專利名稱：：2-、3-、4-或5-取代的n1-(苯磺酰基)吲哚及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的2-、3-、4-或5-取代的-Nl-(苯磺?；?吲哚化合物，包含所述化合物的藥物組合物，和用所述化合物制備用于治療肥胖癥和CNS病癥的藥物的用途以及這些疾病的治療方法。
背景技術(shù)：
：肥胖癥是以體內(nèi)脂肪含量增高導(dǎo)致體重超過可接受標準為特征的病癥。肥胖癥是西方世界最重要的營養(yǎng)失調(diào)，代表所有工業(yè)化國家的主要健康問題。此失調(diào)因使心血管病、消化系統(tǒng)疾病、呼吸道疾病、癌癥和NIDDM(II型糖尿病)的發(fā)病率升高而導(dǎo)致死亡率升高。尋找降低體重的化合物已持續(xù)幾十年。對5-羥色胺激活系統(tǒng)的激活進行了一系列的研究，通過直接激活5-羥色胺受體亞型或通過抑制5-羥色胺的再攝取。但還不知道所需要的確切受體亞型特性。外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵傳導(dǎo)物-5-羥色胺(5-羥色胺或5-HT)調(diào)節(jié)許多生理和病理機能，包括焦慮、睡眠規(guī)律、攻擊、攝食和抑郁。已經(jīng)確定和克隆了多種5-羥色胺受體亞型。其中之一，5-HT6受體已在1993年3皮幾個小組克隆(MRuat，ETraiffort，J-MArrang，JTardivel-Lacorabe，JDiaz，RLeurs,J-CShwartz.Biochem.Biophys.Res,Commun.1993,193(1)268-276;MSebben，HAnsanay，JBockaert，ADumuis，NeuroReport5，2553-2557(1994))。該受體主動地與腺苷酰環(huán)化酶偶聯(lián)，對抗精神病藥如氯氮平顯示出親和性。最近，已報道了5-HL拮抗劑和5-『6抗致敏低聚核苷酸降低鼠類t聶食的作用(JCBentley，CAMardsen，AJSleightandKCFone，5-『6拮抗劑R。04-6790對接受過固定進食方案訓(xùn)練的大鼠的食物消耗的影響(Effectof5_HT6antagonistRo04-6790onfoodconsumptioninratstrainedtoafixedfeedingregime)，Ai"/尸力azwaco義5"tf/p丄126,P66;JCBentley,AJSleight,CAMardsen,KCFFone，5-HTe反義寡核苷酸ICV對大鼠在水迷宮中以及進食行為的影響(5-HT6antisenseoligonucleotideICVaffectsratperformanceinthewatermazeandfeeding)，尸sycAo/Aar顯aco75"w//7J1997，255)對5-HT6受體具有提高的親和性和選擇性的化合物已經(jīng)確定，例如在WO00/34242和M.Isaac,A.Slassi,T.Xin,N.MacLean,J.Wilson,K.McCallum，H.WangandLDemchyshyn:作為新的有效和選擇性的5-HTe受體拮抗劑的6-雙環(huán)哌溱基-1-芳磺?；胚岷?-雙環(huán)哌溱基-1-芳磺酰基吲哚衍生物(6-Bicyclopiperazinyl-l-aryisulfonylindolesand6-Bicyclopiperidinyl一l一arylsulfonylindolesderivativesasnovel,potentandselective5-HT6receptorantagonists);Bioorganic&MedicinalChemistryLetters2000,10，1719-1721中。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)式(I)的化合物在低毫微摩爾范圍內(nèi)作為拮抗劑表現(xiàn)出與5-HTs受體的親和性。本發(fā)明5-HT6拮抗化合物適用于治療或預(yù)防肥胖癥和治療或預(yù)防記憶和CNS病癥(精神分裂癥、帕金森氏癥和抑郁癥)、注意力不集中多動癥(AttentionDeficitHyperactiveDisorders)(ADHD)、藥物濫用癥。本發(fā)明提供通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或立體異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Ar為(1)苯基，(2)萘基，(3)有1至4個選自氧、硫或氮的雜原子的5-至10-元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，或(4)-R9-笨基；其中每個笨基、萘基和雜環(huán)獨立地任選地被卣素、C卜6烷基、CF3、羥基、d—6烷氧基、OCF3、C0CFs、CN、N02、苯氧基、苯基、d—6烷基磺?；?、C2-e鏈烯基、-NR7R8、d-e烷基羧基、甲?；?、-d—6烷基-NH-C0-苯基、-d-6烷基-CO-NH-苯基、-NH-C0-Cw烷基、-C0-NR7R8或SR'取代；其中R'和18獨立地為H或Cw烷基；W為C^烷基或C^鏈烯基，R7、R8和W均可選地被笨基或笨氧基取代；R2為H、笨基、I或d-e烷基；W為H或3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯)基;W為H或選自以下的雜環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中IT為H、C卜6烷基、或千基；和If為H、羥基、d—3烷氧基、F、N02、CF3、0CF3、或選自以下的雜環(huán)條件是W為烷基時，^不為H。術(shù)語"(Ve烷基"代表有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。所述低級烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基及直鏈和支鏈戊基和己基。術(shù)語"Cw烷氧基"代表有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。所述低級烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基及直鏈和支鏈戊氧基和己氧基。術(shù)語"卣素"意指氟、氯、溴或碘。術(shù)語"雜環(huán)"包括不飽和的以及飽和或部分飽和的雜環(huán)。本發(fā)明優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物，其中Ar為(1)苯基，(2)l-萘基或2-萘基，(3)有1至4個選自氧、硫或氮的雜原子的5-至10-元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，或(4)-r9-苯基；其中每個笨基、萘基、和雜環(huán)獨立地任選地被F、Cl、Br、6烷基、CF3、羥基、d—6烷氧基、OCF3、笨基、C2—6鏈晞基、—NR7r8、—NH-CO-C卜e烷基或SRT取代，其中17和18獨立地為H或d-e烷基；并且R'為Ci—2坑基S12為H、苯基、I或C卜6烷基；14選自本發(fā)明其它優(yōu)選的化合物包括以下這些式(I)化合物，其中(a)Ar為苯基，任選地被F、Cl、Br、甲基、CF3、d-4烷氧基、0CF3、CN、N02、苯氧基、苯基、甲磺?；?NR7r8取代，其中rt和R8獨立地為H或甲基。(b)Ar為1-萘基或2-萘基，每個均可任選地被F、Cl、Br、甲基、CF3、CH烷氧基、0CF3、CN、N02、笨氧基、苯基、甲磺酰基或-NR7RS取代，其中^和R8獨立地為H或甲基。(c)Ar為選自呋喃基、吡咯基、三唑基、二唑基、嚙唑基、噻唾基、噁二唑基、異噻唑基、異逸唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧咬基、吡*基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、丐1哚基、喹啉基、異喹啉基、笨并呋喃基、笨并噻吩基和苯并噁二唑基的雜環(huán)，每個均可任選地被卣素、Cw烷基、CF3、羥基、Cw烷氧基、OCF3、CN、N02、苯氧基、笨VI/基、d-6烷基磺酰基、C2—6鏈烯基、-NR7R8、d—e烷基羧基、甲?；?、-NH-CO-d-e烷基、-CO-NRV或SR'取代，其中RT和Rs獨立地為H或d—(d)Ar為選自吡啶基、塞吩基、咪唑基、吡唑基、苯并噢呤基和笨并唾二唑基的雜環(huán)，均可任選地被卣素或C卜6烷基取代，(e)Ar為2-他咬基、3-吡啶基或4-吡咬基。(f)Ar為有l(wèi)至4個選自0、S或NIT的雜原子的5-至7-元芳族部分飽和或完全飽和的雜環(huán)，其中IT為H、d—6烷基、-CO-CFs或不存在'(g)Ar為-R9-笨基，其中W為Cw烷基或02-3鏈烯基，每個均可任選地被苯基取代，其中苯基可任選地被F、Cl、Br、甲基、CF3、d—<烷氧基、0CF3、CN、N02、苯氧基、笨基、甲磺?；?NRV取代，其中W和18獨立地為H或d-e烷基。另一些本發(fā)明優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物，其中W和rs獨立地為選自以下的雜環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>和其中W為H、C卜3烷基或節(jié)基。以下化合物是本發(fā)明特別優(yōu)選的具體實施方案1-(苯基磺酰)-4-(1-派溱基)-IH-丐I哚，1-[(4-氟笨基)磺?；鵠-4-(1-派溱基)-1H-吲哚，1-[(5-氯-3-甲基-l-苯并噻吩-2-基)磺?；鵠-4-(l-旅噢基)-1H-丐l哚，3-(l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-l-(苯基磺?；?-1H-丐1哚，5-甲氧基-1-(笨基磺?；?-4-(l-哌溱基)-1H-丐1噪，4-(4-乙基-l-派溱基)-1-(笨基磺?；?-IH-丐I哚，1-[(4-甲基笨基)磺?；鵠-4-(4-甲基-1-哌溱基)-1H-吲哚，1-(苯基磺?；?-5-(l-哌漆基)-1H-吲哚，4-(2，5-二甲基-l-哌嗪基)-l-(苯基磺?；?-lH-吲哚，4-(2,6-二甲基-l-派溱基)-1-(笨基磺?；?-lH-吲哚，4-(1,4-二氮雜萆(diazepan)-1-yl)-1-(苯基磺酰基)-lH-吲哚，2-[1-(笨基磺酰基)-lH-吲哚-4-基]八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪l-(2-萘基磺?；?-4-(1-哌溱基)-1H-丐1哚，1-(l-萘基磺跣基)-4-(1-旅溱基)-lH-吲哚，1-[(4-甲基笨基)磺酰基]-4-(l-派溱基)-lH-吲哚，N-(l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)->1-{1-[(4-甲基笨基)磺?；鵠-1H-吲哚-4-基l胺，2-乙基-4-(4-乙基-l-派溱基)-1-[(苯基)磺?；鵠-1H-吲哚，2-乙基-l-(4-甲基-笨基磺酰基)-4-(l-派溱基)-1H-吲哚，4-(2，5-二甲基-l-派秦基)-2-乙基-1-(笨基磺?；?-1H-丐l咮，4-(4-乙基-1-哌嗪基)-5-氟-l-[(4-甲基笨基)磺?；鵠-1H-吲哚，5-氟-4-(1-旅溱基)-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-lH-吲哚，5-氯-1-(苯基磺?；?-4-(l-派溱基)-lH-吲哚，5-氯-1-(苯基磺?；?-4-(1-派溱基)-lH-吲哚，l-[(5-氯-3-甲基-l-苯并噢吩-2-基)璜?；鵠-5-甲氧基-4-(l-哌溱基)-lH-丐l哚，1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺?