專利名稱：：一種防治抑郁癥的藥物、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種預(yù)防和治療抑郁癥的藥物、其制備方法及用途。
背景技術(shù)：
：抑郁癥是發(fā)病率較高的重大疾病。抑郁癥是一種精神科常見的疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，抑郁癥已成為世界第4大疾患，中國第2大疾病負(fù)擔(dān)，預(yù)測到2020年，可能成為僅次于冠心病的第二大疾病，占全球疾病負(fù)擔(dān)的15%，終身抑郁癥的發(fā)病率在6%_8%之間，隨著人口的逐步老齡化，抑郁癥在60歲以上人群中的發(fā)病率將高達(dá)20%-50%。抑郁癥病人是自殺的高危人群，在病人發(fā)病至康復(fù)期，始終存在自殺的危險(xiǎn)。抑郁癥的識(shí)別診斷率很低，大約只有1/5-1/4的病人得到正確的診斷。抑郁癥的有效治愈率也很低，大約只有1/4-1/3的病人得到有效的抗抑郁治療?；谝陨显颍壳翱挂钟羲幬飺碛袕V泛的市場前旦豕。目前的抗抑郁癥治療藥物存在諸多缺陷。抑郁癥的治療方法可分為藥物治療、精神療法、社會(huì)療法和行為療法。高發(fā)且難以根治的抑郁癥正在逐漸構(gòu)筑可觀的抗抑郁藥市場，這正是近年來國內(nèi)外對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研究開發(fā)特別活躍的主要原因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，抗抑郁藥市場的銷售額1995年為30億美元，1998年為60億美元，呈逐年大幅上升趨勢。所用治療藥物又分合成藥品和天然藥物兩大類。合成類抗抑郁藥臨床應(yīng)用己經(jīng)有40多年歷史，近十幾年來新型抗抑郁藥層出不窮。目前常用的合成類抗抑郁藥種類有單胺氧化酶抑制劑(MA0I)、三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)，雜環(huán)類抗抑郁藥(HCA)、選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)，5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、去甲腎上腺素和特定5-羥色胺再攝取抑制劑(NaSSA)。除以上幾大類外，還有不少具有一定抗抑郁作用的藥物用于臨床，如調(diào)整多種中樞神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)功能的藥物、5-羥色胺受體阻斷劑、多巴胺再攝取阻滯劑等，同時(shí)有些抗精神病藥也有抗抑郁作用，可作輔助治療，合成抗抑郁藥大多存在的抗抑郁譜窄、副作用大、藥價(jià)高和易復(fù)發(fā)等缺陷；由于抑郁癥的治療是一個(gè)長期的過程，長期服用導(dǎo)致藥物的毒副作用增大，因此，國內(nèi)外在抗抑郁藥的研制與開發(fā)方面越來越注重天然藥物，特別是有兩千多年歷史的中藥。天然植物藥植物藥中具有抗抑郁活性的為數(shù)不少，目前報(bào)道較多的見于藤黃科、茜草科、銀杏科、番荔枝科、菊科等，中藥貫葉金絲桃的主要成分金絲桃素，具有一定的抗抑郁作用，已有臨床治療報(bào)道。中藥具有雙向調(diào)節(jié)作用；西藥雖然作用明確見效快，但作用單一，如治療血壓病的藥物只能降低血壓或升高血壓，而不能又升又降，但同一種中藥卻可以對(duì)血壓高的人降壓、對(duì)血壓低的人升壓。正是中藥這種奇特的作用使我們考慮采用中藥治療抑郁癥，可減小合成藥副作用的發(fā)生，為臨床提供了一種新的選擇。目前，許多中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)不清楚，因此，開發(fā)具有抗抑郁作用的中藥或由此開發(fā)機(jī)制明確、質(zhì)量可控并有安全性的抗抑郁藥物則有巨大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值與顯著的社會(huì)效益。何首烏為寥科植物何首烏PolygonummultiflorumThunb.的干燥塊根，是著名的生熟異治中藥，有生首烏和制首烏之分。生品性平，味甘、苦；歸心、肝、大腸經(jīng)；制品性變3溫、味轉(zhuǎn)甘，歸肝、腎經(jīng)。制首烏無毒，功善補(bǔ)益精血，固腎烏須?，F(xiàn)代研究證實(shí)，何首烏具有抗氧化，改善學(xué)習(xí)記憶等多方面的藥理作用。發(fā)現(xiàn)何首烏可用于阿爾茨海默病和老年癡呆的治療。