專利名稱：：經(jīng)皮液體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種經(jīng)皮液體。
背景技術(shù)：
：全世界每年乳癌影響近百萬的女性，雖然當(dāng)前的治療方法的確幫助了許多患者，但是仍有超過350000的患者死于該疾病。在美國，2004年有215990名女性被診斷為患有乳癌，且40110名死于該疾病。在馬來西亞，乳癌是女性最常見的癌癥。在2002年，馬來西亞國家癌癥登記處登記了4337名乳癌新病例，其占所有女性癌癥的30.4%。國際上乳癌發(fā)病率的變化和遷移群體中發(fā)病率的改變表明乳癌危險性受周圍環(huán)境因素的影響，特別是飲食，因此是可預(yù)防的。已確定的乳癌危險因素包括乳癌的家族史、早發(fā)月經(jīng)初潮、高齡首次分娩、高齡絕經(jīng)和良性乳房病史。除疾病的遺傳易感性之外，其余的危險因素為女性暴露雌激素的生命時間。雌激素不引起疾病但是它參與乳癌的進(jìn)展和發(fā)生。因此，抗雌激素被用于控制乳癌進(jìn)展的治療。通過血漿或脂肪組織中a-T的濃度評價對維生素E的暴露的觀察研究沒能提供與a-T針對任何乳癌提供保護(hù)的想法相一致的支持。相反，對人乳癌細(xì)胞的研究表明a-、y-、s-T3具有預(yù)期減小乳癌危險的有力的抗增殖和促凋亡作用，而a-T沒有影響。最近，Galli和合作者證實了y-T與a-T相比表現(xiàn)出更強(qiáng)的對前列腺癌細(xì)胞生長的抑制作用。不過，當(dāng)進(jìn)一步用T3同系物測試時，他發(fā)現(xiàn)，T3具有比y-T更好的抗增殖作用。因此，與飲食維生素E相關(guān)的對乳癌的適度保護(hù)可能歸因于食物中其他T和T3的影響似乎是可能的。已進(jìn)行科學(xué)調(diào)查以聯(lián)系飲食中的可能的功能特性、抗氧化劑等，這些在預(yù)防疾病例如癌癥中可能是有效的。一個這樣的抗氧化劑是維生素E。認(rèn)為以前的八種飲食成分a-、P-、Y-、5-生育酚(T)和a-、(3-、Y-、5-生育三烯酚(T3)都是維生素E的形式。a-T被認(rèn)為是維生素E的生物學(xué)上最重要的形式。近來的指導(dǎo)原則認(rèn)為a-T與維生素E相等，強(qiáng)于其他生育酚和生育三烯酚。生育酚和生育三烯酚存在于谷物、種子和堅果的油部分中。在多數(shù)食物來源中，生育酚比生育三烯酚更普遍。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明提供一種經(jīng)皮液體，其包含有效量的生育三烯酚或其衍生物或它們的混合物，其用于預(yù)防或治療哺乳動物中的癌癥和/或腫瘤。此外，還提供一種經(jīng)皮液體，其包含有效量的生育三烯酚或其衍生物或它們的混合物，其用于預(yù)防或治療哺乳動物中的炎性病癥。本發(fā)明由幾個新穎的特征以及下文中充分描述并在附圖中圖解的部分的組合組成，應(yīng)理解，在沒有偏離本發(fā)明的范圍或犧牲本發(fā)明的任何優(yōu)點的前提下可以進(jìn)行各種細(xì)節(jié)的改變。附圖簡述為容易理解本發(fā)明，在附圖中附有圖解，通過看圖解并與以下的描述聯(lián)系起來考慮，使本發(fā)明、其組成和操作以及其許多優(yōu)點易于理解和評價。圖1顯示從不同組織獲得的脂質(zhì)提取物中測得的S-3的量；圖2顯示3,(4,5-二甲基噻唑-2-基)2,5二苯基溴化四氮唑(MTT)的結(jié)果；圖3顯示在接受S-T3的小鼠脾細(xì)胞中的IFN-Y的濃度；圖4顯示接受S-生育三烯酚的小鼠的自然殺傷細(xì)胞和B-淋巴細(xì)胞的增加；圖5顯示V3下的BALB/c小鼠中的THF-a水平。具體實施方式本發(fā)明涉及一種經(jīng)皮液體。