；鵠-5-(l-哌嗪基)-1H-吲哚，l-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-4-(3-甲基-1-哌嗪基)-lH-吲哚，1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-(4-哌啶基氧基)-1H-吲哚，l-[(4-甲基苯基)磺跣基]-4-(3-甲基-l-哌嗪基)-lH-吲哚。本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案是化合物1-(笨基磺?；?-4-(1-哌嗪基)-1H-吲哚鹽酸鹽，1-[(2,5-二甲氧基笨基)磺?；鵠-4-(l-哌嗪基)-lH-吲哚鹽酸鹽，4-(l-哌嗪基)-1-(3-吡啶基磺?；?-1H-吲哚鹽酸鹽。某些式(I)化合物能以包括非對映體和對映體的立體異構(gòu)體形式存在，本發(fā)明延伸至這些立體異構(gòu)形式及其混合物包括消旋物。不同的立體異構(gòu)形式可通過常規(guī)方法相互分離?？赏ㄟ^立體定向或不對稱合成獲得任何給定異構(gòu)體。本發(fā)明還延伸至任何互變異構(gòu)形式及其混合物，所述式(I)化合物可用酸如常規(guī)藥學(xué)上可接受的酸例如馬來酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、檸檬酸、乳酸、扁挑酸、酒石酸和甲磺酸形成酸加成鹽。式(I)化合物還可形成溶劑化物如水合物，本發(fā)明也延伸至這些形式。本文中所指術(shù)語弍(I)化合物"應(yīng)理解為還包括這些形式。式(I)化合物可方便地在包含與藥理和藥學(xué)上可接受的載體組合的所述化合物的藥物組合物中給藥。此類藥物組合物可通過本領(lǐng)域公知的方法制備，包含本領(lǐng)域公知的栽體或賦形劑。公認的此類方法和成分的概論是E.W.Martin的Remington'sPharmaceuticalScience(MarkPubl.Co.,15thEd.，1975)。所迷化合物和組合物可通過口服、腸道外(例如靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或肌肉內(nèi))、經(jīng)皮、或直腸給藥。對于口服給藥而言，可使所述活性化合物與一或多種賦形劑組合，以可攝食片、頰含片、錠劑、膠嚢、醜劑、懸浮液、糖漿、和千膠片等形式使用。這些組合物和制劑應(yīng)包含至少0.1%的活性化合物。當然，這些組合物和制劑的百分率可改變，可方便地在給定單位劑量形式之重量的約2至約60%之間。適用于治療的組合物中活性化合物的量是這樣的以致將獲得有效劑量。所述片劑、錠劑、丸劑和膠嚢等可還包含以下成分粘合劑如黃蓍膠、阿拉伯樹脂、玉米淀粉或明膠；賦形劑如磷酸二釣；崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和褐藻酸等；潤滑劑如硬脂酸鎂；和甜味劑如蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素或調(diào)味劑如薄荷、冬青油、或櫻挑調(diào)味料。所述單位劑型是膠嚢時，除上述類型的材料之外，可還包含液態(tài)載體如植物油或聚乙二醇。多種其它材料可作為涂層存在或以其它方式改變所述固體單位劑型的物理形式。例如片劑、丸劑或膠嚢可涂有明膠、蠟、蟲膠或糖等。糖漿或酏劑可包含所述活性化合物、作為甜味劑的蔗糖或果糖、作為防腐劑的對鞋基苯甲酸甲酯和丙酯、染料和調(diào)味料如櫻挑或香橙味。當然，用于制備任何單位劑型的任何材料都應(yīng)是藥學(xué)上可接受的，在所用量下基本上無毒的。此外，所述活性化合物可摻入持續(xù)釋放制劑和裝置中。所述化合物或組合物也可在靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)通過灌輸或注射給藥?？稍谒兄苽渌龌钚曰衔锘蚱潲}的溶液，可選地與無毒的表面活性劑混合。也可在甘油、液態(tài)聚乙二醇、三乙酸甘油酯及其混合物中和在油中制成分散體.可通過在動物模型中對比其體外活性和體內(nèi)活性確定式I化合物適合劑量。在小鼠和其它動物中的有效劑量外推至人類的方法為本領(lǐng)域已知;例如參見US4，938，949。所述化合物可以單位劑型給藥；例如每單位劑型含有約0.05mg至約500mg、方便地約0.lmg至250mg、更方便地約lmg至約150mg活性成分。所要求的劑量可以單次劑量或以適當間隔給藥的分劑量形式表示.所述組合物可以約0.01至約150mg/kg、優(yōu)選約0.1至約50mg/kg、更優(yōu)選約0.1至約30mg/kg哺乳動物體重的劑量口服、舌下、經(jīng)皮或腸道外給藥。表I按合成方案1或2制備的化合物。表I中所有化合物都是鹽酸鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>(24)4-(1-哌嗪基)-1-(3-吡啶基磺?；?-1H-丐l咮鹽酸鹽》ftM(25)7-{[4-(I-哌嗪基)-IH-吲哚-1-基]磺耽基}-2-(三氟乙酰基)-1，2，3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽■na:、〔N〕、z(26)甲基2-{[4-(1-派喚基)-1H-丐|哚-1-基]磺?；鶀笨基砜鹽酸鹽，"〔N〕、Z(27〉l-[(4-氟笨基)磧?；鵠-4-(l-派喚基)-1H-吲哚,》〔N〕、Z(28)1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-4-(1-哌嗪基)-1H-吲哚鹽酸鹽OS-〔N〕、N^(29)l-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-吲哚〔N〕(32)4-派嚷-N-(4-三氟甲基)苯基碌?；?吲哚鹽酸鹽!X。F〔:〕(33)4-(3-甲基-1-哌嗪基)-l-{[4-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-1H--51哚《丄(36)1-[(2-甲基苯基)磧?；鵠-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-吲哚〔N〕、M^1<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>(46)4-(順-3，5-二甲基-1-哌嗪基〉-1-(苯磺?；?-lH-吲哚V5w(47)4-(4-乙基-1-哌嗪基)-1-(苯磺?；?-lH-吲哚V(62)1-[(N-甲基-1H-咪唑_4-基)磺酰基]-4-(1-派噪基)-1H-吲哚鹽酸鹽oz?！穡》』〔:〕(48)4-哌嗪基-1-(4-硝基-苯磺?；?-1H-吲哚《々N02〔:〕(49)4-哌嗪基-1-(4-硝基-苯磺?；?-lH-丐l哚ozBr〔N〕、z(50)4-哌嗪基-1-(4-氯-苯磺?；?-1H-吲哚oz。i〔n〕、^(51)4-派喚基-1-(E-2-笨基-乙烯磺跣基(ethensulfony1))-1H-丐l哚o一(52)4-哌喚基-1-(3-三氟甲基-苯磺?；?-1H-吲哚。l〔N〕(53)4-哌嗪基-1-(4-氰基笨磺統(tǒng)基)-1H-吲哚ftCN〔n〕、N^(54)4-哌嗪基-1-(4-氯-7-磺?；?2，1，3-笨并噁二唑磺酰基)-1H-W咮0of.c'〔N〕、z(55)4-哌嗪基-1-(3-氰基笨磺酰基)-1H-丐l咮o乂"CM0(56)4-哌嗪基-1-(4-笨氧基笨磺跣基)-1H-吲哚of0(57)4-派喚基-1-(4-氯苯基甲碌跣基)-1H-吲哚0(58)4-哌嗪基-1-(4-甲基苯基甲磧?；?-1H-吲哚力〔:〕(59)4-旅喚基-l-(l，1-二苯基乙磺?；?-1H-吲哚o^Ph~<Ph0(60)4-哌喚基-1-(4-三氟甲氧基笨磺跣基)-1H-吲哚O一0(61)4-哌嗪基-卜(5-[(苯甲酰氨基)甲基]噻吩-2-磺?；?-IH-吲哚t(yī))"70〔:〕通用合成方案方案1:(i)NaH、THF、TBDMSCl或TIPSC1在CH2C12中；(ii)X=Br:t-Bu3P、Pd(0Ac)2、選擇的二胺、Na0t-Bu、二甲苯；(iii)Bu4NF1M、THF或NaF、乙酸乙酯；(iv)Ar-S02Cl、Py或Na0H或NaHCH2C12;(v)HC1在醚中。方案2:(i)(CF3S02)20、Et3N、CH2C12;(ii)Ar-S02C1、Py或NaOH或NaHCH2C12;(iii)X=Br:t-Bu3P、Pd(0Ac)2、選擇的二胺、Na-Ot-Bu、二甲苯；(iv)HC1在醚中。X=BrX-CIP2=Si(i-Pr)3(1)P1=Si(Me)2t-Bu(2))nn=1.:R=Me;P2(3)n=1;R=B0C;P1(4)(iii)R=BOC,(5)R=Me;(6)(iv)(v)R=H;Ar=參見表(7-29;48^62)"=Me=Et-i-PrX=OH——_^X=OTf(30)X=OTf;Ar=pCF3Ar(31)~^。2-34)X=Br;Ar=oMeOPh<35)(36W)X=Br:Ar=Ph(34)(4547)R-N、J\Rt:n:R-NN-RRRIV給定的結(jié)構(gòu)通過標準光譜法和元素分析和/或高分辨率MS證明。NMR波譜在Bruker500MHz或JEOL270MHz光譜儀上于25t:獲得，以ppm報告化學(xué)位移值(S)。MS光譜在配有PlatformLCZ(Micromass)的2690SeparationModule(Waters)上獲得，快速色譜法在Silicagel60(Merck)或UChropr印RP-18(Merck)上進行'HPLC分析在配有G謹-SIL100ODS-0AB柱(4.6x50咖)的HPSeries1100上完成。HPLC提純用YMCCombipr印0DS-AQ柱(56x20咖)、Gilson泵、DynamaxUV-1檢測器和FinniganMass檢觀J器在制備HPLC/Mass系統(tǒng)上進行。所用洗脫劑是H20和CH3CN,均含有0.1%TFA。所述化合物的純度通過HPLC測定。元素分析在StructuralChemistryDepartment,BiovitrumAB，Stockholm進行。所給熔點是在Biichi或Gallenkamp熔點測定器上獲得的，未校正。通用合成方法方法1:芳基三氟甲基磺酸酯(aryltriflates)或卣代芳烴與胺的Buchwald偶聯(lián)在N2吹洗下向芳基三氟甲基磺酸醏(1當量)的二甲笨溶液中加入Pd(0Ac)2(0.6當量)、(R)-2，2，-雙(二笨膦基)-l,l，-聯(lián)萘(BIMP)(0.1當量)和CS2C03(3當量)，然后加入胺(2當量)。在攪拌下將該混合物加熱至100-120t:(TLC監(jiān)測)。通過快速色譜法[Si02，CHCl3至MeOH:CHCl3:NH3水(10:90:0.4%)]提純得到最終化合物。使所述游離堿溶于甲醇和乙酸(l:9),然后加入HC1的乙醚溶液，使所迷最終化合物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。方法2:卣代芳烴與胺之間的Buchwald偶聯(lián)向4-溴吲哚(1當量)、t-Bu3P(0.05當量)或2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(0.05當量)和Pd(0Ac)2(0.02當量)在二甲笨中的混合物中加入胺(2.8當量)和Na0t-Bu(2.8當量)。在120"C下加熱反應(yīng)4小時，通過硅藻土過濾，除去溶劑。粗混合物通過柱色譜法(Si02，012(:12/庚烷1:4)提純得到最終化合物。按與方法1中相同的方法使所述最終方法轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。方法3:在NaOH存在下磺?；瘜⒎蓟酋Ｂ?0.75mmol)加至丐l咮衍生物(0.5mmo1)、粉狀NaOH(3mmo1)和四丁銨硫酸氫鹽(0.05mmo1)的CH2C12(3ml)冷(0*C)溶液中。將該混合物在01C下?lián)u動30分鐘，在室溫下?lián)u動30分鐘。然后將每一混合物通過水基質(zhì)(hydromatrix)(Varian;3cm)和娃膠(0.5cm)床過濾。