為烷基。如上所述，用適當(dāng)取代的氮雜環(huán)置換甲苯磺酸酯可得到式I的標(biāo)題化合物。
適合于上述化學(xué)過程的愈創(chuàng)木酚，兒茶酚和氮雜環(huán)是已知的化合物或者可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備出來(lái)。本發(fā)明的化合物可以通過通用的方法拆分成其對(duì)映異構(gòu)體，或者，優(yōu)選，可以直接通過用(2R)-(-)-3-硝基苯磺酸縮水甘油酯或者甲苯磺酸酯(對(duì)于S-苯并二噁烷甲胺來(lái)說)或者(2S)-(+)-3-硝基苯磺酸縮水甘油酯或者甲苯磺酸酯(對(duì)于R-對(duì)映異構(gòu)體來(lái)說)代替上述方法中的表鹵代醇或者外消旋甲苯磺酸縮水甘油酯而制備單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體。
與Cheetham等(Neuropharmacol.32737，1993)使用的類似的方案用來(lái)確定本發(fā)明的化合物對(duì)于5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的親合力。使用TomTech過濾裝置從游離3H-帕羅西汀中分離結(jié)合的3H-帕羅西汀，使用Wallac 1205 Beta Plate計(jì)數(shù)器來(lái)定量結(jié)合物的放射活性，由此測(cè)定化合物從雄性大鼠前腦皮層膜排代3H-帕羅西汀的能力。這樣測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)臨床抗抑郁劑的Ki’s對(duì)于氟西汀為1.96nM，對(duì)于丙咪嗪為14.2nm，對(duì)于zimelidine為67.6nM。在大鼠前腦皮層中結(jié)合的3H-帕羅西汀與3H-5-羥色胺攝取抑制之間發(fā)現(xiàn)了強(qiáng)相關(guān)性。
通過根據(jù)對(duì)Hall等人在J.Neurochem.44，1685(1985)提出的利用用人5-HT1A受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞的方法的改進(jìn)，試驗(yàn)本發(fā)明要求的化合物的從5-HT1A5-羥色胺受體中排代[3H]8-OHDPAT(二丙基氨基四氫化萘)的能力，確定了對(duì)于5-羥色胺5-HT1A受體的高親合力。本發(fā)明的化合物的5-HT1A親合力在下面以Ki’s列出。
通過使用與Lazareno和Birdsall使用的類似的35S-GTPγS結(jié)合分析(Br.J.Pharmacol.1091120，1993)，其中測(cè)定了試驗(yàn)化合物的影響35S-GTPγS與含有克隆人5-HT1A受體的膜結(jié)合的能力，確定了5-HT1A受體上的拮抗劑親合力。激動(dòng)劑促進(jìn)結(jié)合的增加，而拮抗劑對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)激動(dòng)劑8-OHDPAT的效果不僅沒有產(chǎn)生增加，相反卻將該效果逆轉(zhuǎn)。試驗(yàn)化合物的最大抑制效果以Imax表示，其效力用IC50定義。
前面三段中描述的三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)測(cè)試方法的結(jié)果如下所示5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體親合力5-HT1A受體親合力 5-HT1A功能化合物KI(nM)KI(nM)IC50(nM)(Imax)實(shí)施例1 1.04 3.07 93.5(100)實(shí)施例2 1.05 1.76 29.0(82.5)實(shí)施例3 1.12 2.67 22.0(66.5)實(shí)施例4 0.41 1.58 10.0(100)實(shí)施例5 2.00 52.04 6515.0(100)實(shí)施例6 0.42 1.34 36.0(35.0)實(shí)施例7 0.69 0.81 27.4(89.1)實(shí)施例8 1.25 1.88 43.6(91.1)
與抗抑郁劑氟西汀、帕羅西汀和舍曲林一樣，本發(fā)明的化合物具有潛在阻斷腦神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的再攝取的能力。因此它們可用于治療一般通過給用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)抗抑郁劑進(jìn)行處置的疾病。另外，本發(fā)明的化合物對(duì)腦5-HT1A5-羥色胺受體具有強(qiáng)的親合力并在該受體上具有拮抗劑活性。近來(lái)利用藥物混合物(例如，氟西汀和吲哚洛爾)的臨床試驗(yàn)在兼具SSRI活性和5-HT1A拮抗性的處置中顯示抗抑郁效力更迅速開始(Blier和Bergeron，1995；F.Artigas等，1996；M.B.Tome等，1997)。因此，本發(fā)明的化合物對(duì)于治療抑郁癥引起非常的關(guān)注并對(duì)此非常有用。
因此，本發(fā)明的化合物是兼作5-羥色胺再攝取抑制劑/5-HT1A拮抗劑，可用于治療與5-羥色胺再攝取有關(guān)或受其影響或受5-羥色胺1A受體影響的疾病的治療，如抑郁癥(包括但不限于重性抑郁癥、兒童抑郁癥和精神抑郁癥)、焦慮、恐慌癥、創(chuàng)傷后緊張癥、經(jīng)前煩燥癥(也稱為經(jīng)前綜合癥)、注意力缺陷癥(伴有或不伴有多動(dòng))、強(qiáng)迫癥(包括拔毛發(fā)癖)、社交焦慮癥、一般性焦慮癥、肥胖癥、攝食障礙如神經(jīng)性食欲缺乏、易餓癥、血管舒縮臉紅(vasomotor flushing)、可卡因和酒精成癮、性機(jī)能障礙(包括早泄)、和相關(guān)的病癥。
因此，本發(fā)明提供治療、預(yù)防、抑制或緩解哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人的上述各疾病的方法，該方法包括為需要其的哺乳動(dòng)物提供藥用有效量的本發(fā)明化合物。
另外，用于治療或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病狀態(tài)或狀況，含有至少一種式I化合物、其混合物或其可藥用鹽、及可藥用載體的藥物組合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。這樣的組合物是根據(jù)容許的制藥方法制備的，如Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R.Gennaro著，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所述的方法。可藥用載體為可與制劑中的其它成分相容，并且為生物學(xué)上可接受的那些。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)、或與常規(guī)的藥用載體一起口服或腸胃外給用?？捎玫墓腆w載體可以包括也可以用作增香劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑或包封劑的一種或多種物質(zhì)。在粉劑中，載體為細(xì)碎的固體，與細(xì)碎的有效成分混合。在片劑中，有效成分與適當(dāng)比例的具有所需壓縮性能的載體混合，并壓實(shí)成所需的形狀和尺寸。粉劑和片劑優(yōu)選含有多達(dá)99％有效成分。合適的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。