如中國專利號(hào)CN101199768公開的名稱為"用于治療腦萎縮和老年癡呆癥的藥物組合物"的發(fā)明專利，藥物組合物中含有何首烏，申請人為北京冠五洲生物科學(xué)研究院。中國專利號(hào)CN167968公開了一種名稱為"一種治療老年癡呆癥的中藥制劑及其制備方法"的發(fā)明專利，中藥制劑中含有制首烏。以上均為配方申請專利。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供含有制首烏或其提取物作為預(yù)防和治療抑郁癥的藥物、其制備方法及用途，它具有毒性小的特點(diǎn)，并且對(duì)抑郁癥繼發(fā)的學(xué)習(xí)記憶力下降等有明顯的緩解作用。制首烏及其在藥學(xué)上可接受的提取物或有效部位等，或以其作為活性組分組成的藥用組合物等用于制備預(yù)防或治療包括內(nèi)源性抑郁癥、反應(yīng)性抑郁癥、隱匿性抑郁癥、藥物引起的繼發(fā)性抑郁癥、更年期或產(chǎn)后抑郁癥、腦外傷或腦卒中誘發(fā)的抑郁癥以及抑郁性神經(jīng)癥在內(nèi)的各種抑郁癥狀的藥物的應(yīng)用和用于糖尿病合并抑郁癥，以及用于制備預(yù)防和治療抑郁癥引起的繼發(fā)性的學(xué)習(xí)記憶下降，快感缺乏等癥狀的藥物中的應(yīng)用。具體實(shí)施例方式下面的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步詳細(xì)說明，但并不意味著對(duì)本發(fā)明的任何限制。制首烏的制備方法清蒸制何首烏取新鮮何首烏30kg，除去雜質(zhì)，洗凈，切片(lcm)，蒸8小時(shí)，燜10小時(shí)，并上下翻動(dòng)一次，再蒸8小時(shí)，燜10小時(shí)，如此反復(fù)蒸直至外表面呈滋潤黑色，內(nèi)部黃褐色，共蒸32小時(shí)，燜40小時(shí)，取出，6(TC烘至半干，將蒸時(shí)所得原汁拌入，使之吸盡，干燥(60°C)，篩去灰屑，共制得清蒸制何首烏8.3kg。黑豆制何首烏取新鮮何首烏16kg，除去雜質(zhì)，洗凈，切片(lcm)，加入黑豆汁1.6kg，混勻，放置約48小時(shí)，使汁液充分吸透后蒸制，蒸8小時(shí)，燜10小時(shí)，并上下翻動(dòng)一次，再蒸8小時(shí)，燜10小時(shí)，此反復(fù)蒸直至外表面呈滋潤黑色，內(nèi)部黃褐色，共蒸32小時(shí)，燜40小時(shí)，取出，6(TC烘至半干，將蒸時(shí)所得原汁拌入，使之吸盡，干燥60°C)，篩去灰屑，即為黑豆制首烏，共制得黑豆制首烏6.2kg。酒制何首烏取何首片或塊，用黃酒拌勻，潤4-6h，置蒸籠屜內(nèi)蒸6小時(shí)，取出，稍涼，再加入鍋內(nèi)汁水，候汁吸盡，撈起再蒸，以蒸黑為度，取出，曬干或烘干。每何首烏100kg用黃酒12kg。選擇動(dòng)物行為絕望實(shí)驗(yàn)法作為篩選方法，安排兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，即小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫小鼠游泳試驗(yàn)。經(jīng)過預(yù)實(shí)臉，發(fā)現(xiàn)中藥給藥7天才會(huì)出現(xiàn)明顯藥理作用，故將實(shí)驗(yàn)中藥給藥周期定為7天。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雄性昆明系小鼠，開始試驗(yàn)體重18g-30g，購于四川省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心藥物的提取生、制首烏丙酮提取物的制備稱取生和/或制首烏粉末100g，加入500mL丙酮，4超聲波振蕩提取lh，過濾，重復(fù)提取二次，合并提取液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀回收溶劑至干，浸膏用作抗抑郁藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。藥物生和/或制首烏提取物。用0.5%梭甲基纖維素水溶液制成混懸，備用；鹽酸阿米替林片，湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，購于華西醫(yī)院精神科。