在下文中，本說明書將根據(jù)本發(fā)明的具體實施方案描述本發(fā)明。然而，要理解的是，將描述限于本發(fā)明的優(yōu)選實施例僅是為了便于討論本發(fā)明，可以想像在不偏離所附的權(quán)利要求的范圍的前提下本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計出多種改變和等同物。在本發(fā)明中，研究了將S-生育三烯酚遞送至乳房脂肪組織的創(chuàng)新性途徑。另外，因為生育三烯酚降低乳癌危險的能力可能由其遞送至乳房所決定，因此測定乳房脂肪組織中存在的這些飲食成分的濃度，并將其與經(jīng)皮攝入相聯(lián)。所有飲食攝取的脂肪酸的定性組分的生物學(xué)標(biāo)記物中，脂肪組織脂肪酸組分是特別有利的，因為基于測量生化參數(shù)它反映長期定性的脂肪酸飲食攝入，從而避免由于疾病產(chǎn)生的潛在偏倚。另外，因為生育酚和生育三烯酚降低乳癌危險的能力可能由它們遞送至乳房所決定，因此測定這些飲食成分在乳房脂肪組織中的濃度以及將這些濃度與飲食攝入相聯(lián)是重要的。以下是生育三烯酚與商業(yè)上可獲得的抗雌激素藥物例如他莫昔芬或阿那曲唑相比對于乳癌治療的優(yōu)點。生育三烯酚是非激素類天然產(chǎn)物，沒有已知的有害副作用并可超劑量。他莫昔芬具有很多副作用。與他莫昔芬或阿那曲唑不同，生育三烯酚是有效的，其與乳癌細(xì)胞系的雌^[素-受體狀態(tài)沒關(guān)系。不像他莫昔芬，消費時間最長5年，而生育三烯酚沒有己知的時間限制。生育三烯酚誘導(dǎo)的凋亡與死亡受體凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)無關(guān)。但是，例如他莫昔芬或阿那曲唑等藥物由于隨時間死亡受體應(yīng)答逐漸減小而變得無效。5-生育三烯酚是最有效的乳癌細(xì)胞生長抑制劑，且還與他莫昔芬有最高的協(xié)同效應(yīng)(乳癌治療的目標(biāo)標(biāo)準(zhǔn))。生育三烯酚因吸收入血差而不用。本文提供了一種將生育三烯酚遞送至乳房的可選擇的方法。鼠研究將BALB/c小鼠分為兩組。對照組僅接受乙醇載體，同時每日給予實驗組lmgS-生育三烯酚，給藥4周。將其施用于背部以檢測皮下吸收。第一周后，除皮下組織外，腹部和乳房脂肪組織具有最高的吸收(1000倍)。到4周，血液、脾和肝臟中的生育三烯酚水平達(dá)到顯著的改變。進(jìn)一步將小鼠用佐劑為明礬的卵清蛋白(50昭)經(jīng)皮下免疫。通過OVA的抗原特異刺激來測定干擾素1(IFN-力。接受S-生育三烯酚的小鼠中的IFNi顯著增加。使用多種白細(xì)胞標(biāo)記物抗體的單色流式細(xì)胞分析證實，與對照組相比，S-生育三烯酚組中的自然殺傷細(xì)胞(NK)和B-淋巴細(xì)胞顯著增加。該可選擇的遞送已顯示了將有效的化合物遞送至特定的部位同時通過Thl應(yīng)答闡明一個有效的免疫系統(tǒng)的有希望的結(jié)果。給藥量根據(jù)本發(fā)明的方法使用，將生育三烯酚組合物經(jīng)皮給予人受試者，根據(jù)需要，單劑量或多劑量，每日為約lmg至1000mg，頻率為每日約l-3個劑量。更優(yōu)選，提供給成人受試者的給藥量為約100mg至800mg，頻率為每日約2-3個劑量。最優(yōu)選，提供給成人受試者約600mg的給藥量，頻率為每日約2-3個劑量。動物3至4周大的雌性BALB/c小鼠從馬來西亞吉隆坡醫(yī)學(xué)研究所(IMR)的動物飼養(yǎng)單位獲得。實驗動物的護(hù)理和處理遵從于IMR針對實驗室動物倫理處理的指導(dǎo)原則。對照組動物僅用乙醇處理，同時實驗組每日施用5-生育三烯酚，濃度為20mg/ml0.5ml以遞送1mg的5-生育三烯酚。