液體載體可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑。本發(fā)明的有效成分可以溶解或懸浮在可藥用液體載體如水、有機(jī)溶劑、二者的混合物或可藥用油脂中。液體載體可以含有其它合適的藥用添加劑如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、增香劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑。合適的口服和腸胃外給用液體載體的例子包括水(特別地含有上述的添加劑，如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括一元醇和多元醇如二醇)及其衍生物、和油類(例如，分級(jí)的可可油和花生油)。對(duì)于腸胃外給藥來(lái)說，載體也可以是油狀酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無(wú)菌液體載體用在腸胃外給藥用的無(wú)菌液狀組合物中。
作為無(wú)菌溶液或懸浮液的液體藥物組合物可以通過例如肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射來(lái)應(yīng)用。無(wú)菌溶液也可以靜脈內(nèi)給用?？诜o藥可以是液體或固體組合物形式。
優(yōu)選藥物組合物為單位劑量形式，例如，片劑、膠囊劑、粉劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑、或栓劑。通過這樣的形式，組合物可以再分成含有適當(dāng)量有效成分的單位劑量；單位劑量形式可以是封裝的組合物，例如，小包裝的粉末、小瓶、安瓿、預(yù)裝注射器或含有液體的小袋。單位劑量形式可以是例如膠囊或片劑本身，或者其可以是包裝形式的適量的任何這種組合物。
為病人提供的量隨給用的種類、給用目的如預(yù)防或治療、和病人狀態(tài)、給用方式等而變化。治療應(yīng)用時(shí)，為已經(jīng)患有疾病的病人提供足以治療或至少部分改善疾病的癥狀及其并發(fā)癥的量的本發(fā)明的化合物。適合實(shí)現(xiàn)該目的的量被定義為“治療有效量”。用于治療具體病例的劑量必須由主治醫(yī)生主觀確定。涉及的變量包括具體病狀和病人的體形大小、年齡和應(yīng)答方式。一般，起始劑量為日劑量約5mg/天，逐漸增至約150mg/天，以在病人體內(nèi)提供需要的劑量水平。
本文所用的“提供”是指直接給用本發(fā)明的化合物或組合物，或給用在體內(nèi)形成等價(jià)量的有效化合物或物質(zhì)的前藥、衍生物或類似物。
本發(fā)明包括式I化合物的前藥。本文使用的“前藥”是指通過代謝機(jī)理(例如，通過水解)在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)變成式I化合物的化合物。各種形式的前藥在本領(lǐng)域是已知的，例如，Bundgaard(著)，Design ofProdrugs，Elsevier(1985)；Widder等(著)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等(著)，“Design andApplication of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development”，第五章，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal of Drug Deliver Reviews，81-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77285及以下各項(xiàng)(1988)；和Higuchi和Stella(著)Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems，American Chemical Society(1975)中所述的那些。
下面的實(shí)施例說明本發(fā)明的有代表性的化合物的制備。
中間體1
3-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯將97.5克(0.51摩爾)5-硝基愈創(chuàng)木酚鈉鹽溶于1升N，N-二甲基甲酰胺中并加入1.5當(dāng)量烯丙基溴。將反應(yīng)混合物加熱到65℃反應(yīng)2小時(shí)后，將大部分深色物排出，薄層分析(1∶1的CH2Cl2/己烷)表明原料消失。真空濃縮溶劑，殘余物用水洗滌。過濾分離產(chǎn)物結(jié)晶并在真空中干燥。得到112克淺黃色固體。用甲醇對(duì)樣品進(jìn)行重結(jié)晶，得到產(chǎn)物，熔點(diǎn)為93-94℃。
中間體22-烯丙氧基-4-硝基苯酚向1升二甲亞砜中加入750毫升2N氫氧化鈉水溶液，并把混合物加熱到65℃。在30分鐘內(nèi)分批加入以上制備的淺黃色固體3-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯，然后把溫度升高到95℃，保持3小時(shí)，之后原料已經(jīng)消耗殆盡。允許混合物冷卻并將其傾入到1升冰和1升2N HCl的混合物中。通過過濾分離出73克粗的但是均勻的(通過薄層色譜1∶1的CH2Cl2/己烷)希望的產(chǎn)物，淺棕色固體。隨后將該物質(zhì)溶于1∶1的己烷/二氯甲烷中，并通過硅膠過濾，得到68克淺黃色固體，當(dāng)用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶時(shí)，得到產(chǎn)物，熔點(diǎn)61-62℃。來(lái)自以上最初結(jié)晶的含水母液用2升乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)得到深色油。用1∶1的CH2Cl2/己烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析處理，得到另外的12克標(biāo)題化合物，黃色固體。用2％的MeOH/CHCl3洗脫，得到12克深色油，在真空中慢慢結(jié)晶。這證明是Claisen產(chǎn)物3-烯丙基-4-硝基兒茶酚。