所述系統(tǒng)用CH2C12(2x3ml)清洗，在真空中使溶劑蒸發(fā)。使所得殘余物(游離堿形式的終產(chǎn)物)溶于CH2Cl2(3ml),加入HC1的酸溶液(2ml),在室溫下?lián)u動2小時過濾收集所得沉淀，得到鹽酸鹽形式的最終化合物。通過LC分析所述化合物純度，最后在需要時通過LC/MS提純。方法4:在NaH存在下磺酰化將磺酰氯(當量)加至在含DMF(196)的CH2Cl2中的丐l咮衍生物(1當量)和NaH的6096油分散體(2當量)中。在室溫下1小時后，用水熄滅反應(yīng)，過濾，然后除去溶劑。通過柱色譜法(Si02，CH2Cl2:MeOH9:1:0.496NH3)提純，得到最終化合物。通過方法1中所述方法使所迷最終化合物轉(zhuǎn)變成其鹽酸鹽。方法5:4-(4-叔丁氧基羰基)-派溱基-丐l哚的鈉鹽(儲液A)的磺跣化將NaH(163mg，6.5咖ol)加至4-(4-叔丁氧基羰基)-派溱基-丐l哚(1.50g，6.50mmol)的THF(45ml)溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)0.5小時。將所述懸浮液用THF稀釋至60ml，分配至30個小反應(yīng)瓶中(儲液A)。將各種磺酰氯(O.25mmo1)的THF(2ml)溶液加至所述儲液A(2ml)中。搖動反應(yīng)3小時，然后加入MeOH(100jil)。向所迷混合物中加入聚笨乙烯-三胺(PS-三胺)，在室溫下攪拌反應(yīng)過夜。將所述混合物通過短氧化硅柱過濾，除去揮發(fā)分。使粗產(chǎn)品溶于MeOH(2ml),然后加入HCl/醚(4ml)。0.5小時后，將試樣離心分離，0.5小時后潷去上層清液。剩余的固體用(醚)洗滌，真空干燥，得到所述鹽酸鹽。實施例l(中間體)4-溴-l-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吲哚(方案1)將NaH的60%油分散體(0.94g，23.4mmol)加至4-溴丐l哚(3.07g,15.6mmol)和氯化三異丙基珪烷(3.62g，18.8mmo1)的CH2C12(50ml)和DMF(2ml)溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)l小時，然后用水熄滅反應(yīng)。濾出不溶物，除去溶劑。通過柱色譜法(Si02,CH2Cl2/庚烷l:4)提純，得至!|3.44g(63%)標題4t合物'HNMR(CDCl])S7.42-6.63(m,5H),1.66(sept,J=8Hz,3H),1.10(d,8Hz,18H;MS(ESI)354.4(M+H)+;純度(HPLC)>95%.實施例2(中間體)N-叔丁基-三甲基甲硅烷基-4-氯丐l哚(方案1)使4-氯丐1哚(131.lg，0.871mol)溶于無水THF(O.51)。使該溶液冷卻至0"C(水浴，攪拌)。將t-BuOK(97.6g，0.871mol)—次加入，再繼續(xù)攪拌5分鐘。在充分攪拌下經(jīng)10分鐘分批加入叔丁基二甲基氯珪烷(131.3g，0.871mol)。該反應(yīng)是放熱的。30分鐘后，用水(20ml)熄滅反應(yīng)，將pH調(diào)至8-9，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。使有機相干燥(MgS04)，過濾，抽真空除去揮發(fā)分。使殘余物粉碎，從庚烷中結(jié)晶，得到181g(7890標題化合物。HNMR(CDC13)57.45(dd,/=7.9Hz,0.8Hz,1H),7.25(d,/-3.0Hz，1H),7.18-7.07(m,2H),6.77(d,1H),0.96(s,9H),0.62(s,6H);。CNMR(CDCl3)141.8;131.7;130.3;125.9;122.0;119.7;H2.5;103.5;26.3;19.5;-3.9;MS(ESI)266.1(M+H).實施例3(中間體)4-(4-甲基-l-哌嗪基)-1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吲哚(方案1)按方法2由4-溴-1-(三異丙基甲硅烷基)吲哚(0.090g，0.255mmo1)、t-Bu3P(3.6mg,0.014mmo1)、和Pd(0Ac)2(lmg，0.0036mmol)的二甲苯(3ml)溶液和4-甲基-1-哌溱(0.135g，0.73mmol)和NaOt-Bu(69mg，0.72mmo1)制備所述化合物。粗產(chǎn)品通過柱色諳法(Si02，CH2Ch/庚烷l:4)提純,得到90mg(84%)純物質(zhì):'HNMR(CD3OD)S7,19-6.56(m,5H),3.31-3.25(m，4H),2.7卜2.63(m,4H),2.36(s,3H)'1.76(sep"-8Hz,3H),U(d,J-8Hz,8H);MS(ESI)372.5(M+H)+;純度(HPLC)〉95W。實施例4(中間體)N-叔丁基二甲基甲硅烷基-4-(4-Boc-哌嗪基)-吲哚(方案1)按方法2由N-叔丁基二甲基甲硅烷基-4-氯丐l咮(100g，376mino1，1當量)、l-哌嗪甲酸叔丁醋(84g,451mmo1)、乙酸鈀(II)(1.26g，5.62mmol,2%)、2-(二環(huán)己基膦基)-聯(lián)笨(3.95g，11.28mmo1,4mol%)、t-BuONa(50g，520mmo1，1.4當量)在甲笨中制備所述化合物-使溶液冷卻至室溫，加入KH2P04(150ml,13%水溶液)，調(diào)節(jié)pH(pH=8-9)，然后用甲苯(2xi00ml)萃取，干燥(MgS04),蒸發(fā)。殘余物從庚烷中結(jié)晶，得到124.4g(79.6%)標題化合物。lHNMR(CDC13)S7.20(d，《/=8.4Hz,1H)，7.13(d,J^3.2Hz，1H),7.06(t，1H)，6.60-6.57(m,2H),3.65(t,4H),3.1(5(t,4H),1.48(s,9H),0.91(s,9H),0.5S(s,6H);"C畫r(CDC13)S155.0;145.5;142.2;29.9;124.9;122.0;109.3;107.2;102.9;79.8;77.3;51.5;28.5;26.4;19.5;-3.8;MS(ESI)416.4(M+H).實施例5(中間體)4-(4-Boc-旅漆基)-吲哚(方案1)將N-叔丁基二甲基甲硅烷基-4-(4-叔丁氧基羰基-哌喚基)-吲哚(4)(116.9g,281mmo1)、NaF(30g,714mmo1、AcOEt(440g)、水(200ml)和Bu4NS04(2g，6mmol)在強烈攪拌下于50-60"、&下加熱2小時。分離出有機相，水相用AcOEt(100ml)再萃取一遍。使有機相干燥(MgS04)，蒸發(fā)，然后與乙醇一起蒸發(fā)。殘余物從醚己烷(l:3)中結(jié)晶，得到81.0g(95.6先)標題化合物。lHNMR(CDCl3)S8.59(bs,1H);7.12-7.02(m,3H),6.58(d,J=6.9Hz,1H)，7.53(t，1H),3.69(t,4H),3.19(t,4H)，1.53(s、州)；13CNMR(CDC13)S155.1;145.5;137.1;123.2;122.6;121.4;106.9;106.5;100.S;訓(xùn)；77.4;51.4;28.6;MS(ESI)302.2(M+H).實施例6(中間體)4-(4-甲基-l-哌嗪基)-1H-丐|哚(方案1)將4-(1-甲基-l-派溱基)-l-(三異丙基甲硅烷基)-1H-丐l哚(110mg0.296咖01)和Bu4NF的1MTHF溶液(lml)的混合物在室溫下攪拌1小時。加入CH2Cl2/庚烷1:1的混合物(10ml)，然后通過氧化硅過濾,產(chǎn)品通過柱色譜法(Si02,CH2Cl2:MeOH9:1:0.4%,3)提純，得到60mg(94%)題目產(chǎn)品'HNMR(CD3OD)57.11-6.41(m,5H),3.30-3.23(m,4H),2.7卜2.66(m,4H),2.37(s，3H);MS(ESI)216.4(M+H)+;實施例71-苯基磺?；?4-哌喚基丐l哚二鹽酸鹽按方法3由4-boc-哌嗪基-吲哚和苯基磺酰氯制備標題化合物-.'HNMR(DMSO-d(s)S9.64(brs,2H),7.98-7.94(m,4H),7.80-7.77(m,1H),7.70-7.65(m，1H)，7.63-7.55(m,3H),7.27-7.22(m,1H),6.95(d,J=3.76Hz，1H),6.81-6.77(m,1H),3.31-3.20(m,4H);13CNMR(DMSO-d6)5144.79,137.02,135.22,134.62，129.82，126.65，125.63,125.54,123.49,111.15，107.87，107.76,47,81,42.86^^CI8HI9N302S'2HC1'0.5H20)C，H,N.實施例8l-[(2，5-二甲氧基笨基)磺?；鵠-4-(1-哌溱基)-lH-咱咮鹽酸鹽(方案1)按方法3由4-(4-boc-派嘸基)-吲哚和2,5-二甲氧基笨基磺酰氯制備標題化合物NMR(500MHz,DMSO-A)58.95(br，lH)，7.71(d,,-5Hz,lH)，7.52(d,5Hz,IH),7.38(d,J=8Hz,1H),7.27(d,J-8H2,1H),7.14(t,/=SHz,1H)，7.13(d，>8Hz,1H),6.86(d,J-5Hz，1H)，6.77(d，J-8Hz,1H)，3.SI(s，3H),3.64(s，3H),3.40-3.20(m,8H);MS(ESI+)for"'/:402(M+H)+實施例91-(菜基磺?；?-4-(1-派溱基)-IH-丐I哚鹽酸鹽(方案1)按方法3由4-(4-boc-派溱基)-吲哚和菜基磺酰氯制備標題化合物1H雨R(270MHz,DMSO-A)59.10(br，1H),7,71(d，/=5Hz,1H),7.40-7.20(m,3H)，7.00-6.80(m,2H)，6.51(d,J=8Hz，1H),3.30-3.20(ni，8H),2.41(s,6H)，2.27(s，3H);MS(ES+)for/"/z384(M+H),實施例101-(1-萘基磺?；?-4-(1-旅溱基)-1H-吲哚鹽酸鹽(方案l)按方法3由4-(4-boc-哌嗪基)-吲哚和萘基磺酰氯制備標題化合物，HNMR(270MHz,DMSO-^)S9.03(br,1H),8.63(d，J-8Hz,1H)，8.43(d，/=8Hz,1H),8.34(d,8Hz，1H),8.15-8.05(m,2H)，7.80-7.65(m,3H)，7.41(d,8Hz,1H)，7.18(t,8Hz，1H),6.93(d,J-5Hz,1H),6.74(d,人8Hz,1H)'3.30:3.20(m，8H);MS(ESI+)for,"/￡392(M+Ii)+實施例11N,N-二甲基-5-{[4-(l-哌嗪基)-lH-吲哚-1-基]磺跣基}-1-萘胺鹽酸鹽(方案l)按方法3由4-(4-boc-派溱基)-丐l哚和5-N,N-二甲基-萘胺-l-磺酖氯制備標題化合物'HNMR(270MHz,DMSOOS9.25(br，1H),8.63(O8Hz,1H)，"1(d,J"8Hz，1H),8.29(d"-SHz,1H),S.12(m，2H)'7.80-7.65(m,3H)，7.41(d,J-8Hz,1H)'7.18(t,J=5Hz，1H)'6.93(d,J=5Hz,1H)，6.74(d,/=8Hz,1H),3.30-3.20(m,SH),2.82(m,6H);MS(ESI+)for/"/r435(M+H)+實施例12l-[(4-丙氧基苯基)磺?；鵠-4-(1-哌溱基)-IH-丐I哚鹽酸鹽(方案1)按方法3由4-(4-boc-派溱基)-吲哚和4-丙氧基苯基磺酰氯制備標題化合物'H畫R(270MHz,DMSO-59.03(br，IH),7.89(d,8Hz,2H),7.78(d,J=5Hz,1H),7.61(d，8Hz,1H),7.25(t,/=8Hz，1H),7.07(d,J-8Hz,2H)，6.93(d，J=5Hz,1H),6.67(d,/=8Hz,1H),頓(t,J=7Hz,2H),3.28(m,8H)，.66(m，2H),1.38(ni,2H),0,88(t,J=7Hz,2H).MS(ESI+)for/"/z414(M+H)+.