在第11天，用佐劑為明礬的卵清蛋白(50mg)(比例為l:l)皮下免疫小鼠。乳房脂肪組織中生育三烯酚和生育酚的分析通過HPLC分析生育三烯酚和生育酚。使用的系統(tǒng)是ShimadzuLC-10ATHPLC，其結(jié)合有ShimadzuRF-10AXL型熒光分光光度計、ShimadzuClassVP數(shù)據(jù)采集軟件以及硅石柱(YMCA-012/150x6mmI.D，5pm)。洗脫溶劑是己垸/異丙醇(99.5/0.5v/v)，流速為2.0ml/分鐘。檢測器設(shè)置的激發(fā)波長為295nm，發(fā)射波長為325nm。將500mg脂肪組織用4:1:1的己烷乙醇和0.9%氯化鈉的混合物以10000rpm均漿5分鐘。然后將勻漿物在2000rpm下離心5分鐘。將得到的上清液過濾，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)。將已知量的脂質(zhì)樣品用洗脫溶劑溶解在10ml的容量瓶中，并將10pi的溶液注入hplc系統(tǒng)。相應(yīng)地，注入ouy和s-生育三烯酚混合物的標(biāo)準(zhǔn)溶液。維生素E的主要成分的定量通過比較這些成分的峰面積與標(biāo)準(zhǔn)品的峰面積來完成。T-淋巴細(xì)胞培養(yǎng)用乙醚處死實驗小鼠。將脾臟無菌取出轉(zhuǎn)移至RPMI完全培養(yǎng)基中并從脾被膜中挑出脾細(xì)胞制成單細(xì)胞懸液。培養(yǎng)之前，將細(xì)胞用0.4%錐蟲藍(lán)染液(GIBCO，Invitrogen公司，新西蘭)染色并用血細(xì)胞計數(shù)器計數(shù)細(xì)胞成活數(shù)。稀釋脾細(xì)胞懸液得到5xl(^個細(xì)胞/ml的溶液，并且加入伴刀豆球蛋白A(Sigma-Aldrich公司，StLouisMissouri,USA)，終濃度為25|ig/ml。將200^懸液鋪在96-孔平底組織培養(yǎng)板(BectonDickinson,USA)上并將其放置在37'C的加濕C02培養(yǎng)箱中72小時。在每個培養(yǎng)期結(jié)束時，將培養(yǎng)板從培養(yǎng)箱中取出，并在-7(TC下儲存。在進(jìn)行ELISA之前將培養(yǎng)板凍融。酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)將在-30'C下冷凍的組織培養(yǎng)板凍融。將不同孔中的樣品轉(zhuǎn)移至適當(dāng)標(biāo)記的干凈的微量離心管中。將該管在4'C下以1000rpm離心10分鐘。將上清液轉(zhuǎn)移至新的適當(dāng)標(biāo)記的微量離心管中。除去沉淀物。采用ELISA分析上清液以定量用伴刀豆球蛋白A體外刺激后產(chǎn)生的IFN-y和IL-4的量。如廠商所推薦，使用對小鼠IFN-y和IL-4的ELISA試劑盒(BD，Pharmingen)進(jìn)行ELISA?？贵w染色法通過將20pl抗體加入在單獨的試管中的50pl染色緩沖液中以稀釋異硫氰酸熒光素(FITC)或藻紅蛋白標(biāo)記的抗體。將100^小鼠全血加入每個試管中并輕輕混合。然后將樣品在室溫暗處培養(yǎng)1個小時。培養(yǎng)之后，將2mlRBC裂解緩沖液加入每個試管中并輕輕混合。然后在室溫將樣品在400g下離心5分鐘。通過加入2ml染色緩沖液進(jìn)行洗滌步驟，然后再將樣品室溫下在400g下離心5分鐘。移去上清液，在每個試管中加入200pl染色緩沖液，隨后加入200^14%福爾馬林。使用流式細(xì)胞儀分析樣品。3，(4，5-二甲基噻唑-2-基)2，5二苯基溴化四氮唑(MTT)細(xì)胞存活力通過MTT測定法測定。在該測定中，通過在肝細(xì)胞中有活性的脫氫酶將MTT轉(zhuǎn)化為藍(lán)色甲臘產(chǎn)物。