中間體32-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷將20克(0.50摩爾)60％的NaH/礦物油置于2升燒瓶中并用500毫升己烷洗滌。加入1L DMF，隨后加入77克(0.40摩爾)前述步驟制備的2-烯丙氧基-4-硝基苯酚。在氬氣下分批加入苯酚?；旌衔镌跉鍤夂褪覝叵聰嚢?0分鐘之后，加入108克(0.48摩爾)(R)-甲苯磺酸縮水甘油酯，并將混合物在70-75℃下于氮?dú)庀录訜徇^夜。冷卻時(shí)，真空除去N，N-二甲基甲酰胺，并替換為1升二氯甲烷。用2N HCl、飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水各500毫升洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾混合物，真空濃縮成油狀物，并使用1∶1的己烷/二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析處理。得到43克產(chǎn)物，其中混有痕量的兩種原料，隨后是21克純產(chǎn)物，淺黃色固體。不純物質(zhì)在1.2升10％的乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到34克純的(在用1∶1己烷/二氯甲烷的硅膠薄層色譜上是均勻的)(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷(熔點(diǎn)64℃)。
元素分析C12H13NO5計(jì)算值C，57.37；H，5.21；N，5.58測(cè)量值C，57.50；H，5.21；N，5.43中間體4(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二噁英-2-基)-甲醇將如上制備的(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷(20克，80毫摩爾)在155℃和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在均三甲基苯中加熱24小時(shí)。將形成的黑色固體過濾得到1.5克強(qiáng)極性的物質(zhì)。真空蒸發(fā)溶劑，隨后用二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析處理而得到10克回收的原料和7.5克希望的重排產(chǎn)品，(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二噁英-2-基)-甲醇，在真空中靜置時(shí)慢慢結(jié)晶(熔點(diǎn)67℃)。以回收的原料計(jì)收率為75％。
元素分析C12H13NO5計(jì)算值C，57.37；H，5.21；N，5.58測(cè)量值C，57.26；H，5.20；N，5.35中間體5甲苯-4-磺酸的8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二噁英-2-基甲基酯將9.55克(38.0毫摩爾)(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二噁英-2-基)甲醇溶于465毫升吡啶中，加入29克(152毫摩爾)對(duì)甲苯磺酰氯，并把混合物在室溫下和氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌過夜。然后加入水猝滅過量的甲苯磺酰氯并真空除去溶劑，把溶劑替換為二氯甲烷。溶液用2NHCl、飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水各500毫升洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾，真空蒸發(fā)，用1∶1的己烷/二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析處理而得到12.6克(92％)甲苯-4-磺酸的(R)-烯丙基-7-硝基-2，3-苯并(1，4)二噁英-2-基甲基酯，靜置時(shí)慢慢結(jié)晶成黃褐色固體(熔點(diǎn)60-62℃)。
元素分析C19H19NO7S計(jì)算值C，56.29；H，4.72；N，3.45測(cè)量值C，56.13；H，4.58；N，3.44中間體6{7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯向10.0克(24.0毫摩爾)的(R)-[8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯的700毫升苯溶液中加入1.03克雙(乙腈二氯化鈀(II)并把混合物在氮?dú)庀禄亓?8小時(shí)。然后通過過濾除去催化劑并將濾液真空濃縮成棕色油。用二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析處理得到7.2克標(biāo)題化合物，為E和Z異構(gòu)體的混合物。通過蒸發(fā)純的含E異構(gòu)體級(jí)分得到{(2R)-7-硝基-8-[(E)-1-丙烯基]-2，3-二氫-1，4-苯并-二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯樣品，黃色固體(熔點(diǎn)105-106℃)。
元素分析C19H19NO7S計(jì)算值C，56.29；H，4.72；N，3.45測(cè)量值C，56.12；H，4.64；N，3.39中間體7(8-甲?；?7-硝基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基的4-甲基苯磺酸酯將{(2R)-7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯(10.5克，25.9毫摩爾)溶于400毫升二氯甲烷中并在-78℃下用過量的臭氧處理。然后在30分鐘內(nèi)滴加二異丙基乙胺(11.5毫升，66.0毫摩爾)，允許混合物升溫到室溫并在氮?dú)鈿夥障聰嚢柽^夜。然后將混合物用二氯甲烷稀釋到600毫升，用2N HCl(水溶液)洗滌三次(每次100毫升)，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次(每次200毫升)和200毫升飽和鹽水洗滌。溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮成粗棕色油，用10％的己烷/二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析處理，得到7.52克標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映異構(gòu)體，黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)雙峰7.8δ(2H)；雙峰7.62δ(1H)；雙峰7.4δ(2H)；雙峰7.0δ(1H)；多重峰4.4-4.6δ(2H)；多重峰4.2δ(3H)；單峰2.4δ(3H)。
中間體86-硝基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基)羧酸通過在50毫升燒杯中將7.0克(70毫摩爾)三氧化鉻溶解于10毫升水中制備氧化劑。將燒杯浸于冰浴中，加入6.1毫升(110毫摩爾)濃硫酸，隨后另外加入20毫升水。把氧化劑滴加到(2R)-(8-甲?；?7-硝基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(12.4克，30.6毫摩爾)的100毫升丙酮溶液中并在冰浴中冷卻。加料結(jié)束后，混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。之后分小批量加入亞硫酸氫鈉直到棕色消失。將混合物用水稀釋到500毫升，用乙酸乙酯萃取兩次(每次300毫升)。合并的萃取液用300毫升水和300毫升飽和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)，得到13.4克標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映異構(gòu)體，粘性黃色油。