實施例131-[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺?；鵠-4-(1-哌嗪基)-1H-吲哚鹽酸鹽(方案1)按方法3由4-(4-boc-哌溱基)-吲哚和2，5-二氯-3-噻吩基磺酰氯制備標題4匕合物'HNMR(270MHz,DMSO-^)59.24(br,1H)，7.78(d，5Hz,1H),7.72(s,1H),7.57(d,J-8Hz,1H)，7.29(t,/=8Hz,1H),7.01(d,J-5Hz,1H),6.86(d,/=8Hz,1H),3.31(m,8H).MS(JESI+)for/"/:416(M+H)+.實施例141-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-(1-哌嗪基)-1H-吲咮鹽酸鹽(方案1)按方法3由4-(4-boc-派嚷基)-吲哚和4-甲氧基笨基磺酰氯制備標題化合物iHNMR(270MHz，dmSO-,/d)59.07(br,1H),7.90(d,SHz,2H),7.78(d,J-5Hz,1H)，7.61(d，J-8Hz，1H),7.25(t,J=8Hz,1H),7.09(d,8Hz,2H)，6.92(d'J=5Hz，1H),6.68(d"-8Hz,1H),3.79(s，3H)，3.24(ni,8H);MS(￡SI+)for〃,/:371(M+H)+實施例151-[(2，4-二氟苯基)磺?；鵠-4-(1-哌溱基)-1H-丐1哚鹽酸鹽(方案1)按方法3由4-(4-boc-哌嗪基)-吲哚和2,4-二氟笨基磺酰氯制備標題化合物ih固r<270MHz,麵soo59-41(br,1H),8.24(m,1H),7.75(m,1H),7.58(m,1H),7.47-7.33(m,2H),7.23(t，8Hz,1H),6.99(d,/=5Hz，1H),6.70(d,8Hz，1H),3.25(m,8H).MS(ESI+)for,"/z378(M+H)+.實施例16l-[(l,1，-聯(lián)笨)-4-基-磺?；鵠-4-(l-哌嗪基)-lH-吲哚鹽酸鹽(方案1)按方法3由4-(4-boc-派溱基)-咱哚和1，1，-聯(lián)苯-4-基-磺酰氯制備標題4匕合物'HNMR(270MHz，DMSO-^)59.26(br，1H),8.04(m,2H)，7.88(m,3H),7.67(m,3H),7.46(m,3H),7.27(t,J=8Hz，1H),6.96(d,5Hz,1H)，6.80(d,J=8Hz,1H),3.25(m，8H);MS(ESI+)for":/s418(M+H)+.實施例17l-[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰基]-4-(1-哌嗪基)-IH-吲哚鹽酸鹽(方案l)按方法3由4-(4-boc-派溱基)-吲哚和3,4-二甲氧基笨基磺醜氯制備標題化合物'HNMR(270MHaDMSO-S9.00(br,1H),7.82(d,5Hz,1H),7.66(d,8h2,1H),7.57(m,1H),7.40(d,3Hz,1H),7.24(W=8Hz,1H),7.10(d,8Hz,1H),6.90(d,7-5Hz,1H)，6.78(d,J=8Hz,1H),3.78(s,6H),3.24(m,8H);MS(ESI+)for402(M+H廣實施例185-甲基-2-甲氧基-{[4-(1-哌嗪基)-1H-吲哚-1-基]磺?；鶀苯基醚鹽酸鹽(方案1)按方法3由4-(4-boc-旅溱基)-丐!哚和5-甲基-2-甲氧基笨基磺酰氯制備標題化合物'H腹R(270MHz,DMSO-rfs)S9.45(br，1JH),7.92(d,8Hz，1H),7.70(d,5Hz，1H),7.30(d,J=8Hz，H)，7.13(t乂-8Hz,1H),7.01-6.92(m,2H)，6.83(d,/-5Hz,1H),6.73(d,8Hz,1H),3.70(s,3H),3.26(m，8H),3.32(s,3H);MS(ESJ+)for"!/z386(M+H)+實施例191-[(2,5-二氯苯基)磺?；鵠-4-(l-哌嗪基)-lH-吲哚鹽酸鹽(方案1)按方法3由4-(4-boc-*溱基)-吲哚和2,5-二氯笨基磺酰氯制備標題化合物'HNMR^OMHz'DMSO-A)S9.09(br，1H)，8.25(d,3Hz,1H),7.91-7.81(m,2H),7.72(d,8Hz,1H),736(d，J-8Hz，1H)，7.23(t,J=8Hz，1H),6.98(d，/=3Hz,1H),6.82(d,J-8Hz，1H)，3.26(m,8H)-實施例201-[(5-氯-1，3-二甲基-lH-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(1-哌嗪基)-1H-丐I咮鹽酸鹽(方案1)按方法3由4-(4-boc-哌嗪基)-吲哚和5-氯-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基磺酰氯制備標題化合物'HNMR(270MHz,DMSOWtf)59.7(br，1H),7.78(d,J-3Hz，1H)，7.49(d,/=8Hz，1H)，7.28(t，8Hz,1H),6.93(d、/=3Hz,lH),6.87(d,/=8Hz,1H),3.72(s,3H),3.28(m,SH),2.34(s，3H);MS(ESl+)for/"/z394(M+H)+.實施例211-[(3-氯-2-甲基笨基)磺?；鵠-4-(l-哌嗪基)-1H-吲哚鹽酸鹽(方案1)按方法3由4-(4-boc-派溱基)-吲哚和3-氯-2-甲氧基苯基磺酰氯制備標題化合物'HNMR(270MHz,DMSO-(/(i)S9.21(br,1H),7.89(d,/=3Hz，1H),7.82(t,/-8Hz，1H)，7.51(t，/=8Hz,1H),7.19(d，/-8Hz,1H),7.10(t，J-8Hz,1H),7.01(d,/=3Hz,1H)，6.81(d,/=8Hz,IH),3.29(m,8H),2.54(s,3H);MS(JBSI+)for,"/:3卯(M+H)+.實施例222-氯-5-(4-{[4-(1-派溱基)-1H-吲哚-l-基]磺?；鶀苯氧基)芐腈鹽酸鹽(方案l)按方法3由4-(4-boc-派漆基)-丐l哚和2-氯-5[(4-(旅喚基)-1H-丐i咮-1-基)-磺酰氯制備標題化合物'HNMR(270MHz,DMSO-A)S9.20(br，1H),8,06(d,8Hz,2H),7.81(d,3Hz,1H),7.75-7.55(m,3H),7.30—7.15(m,4H)，6.97(d，J=3Hz,1H)，6.82(d,/=8Hz,1H),3.27(m,8H);MS(ESH)for"，/z493(M)+,495.實施例234-溴-2-{[4-(1-哌嗪基)-1H-吲哚-l-基]磺酰基}笨基甲基醚鹽酸鹽(方案l)按方法3由4-(4-boc-派溱基)-吲哚和4-溴-2-笨基甲基酸磺酰氯制備標題化合物'HNMR(270MHZ，DMSOWtf)59.40(br,1H),8.12(d,3Hz,1H)，7.88(d,/=8Hz,1H),7.72(d，J=5Hz,1H),7.37(d,J=8Hz,1H),7.25—7.10(m，2H)，，6.89(d,/=3Hz，1H),6.78(d,8Hz，H),3.71(s，3H)，3.29(m,8H);MS(ESI+)for450(M)+,452.實施例244-(l-派喚基)-1-(3-吡啶基磺?；?-1H-吲哚鹽酸鹽(方案1)按方法3由4-(4-boc-哌溱基)-吲哚和3-吡啶基磺酰氯制備標題化合物1HNMR(270MHz,DMSO-A)59.37(br,1H),9.18(d，《/=3Hz,1H)，8.86(d,/-5Hz,1H)，8.39(d,8Hz,1H),7.85(d,J-3Hz,1H),7.70—7.60(m,2H)，7.27(t,/=8Hz,1H),7.00(d,/-3Hz，1H)，6,82(d,J=8Hz，1H),3.24(m,8H);MS(ESI+)for/w/s343(M+H),實施例257-{[4-(l-哌嗪基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基H2-(三氟乙?；?-1,2，3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(方案1)按方法3由4-(4-boc-哌嘸基)-吲哚和2-(三氟乙?；?-1,2,3,4-四氫異喹啉磺酰氯制備標題化合物力NMR(500MHz，DMS0-d6)(試驗在1001C下進行)S9.25(bf，1H),7.94(br,1H),7.75(d,J-8Hz,1H),7.71(d,J-3Hz,1H),7.63(d，J-8Hz，1H),7.41(d,8Hz,1H)，7.26(t,/-8Hz,1H),6.90(d,3Hz，1H),6.81(d,/=8Hz,1H),4.80(s，2H),3.79(m，2H),3.35-3.25(m,8H)'2.97(m，2H);MS(ESI+)for493(M+H)+.實施例26甲基2-{[4-(l-派溱基)-1H-吲咮-l-基]磺跣基}苯基砜鹽酸鹽(方案l)按方法3由4-(4-boc-派溱基)-丐l咮和2-甲基磺?；?苯基磺酰氯制備標題化合物^自("。MHz,DMSOOS9.22(br,1H),8.29(d"-8Hz,1H),7.99(t,/=8Hz，1H),7.90-7.80(m，2H)，7.43(d,J=8Hz,1H),7.30—7.15(m,2H),7.04(d,J-3Hz,1H)，6.85(d,8Hz,1H),3.56(s,3H)，3.29(m,8H);MS(ESH)for",/:420,H)+.實施例271-[(4-氟苯基)磺?；鵠-4-(1-派溱基)-1H-吲哚酸化物(方案1)按方法4由4-(4-boc-派，秦基)-咱咮和2-甲基磺酰基-苯基磺酰氯制備標題化合物得到所述鹽酸鹽(產(chǎn)率70%),HPLC純度〉95%;'H顧R(DMSO-,53.26(bs,8H),6.§0(bs,1H),6.95(bs,IH),7.26(bs,1H),7.61(appt,2H),7.80(bs,1H),8.06(bs,1H),9.30(bs,1H);l3CNMR(DMSO-"6)5165.20,144.94,135.14,133.31,130.06(2C)，125.62(2C),123.50，117.25,117.06,111.15,107.92,107.71,47.82(2C),42.98(2C);MS(posES-FIA)m/z360(M+H).實施例28l-[(5-氯-3-甲基-1-笨并噻吩-2-基)磺?；鵠-4-(1-哌嗪基)-1H-丐l咮鹽酸鹽(方案1)按方法4由4-(4-boc-派溱基)-丐l哚和1-(5-氯-3-甲基-1-笨并噻吩-2-基)磺酰氯制備標題化合物得到所述鹽酸鹽(產(chǎn)率45%),HPLC純度>95%;'HNMR(DMSO-剛S2.65(s,3H)，3.26(bs,8H),6.82(appd，1H),7.00(appd,1H),7.28(appt，1H),7.60(appdd,2H),7.87(appd，1H),8.08-8.12(m,2H);l3C謝R(DMSO-rf6)5145.05,139.82,139.35,137.46,135,14,133.31,130.96,128.70(2C),125.62,124.89,124.12,123.52,1U.42，107.91,107.71,47.87(2C),43.03(2C),12.27;MS(posES-FIA)m/z446(M+H).實施例294-(4-甲基-1-旅喚基)-1-(4-甲基苯磺跣基)-1H-吲哚鹽酸鹽(方案l)按方法4由4-(4-甲基-l-哌喚基)-丐l哚和對甲基笨磺酰氯制備標題化合物(45%):'HNMR(CD3OD)S7.8卜6.77(m,9H),3.62-3.02(m,8H),2.98(s,3H),2.34(s,3H);MS(ESI)370.5(M+H)+;純度(HPLC)〉95%,實施例30(中間體)4-(三氟甲基磺酰氧基)吲哚的合成(方案2)將Et3N(l.6ml，11.3咖ol)加至4-羥基吲哚(1.0g，7.5咖o1)的CH2Cl2(20nil)溶液中。