將脾細(xì)胞用伴刀豆球蛋白A或OVA以總量為200pl的培養(yǎng)基接種在96孔板中。將MTT(25pi5mg/ml)加入每孔中。4小時之后，加入100plpH4.0的由溶解于50%二甲基甲酰胺/50%水溶液中的20%SDS組成的抽提緩沖液。在590nm下測量形成的藍(lán)色。脂肪組織中的S-生育三烯組分圖1顯示了從不同組織獲得的脂質(zhì)提取物中測得的5-T3的量。從第1周開始的經(jīng)皮施用之后，乳房和腹部脂肪組織和皮下脂肪組織顯示顯著增加，并在兩周時達(dá)到最適宜的濃度。在第三周時濃度下降。血液、肝臟和脾中水平的變化僅在第四周時才看到。MTT圖2顯示了MTT結(jié)果。MTT測定使用憑借四氮唑鹽轉(zhuǎn)變或不轉(zhuǎn)變?yōu)橛猩a(chǎn)物甲月朁指示細(xì)胞生長或細(xì)胞死亡的原理，其中有色產(chǎn)物的濃度可以通過分光光度計測定。如圖2所示，加入伴刀豆球蛋白A或OVA的對照和實驗組的脾細(xì)胞正常生長(OD讀數(shù)沒有變化)。接種時5-生育三烯酚刺激干擾素-y產(chǎn)生為評價用OVA免疫的小鼠中3-T3對免疫細(xì)胞活性的影響，檢查所有小鼠并在不同的處理之后比較IFN-y和IL-4的水平。如圖3所示，接受s-T3并用OVA免疫的小鼠的脾細(xì)胞中的IFN-Y的濃度比對照組小鼠顯著升高。抗體反應(yīng)圖4顯示接受s-生育三烯酚的小鼠中的自然殺傷細(xì)胞和B-淋巴細(xì)胞增加，而圖5顯示V3下的BALB/c小鼠中的THF-a水平。關(guān)于生育三烯酚的吸收所知甚少。已經(jīng)確定人體偏愛a-生育酚。此外，已表明大鼠中飲食a-T減少a-T3而不是y-T3。有趣的是注意到生育三烯酚被優(yōu)先分布到脂肪組織和皮膚。當(dāng)大鼠分別被喂以50mga-T3或a-T時，觀察到在這些組織中的a-T3的濃度顯著高于a-T。鑒于該觀察不能由a-TTP親和機(jī)制所解釋，因此這也許為生育三烯酚通過淋巴系統(tǒng)分布到這些組織或可能存在未知的a-TTP不依賴性分布途徑提供證據(jù)。人研究研究群體來自吉隆坡醫(yī)院且被馬來西亞衛(wèi)生部倫理委員會批準(zhǔn)。被研究的75名女性中，40名患有乳癌，35名患有良性乳病。兩組女性均有乳房腫塊。兩組均在手術(shù)之前進(jìn)行成像和針吸活組織檢查以證實病理，即良性還是惡性，乳房脂肪組織由手術(shù)獲得。送檢的組織不是實際病變而是得自周圍的脂肪組織。對樣品進(jìn)行初步病理評價之后，用鹽水沖洗0.2-1.0g脂肪組織，并立即在液氮中冷凍，然后在小瓶中于-7(TC下儲存直至分析。脂肪組織制備和脂肪酸分析總的脂質(zhì)用氯仿-甲醇2:l(v:v)從脂肪組織中提取。提取物用氯化鈉洗滌并將混合物分離為兩相。將氯仿層轉(zhuǎn)移至試管中并在氮氣下蒸發(fā)至干。將脂質(zhì)提取物溶解于200pi氯仿-甲醇2:1(v:v)中并直接用于柱操作。如下所述，甘油三酯通過硅石管吸附層析(Supelco，法國)純化柱用2ml氯仿-甲醇2:l(v:v)預(yù)處理。然后，將脂質(zhì)樣品施用于柱上并將用100pl該同一系統(tǒng)溶劑處理的管加在柱上。甘油三酯用20ml氯仿洗脫。將氯仿部分收集在螺旋蓋管中并用聚四氟乙烯密封。將得到的部分蒸發(fā)至干。加入300^tl的甲醇鈉2N和500pl三氟化硼以將脂肪酸轉(zhuǎn)化為其甲基酯。將混合物在室溫下溫育并震搖15分鐘。將脂肪酸甲酯萃取入己烷中兩次。脂肪酸甲酯(FAME)組分用毛細(xì)管氣相色譜法測定。該系統(tǒng)由裝備有冷柱頭進(jìn)樣器和火焰電離檢測器的GC800系列色譜儀(PerkinElmer，USA)組成。使用60m長x0.22mm內(nèi)徑的熔凝硅石柱(Varian，USA)。