1H-NMR(CDCl3)2個(gè)疊合的雙峰7.8δ(3H)；雙峰7.4δ(2H)；雙峰7.0δ(1H)；多重峰4.55δ(1H)；雙峰4.45δ(1H)；多重峰4.25δ(3H)；單峰2.4δ(3H)。
中間體9甲苯-4-磺酸的8-氨基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二噁英-2-基甲基酯向7.0克(17毫摩爾)(S)-6-硝基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基)羧酸的250毫升四氫呋喃溶液中加入9.4克(34毫摩爾)二苯基磷酰基疊氮化物和5.2克(40毫摩爾)二異丙基乙胺并將混合物在氮?dú)庀禄亓?4小時(shí)。加入水(3毫升)，之后將混合物在氮?dú)庀禄亓鬟^夜。用乙酸乙酯把反應(yīng)混合物稀釋到600毫升并用1N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水各300毫升洗滌。然后將混合物經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮，用二氯甲烷作為洗脫劑對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱層析處理而得到4.1克標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映異構(gòu)體，黃色固體(熔點(diǎn)155℃)。
元素分析C16H16N2O7S計(jì)算值C，50.52；H，4.24；N，7.36測(cè)量值C，50.27；H，3.99；N，7.23中間體10[7，8-二氨基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯將甲苯-4-磺酸的(2R)-8-氨基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)-二噁英-2-基甲基酯(4.1克，11毫摩爾)溶于200毫升甲醇中，向其中加入0.50克10％的鈀/碳。然后加入4N異丙醇HCl(10毫升)，在Parr設(shè)備上用60psi的氫氣對(duì)混合物處理過夜?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾和真空濃縮，得到4.6克標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映異構(gòu)體，粉紅色固體(熔點(diǎn)178-180℃)。
元素分析C16H18N2O5S·2HCl計(jì)算值C，45.40；H，4.76；N，6.62測(cè)量值C，45.06；H，4.63；N，6.47中間體11(2-三氟甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-8-基)甲基的4-甲基苯磺酸酯將3.1克(7.3毫摩爾)的[(2R)-7，8-二氨基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯二鹽酸鹽的50毫升三氟乙酸溶液在氮?dú)庀禄亓?小時(shí)。用二氯甲烷將混合物稀釋到400毫升，用400毫升水和400毫升飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到粗的泡沫狀物。用1％的甲醇/氯仿作為洗脫劑對(duì)該粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱層析處理并將產(chǎn)物級(jí)分合并，并真空濃縮，得到3.3克標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映異構(gòu)體，白色固體，熔點(diǎn)114-116℃，其中保留有1當(dāng)量的氯仿。
元素分析C18H15F3N2O5S·CHCl3計(jì)算值C，41.66；H，2.94；N，5.11測(cè)量值C，41.74；H，2.76；N，5.11實(shí)施例18-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘將0.50克(1.2毫摩爾)[(8R)-2-三氟甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-8-基]甲基4-甲基苯磺酸酯與1.0克(4.6毫摩爾)5-氟-3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚在5.0毫升DMSO中形成的混合物于氮?dú)獗Ｗo(hù)下在85℃加熱6小時(shí)。允許反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋到250毫升，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水各250毫升洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)。用1％的甲醇/氯仿作為洗脫劑對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱層析處理，并將產(chǎn)物級(jí)分真空濃縮，得到0.45克希望的化合物，為游離堿形式。用外加有0.11克富馬酸的乙醇重結(jié)晶，得到0.25克標(biāo)題化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體半富馬酸鹽，黃色固體。熔點(diǎn)236-238℃。
元素分析C24H20F4N4O2·0.5C4H4O4計(jì)算值C，58.87；H，4.18；N，10.56測(cè)量值C，58.64；H，4.19；N，10.17實(shí)施例28-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘將0.5克(1.2毫摩爾)[(8R)-2-三氟甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-8-基]甲基4-甲基苯磺酸酯與1.0克(5.0毫摩爾)3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚在8.0毫升DMSO中形成的混合物于氮?dú)獗Ｗo(hù)下在85℃加熱6小時(shí)。允許反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋到400毫升，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水各400毫升洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)。用1％的甲醇/氯仿作為洗脫劑對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱層析處理，并將產(chǎn)物級(jí)分真空濃縮，得到0.40克希望的化合物，為游離堿形式。用外加有0.12克富馬酸的乙醇重結(jié)晶，得到0.24克標(biāo)題化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體半富馬酸鹽，黃色固體。熔點(diǎn)231-233℃。
