專利名稱：抗真菌性眼病緩釋毫微粒及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種抗真菌性眼病緩釋毫微茅扱其應用。
技術背景近年來來隨著抗生素、糖^^ 、免疫抑制劑、角膜,鏡的卿以及植物齡欣 等因素的逐步增多,眼部真菌感染發(fā)生率^1:升趨勢，己成為治療棘手JLE盲斜及高的感 染性眼病。
真菌性眼內炎是臨床治療棘手的致盲性眼病，發(fā)病率逐年升高，對眼球結構和視功 能破壞極大。麗見有的治療方案有全身激或口月敝真麟物、局部眼表滴眼、 健銜謝如前房激、鵬腔SI^。全身給藥存在療縫、并發(fā)癥多、全身毒副作 用±^問題，不能滿足臨床需求。局部滴眼給藥因存在角膜吸收障礙，對于深部真菌感 染如真菌性眼內炎往往沒有好的治療效果，真菌性眼內炎需要直接的感MP位^I寸，且 由于真菌生長易錢的特點，眼內感染需長期用藥，逸就需要反SS行鵬體腔穿刺注 藥，由此可能^it成目艮內出血、增生機化、視網躑兌離等并發(fā)癥。
近年來由于真菌感染發(fā)病率顯著增高，耐藥性日,重，臨床上兩性霉素B、那他霉 素、酮康唑、伊曲康唑等抗真菌藥物均出現不同離的耐藥性。
tti康唑(viroconazole)，化學名(2R， 3S)-2-(2， 4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1， 2， 4_三唑 -1-基)-2-丁醇。^:康唑是一種新型的第二ft3^T譜抗真
^5:康嘢見臨床應用的裕iM劑和口月g^囊劑，臨床中最為常見的不良事件為視 覺障礙(30%)、發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹灣、 、 IWl癥、周圍'lfeK腫、月繊以
及呼吸功能紊亂，與治旅關的，導致停藥的最常見不良事件包括肝功會^^值增高、
皮疹和視覺障礙。御艮部真菌感染鵬中，為使目艮內至J達有效藥物濃度，全身給藥時需
要大劑量的給藥，不良反應到口嚴重，往往導致治療中斷。
剖艮局部給藥因存在角膜吸收障礙，^jt唑眼表滴眼藥物吸te^且吸收不規(guī)則， 對于眼深部真菌感染無效，需進行l(wèi)^l空鄉(xiāng)。鄉(xiāng)空鄉(xiāng)時，^^唑在鄉(xiāng)空中的怖射
半衰期為2. 5h， 一般翻寸8h后鄉(xiāng)空中藥物京jyi不至瞎效濃度， 中藥物代謝快，而
需反復給藥。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的就^f共一種新劑型的抗真菌性眼病緩釋毫微米M其應用，以克 服現有技術的不足，延長藥物作用、減少給藥次數、提高患者的鵬人性，減少鄉(xiāng)空 反復糊弓胞的不良反應。
本發(fā)明魏普通^ttii唑湖劑和口月gE囊劑的艦，具體說是m^:康唑和可生
物降解的藥用高^mt料制備皿有緩釋作用的毫自拉，即長效緩釋目陰毫微粒，其
直徑為100nm 100 ju m的毫微粒，并且有適當的配比。
本發(fā)明的技術方案包括^Jt唑，辦征在MS包括可生物,的藥用高好輔 料，且^^唑和可生物,的藥用高好輔茅拱同構戯均質的直徑為100nm 100ji m的毫微粒，其中^泰唑占毫微?？俕*的2% 50%，可生物,的藥用高^f料 占毫微?？傊亓康?0% 98%,且可生物降解藥物高分子輔料的分子量為5000 1000000 ,屯頁。
其中所述的可生物,的藥用高^ 輔料選用聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳l 乙醇酸、聚乳,聚乙二醇、聚|逮乙,聚乙二,中的一種。
本發(fā)明的最佳可生物,的藥用高^f輔料為聚丙交酯一乙交酯(PLGA)， W量為 5000—35000跡頓，且聚丙交酯-乙交酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在40: 60—60: 40 之間。
本發(fā)明的抗真菌性眼病緩釋毫微米鵬于鄉(xiāng)^i^^合藥治療眼部真菌感染。 本發(fā)明直接鄉(xiāng)空給藥治療真菌性眼內炎，藥物直接緩慢釋放在瑰控中，去除了藥物 吸收障礙，用藥量少， 一次給藥可維^W效藥物濃度達3個月，而普通^:康唑滔狩!] 全身給藥達到眼部藥量極少，直接鄉(xiāng)空激需一天激3次，病人依從性、用藥經濟性 大大提咼。