使反應(yīng)混合物冷卻(冰浴)，然后小心地加入N-笨基-二(三氟甲磺酰胺)(2.6g，7.5m姐ol)的CH2C12溶液。10分鐘后用K2C03水溶液洗滌所述反應(yīng)混合物，干燥(K2C03)，過濾。抽真空除去揮發(fā)分，得到2.9g淺棕色油，通過快速色譜法(Si02，CHCls)提純。得到2.47g(6296)淺橙色油狀的題目產(chǎn)品。根據(jù)GC分析純度為92%。'HNMR(MeOH-d3):57.45(d,1H),7.35(d,1H),7.15(t,lH),7.00(d，1H),6.50(d，1JH).實施例31(中間體)4-(三氟甲基磺酰氧基)(N-(4-三氟甲基)苯基磺?；?丐l咮的合成(方案2)在&下將4-(三氟甲基磺酰氧基)吲哚(2.28g,8.6mmol)的CH2C12溶液經(jīng)10分鐘滴加至NaH(619mg,25.8mmo1，用庚烷預(yù)洗過的)在CH2Cl2(20ml)和DMF(O.5ml)中的混合物中。然后在0"C下緩慢地加入4-(三氟甲基)-苯磺酰氯(2.31g，9.5mmol)的CH2Cl2(lml)溶液。將該混合物在室溫下攬拌1小時。然后小心地用水熄滅反應(yīng)，分離出有機相，千燥，通過氧化硅過濾，濃縮得到3.3g紅色油狀的粗產(chǎn)品。通過快速色譜法(Si02,庚烷至庚烷/EtOAclO:l)提純得到2.43g(59%)無色油狀的題目產(chǎn)品。HPLC分析100劣。MSm/z=496(M+Na+).'HNMR(MeOH-d3):58.20(d,2H)，8.1(d，1H),7.85(m，3H),7.45(t,1H),7.30(d，1H),6.85(d，1H).實施例324-派喚-N-(4-三氟甲基)笨基磺跣基)吲哚鹽酸鹽(方案2)按方法1由4-(三氟甲基磺跣氧基)(N-(4-三氟甲基)-笨基磺酰基)咱咮(200mg，0.42咖ol)和派漆(72mg,0.84咖o1)制備標題化合物。通過快速色譜法(Si02，CHCl3至MeOH:CHCls10:90:0.4%NH3水溶液)提純得到10mg黃色油。使之溶于乙醇，加入HCl/酸，攪拌幾小時.濾出閨體得到10mg米色罔體形式的終產(chǎn)品，通過制備HPLC進一步提純得到(形成HC1鹽之后)灰白色閨體形式的終產(chǎn)品(38mg，51%)。HPLC97%.MS(posEI)m/z=410(M+H).'HNMR(CD3OD)5S.12(d,2H，J=8.3Hz),7.84(d,2H,J=8.3Hz),7.76-7.(58(m,2H)，7.33-7.27(m,1H),6.88-6.85(m,2H)3.44-3.30(m,8H,部分隱藏)。實施例334-(3-甲基-l-哌溱)-(N-(4-三氟甲基)笨基磺酰基)吲哚二鹽酸鹽(方案2)按方法1由4-(三氟甲基磺酰氧基)(N-(4-三氟甲基)-笨基磺?；?丐l哚和rac-2-甲基哌溱制備標題化合物。用CHC13至MeOH:CHCl310:90:0.4%順3水作洗脫劑通過氧化硅過濾得到48mg米色固體形式的終產(chǎn)品。mpl45t:(分解)；'hnmr(MeOH-d3):S8,0(d,2H)，7.85(d，2H),7.75(d,1H),7.65(d,1H),7,30(t，1H),6.85(m,2H),3.50(m,5H),3.00(t，1H),2.85(t,1H),1.35(d,3H);).HPLC94%;MS(posEI)m/z=424(M+H).元素分析結(jié)果(C2。H2。F3N302S.2HC1)C,H,N,S.N計算值8.47,測定值9.32。實施例34(中間體)4-溴-l-(笨磺?；?-lH-吲哚(方案2)按方法4由4-溴丐l哚和苯基磺酰氯制備4-溴-l-(苯磺?；?-lH-吲哚，得到3.lg(91W〉淡紫色固體■HNMR(CDC13)57.94(d，J=8Hz,IH)，7.89-7.84(m,2H),7.62(d,4Hz,IH)，7.57-7.5〗(m,1H),7.46-7.37(m,3H),7.19-7.13(m,1H),6.72(dd,J-1，4Hz，1H);MS(ESJ)419.9+421.9(M+H廣；純度(HPLC)〉95W。實施例35(中間體)4-溴-1-(2-甲基-笨磺?；?-lH-吲哚(方案2)按方法4由4-溴丐I哚(1.02g,5.25mmol)和鄰甲基苯磺酰氯(鄰和對甲基異構(gòu)體的9:1混合物)(1.29g,6.78mmol)制備所述化合物。通過柱色譜法(Si02，CH2C12:庚烷)提純，得到1.6g(8796)淡紫色粘性油狀的含約10%對甲基異構(gòu)體的標題化合物'HNMR(CD3OD)57.94-6.68(m,州)，2.52(s，3H);MS(ESI)352.3(M+H)+;純度(HPLC)〉95%。實施例364-(4-甲基-1-哌嗪基)-l-(2-甲基苯磺?；?-lH-吲哚(方案2)按方法2由4-溴-1-(2-甲基-笨磺?；?-lH-吲哚(O.135mg，0.385mmol)和4-甲基—1一旅#(0.143邁g，0.77m邁o1)帝備才示題4匕合物。產(chǎn)品通過快速柱色譜法(Si02，CH2Cl2:MeOH9:1:0.4%NH3)提純，使之轉(zhuǎn)化成其HC1鹽，得到15mg(10%):'HNMR(CD3OD)57.97-6.79(m,9H)，3.72-3.07(m,8H),3.01(s,3H)，2.48(s,3H);MS(ESI)370.0(M+H)+;純度(HPLC)〉95劣。實施例374-(4-乙基-1-派,基)-1-(2-甲基苯磺?；?-1H-吲哚(方案1)按方法1由4-溴-1-(2-甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚和4-乙基-l-哌嗪制備所述化合物。產(chǎn)品通過柱色譜法(Si02,CH2Cl2:Me0H/庚烷O.496NH3)提純，加入HCl/醚使之轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，得到85mg(40%;白色固體lHNMR(CD3OD)57.95-6,61(m,9H)，3.41-3.26(m，8H),3.20-3.07(m，2H),2.47(s，3H),1.42(t,/-7Hz，3H);MS(ESI)384.0(M+H)+;純度(HPLC)〉9596。實施例384-(1-哌參基)-1-(2-甲基笨磺?；?-1H-丐1哚(方案1)按方法1由4-溴-1-(2-甲基-苯磺?；?-1H-吲哚和哌嗪制備標題化合物，得到25mg(1296)白色固體'H麵R(CD3OD)57.SU-6.79(m,9H),3.49-3.30(ni,8H),2.48(s,3H);MS(ESI)356.1(M+H)+;純度(HPLC)〉9596。實施例394-(5-氮雜-中氮茚基)-1-(2-甲基笨磺酰基)-1H-吲哚(方案1)按方法1由4-溴-1-(2-甲基-笨磺?；?-lH-吲哚和5-氮雜-中氮茚基制備標題化合物，得到30mg(13%)白色固體基于游離堿的〖H隱(CDC13)S7.85-7.66(in,9H)，3.63-3.47(ni,1H),3.16-2.93(m,3H),2.67-2.45(m,5H),2.51(s，3H),(m,2H),1.92-1.74(m，4H),1.52-1.44(m,1H);MS(ES[)396.0(M+H)+;純度(HPLC)〉9596。實施例404-(4-甲基-l-高哌溱基)-1-(2-甲基苯磺?；?-lH-吲哚(方案1)按方法1由4-溴-l-(2-甲基-笨磺?；?-lH-丐l哚和4-甲基-1-高派溱制備所述化合物，得到20mg(13%)白色固體'HNMR(CD3OD)S7.91-6.73(m,9H),3.74-3.45(m,8H)，3.00(s,3H),2.47(s,3H),2.34-2.26(m,2H);MS(ES1)384.0(M+H)+;純度(HPLC)〉95劣。實施例414-(3-甲基-1-派溱基)-1-(2-甲基苯磺酰基)-lH-吲哚(方案1)按方法1由4-溴-1-(2-甲基-笨磺?；?-lH-吲哚和3-甲基哌溱制備所迷化合物，得到110mg(38先)白色固體'HNMR(CD3OD)S7.92-6.82(m，處I),3.64-3.39(m,5H),3.12-3.03(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.47(s,3H),1.40(d，7Hz,3H);MS(ESI)370.0(M+H)+;純度(HPLC)94W。實施例424-(順式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1-(2-甲基笨磺?；?-1H-吲哚(方案1)按方法1由4-溴-1-(2-甲基-笨磺?；?-lH-吲哚和順式-3，5-二甲基-l-派喚制備所述化合物，得到10mg(4W)白色閨體'HNMR(CD3OD)S7"CM5.82(ni,9H),3.69-3.58(m,4H)，2.83-2,74(m，2H),2.45(s,3H)，1.41(d，7Hz,6H);MS卿)492.1(M+H廣;純度(HPLC)9596。實施例434-(4-異丙基-1-派溱基)-l-(2-甲基笨磺酰基)-lH-吲哚(方案1)按方法1由4-溴-1-(2-甲基-苯磺?；?-lH-吲哚和4-異丙基-1-旅溱制備所迷化合物，得到75mg(5696)白色固體'HNMR(CDjOD)57.92-6.81(m,9H)，3.75-3.56(m,5H),3.48-3.40(m,2H)，3.19-3,09(m，2H),2.47(s，3H),1.44(d,J=7Hz，6H);MS(ESI)398.1(M+H,;頁純度(HPLC)〉9596。實施例444-((IS,4S)-2-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基)-1-(2-甲基笨磺酰基)-1H-丐1哚(方案1)按方法1由4-溴-1-(2-甲基-苯磺?；?-lH-吲哚和(lS，4S)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.l]庚烷制備所述化合物，得到25mg(19%)白色罔體'HNMR(CD]OD)S7.91-6.44(m,9H),4.674.63(m,1H),4.35"4.33(m,1H),4.09-4.07(m,1H),3.99-3.95(m,1H)，3.72-3.70(m,1H),3.21-3.17(m，1H),2.95(s,3H),2.33-2.31(m,2H);MS(￡SI)382.1(M+H)+;純度(HPLC)〉959L實施例454-(4-甲基-l-高派喚基)-l-(笨磺?；?-lH-吲哚(方案1)按方法1由4-溴-l-(笨磺酰基)-lH-吲哚和4-甲基-1-高旅漆制備所述化合物，得到4mg(2%)白色固體'HNMR游離堿(CDCl3)57.86-7.1l(ni,8H),6.71(d，J-4Hz,lH)6.54(d,7-8Hz，1H),3.60-3.57(m,2H),3.52-3.48(ni，2H),2.S1-2.78(m，2H),2.68-2.64(m，2H)，2.39(s,3H)，2.04-2,00(m,2H);MS(ESI)370.1(M+H)+;純度(肌0>95%。實施例464-(順式-3，5-二甲基-l-派溱基)-l-(笨磺?；?-lH-吲哚(方案1)按方法1由4-溴-l-(笨磺?；?-lH-吲哚和順式-3，5-二甲基-l-哌嗪制備標題化合物，得到138mg(52%)白色固體lH薩R(CD3OD)S7.93-6.82(m,10H)，3.64-3.59(ni，4H),2.77-2.68(m,2H),1.36(d，J=6Hz,6K);MS(ESI)370.0(M+H)+;純度(HPLC)〉959L實施例474-(4-乙基-1-派喚基)-1-(笨磺?；?-lH-吲哚(方案1)按方法1由4-溴-1-(笨磺?；?-lH-吲哚和4-乙基哌噢制備標題化合物，得到129mg(4896)白色固體'HNMR(CD3OD)57.94-6.81(m,10H),3.69-3.62(m,4H),2.34-3.26(部分隱藏.)(m,4H)，3.14-3.04(m,2H),1.40(t,/-7Hz,3H);MS(ESI)370.1(M+H)+;純度(HP1X)〉9596。