使用氦氣作為載氣，流速為1.5ml/分鐘。檢測溫度為28(TC。用冷柱頭進(jìn)樣器注入lpl(6(TC)。烘箱的溫度設(shè)定為以15'C/分鐘的速度由60'C升至170°C，并保持恒定20分鐘，以5。C/分鐘的速度由17(TC升至190。C，并保持恒定10分鐘，以rc/分鐘的速度由190。c升至2i5t:，并保持恒定io分鐘。通過比較它們與那些純標(biāo)準(zhǔn)品混合物的相對保留時間鑒別FAME。每種脂肪酸的相對量通過基線的峰積分定量，并且用結(jié)果除以所有脂肪酸的總面積。所有的積分由同一實驗者完成。占少于1%的總面積的峰容易被檢測和定量。乳房脂肪組織中生育三烯酚和生育酚的分析生育酚和生育三烯酚用HPLC分析。使用的系統(tǒng)是ShimadzuLC-10ATHPLC，其結(jié)合有ShimadzuRF-10AXL型熒光分光光度計、ShimadzuClassVP數(shù)據(jù)采集軟件以及硅石柱(YMCA-012/150x6mml.D，5j^n)的。洗脫溶劑是己烷/異丙醇(99.5/0.5v/v)，流速為2.0ml/分鐘。檢測器設(shè)置的激發(fā)波長為295nm，發(fā)射波長為325nm。將500mg的脂肪組織用4:1:1的己烷乙醇和0.9%氯化鈉的混合物以10000rpm勻漿5分鐘。然后將勻漿物在2000rpm下離心5分鐘。將得到的上清液過濾，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)。將已知量的脂質(zhì)樣品用洗脫溶劑溶解在10ml的容量瓶中，并將10^溶劑注入HPLC系統(tǒng)。相應(yīng)地，注入a、Y和5生育三烯酚混合物的標(biāo)準(zhǔn)溶液。維生素E的主要成分的定量通過比較這些成分與標(biāo)準(zhǔn)品的峰面積來完成。統(tǒng)計學(xué)計算個體脂肪酸的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差，確定每個家族中脂肪酸的總量。使用SPSS程序進(jìn)行統(tǒng)計分析。雙邊Student'st-檢驗用于比較患有乳癌和未患乳癌的女性脂肪組織中脂肪酸成分(FAC)和維生素E水平。P0.05時認(rèn)為結(jié)果具有顯著性。結(jié)果乳房脂肪組織中的脂肪酸組分下面的表1顯示良性和惡性腫塊中乳房脂肪的脂肪酸組成。乳房脂肪組織中主要脂肪酸是油酸(18:ln-9c)、棕櫚酸(16:0)、亞油酸(18:2n-6)和硬脂酸(18:0)。這些脂肪酸量占色譜曲線下總面積的約90°/。。來自良性和惡性腫塊的乳房脂肪組織的FAC沒有顯著性差異。表l.<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>乳房脂肪組織中的維生素E組分下面的表2顯示獲自40名惡性乳房腫塊和35名良性乳房腫塊患者的乳房脂肪組織的脂質(zhì)提取物中測量的T和T3的量。T和T3的含量以pg/g脂肪組織表示。在惡性腫塊中，乳房脂肪組織中(x-T的平均含量為126.2嗎/g脂肪組織，而良性腫塊為147.0pg/g?；颊唛g的變異性大，尤其是ct-T。這可能是由于不同的飲食攝入模式，因為在許多食品中生育酚是普遍的。然而，惡性癌癥患者與良性受試者的脂肪組織中a-T的平均值沒有顯著性差異(p-0.435)。與良性者相比，惡性患者平均y-T(7.51比6.81)和S-T(1.26比0.65)水平也下降。同時，，T減少并不顯著(p-0.363)，S-T減少的水平顯著(p:0.033)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>乳癌患者中，乳房脂肪組織中的a-、y-和S-T3的平均含量為13.73pg/g脂肪組織。良性腫塊的患者中，其為20.0pg/g脂肪組織。