分組及給藥方案SPF級(jí)KM小鼠200只隨機(jī)分組為正常對(duì)照組、生首烏丙酮提取物高、中、低劑量組；清蒸制首烏丙酮提取物高、中、低劑量組；黑豆制何首烏丙酮提取物高、中、低劑量組；生首烏水煎液高、中、低劑量組、共計(jì)13組，每組15只動(dòng)物，各組動(dòng)物給藥方案如下(1)正常對(duì)照組口服給蒸餾水，連續(xù)28天(2)生何首烏丙酮提取物高劑量組20g/kg.d(3)生何首烏丙酮提取物中劑量組10g/kg.d(4)生何首烏丙酮提取物低劑量組5g/kg.d(5)清蒸制何首烏丙酮提取物高劑量組20g/kg.d(6)清蒸制何首烏丙酮提取物中劑量組lOg/kg.d(7)清蒸制何首烏丙酮提取物低劑量組5g/kg.d(8)豆制何首烏丙酮提取物高劑量組20g/kg.d(9)豆制何首烏丙酮提取物中劑量組lOg/kg.d(10)豆制何首烏丙酮提取物低劑量組5g/kg.d實(shí)驗(yàn)方法小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)，將體重18-22g小鼠180只，隨機(jī)分為正常對(duì)照組、生首烏高劑量組(生高)、生首烏中劑量組(生高)、生首烏低劑量組、清蒸制首烏高劑量組(清高)、清蒸制首烏中劑量組(清中)、清蒸制首烏低劑量組(清低)、豆制首烏高劑量組(豆高)、豆制首烏中劑量組(豆中)、豆制首烏低劑量組(豆低)及鹽酸阿米替林片組，每組15只所有動(dòng)物均灌胃給藥，空白對(duì)照組灌胃給服生理鹽水，中藥連續(xù)給藥7天，最后一天陽性對(duì)照組給鹽酸阿米替林片水溶液，給藥后1小時(shí)開始測定。實(shí)驗(yàn)前一周將小鼠分籠飼養(yǎng)，自由飲食，自然光照。首先用開野法觀察小鼠行為，以排除中樞興奮作用的干擾。本實(shí)驗(yàn)所用敞箱為立方形，高20cm，長寬30cm，周壁、底面為黑色，底面由面積相等的25塊組成，用白線劃分。以動(dòng)物穿越底面塊數(shù)為水平活動(dòng)(crossing)得分，以直立次數(shù)為垂直活動(dòng)(rearing)得分。每只動(dòng)物測定1次，適應(yīng)lmin后，每次測定時(shí)間為5min，計(jì)數(shù)水平活動(dòng)得分和垂直活動(dòng)得分，結(jié)果見表l。觀察完小鼠自主活動(dòng)之后，立即用粘膏條將小鼠尾在距尾尖2cm處粘在平衡支架一側(cè)懸棒下端，另一側(cè)懸掛磚碼，調(diào)整兩側(cè)平衡，記錄時(shí)支架的動(dòng)物端用線向上連接于100g張力換能器，用支架上的游碼使動(dòng)物端加重5g再重新調(diào)平衡，換能器連接到3066型臺(tái)式平衡記錄儀，調(diào)整紙速和電壓強(qiáng)弱，適應(yīng)lmin后記錄5min的結(jié)果，將不動(dòng)狀態(tài)換算成時(shí)間(s).實(shí)驗(yàn)時(shí)應(yīng)避免外界和動(dòng)物之間的干擾，小鼠應(yīng)懸掛離桌面15cm以上。結(jié)果見表2結(jié)果表1小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)前自主活動(dòng)測定結(jié)果(X土SD)Table1Determinationresultsforlocomotoractivityofmicebeforetailsuspensiontest<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由上表實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)經(jīng)t檢驗(yàn)處理，各用藥組與正常對(duì)照組比較無顯著性差異，說明生首烏及制首烏無中樞興奮作用。表2小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)測定結(jié)果(JT士SD)Table2Determinationresultsoftailsuspensiontestofmice<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>與正常對(duì)照組比較*P<0.01，**P<0.001由于前一實(shí)驗(yàn)證實(shí)幾組生、制首烏均無中樞興奮作用，故不再用開野法測小鼠自主活動(dòng)。從上表可看出，制首烏各劑量組均能明顯縮短小鼠強(qiáng)迫游泳的不動(dòng)時(shí)間，即制何首烏的丙酮提取物對(duì)該動(dòng)物抑郁模型有明顯的改善作用，制首烏的效果明顯優(yōu)于生首烏。結(jié)論從以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，制首烏的丙酮提取物對(duì)行為絕望抑郁模型即具有明顯的抗抑郁作用；而生首烏抗抑郁效果不明顯?？梢?，制何首烏是有效的抗抑郁藥。