實施例484-旅溱基-1-(4-硝基-苯磺?；?-1H-丐l哚(方案1)按方法5由4-硝基笨磺酰氯和4-(4-叔丁氧基羰基)-派溱基-丐l哚的鈉鹽(儲液A)制備標題化合物，得到60.3mg(86%)HCl鹽'HNMR(CD3OD)58.34(d,2H,J-9.0Hz)，8.18(d,2H，J-9.0Hz),7.76-7.69(m,2H),7.33-7.27(m,1H),6.90-6.85(m,2H)3.44-3.30(m,8H,部分模糊I);MS(ESI)386.9(M+H)+;純度(HPLC)959L實施例494-哌溱基-1-(4-溴-笨磺?；?-1H-丐1哚(方案1)按方法5由4-溴苯磺酰氯和4-(4-叔丁氧基羰基)-哌溱基-丐|哚的鈉鹽(儲液A)制備標題化合物，得到40.3mg(53%)HC1鹽,H剛R(CD3OD)57.81-7.61(m，6H),7.30-7.24(m，1H)，(5-86-6.83(m,2H)3.44-3.30(m,8H);MS(ESI)419.9,421.9(M+H)+;純度(HPLC)989L實施例504-派溱基-1-(4-氯-苯磺?；?-1H-吲哚(方案1)按方法5由4-氯-苯磺酰氯和4-(4-叔丁氧基羰基)-哌嗪基-吲哚的鈉鹽(儲液A)制備標題化合物，得到42mg(61W)HC1鹽'HNMR(CD3OD)S7.88(d，2H,J=8.7Hz)，7.72-7.63(m,2H)，7.50(d，2H,J=8.7Hz),7.30-7.24(m，1H)，6.86-6.84(m,2H)3.44-3.31(m，8H);MS(EST)375.9，377.9(M+H)+;純度(HPIX)95W。實施例51200810074224.1說明書第35/60頁4-派溱基-1-(E-2-笨基-乙烯磺?；?-1H-吲哚(方案1)按方法5由1-(E-2-笨基-乙烯磺酰氯(ethensulfonylchloride)和4-(4-叔丁氧基羰基)-艱溱基-吲哚的鈉鹽(儲液A)制備標題化合物，得到8姐g(119G)HC1鹽'HNMR(CD3OD)57.78(d,lH，J=15.4Hz)7.68-7.25(m,9H),7.16(d,lH,J-15.4),6.8S-6.84(m,2H)3.46-3.34(m,8H);MS(ESI)368.0(M+H)+;純度(HPLC)9796。實施例524-派參基-1-(3-三氟甲基-苯磺?；?-1H-吲哚(方案1)按方法5由3-三氟甲基-苯磺酰氯和4-(4-叔丁氧基羰基)-哌嗪基-咱哚的鈉鹽(儲液A)制備標題化合物，得到42mg(61%)白色固體'HNMR(CD;jOD)S8.21-8.16(ni,2H)7.96-7.93(m,1H)，7.34-7.27(m，1JH)，(3.89-6.S5(m,2H)3.44-3.32(m,8H);MS(ESI)410.0(M+H)+;純度(HPLC)9596。實施例534-旅漆基-l-(4-氰基苯磺酰基)-lH-吲哚(方案1)按方法5由4-氰基苯磺酰氯和4-(4-叔丁氧基羰基)-旅溱基-丐l哚的鈉鹽(儲液A)制備標題化合物，得到28mg(42W)白色固體MS(ESI)367.0(M+H)+;純度(HPLC)95%。實施例544-派脊基-1-(4-氯-7-氯-2，1,3-苯并噁二唑磺跣基)-1H-吲哚(方案l)按方法5由4-氯-7-氯磺?；?2,1,3-苯并噁二唑磺酰氯和4-(4-叔丁氧基羰基)-哌溱基-丐l哚的鈉鹽(儲液A)制備標題化合物，得到12mg(16%)白色固體'HNMR(CD3OD)S8.42(d，2H,J=7.1Hz),7.84-7.63(m,3H),7.27-7.21(m，lH)，6.85-6.81(m,2H)3.43-3.27(m，8H,部分隱藏)；MS(ESI)418.0(M+H)+;純度(HPLC)9196。實施例554-哌嗪基-1-(3-氰基苯磺?；?-1H-吲哚(方案1)按方法5由4-三氟甲基-苯磺酰氯和4-(4-叔丁氧基羰基)-派溱基-吲哚的鈉鹽(儲液A)制備標題化合物，得到68mg(50%)白色固體MS(ESI)367.1(M+H)+;純度(HPIX)93%-實施例564-派溱基-1_(4-笨氧基笨磺?；?-lH-吲哚(方案1)按方法5由4-苯氧基苯磺酰氯和4-(4-叔丁氧基羰基)-派喚基-咱哚的鈉鹽(儲液A)制備標題化合物，得到68叫(87%)白色固體'H蘭R(CD3OD)7.82-7.59(m,4H),7.76-7.34(m,4H),6.88-6.7S(m，6H)3.45-3.30(ni,8H);MS(ES1)434.1(M+H)+;純度(HPLC)959L實施例574-味溱基-l-(4-氯笨基甲磺?；?-lH-吲哚(方案1)按方法5由4-氯苯基甲磺酰氯和4-(4-叔丁氧基羰基)-派溱基-咱哚的鈉鹽(儲液A)制備標題化合物，得到3叫(4%)白色閨體:'HNMR(CD3OD)57.44(d,1H,J-8.2Hz)7.24-7.18(m,4H),6.87-6.84(m，3H),6.69-6.67(m,1H)4.72(s,2H)3.43-3.31(m，8H,部分隱藏i>;MS(ESI)3卯.0,392.1(M+H)+;純度(HPLC)9196.實施例584-旅溱基-1-(4-甲基笨基甲磺統(tǒng)基)-1H-吲哚(方案1)按方法5由4-甲基苯基甲磺酰氯和4-(4-叔丁氧基羰基)-哌嗪基-丐l哚的鈉鹽(儲液A)制備標題化合物，得到9mg(13W)白色固體(CD3OD)57.46(d,1H,J=8.4Hz)7.24-7.18(m,1H),7.06(d,1H,J=4.0Hz)6.95-6.85(m,3H),6.76-6.64(ni,3H)4.65(s，2H)3.47-3.35(m,8H)2.24(s,3H);MS,)370.1(M+H)+;純度(HPLC)95W。實施例594-哌漆基-l-(l，l-二苯基乙磺?；?-lH-吲哚(方案1)按方法5由l，l-二苯基乙磺酰氯和4-(4-叔丁氧基羰基)-派噢基-吲哚的鈉鹽(儲液A)制備標題化合物，得到57mg(71%)白色固體'HNMR(CD3OD)S7.59(d,1H，J-8.4Hz),7.31-7.25(m,1H),7.12-7.05(m,10H)，6.86-6.83(m,1H)6.50-6.48(m，1JH)6.42(t，1H，J==6.6Hz)4.28(d,2H，J=6.6Hz)3.47-3.32(m,8H);MS(ESI)446.1(M+H)+;純度(HPLC)9296。實施例604-哌嗪基-l-(4-三氟甲氧基苯磺?；?-lH-吲哚(方案1)按方法5由4-三氟甲氧基苯磺酰氯和4-(4-叔丁氧基羰基)-派嘸基-吲哚的鈉鹽(儲液A)制備標題化合物，得到46mg(60%)白色固體'HNMR(CD3OD)S8.07-8.04(m,2H),7.75-7.72(m,1H)7.67-7.68(m,1H)7.43-7.40(m，2H),7.32-7.20(m,1H)6.87-6.85(m，2H)3.44-3.31(m,8H,部分隱藏)；MS(ESI)426.1(M+H)+;純度(HPLC)9396。實施例614-哌嗪基-1-(5-[(苯甲酰氨基)甲基]噻吩-2-磺?；?-1H-丐l哚(方案1)按方法5由5-[(苯甲酰氨基)甲基]噻吩-2-磺酰氯和4-(4-叔丁氧基羰基)-哌嗪基-吲哚的鈉鹽(儲液A)制備標題化合物，得到5mg(6%)白色固體'HNMR(CD3OD)57.79-7.42(m，8H),7.30-7.24(m,1H)7.00-6.98(ni,1H)6.85-6.81(m,2H)3.39-3.28(m,8H，部分隱藏);MS(ESI)481.1(M+H)斗;純度(HPLC)91W。實施例62l-[(N-甲基-lH-咪唑-4-基)磺?；鵠-4-(1-哌嗪基)-IH-丐I哚鹽酸鹽按方法3由4-(4-boc-派溱基)-丐l哚和l-甲基-1H-咪嗤-4-基)磺酰氯制備所述化合物，產(chǎn)率74%。'HNMR(270MHz,DMSO59.23(br,1H),8.25(s，]H),7.75(s,1H)，7.61(d,3Hz,1H)，7.53(d,/-8Hz，1H),7.22(t,/-8Hz^1H),6.86(d,3Hz,1H)，6.79(d,/=8Hz，1H)，3.65(s，3H),3.27(m,8H);MS(ESI+)for"!/:346(M+H)+.方案3(i)(iPr)3Si、NaH、二甲基甲酰胺/二氯甲烷；R5(當它不為H時)(tBu)3P、Pd(0Ac)2、NaOtBu;(iii)Bu4NF在THF中、乙腈；(iv)R'(ArS02-如表II中所示)、NaOH、二氯甲烷。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>表II按合成方案3制備的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>實施例—S02—ArR5(68)5-(4-甲基-l-哌喚基)-1-(苯基磺?；?-lH-吲哚。{(69)l-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-丐l咮0+〔,(70)5-(4-異丙基-l-旅喚基)-1-(笨基橫酰基)-1H-吲哚。$〔N〕、N,人(71)5-(4-異丙基-l-哌嗪基)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-SI哚o〔"〕X(72)1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-5-(4-丙基-l-哌嗪基)-1H-丐I哚O、『r〔N〕、(73)1-[(3-氟苯基)磺?；鵠-5-(4-丙基-1-哌嗪基)-1H-吲咮V0(74)5-(4-甲基-l-哌嗪基)-1-[(4-丙基苯基)磺?；鵠-lH-丐|咮久0(75)5-(4-甲基-l-哌嗪基)-1-(1-萘基橫酰基)-lH-丐|哚V〔;〕(76)l-([l，l，-聯(lián)苯]-4-基磺?；?-5-(4-甲基-1-哌漆基)-1H-丐l哚V《Ph〔;〕(77)1-[(4-甲氧基笨基)磺?；鵠-5-(4-甲基-l-哌嗪基)-1H-丐l咮V。2〔,、w^l(78)1-[(3,4-二甲氧基笨基)磺酰基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-吲哚Vft(79)1-[(2,4-二氟苯基)磺?；鵠-5-(4-甲基-1-哌喚基)-1H-丐l咮〔;〕(80)N-(4-甲氧基苯磧?；?-5-(4-芐基哌嗪-1-基)-吲哚鹽酸鹽V。tl〔:〕、(81)N-(2，4-二氟笨磺酰基)-5-(4-千基哌嘸-1-基)-吲哚鹽酸鹽BVT.1311V〔N〕、N^、h(82)N-(4-丁氧基苯磺酰基)-5-(4-節(jié)基哌喚-l-基)-吲咮鹽酸鹽V。i〔N〕、w一一(83)N-(3，4-二甲氧基苯磺跣基)-5-(4-千基哌漆-1-基)-丐l咮，鹽酸鹽V、(84)N-(聯(lián)苯基-4-磺?；?-5-(4-芐基哌嗪-1-基)-吲哚鹽酸鹽V。fPh0沐J(85)N-(萘-2-磺?；?-5-(4-芐基哌嗪-l-基)-吲噪鹽酸鹽。一i〔N〕、z(86)N-(4-丙基苯磺?；?-5-(4-千基哌嗪-l-基)-丐l哚鹽酸鹽V0(87)N-(3-氟苯磺酰基)-5-(4-節(jié)基哌嗪-1-基)-吲哚鹽酸鹽。fr〔N〕、M,<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>(95)N-(3-氟笨磧?；?-5-(哌嗪-1-基)-吲哚二鹽酸鹽V。cy〔N〕、N^(96)N-苯磺?；?5-(哌嗪-1-基)-吲哚二鹽酸鹽l-(苯基磺?；?-5-(l-哌嗪基)-1H-吲哚V久〔N〕、W^實施例63(中間體)5-溴-1-三異丙基甲硅烷基-吲哚使5-溴吲哚(3.92g，20mmol)溶于DCM(100ml)和DMF(lml)。向所迷冷卻的溶液中加入NaH(0.88g，22mmol;60%油溶液)。攪拌15分鐘后，將氯化三異丙基硅烷(3.86g，20mmol)滴加至所述反應(yīng)混合物中。3小時后，加入水(lml)，然后加入MgS04。將該混合物過濾，濃縮，用己烷作洗脫劑使殘余物通過二氧化硅柱。得到淺黃色油狀的產(chǎn)品(5.96g,17mmol;產(chǎn)率85M)。'