元素分析C24H21F3N4O2·0.5C4H4O4計(jì)算值C，58.95；H，4.42；N，9.82測(cè)量值C，58.61；H，4.40；N，9.81實(shí)施例38-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘將0.50克(1.2毫摩爾)[(8R)-2-三氟甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-8-基]甲基4-甲基苯磺酸酯與0.90克(4.2毫摩爾)6-氟-3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚在8.0毫升DMSO中形成的混合物于氮?dú)獗Ｗo(hù)下在85℃加熱6小時(shí)。允許反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋到400毫升，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水各400毫升洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)。用1％的甲醇/氯仿作為洗脫劑對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱層析處理，并用外加有0.10克富馬酸的乙醇重結(jié)晶，得到0.16克標(biāo)題化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體半富馬酸鹽水合物，黃色固體。熔點(diǎn)215-220℃。
元素分析C24H20F4N4O2·0.5C4H4O4·H2O計(jì)算值C，56.94；H，4.41；N，10.21測(cè)量值C，57.02；H，4.48；N，10.21中間體12(2-甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-8-基)甲基氯化物將2.3克(5.4毫摩爾)的[(2R)-7，8-二氨基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯二鹽酸鹽的50毫升乙酸溶液在氮?dú)庀禄亓?4小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物溶于400毫升乙酸乙酯中，用300毫升水和300毫升飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到粗的泡沫狀物。用2％的甲醇/氯仿作為洗脫劑對(duì)該粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱層析處理，并將產(chǎn)物級(jí)分合并，并真空濃縮，得到1.1克標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映異構(gòu)體，黃色油，MA(+APCI)m/z 239(M+H)+。
實(shí)施例48-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘將0.5克(2.1毫摩爾)[(8R)-2-甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-8-基]甲基氯化物與1.0克(5.0毫摩爾)3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚在10.0毫升DMSO中形成的混合物于氮?dú)獗Ｗo(hù)下在110-110℃加熱6小時(shí)。允許反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋到500毫升，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水各400毫升洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)。用1％的甲醇/氯仿作為洗脫劑對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱層析處理，并將產(chǎn)物級(jí)分真空濃縮，得到希望的化合物，為游離堿形式。用外加有0.12克富馬酸的乙醇重結(jié)晶，得到0.11克標(biāo)題化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體富馬酸鹽1/4水合物，黃色固體。熔點(diǎn)219-222℃。
元素分析C24H24N4O2·C4H4O4·0.25H2O計(jì)算值C，64.54；H，5.51；N，10.75測(cè)量值C，64.28；H，5.36；N，10.64中間體13甲苯-4-磺酸的8-甲基氨基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二噁英-2-基甲基酯向2.2克(5.8毫摩爾)甲苯-4-磺酸的(2R)-8-氨基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二噁英-2-基甲基酯的100毫升二氯甲烷溶液中加入1.3克(10毫摩爾)N，N-二異丙基乙胺，之后加入2.1克(10毫摩爾)三氟乙酸酐，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用2N HCl水溶液和水各100毫升洗滌，硫酸鈉干燥，硅膠過濾，使用另外的二氯甲烷完全洗脫產(chǎn)物，并真空濃縮，得到2.6克(5.4毫摩爾)三氟乙酰胺。將該化合物溶于50毫升N，N-二甲基甲酰胺和1.2克(6.5毫摩爾)甲苯磺酸甲酯中，加入3.0克(22毫摩爾)碳酸鉀。將混合物在50-60℃下于氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱15小時(shí)。在混合物冷卻之后，將其用乙酸乙酯稀釋到300毫升，并用300毫升水洗滌。用200毫升乙酸乙酯回萃水相，將合并的有機(jī)物用水和飽和鹽水各250毫升洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。將殘余物溶于300毫升甲醇中，并加入5.0克(36毫摩爾)碳酸鉀。將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后過濾和真空濃縮。用二氯甲烷作為洗脫劑對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱層析處理，得到0.80克標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映異構(gòu)體，黃色固體，熔點(diǎn)149-151℃。