大鼠慢性應(yīng)激抑郁模型(Chronicmildstress)材料和方法實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組及模型準(zhǔn)備實(shí)驗(yàn)動(dòng)物清潔級(jí)SD大鼠，雄性，開始試驗(yàn)體重180-200g，購于成都中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。SD雄性大鼠，體重180-220g，除正常對(duì)照組外均單籠飼養(yǎng)。自然光照，通風(fēng)良好，自由進(jìn)食水。實(shí)驗(yàn)前對(duì)每只動(dòng)物進(jìn)行開野實(shí)驗(yàn)和液體消耗實(shí)驗(yàn)，開野實(shí)驗(yàn)水平運(yùn)動(dòng)和垂直運(yùn)動(dòng)總得分低于30分或高于120分的動(dòng)物予以剔除.根據(jù)開野實(shí)驗(yàn)結(jié)果，同時(shí)注意實(shí)驗(yàn)前各組動(dòng)物體重、攝食量及糖水消耗量均無顯著性差異，把動(dòng)物隨機(jī)分為5組正常對(duì)照組、慢性輕度不可預(yù)見性的應(yīng)激抑郁模型組、慢性輕度不可預(yù)見性的應(yīng)激抑郁模型用制首烏治療中、低劑量組、慢性輕度不可預(yù)見性的應(yīng)激抑郁模型用阿米替林治療組，每組15只。慢性輕度不可預(yù)見性的應(yīng)激抑郁模型造模過程持續(xù)21天，造模7d后開始治療正常對(duì)照組、模型組每天ig給予生理鹽水；制首烏治療組，每天ig給予制首烏丙酮提取物；阿米替林治療組每天ig阿米替林水溶液。治療持續(xù)14天。造模過程中第7d、造模結(jié)束后均對(duì)每只動(dòng)物進(jìn)行開野實(shí)驗(yàn)，記錄動(dòng)物運(yùn)動(dòng)情況。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中每周對(duì)每只動(dòng)物進(jìn)行液體消耗實(shí)驗(yàn)。慢性輕度不可預(yù)見性的應(yīng)激抑郁模型制作方案按照文獻(xiàn)并改進(jìn)，將4C冰水中游泳5min，禁水24h，禁食24h，夾尾lmin，晝夜顛倒24h、搖晃5min(160Hz)、40。C環(huán)境5min共7種剌激隨機(jī)安排到21日內(nèi)，每日l種，每種剌激出現(xiàn)3次，同種剌激不能連續(xù)出現(xiàn)使動(dòng)物不能預(yù)料剌激的發(fā)生。結(jié)果1.慢性輕度不可預(yù)見性的應(yīng)激對(duì)大鼠體重和攝食量的影響由表3可見，慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激10天，模型組大鼠的體重和攝食量都顯著低于正常對(duì)照組，這種變化持續(xù)于隨后的整個(gè)造模期，造模結(jié)束，兩組之間的差異性更加明顯(P<0.001)。經(jīng)制首烏提取物治療后，動(dòng)物攝食量及體重較模型組明顯改善。表3制首烏對(duì)慢性應(yīng)激大鼠攝食量和體重的影響(lf土SD)Table3EffectsofprocessedPMTonfoodintakeandbodyweightofchronicmildstressrats組別只數(shù)(n)劑量(g/kg)攝食量(g/kg)體重(g)正常對(duì)照組15一10.09±0.68245.2±12.7模型組15一8.02±1.11A221.6±15.7A豆中151010.01±085*240.6±10.8女豆低1559.89±0.91*238.9±10.6*阿米替林組150.029.57±1.01*225.7±12.7與模型組相比*P<0.001;與正常組比較Ap<0.001慢性輕度不可預(yù)見性的應(yīng)激對(duì)大鼠行為的影響由表4可見，21天CMS后，抑郁組動(dòng)物水平運(yùn)動(dòng)和垂直運(yùn)動(dòng)得分(P<0.001)都極顯著低于對(duì)照組；藥物治療組與模型組比較，水平運(yùn)動(dòng)及垂直運(yùn)動(dòng)(P<0.001)都有極顯著改善，接近正常組水平。表4制首烏對(duì)慢性應(yīng)激大鼠開野實(shí)驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)的影響(X土SD)Table19EffectsofprocessedPMTonvariousindexesofopen—fieldtest<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>與模型組相比*P<0.001;與正常組比較Ap<0.0013、慢性輕度不可預(yù)見性的應(yīng)激對(duì)大鼠糖水消耗實(shí)驗(yàn)的影響由表5可見，CMS21天后，模型組的糖水消耗顯著低于對(duì)照組(P<0.OOl)，并且上述變化在整個(gè)造模過程中保持恒定。