HNMR(CDC13)51.13(18H,d，J-8),1.67(3H，m),6.55(1H,d,J=3),7.21(1H,dd,.J=9,2),7.24(1H,d,J-3),7.36(1H，d，J=9)和7-74(1H,d,J-2).實施例64(中間體)5-(4-甲基派,-l-基)-吲哚使5-溴-1-三異丙基甲硅烷基-丐l哚(5.8g，16.4mmo1)、N-甲基味漆(1.8g,18,1)、Na0t-Bu(2.2g,23,ol)、Pd(OAc)2(37mg，0.16mmol)、Pt-Bu3(66fflg，0.33mmol)和二甲笨(30ml)混合，在撹拌下加熱至130"C持續(xù)5小時。粗產(chǎn)品用DCM/MeOH95/5作洗脫劑在二氧化硅柱上進行色諳分離。使主餾分濃縮得到5.6g油，使之溶于MeCN(10ml)，加入20ml1M氟化四丁銨的THF溶液，使混合物靜置過夜。將該反應(yīng)混合物放在二氧化硅柱上，用DCM/MeOH95/5洗脫，得到油狀產(chǎn)品(2g，9.3mmol;產(chǎn)率57%)。'KNMR(CDC13)S2.37(3H,s),2.(54(4H,t，J5),3.19(4H，t,J=5)，6.44-6.4S(1H，m),6.95-7.00(1H，m)，7.16(1H,d,J-3),7.18(1H，d,J-2),7.29(1H'd,J-9)和8.12(IH，bs).中間體65-67用與中間體64相同的方法制備。實施例65(中間體)5-(4-異丙基哌溱-l-基)-吲哚(0.46g，1.9mmol;yield63%),'h,r(CDa3)S1.12(6h,d，j=7)，2.70-2.78(5h,m),3.15-3.22(4H,m),6,45-6.49(IH,m),6.97-7.01(IH,dm),7.14-7.19(2H,m),7.30(1H,d,J=9)和8.05(1H'bs).實施例66(中間體)5-(4-芐基派溱-l-基)-吲哚(3.6g，12.4mmol;yield55%),'hmmr(CDC13)52.67(4h，t,j=5),3.18(4h,t，J-5)，3.60(2H,s),6.44-6.47(1H,m)，6.97(2H，dd,J-9，3),7.13-7.17(2H,m),7.25-7.39(5H,m)和8.01(1H,bs).實施例67(中間體)5-(4-丙基派喚-1-基)-吲哚(0.54g，2.2mmol;yield24%)，'H畫R(CDC13)S0.94(3H，t,J=7)，1.53-1-62(2H,m),2.37-2.43(2H,m),2.65-2.73(4H,m),3.17-3.22(4H,m),6.45-6.48(1H,m),6.%-7.00(1H,dm),7.14-7.19(2H，m),7.30(IH,d,J=9)和8.13(1H,bs).實施例68N-笨磺跣基-5-(4-甲基派漆-1-基)-吲哚使5-(4-甲基哌嗪-1-基)-吲哚(215mg，lmmol)、苯磺酰氯(265mg，1.5mmol)和Aliquat336(10mg)溶于DCM(10ml)。加入NaOH水溶液(20%,2ffll)，將該混合物劇烈攪拌6小時。分離出有機相，干燥，濃縮，得到油狀粗產(chǎn)品，用DCM和MeOH作洗脫劑在二氧化硅柱上提純。使純餾分濃縮，得到油(260mg,0.66mmo1)。畫R(CDC13)52.35(3H,s),2.59(4H,t，J-5),3.1S(4H,t,J-5),(J.57(1H，cl，J=4),6.98-7.03(2H,m),7.3S-7.54(4H,m),7.82-7.90(3H，m);MS(posES-F1A)355.1345M+;純度(HPIXchromsilC18)>98%。實施例69-87用與實施例1相同的方法制備。實施例72-87以鹽酸鹽形式報告。實施例69N-(4-甲基苯磺?；?-5-(4-甲基哌喚-l-基)-吲哚(0.24g,產(chǎn)率59%)畫R(CDC13)52.33(3H,s),2.37(3H,s),2.61(4H,t,J=5),3.18(4H,t,J=5),6.55(1H,d,J=3),6.98-7.30(2H，m),7.19(2H,d,7.47(1H,d,J=4),7.72(2H,d，J=9)和7.86(1H,d,J=9);MS(posES-FU)369.1502M、純度(HPLCchromsilC18)〉98%。實施例70N-笨磺?；?5-(4-異丙基派溱-l-基)-吲哚(0.24g,產(chǎn)率57%)'H畫R(CDC13)SU2(6H,d,J-7),2.68-2.77(5H,m),3.15-3.25(4H,m),6.57(1JH,d,J=5)，6.98-7.04(2H,m),7.39-7.44(2H，ni),7.46-7.54(1H,m)和7.81-7.89(3H,m);MS(posES-FIA)383.1655M+;純度(HP1XchromsilC18)>98%。實施例71N-(4-甲基苯磺跣基)-5-(4-異丙基派溱-l-基)-吲哚(0.29g，產(chǎn)率67%)'HNMR(CDC13)SU1(6H,d,J=6),2.33(3H,s),2.67-2.78(5H，m),3.15-3.25(4H,m)，6.54(1H,d,J=4)，6.97-7.03(2H,m)，7.19(2H,d,J=8),7.46(IH，d，J=4),7.67-7.81(3H,m)和7.S6(1H,d,J=9);MS(posES-FIA)397.1823M+;純度(HPIXchromsilC18)>90%。實施例72N-(3,4-二甲氧基笨磺?；?-5-(4-丙基味溱-l-基)-吲哚鹽酸鹽(0.27g，產(chǎn)率67%)'HNMR(CDC13)S1.10(3H，t，J=7),1.93-2.03(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.63-3.70(4H，m),3.88(3H，s),3.90(3H，s),4.30-4.42(2H,m),4.82-4.94(2H,m),6.76(IH,d,J=4),6.87-6.94(2H,m),7.53-7.60(2H,m),7.72-7.76(1H,m)，7,83-7.88(1H，m)，8.08-8.12(1H,m),8.16-8.20(1H'in)和13.45(1H,bs);MS(posES-FlA)443.1871M+;純度(HPLCchromsilC18)〉75%。實施例73N-(3-氟笨磺跣基)-5-(4-丙基哌溱-l-基)-吲哚鹽酸鹽(0.16g，產(chǎn)率67%)NMR(MeOHd(5)51.02(3H,t,J=7),1.72-1.84(2H,m),3.02-3.18(4H，m),3.19-3.26(2H，m),3.60-3.68(2H,m)，3.71-3.80(2H,m)，6.67(1H,d，J=4),7.08-7.13(1H，m),7.15-7.18(1H，m)，7.30-7.37(1H,m)，7.46-7.54(1H,m),7.58-7.64(2H,m),7.66-7.72(1H,m)和7.86-7.91(1H，m);MS(posES-HA)40U585M4;純度(HPLCchromsilC18)〉90%實施例74N-(4-丙基笨磺跣基)-5-(4-甲基哌嗪-l-基)-吲哚鹽酸鹽(0.15g，產(chǎn)率38%)'HNMR(CDC13)50.90(3H，t,J=7)，1.56-1.66(2H,m)，2.60(2H,^J=8),2.98(3H,s),3.56-3.68(4H，m),4.27-4.40(2H，m)，4.64-4.74(2H，m),6.74(1H,d,J-3),7.25-7.29(2H，m),7.71-7.81(4H,m),8.06-8.13(2H,m)和13.89(1H,bs);MS(posES-F!A)397.1813M4;純度(HPIXchromsilC18)>93%。實施例75N-(1-萘磺?；?-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-吲哚鹽酸鹽(0.18g，產(chǎn)率45%)'H薩R(CDClj)S2.97(3H,s),3.59(4H,t，J-l5)，4.35-4.46(2H,m)，4.68-4.7S(2H,m),6.75(1H，d，J=3),7.50-7.76(4H，m)，7.88-7.98(3H,ni),8.11-8.15(2H,ni)，S.34-8.38(H,m),8.62(1H,d,J=S>)和13.94(1H,bs);MS(posES-FlA)405.1503M+;純度(肌CchromsilC18)>90%。實施例76N-(聯(lián)苯基-4-磺?；?-5-(4-甲基哌嗪-l-基)-丐l咮鹽酸鹽(0.13g,產(chǎn)率30%)'H剛R(MeOH-d6)52.93(3H,s)，3.05-3.15(2H,m),3.20-3.30(2H'm),3.50-3.60(2H，m),3.70-3.80(2H,m),6.66(1H,d,J-5),7.U(1H，dd,J=9，3),7.16(1H，d,J-3),7.32-7.43(3H,m)，7.5卜7.5(5(2H,m)，7.61(1H,d,J=4),7.66-7.70(2H,m)和7.8S-7.94(3H，m);MS(posES-FIA)431.1662M+;純度(HPLCchromsilC18)〉98%。實施例77N-(4-甲氧基笨磺欲基)-5-(4-甲基派溱-l-基)-吲哚鹽酸鹽(0.17g,產(chǎn)率44%)'HNMR(CDC13)S2.98(3H,s)，3.55-3.68(4H,m),3.82(3H,s),4.30~4.45(2H,m),4.66-4.76(2H，m)，6.72(1H，d,J=4)，6.93(2H,d,J-9)，7.71(1H,d,J=4)，7.74-7.79(IH,m),7.83(2H,d,J-9),8.10(2H,d,J=9)和13.97(IH,bs);MS(posES-FIA)385.1456M+;純度(HPLCchromsilC18)〉95%。實施例78N-(3,4-二甲氧基苯磺?；?-5-(4-甲基派溱-l-基)-吲哚鹽酸鹽(0.13g,產(chǎn)率289G)'HNMR(CDC13)S2.98(3H,s),3.55-3.70(4H,m),3.88(3H,s),3.89(3H，s),4.32-4.45(2H,m),4.66-4.78(2H,m),6.75(1H,d,J-4),6.85-6.93(2H,m)，7.53-7.58(1H,m),7.73(1H，d,J-4),7.77-7.82(1H:m),8.08-8.14(2H,m)和13.97bs);MS(posES-FIA)415.15(51M+;純度(HPIXchromsilC18)>80%。實施例79N-(2,4-二氟笨磺?；?-5-(4-甲基旅喚-l-基)-吲哚鹽酸鹽(0.23g，產(chǎn)率53%)'H服R(CDC13)52.2.99(3H,s)，3.55-3.68(4H,ni),4.35-4.45(2H,m),4.71-4.S2(2H，m),6.77(1H,d,J=4)，6.84-<3.93(2H,m),7.04-7.12(1H,m)，7.75-7.82(2H,m),7.9S(IH，d，J-9),8.10-8.20(2H，m)和13.8S(1H,bs):MS(posES-FiA)39U155純度(HPLCchromsilC18)〉88%。實施例80N-(4-甲氧基笨磺?；?-5-(4-芐基哌喚-l-基)-吲哚鹽酸鹽(0.34g，產(chǎn)率61%)NMR(CD3OD)S3.26-3.29(8H，m),3.76(3H，s)，4.40(2H,s)，6.93(1H，d,J=9),7.08(1H，dd,J=9，3),7.17(1H,d,J-3),7.4(3-7.51(3H，m),7.52-7.57(3H，m)，7.76(2H,d,J-9)和7.86(1H,d,J-9);MS(posES-FIA)461.1763M+;純度(HPLCchromsilC18)〉90%。實施例81N-(2，4-二氟笨磺?；?