元素分析C17H18N2O7S計(jì)算值C，51.77；H，4.60；N，7.10測(cè)量值C，51.35；H，4.40；N，6.95中間體14(1，2-二甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-8-基)甲基4-甲基苯磺酸酯向處于500毫升Parr加氫瓶中的0.80克(2.0毫摩爾)(2R)-8-甲基氨基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二噁英-2-基甲基酯和250毫克10％鈀/碳的200毫升甲醇混合物中加入2.0毫升4N的異丙醇鹽酸溶液。混合物在50psi下加氫15小時(shí)，然后將混合物經(jīng)硅藻土過濾并真空濃縮。殘余物溶于50毫升乙酸中并在氮?dú)庀禄亓?小時(shí)。在反應(yīng)混合物冷卻之后，真空除去溶劑并替換為300毫升二氯甲烷。溶液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水各300毫升洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。用0-2％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱層析處理，得到0.69克標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映異構(gòu)體，黃色油，混有其中氯置換了甲苯磺酸酯的化合物。
1H-NMR(CDCl3)雙峰7.75δ(2H)；雙峰7.26δ(2H)；雙峰7.10δ(1H)；雙峰6.68δ(1H)；多重峰4.5δ(1H)；多重峰4.25δ(3H)；多重峰4.05δ(1H)；單峰3.05δ(3H)；單峰2.5δ(3H)；單峰2.4δ(3H)。
實(shí)施例58-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-1，2-二甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘將0.69克(1.8毫摩爾)[(8R)-1，2-二甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-8-基]甲基4-甲基苯磺酸酯與1.0克(5.0毫摩爾)3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚在10.0毫升DMSO中形成的混合物于氮?dú)獗Ｗo(hù)下在90-100℃加熱6小時(shí)。允許反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋到500毫升，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水各400毫升洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)。用0-3％的甲醇/氯仿作為洗脫劑對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱層析處理，并將產(chǎn)物級(jí)分真空濃縮，得到0.090克希望的化合物，為游離堿形式。用外加有0.025克富馬酸的乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體，黃色固體。熔點(diǎn)186-188℃。
元素分析C25H26N4O2·C4H4O4·0.25H2O計(jì)算值C，65.10；H，5.75；N，10.47測(cè)量值C，64.97；H，5.71；N，10.33中間體15(2-乙基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-8-基)甲基4-甲基苯磺酸酯將甲苯-4-磺酸(2R)-8-氨基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二噁英-2-基甲基酯(1.0克，2.6毫摩爾)溶于100毫升甲醇中，向其中加入0.25克10％的鈀/碳，然后加入對(duì)甲苯磺酸(1.0克，5.2毫摩爾)，并將混合物在Parr設(shè)備上用60psi的氫氣處理15小時(shí)，混合物經(jīng)硅藻土過濾并真空濃縮。加入丙酸(50毫升)并將溶液在氮?dú)庀禄亓?小時(shí)。真空除去溶劑后將殘余物溶于300毫升二氯甲烷中，用碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水各200毫升洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮，得到0.84克標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映異構(gòu)體，白色泡沫狀物。
1H-NMR(CDCl3)雙峰7.8δ(2H)；雙峰7.3δ(2H)；雙峰7.0δ(1H)；雙峰6.75δ(1H)；多重峰4.5δ(1H)；多重峰4.25δ(3H)；多重峰4.05δ(1H)；四重峰2.9δ(2H)；單峰2.45δ(3H)；三重峰1.4δ(3H)。
實(shí)施例68-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-乙基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘將0.84克(2.2毫摩爾)[(8R)-2-乙基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-8-基]甲基4-甲基苯磺酸酯與1.5克(7.60毫摩爾)3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚在10.0毫升DMSO中形成的混合物于氮?dú)獗Ｗo(hù)下在80℃加熱6小時(shí)。允許反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋到500毫升，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水各400毫升洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)。用0-3％的甲醇/氯仿作為洗脫劑對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱層析處理，并將產(chǎn)物級(jí)分真空濃縮，得到0.53克希望的化合物，為游離堿形式。用外加有1當(dāng)量的富馬酸的乙醇重結(jié)晶，得到0.46克標(biāo)題化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體富馬酸鹽，淺黃色固體。熔點(diǎn)231-232℃。