乳癌患者的平均T3值顯著(p^.006)低于良性腫塊患者。惡性組織與良性的相比，其中a-T3(p=0.006)、，T3(p-0.047)和S-T3(p-0.018)減少。a和y-T3生育三烯酚較高分布也接近地反映了棕櫚油中的生育三烯酚組分。使用脂肪組織濃度評價乳癌患者中維生素E長期營養(yǎng)狀況比測量血漿水平有明顯的優(yōu)勢。人體內(nèi)飲食攝入改變后，生育酚和生育三烯酚血漿水平非常迅速地改變，幾天內(nèi)達(dá)到新的穩(wěn)定狀態(tài)水平。人體內(nèi)脂肪組織中的a-T含量與維生素E的飲食攝入相關(guān)被評價，而且已表明a-T含量反映維生素E的長期飲食攝入。一些研究仔細(xì)收集了脂肪組織，研究了脂肪組織生育酚和乳癌風(fēng)險的關(guān)系?？偟膩碚f，對維生素E和乳癌風(fēng)險的關(guān)系的研究提示增加的飲食維生素E的接觸可以輕微地降低乳癌的風(fēng)險的可能性。然而，沒有證據(jù)表明如果大多數(shù)是而不是所有都是a-T形式的維生素E補充能給于任何保護(hù)。此外，細(xì)胞培養(yǎng)數(shù)據(jù)表明在MCF-7細(xì)胞中，與他莫昔芬聯(lián)合的a-T將他莫昔芬的ICs。增加1000多倍，而且在進(jìn)一步的研究中，(x-T完全阻斷了他莫昔芬對MDA-MB-231細(xì)胞的有效生長抑制作用。相反，已表明a-、y-和5-T3以及富含生育三烯酚的棕櫚油在雌二醇和他莫昔芬不存在和存在下均抑制MCF-7(12)和ZR-75-l細(xì)胞中的增殖。^和S-T3對細(xì)胞生長的抑制作用更加明顯。該作用的機(jī)理是未知的，以前的資料提示在MCF-7人乳癌細(xì)胞中，作用不在于雌激素作用的拮抗或者生長抑制胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白的改變。還報道對一些腫瘤細(xì)胞系生育三烯酚具有促凋亡作用。然而，Mclntyre和合作者還證明了與癌前細(xì)胞相比，高度惡性細(xì)胞對生育三烯酚的抗增殖和凋亡作用更敏感。在馬來西亞，脂肪酸組成數(shù)據(jù)接近地反映了棕櫚油食物的攝入。這不令人驚奇，因為其是該國家最便宜和最容易獲得的油，已報道其構(gòu)成了大多數(shù)馬來西亞人食物中的主要脂肪。(31)絕大多數(shù)的蔬菜油主要提供a-或Y-T，而棕櫚油含有相對高濃度的T3，在該意義上其是獨特的。棕櫚油中不同T和T3部分的分布如下a-T32%、a-T325%、？T329%和S-T314%。在美國，對范圍從2000至3000kcal/日的均衡飲食的分析表明平均每日攝入維生素E范圍為7至11mg。馬來西亞人攝入維生素E的數(shù)據(jù)目前尚有限。然而，設(shè)想一個人每日2000至3000kcal食物，每日將消費10至15mg生育三烯酚。本研究最顯著的發(fā)現(xiàn)是，與患有惡性乳房腫塊的女性相比，良性腫塊的脂肪組織中的生育三烯酚(a-T3、Y-T3和5-T3)濃度較高，多于65%。a-T和Y-T含量沒有差異。但是，惡性與良性脂肪組織相比，S-T顯示了顯著增加。惡性乳房腫塊的患者與良性腫塊患者相比，生育三烯酚的耗減可能是由于它作為抗氧化劑在抑制自由基和調(diào)節(jié)過氧化反應(yīng)中的作用。要注意，給藥用于治療或預(yù)防哺乳動物中癌癥或炎性病癥的生育三烯酚組合物的量為每日5嗎至1000mg。生育三烯酚具有強(qiáng)效的抗氧化、抗癌和降低膽固醇的特性。一些研究證實了生育三烯酚作為抗氧化、抗癌和降膽固醇物質(zhì)的活性比生育酚更強(qiáng)。認(rèn)為生育三烯酚有比(x-T更加有效的抗氧化特性。生育三烯酚的不飽和側(cè)鏈允許更有效滲透入有飽和脂肪層的組織，例如脂肪、腦和肝。