本發(fā)明包括^:康唑，^ft征在于還包括可生物,的藥用高^^輔料，且^5:康
唑和可生物 的藥用高好輔半拱同構成為均質的直徑為100nm 100 ,的毫微粒， 其中^^唑占毫微?？傊亓康?% 50%，可生物,的藥用高^ 輔料占毫微?？?重量的50% 98%，且可生物,藥物高^ 輔料的^f量為5000 1000000道爾頓。 其中戶腿的可生物,的藥用高^f輔料細聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳,
乙1W、聚乳,聚乙二醇、聚^^乙,聚乙二1W中的一種。最佳^ffl聚丙交酯一
乙交酯(PLGA)，好量為5000—35000跡頓，且聚丙交酯-乙交酯中丙交酯和乙交酯 聚合比例在40: 60—60: 40之間。
本發(fā)明的毫微粒可以細通常的乳化一歸脾發(fā)法方法制得
其中，水包油(0/W)型乳化—激脾發(fā)法，用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、 丙酮、四氫呋喃、冰醋酸中的一種或兩種或多種混合把^Ji唑和可生物,的藥用輔 料溶解，其中藥用輔料在有機激忡的SS術只百分比為1 40%，有樹目細的乳化 齊偽HLB=4 6. 5糊枒離子型乳化劑，用量為有IW目的0.01 15。％;另外用聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙稀勝內、聚丙稀,、0—羧甲基維隹素鈉水溶液，配帶M^ 水相，其中它們婦^腫的龍百分數為0.01 15%;將分謝目慢漫^A到M^相中， 乳化后離揮發(fā)激IJ，離心分離，千燥，滅菌、條即得。
另夕卜一種油包油(0/0)型乳化-激鵬發(fā)法，用乙睛、丙酮、二氯甲垸、三氯甲烷、
乙酸乙酯、四Mn，等與水互溶和部分互溶的有機,ij溶解高^ 材料和藥物， 成內油相，其中高^^材半4^有IW目中的重量體積百分數為1 60%;外油相由液#^ 蠟，礦物油、植物油(如豆油、 油、棉油、花生油等)、動物油(如鯨油)等纟賊;
乳化劑為常用的表面活'&R要其有助于形^m定的0/0型乳劑，HLB值;1^子為3 8如單 硬脂酸甘油酯、月桂酸丙二酯、司盤等。在 ^件下，將含有藥物和高^f材料的有
機翻肪n入到含有一定濃度表面活性劑的外油相中，充分乳化后繼續(xù)離一段時間使毫 微粒固化，然后停11 ， m離心等方》紛離毫微粒，用可溶解外油相的有機歸IJ洗
滌毫微粒，離真空千燥，滅菌、條即得。 實施例1
取^5:康唑175mg，取M量為5000道爾頓，丙交酯和乙交酯聚合比40: 60的聚丙 交酯-乙交酯7350mg溶于10ml的乙睛中，采用油包油(0/0)型乳化—翻脾發(fā)法制備 毫微粒在800rpmW^j牛下滴入到400ml的20%的司盤液條蠟溶液中，微MOmin 后，加入環(huán)己烷，使亳微粒析出沉降，最后m收集毫微粒，反復洗滌后所得毫微禾頓 過艦劍牛去有機歸!J，滅菌，條。該法制備的毫微粒，載藥量為2%，^#率為85.7 %左右，粒徑在40,左右，體外每曰釋放可控制在3%左右。 實施例2
將實施例1中的800rpm,增加到7500rpm，即可制備得到粒徑在100nm的^^
唑毫微粒，載藥量、^i寸Wi沒有明顯變化。
實施例3
取^^唑175rag，取肝量為35000跡頓，丙交酯和乙交酯聚合比40: 60的聚 丙交酯-乙交酯7350mg溶于10ml的乙睛中，采用油包油(0/0)型乳化一M鵬發(fā)法即 可制^5:康唑毫微粒，體夕晦日釋放可控制在1.8%左右。 實施例4
取iti康唑175mg，取好量為35000跡頓，丙交酯和乙交酯聚合比60: 40的聚 丙交酯-乙交酯7350mg溶于10ml的乙睛中，采用油包油(0/0)型乳化一凝鵬發(fā)法即 可制^t^Ji唑毫微粒，體夕晦日釋放可控制在1.5%左右。 實施例5
取^ti^唑220mg，聚丙交酯-乙交酯200mg溶于4ml的丙酮中，翻油包油(0/0) 型乳化—輸脾發(fā)法制^S微粒，制備的毫微粒，敏率可達90%以上，粒徑在50nm 左右。 實施例6
將實施例1中的聚丙交酯-乙交酯換麟乳,乙醇酸，也可得至湘同 媒的發(fā)明。實施例7
將實施例1中的聚丙交酯-乙交酉^^乳^"聚乙二醇，也可得至湘同'鄉(xiāng)的發(fā)明。 實施例8