元素分析C25H26N4O2·C4H4O4計(jì)算值C，65.65；H，5.70；N，10.56測(cè)量值C，65.61；H，5.73；N，10.36實(shí)施例78-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘將1.0克(2.4毫摩爾)[(8R)-2-三氟甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-8-基]甲基4-甲基苯磺酸酯與1.8克(8.4毫摩爾)7-氟-3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚在15毫升DMSO中形成的混合物于氮?dú)獗Ｗo(hù)下在80℃加熱6小時(shí)。允許反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋到400毫升，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水各400毫升洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)。用1％的甲醇/氯仿作為洗脫劑對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱層析處理，并用外加有0.20克富馬酸的乙醇重結(jié)晶，得到0.64克標(biāo)題化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體富馬酸鹽，黃色固體。熔點(diǎn)239-240℃。
元素分析C24H20F4N4O2·C4H4O4計(jì)算值C，57.15；H，4.11；N，9.52測(cè)量值C，57.10；H，4.05；N，9.39中間體16(2-五氟乙基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-8-基)甲基4-甲基苯磺酸酯將1.0克(2.4毫摩爾)[(2R)-7，8-二氨基-2，3-二氫-(1，4)苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯溶于30毫升五氟丙酸中并在氮?dú)庀禄亓?小時(shí)。用二氯甲烷將混合物稀釋到400毫升，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液各400毫升洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮，得到粗的泡沫狀物。用1％的甲醇/氯仿作為洗脫劑對(duì)該粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱層析處理，并將產(chǎn)物級(jí)分合并，并真空濃縮，得到0.90克標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映異構(gòu)體，黃色油。
1H-NMR(CDCl3)雙峰7.75δ(2H)；雙峰7.3δ(2H)；雙峰7.15δ(1H)；雙峰6.9δ(1H)；多重峰4.5δ(1H)；雙雙峰4.25δ(1H)；多重峰4.2δ(2H)；雙雙峰4.1δ(1H)；單峰2.4δ(3H)。
實(shí)施例88-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-五氟乙基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘將0.90克(1.9毫摩爾)[(8R)-2-五氟乙基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-8-基]甲基4-甲基苯磺酸酯與1.6克(8.0毫摩爾)3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚在20毫升DMSO中形成的混合物于氮?dú)獗Ｗo(hù)下在80℃加熱6小時(shí)。允許反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋到400毫升，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水各400毫升洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和真空蒸發(fā)。用1％的甲醇/氯仿作為洗脫劑對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱層析處理，將產(chǎn)物級(jí)分真空濃縮，并用外加有0.20克富馬酸的乙醇重結(jié)晶，得到0.39克標(biāo)題化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體富馬酸鹽，白色固體。熔點(diǎn)238-239℃。
元素分析C25H21F5N4O2·C4H4O4計(jì)算值C，56.13；H，4.06；N，9.03測(cè)量值C，56.10；H，4.04；N，8.9權(quán)利要求
1.一種式I的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5和R8獨(dú)立地是氫，鹵素，氰基，氨甲?；?-6個(gè)碳原子的烷氧羰基，三氟甲基，五氟乙基，1-6個(gè)碳原子的烷基，1-6個(gè)碳原子的烷氧基，2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基，氨基，一烷基或二烷基氨基，其中每一烷基具有1-6個(gè)碳原子，2-6個(gè)碳原子的烷酰胺基，或者1-6個(gè)碳原子的烷磺酰胺基；R6和R7獨(dú)立地是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；虛線表示任選的雙鍵；Z是CR8或N；和n是整數(shù)0，1或2；或者其可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫、鹵素、氰基、三氟甲基、1-6個(gè)碳原子的烷基、或者1-6個(gè)碳原子的烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)的化合物，其中R2是氫、鹵素、三氟甲基、五氟乙基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氨基、一烷基或二烷基氨基，其中每一烷基含有1-6個(gè)碳原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)的化合物，其中R2是氫、三氟甲基、五氟乙基、或低級(jí)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任何一項(xiàng)的化合物，其中R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、氨甲酰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、和1-6個(gè)碳原子的烷氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任何一項(xiàng)的化合物，其中R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、氰基和鹵素。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任何一項(xiàng)的化合物，其中R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫和鹵素。