制首烏治療后，與模型組比較糖水消耗明顯增加(P<0.01)。如表15所示。表5制首烏對(duì)慢性應(yīng)激大鼠模型糖水消耗量的影響(S士SD)Table5EffectsofprocessedPMTonsucrosesolutionconsumptionofchronicmildstressrats<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>與模型組相比*P<0.001;與正常組比較Ap<0.0014、對(duì)海馬組織5-HT水平的影響由表6可見，給予各抑郁癥模型組大鼠分別灌服阿米替林以及低劑量、中劑量的制首烏提取物3周后，其大腦海馬5-HT水平有不同的變化。灌服阿米替林后，能夠使抑郁大鼠大腦海馬的5-HT水平明顯提高，灌服低劑量和中劑量的制首烏丙酮浸膏，顯著提高抑郁大鼠海馬的5-HT水平。表6制首烏對(duì)慢性應(yīng)激大鼠模型海馬組織5-HT水平的影響Table6Contentdeterminationofrathippocampus5—HT<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>與模型組比較**P<0.01結(jié)論女P<0.05造模結(jié)束后，模型組攝食量、體重、糖水消耗量較正常組明顯降低，且行為亦有顯著改變，說明慢性應(yīng)激抑郁大鼠模型造模成功。經(jīng)制首烏丙酮提取物治療后，上述指標(biāo)修復(fù)，表明制首烏對(duì)慢性應(yīng)激大鼠抑郁模型有明顯的抗抑郁作用。權(quán)利要求一種防治抑郁癥的藥物，其特征在于含有制首烏或其提取物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的防治抑郁癥的藥物，其特征在于所述的制首烏為清蒸何首烏或/和黑豆制何首烏或/和酒制何首烏。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的防治抑郁癥的藥物，其特征在于所述的提取物為制首烏的丙酮提取物。4.權(quán)利要求l所述的防治抑郁癥的藥物的制備方法，其特征在于稱取制首烏粉末100克，加入500毫升丙酮，超聲波振蕩提取1小時(shí)，過濾，重復(fù)提取二次，合并提取液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀回收溶劑至干得到浸膏為制首烏的丙酮提取物。5.根據(jù)權(quán)利要求l-4所述的防治抑郁癥的藥物在藥物制造中的用途。6.根據(jù)權(quán)利要求l-4所述的防治抑郁癥的藥物在制備預(yù)防和治療內(nèi)源性抑郁癥或/和反應(yīng)性抑郁癥或/和隱匿性抑郁癥或/和藥物引起的繼發(fā)性抑郁癥或/和更年期或產(chǎn)后抑郁癥或/和腦外傷或腦卒中誘發(fā)的抑郁癥或/和抑郁性神經(jīng)癥的藥物中的用途。7.根據(jù)權(quán)利要求l-4所述的防治抑郁癥的藥物在制備預(yù)防和治療抑郁癥引起的繼發(fā)性的學(xué)習(xí)記憶下降或/和快感缺乏癥藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
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，具體涉及一種預(yù)防和治療抑郁癥的藥物、其制備方法及用途。本發(fā)明防治抑郁癥的藥物中含有制首烏或其提取物，制首烏為清蒸何首烏或/和黑豆制何首烏或/和酒制何首烏，提取物為制首烏的丙酮提取物，本發(fā)明防治抑郁癥的藥物用于預(yù)防和治療內(nèi)源性抑郁癥、反應(yīng)性抑郁癥、隱匿性抑郁癥、藥物引起的繼發(fā)性抑郁癥、更年期或產(chǎn)后抑郁癥、腦外傷或腦卒中誘發(fā)的抑郁癥以及抑郁性神經(jīng)癥等各種抑郁癥及其引起的繼發(fā)性的學(xué)習(xí)記憶下降，快感缺乏等癥，具有效果好、毒性小的優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)A61P25/24GK101757130SQ200810148028公開日2010年6月30日申請日期2008年12月25日優(yōu)先權(quán)日2008年12月25日發(fā)明者吳曉青,張國林,方冬梅,李國友,陳曉珍,黃青春申請人:中國科學(xué)院成都生物研究所