將實施例1中的聚丙交酯-乙交酯聚乳酸^J^P逮乙M"聚乙二醇，也可得至湘同效 果的發(fā)明。
《OT本發(fā)明進行對照實驗之一例如下:治療真菌性眼內炎的實驗研究的藥效學試驗。
1、 實驗分組
實驗兔40只，構翻曲霉菌行眼內炎的動t/t難，48小時后，將動物隨機分為7組。 A組 空白對照組，不進行fif可治療 6只 B組 ^g體切割7i^空白毫微粒， 6只
C組 ^5:康唑100ug鵬體腔^l寸，2周重復翻寸一次 6只 D組 鵬體切割齢鄉(xiāng)空激4mg ^Jt唑毫微粒(用100 u L激用tK分散，含伏 立康唑lmg) 8只
E組 玻璃體切割齢鄉(xiāng)空鄉(xiāng)2mg ^iti康唑毫微粒(用100 y L M"用7jC分散，含伏 立康唑0.5mg) 8只
H組 ^i^l康唑毫微粒釋藥規(guī)律研究，6只兔，右眼行鵬體切割齢測空糊4mg 伏立康唑毫微粒(用iootaai寸用7jc分散，含^康唑lmg)
2. i^結果
A、 B組織發(fā)^動艮內炎，伴目匡內感染，組間比鶴異無統計學意義(P〉 0. 05); C、 D、 E組炎性反應較A、 B組輕，差異有統計學意義(P《0. 003) ; E組,體激魁呈 度較C組輕，7 14d前房反應較C組輕，差異均有統計學意義(P幼.005) ; D組5 只眼、E組8只眼治愈，差異有統計學意義(x2=ll. 76， P=0. 001)。不同時間點取玻 璃體腔內 涂片，所有標本6周內均見菌絲，真菌培養(yǎng)僅A、 B組為陽性。病理^t査 示治愈眼結構正常，感染未控制眼均萎縮，球壁結構被破壞。 H組術后第l天即鋪藥， 藥物濃度》31升高超出有$ ^濃度，觀察期內釋藥較平穩(wěn)。鄉(xiāng)空^ltffc^唑毫微粒 治療煙曲霉菌性眼內炎^^有效，釋藥直定，速率得當；以含藥量為lmg的^jt唑毫 微粒治微果最佳。
權利要求
1、一種抗真菌性眼病緩釋毫微粒，包括伏立康唑，其特征在于還包括可生物降解的藥用高分子輔料，且伏立康唑和可生物降解的藥用高分子輔料共同構成為均質的直徑為100nm～100um的毫微粒，其中伏立康唑占毫微粒總重量的2％～50％，可生物降解的藥用高分子輔料占毫微粒總重量的50％～98％，且可生物降解藥物高分子輔料的分子量為5000～1000000道爾頓。
2、 按照權利要求l所述的抗真菌性眼病緩釋毫微粒，其特征在于所述 的可生物降解的藥用高分子輔料是聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-聚 羥乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-聚乙二醇或聚羥基乙酸-聚乙二醇其中的 一種。
3、 按照權利要求2所述的抗真菌性眼病緩釋毫微粒，其特征在于所述 的可生物降解的藥用高分子輔料最佳為聚丙交酯一乙交酯，分子量為5000 一35000道爾頓，且聚丙交酯-乙交酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在40: 60 _60: 40之間。
4、 抗真菌性眼病緩釋毫微粒應用于玻腔直接給藥治療眼部真菌感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗真菌性眼病緩釋毫微粒及其應用。包括伏立康唑，其特征在于還包括可生物降解的藥用高分子輔料，且伏立康唑和可生物降解的藥用高分子輔料共同構成為均質的直徑為100nm～100μm的毫微粒，其中伏立康唑占毫微?？傊亓康?％～50％，且可生物降解藥物高分子輔料的分子量為5000～1000000道爾頓。其中藥用高分子輔料選用聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸等。而廣泛應用于玻腔直接給藥治療和防止眼部真菌感染。本發(fā)明直接玻腔給藥緩慢釋放治療真菌性眼內炎，用藥量少，一次給藥可維持有效藥物濃度達3個月，用藥經濟性大大提高。而普通伏立康唑注射劑全身給藥達到眼部的藥量極少，若直接玻腔注射需一天注射3次，患者難以接受。
文檔編號A61K31/506GK101390836SQ200810140339
公開日2009年3月25日 申請日期2008年10月1日 優(yōu)先權日2008年10月1日
發(fā)明者于常紅, 吳祥根, 董曉光, 謝立信 申請人:山東省眼科研究所