測驗生育酚和生育三烯酚的抗氧化性、清除自由基作用的試驗研究揭示生育三烯酚看起來是優(yōu)異的，因為其在細(xì)胞膜的脂肪層中有更好的分布。氧化應(yīng)激也跟乳癌有關(guān)，可能通過改變基因表達(dá)或促進(jìn)氧化DNA損傷影響乳癌。雖然乳房脂肪組織中氫過氧化物水平?jīng)]有測量，但是現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)已表明乳癌患者比對照組患者的乳房脂肪組織中更高的結(jié)合二烯和氫過氧化物。棕櫚油包含高量的生育三烯酚且以前已證明生育三烯酚在體外和體內(nèi)提供對抗乳癌的保護(hù)。因此，似乎合理的是與食用維生素E有關(guān)的對乳癌適度的保護(hù)可能是由于飲食中生育三烯酚的作用。惡性乳房腫塊的脂肪組織中低的生育三烯酚在以下方面需要被進(jìn)一步研究生育三烯酚的攝取是否是低的或者它是否因為他們患有癌癥而被耗盡。研究表明，16個月期間生育三烯酚補充達(dá)到240mg沒有任何明顯的有害作用。(43)此外，可能乳房脂肪組織濃度是血漿中的5至10倍。這表明較低水平的生育三烯酚補充可能足以達(dá)到與乳癌細(xì)胞中抑制增殖和促進(jìn)凋亡類似的乳房脂肪組織生育三烯酚濃度。權(quán)利要求1.經(jīng)皮液體，其包含活性量的生育三烯酚或其衍生物或它們的混合物，其用于預(yù)防或治療哺乳動物中的癌癥和/或腫瘤。2.權(quán)利要求l的經(jīng)皮液體，其中所述癌癥為乳癌。3.權(quán)利要求1或2的經(jīng)皮液體，其包含a-生育三烯酚和/或P-生育三烯酚和/或，生育三烯酚和/或S-生育三烯酚，優(yōu)選5-生育三烯酚，或它們的衍生物，或者它們中的一種或多種的組合。4.權(quán)利要求l、2或3的經(jīng)皮液體，其中生育三烯酚組合物的每日給藥量為5嗎至1000mg。5.權(quán)利要求1、2或3的經(jīng)皮液體，其中生育三烯酚組合物與已知藥物組合使用或單獨使用。6.有效量的權(quán)利要求1-5的經(jīng)皮液體在制備用于預(yù)防或治療哺乳動物中的癌癥或腫瘤的藥物中的應(yīng)用，所述癌癥優(yōu)選為乳癌。7.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述液體局部施用。8.經(jīng)皮液體，其包含有效量的生育三烯酚或其衍生物或它們的混合物，其用于預(yù)防或治療哺乳動物中的炎性病癥。9.權(quán)利要求8的經(jīng)皮液體，其包含a-生育三烯酚和/或P-生育三烯酚和/或Y-生育三烯酚和/或s-生育三烯酚，優(yōu)選S-生育三烯酚，或它們的衍生物，或者它們中的一種或多種的組合。10.權(quán)利要求8或9的經(jīng)皮液體，其中生育三烯酚組合物的每日給藥量為5pg至1000mg。11.權(quán)利要求8、9或10的經(jīng)皮液體，其中生育三烯酚組合物與己知藥物組合使用或單獨使用。12.有效量的權(quán)利要求8-U的液體在制備用于預(yù)防或治療哺乳動物中的炎性病癥的藥物中的應(yīng)用。13.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中所述液體局部施用。全文摘要本發(fā)明涉及一種經(jīng)皮液體。描述了包含活性量的生育三烯酚的經(jīng)皮液體，其可用于治療或預(yù)防癌癥或腫瘤或炎性病癥，特別是乳癌。所述液體可以與已知的藥物組合使用或者單獨使用。文檔編號A61P35/00GK101244032SQ200810088109公開日2008年8月20日申請日期2008年2月13日優(yōu)先權(quán)日2007年2月13日發(fā)明者G·A·拉扎克,K·R·薩爾瓦杜雷,K·納薩杜賴,O·T·華特,S·R·A·哈菲德申請人:馬來西亞棕櫚油委員會