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任何一項(xiàng)的化合物，其中R6是氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任何一項(xiàng)的化合物，其中R7是氫或低級(jí)烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任何一項(xiàng)的化合物，其中n是0或1。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10任何一項(xiàng)的化合物，其中n是0。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任何一項(xiàng)的化合物，其中存在任選的雙鍵。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任何一項(xiàng)的化合物，其中Z是CR8，R8是氫、鹵素、氰基、氨甲?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基、或1-6個(gè)碳原子的烷氧基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫、鹵素、氰基、三氟甲基、1-6個(gè)碳原子的烷基、或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R2是氫、鹵素、三氟甲基、五氟乙基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氨基、一烷基或二烷基氨基，其中每一烷基具有1-6個(gè)碳原子；R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、氨甲酰基、1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；n是整數(shù)0或1。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫、鹵素、氰基、三氟甲基、1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子的烷氧基，R2是氫、三氟甲基、五氟乙基、或1-6個(gè)碳原子的烷基，R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素和氰基，R6和R7是氫，n是0，虛線表示雙鍵。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫，R2是氫、三氟甲基、五氟乙基、或低級(jí)烷基，R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫和鹵素，R6是氫，R7是氫或低級(jí)烷基，n是0，存在任選的雙鍵。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17任何一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是S-異構(gòu)體。
19.權(quán)利要求1的化合物，其是8-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘或其可藥用鹽。
20.權(quán)利要求1的化合物，其是8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘或其可藥用鹽。
21.權(quán)利要求1的化合物，其是8-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘或其可藥用鹽。
22.權(quán)利要求1的化合物，其是8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘或其可藥用鹽。
23.權(quán)利要求1的化合物，其是8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-1，2-二甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘或其可藥用鹽。
24.權(quán)利要求1的化合物，其是8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-乙基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘或其可藥用鹽。
25.權(quán)利要求1的化合物，其是8-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-三氟甲基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘或其可藥用鹽。
26.權(quán)利要求1的化合物，其是8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2-五氟乙基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘或其可藥用鹽。
27.一種藥物組合物，其含有治療有效量的權(quán)利要求1-26任何一項(xiàng)要求的式I化合物或者其可藥用鹽，和可藥用載體或者賦形劑。
28.一種治療患有如下疾病的患者的方法，所述疾病選自抑郁癥、焦慮、恐慌癥、創(chuàng)傷后緊張癥、經(jīng)前煩燥癥、注意力缺陷癥、強(qiáng)迫癥、社交焦慮癥、一般性焦慮癥、肥胖癥、攝食障礙、血管舒縮臉紅、可卡因和酒精成癮和性機(jī)能障礙，該方法包括向患有所述疾病的患者提供治療有效量的權(quán)利要求1-26任何一項(xiàng)要求的式I化合物，或者其可藥用鹽。
29.權(quán)利要求28的方法，其中患者是人。
30.權(quán)利要求28的方法，其中所述疾病是憂郁癥。
31.權(quán)利要求28的方法，其中所述疾病是強(qiáng)迫癥，恐慌癥，一般性焦慮癥或社交焦慮癥。
32.一種制備權(quán)利要求1化合物的方法，包括以下的方法之一a)使如下式的化合物 其中R1、R2和R7如權(quán)利要求1中定義，X是離去基團(tuán)，如鹵素或有機(jī)磺酰氧基基團(tuán)，如甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，與下式(III)的化合物反應(yīng)， 其中，虛線、n、Z、R3、R4、R5和R6如權(quán)利要求1定義，得到式(I)的化合物；或者(b)將式(I)的堿性化合物轉(zhuǎn)化為其可藥用酸加合鹽；或者(c)拆分式(I)化合物的異構(gòu)體混合物以分離出式(I)化合物的一種對(duì)映異構(gòu)體或者其可藥用鹽。
全文摘要
式(I)的化合物，可用于治療抑郁癥及其他疾病，如強(qiáng)迫癥，恐慌癥，一般性焦慮癥，社交焦慮癥，性機(jī)能障礙，攝食障礙，肥胖癥，由濫用酒精或者可卡因引起的上癮病癥以及相關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)A61P25/22GK1535274SQ02808817
公開日2004年10月6日 申請(qǐng)日期2002年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月26日
發(fā)明者加里·保羅·斯塔克, 加里 保羅 斯塔克 申請(qǐng)人:惠氏公司