-5-(4-芐基哌嗪-1-基)-吲哚鹽酸鹽(0.30g，產(chǎn)率64%),HNMR(CD3OD)53.30-3.80(8H,m),4.40(2H,s)，6.66(IH，d,J=4)，7.04-7.15(3H,m)，7.30(1H，d,J=3)，7.43-7.47(3H,m),7.52-7.56(2H,m),7.57-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J-9)和8.06-8.14(1H,m);MS(posES-FlA)467.1492M+;純度(HPLCchromsilC18)〉98%。實施例82N-(4-丁氧基笨磺?；?-5-(4-芐基哌溱-l-基)-吲哚鹽酸鹽(0.30g，產(chǎn)率64%)'HNMR(DMSOd6)S0.86(3H，t,J-7),1.29-1.42(2H,m)，1.55-1.69(2H，m),3.05-3.37(6H,m),3.60-3.70(2H,n])，3.97(2H,t,J-6),4.35(2H,s),6.70(1H,d,J-3)，7.02-7.15(4H，m),7.43-7.50(3H,m),7.65-7.71(3H,m),7.78-7.8(5(3H,m)和11.45(1H,bs);MS(posES-FlA)503.2236純度(HPIXchromsilC18)>95%。實施例83N-(3，4-二甲氧基笨磺酰基)-5-(4-千基哌秦-l-基)-丐l哚鹽酸鹽(0.36g,產(chǎn)率68%)'H幽R(DMSOd6)53.10-3.40(6H,in),3.65-3.85(2H,m),3.76(6H,s)、4.35(2H,s),6.70(1H，d，J-化7.04-7.14(3H,m),7.34(IH,d、J2),7.42-7.47(3H，m),7.50(1H,dd，J=9,2),7,65-7.70(2H,ni),7.73(1H,d,J-4),7.83(lH,d,J=9)和11.65(1H，bs);MS(posES-FIA)491.1875M+;純度(HPLCchromsilC18)>98%。實施例84N-(聯(lián)苯基-4-磺?；?-5-(4-千基派溱-l-基)-吲哚鹽酸鹽(0.35g,產(chǎn)率64%)NMR(DMSOd6)S3.10-3.20(4H,m)，3.30-3.40(2H,m)，3.70-3.80(2H,tn),436(2H,s),6.74(1H,d,J=4),7.05-7.13(2H,ni),7.40-7.50(6H,m),7.58-7.63(2H，m),7.63-7.68(2H,m),7.76(1H,d,j=4),7.82-7.S7(3H,m)，7.98(2H,d,J=9)和10.81(1H,bs);MS(posES-HA)507.1981M+;純度(HPLCchromsilC18)〉98%。實施例85N-(萘-2-磺酰基)-5-(4-芐基派*-1-基)-吲哚鹽酸鹽(0.40g,產(chǎn)率55%)'HNMR(DMSOd6)53.05-3.35(6H，m),3.66(2H,d,J-l2)，4.33(2H,s),6.71(1H,d,J=4),6.99(1H,dd'J=9,2),7.10(1H,d，J=4),7.4卜7.45(3H,m),7.58-7.75(6H，m),8.00(1H,d，J=4),8.07(1H,d,J=8),8.29(1H,d,J-9),8.32(1H,d,J=7),8.62(1H,d,J=9)和11.53(1H,bs);MS(posES-FIA)481.1842純度(HPLCchromsilC18)>98%。實施例86N-(4-丙基苯磺?；?-5-(4-千基哌嗪-l-基)-吲哚鹽酸鹽(0.49g，產(chǎn)率63%)'HNMR(DMSOd。)S0.81(3H,t,J-7),1.44-1.56(2H,m),2.54(2H,t,J=8),3.10-3.27(6H,ni),3.28-3.38(2H,m),4.35(2H，s),6.70(lH，d,J-4)'7.05-7.09(1H,m),7.10-7.12(1H,m),7.37(2H,d,J-8),7.43-7.48(3H,m),7.63-7.67(2H，m),7.69(lH,d,J=4)，7.77-7.84(3H,m),和U.37(1H,bs);MS(posES-FlA)473.2152M+;純度(HPLCchromsilC18)>98%。實施例87N-(3-氟笨磺?；?-5-(4-芐基哌嗪-l-基)-吲哚鹽酸鹽(0.36g，產(chǎn)率70%)'H畫R(DMSOd6)S3.10-3.23(2H,m)'3,26-3.40(4H,m),3.65-3,77(2H,m),4.37(2H，s),6.75(1H,d，J-4),7.11(1H，dd,J=9，2),7.17(1H,d，J-2),7.40-7.45(3H,m)，7.48-7.56(1H,ni)，7.58，7.65(1H,m),7.65-7.71(2H，ni)，7.73-7.78(2H,m),7.80-7.86(2H,m)和11.79(1H，bs);MS(posES-FIA)449.1595M+;純度(HPLCchromsilC18)>98%。實施例88N-(4-甲氧基苯磺?；?-5-(派溱-l-基)-吲哚鹽酸鹽使N-(4-甲氧基笨磺?；?-5-(4-芐基哌嗪-l-基)-吲哚(0.25g,0.54mmol)溶于DCM(4ml)，加入氯甲酸a-氯乙酯(0.150g,1.05niino1),使該混合物在室溫下靜置2小時，然后使之濃縮。加入MeOH(10ml),使該混合物回流2小時，然后濃縮得到產(chǎn)品(0.22g,定量的產(chǎn)率)。'HNMR(MeOHd6)&3.39-3.47(8H,m)，3.77(3H,s),6.640H,d,J=3),6.94(2H，d,J=9),7.15(1H,dd,J=9,2),7.26(1H,d,J-2),7.59(1H,d,J=4),7.80(2H,d，J=9)和7.90(1H,d,J-9);MS(posES-FIA)371.1304M+;純度(HPIXchromsilC18)>98%。實施例89-95用與實施例88相同的方法制備。實施例89N-(2，4-二氟苯磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)-吲哚鹽酸鹽(分離出0.20g)'HNMR(CDCI3)53.49-3.54(4H,m),3.57-3.62(4H,m)'6.71(IH，d,J-4)，7.04-7.15(2H,m)，7.28(IH,dd,J-9,3),7.51(1H，d，J-3),7.62-7.65(1H,m),7.81(1H,d,J=9)和8.08-S.16(1H,m);MS(posES-FIA)377.1012M+;純度(HPLCchromsilC18)>98%。實施例90N-(4-丁氧基笨磺?；?-5-(派溱-l-基)-吲哚鹽酸鹽(分離出0.30g)1K畫R(DMSOd6>S0.S4(3H,t，J=8),1.28-1.39(2H,m),1.55-1.65(2H，m)，3.22-3.30(4H,m),3.40-3.48(4H，m),3.95(2H,I,J-7)，6.73(1H,d，J=4)，7.00(2H,d,J-9),7.19(1H,d，J=9)，7.29(1H，bs),7.71(1K,d,J-4),7.84(3H，d，J-9)和9.64(1H,bs);MS(posES-FIA)413.1770M+;純度(HPLCchromsilC18)>88%。實施例91N-(3，4-二甲氧基笨磺酰基)-5-(派漆-l-基)-吲哚二鹽酸鹽(分離出0.24g)'HNMR(DMSOd。)53.28-3.36(4H,m)，3.48-3.55(4H,m),3.75(3H,s),3.76(3H,s)，6.76(1H,d，J=4)，7,05(1H，d,J=9),7,23-7.44(3H,m),7.53(1H,dd,J=9，3),7.80(1H，d,J=4),7.93(1H,4J=9),和9.81(2H，bs);MS(posES墨FIA)40l.隨M+;純度(HPLCchromsilC18)>98%,實施例92N-(聯(lián)苯基-4-磺?；?-5-1-基)-吲哚二鹽酸鹽(分離出0.21g)'H羅R(歸SOd6)S3.16-3.23(4H，m),3.27.3.32(4H,m),6.74(1H，d，J=4)，7.07-7.14(2H,m),7.38-7.49(3H,m),7.63-7.68(2H,m),7.75(1H,d,J-4),7.82-7.87(3H,m),7.98(2H，d,J=S>)和9.00(2H,bs》MS(posES-FIA)417.1519M+;純度(HPIXchromsilC18)>98%。實施例93N-(萘-2-磺?；?-5-(哌溱-1-基)-丐l咮二鹽酸鹽(分離出0.25g)'HNMR(DMSOdf')53.15-3.25(4H,m)，3.30-3.36(4H,m),6.73(1H,d,J=4),7.05(1H,dd,J-9,3),7.17(1H，d,J=3),7.61-7.74(4H，m),8.02(1H，d,J-4),8.07(1H,d，J-8),8.30(1H,d,J=8),8.33(1H,d,J=8),8.62(1H,d,J=9)和9.46(2H,bs);MS(posES-FJLA)39U349M+;純度(HPIXchromsilC18)>98%。實施例94N-(4-丙基苯磺?；?-5-(派溱-l-基)-吲哚二鹽酸鹽(分離出0.24g)'HNMR(DMSOd0)S0.80(3H,t，J=S),1.44-1.55(2H,m>,2.53(2H，t,J=8K3.18-3.26(4H，m),3.36-3.42(4H,n、).6.73(1H，(1,.1=4),7.14(1H,dd,J=9,2),7.21(1H,d,J-3),7.36(2H,d,J-8),7.71(1H,d,J-4),7.79-7.85(3H，m)，9.52(2H,bs);MS(posES-FfA)383.1679M+;純度(HPLCchromsilC18)>98%。實施例95N-(3-氟笨磺?；?-5-(旅溱-l-基)-吲哚二鹽酸鹽(分離出0.18g)'HNMR(DMSOd6)53.31-3.28(4H，m)，3.32-3.43(4H,tn)，6.77(1H,d,J=4),7.14(1H,dd,J=9,3),7.19(1H，d,J-2)，7.50-7.58(1H,m),7.59-7.66(1H,m),7.73-7.79(2H，m),7.80-7.87(1H，m)和9.53(2H,bs);MS(posES-FIA)359.1109M+;純度(HPIXchromsilC18)>98%。實施例96N-笨磺酰基-5-(哌漆-1-基)-丐|哚二鹽酸鹽使1-苯磺?；?5-溴-吲哚(0.336g，l,ol)、哌溱(0.516g,6mmo1)、CsC03(0.456g，1.4,1)、Pd2(dba)3(46mg，()05畫1)、BINAP(62mg，0.lmmol)和二甲苯(10ml)混合，在攪拌下加熱至120X:持續(xù)18小時。使所述產(chǎn)品以鹽酸鹽形式分離(O.05g)。'HNMR(CDC13)53.00-3.16(8H,m),6.57(1H,d,J-3)，6.99(1H，s),7.02(1H,d,J-3)，7.40(2H,t,J-8),7.47-7.53(2H,m)和7.81-7.90(3H,m);MS(posES-FIA)341.11S7M^純度(HPLCchromsilC18)>98%。方案4實施例983-取代的-1-芳基磺?；胚猁}酸鹽的制備(i)對氟磺酰氯、NaH、DMF。實施例97(中間體)3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-1H-吲哚草酸鹽按文獻(Illi,V.0.Synthesis1979,136;Boettcher,H.;Seyfried,C.;Minck，K.0.;Wolf，H.P.Ger.Offen.(1991),DE90-4009565)中所述方法獲得所述化合物。'H謝R(400畫z,DMSO-^)S11.48(s,1H),7.75—7.70(m,2H),7.42(d,/=8Hz,1H),7.20—7.05(m,2H),6.92(s,1H)，3.34(s,1H),3,26(br,2H)，2.84(br,2H)，1.88(br，2H),1.63(br,2H).實施例983-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-l-[(4-氟苯基)磺?；鵠-lH-丐l哚在0X:下將3-(3-丐l哚基)-2,3-二氫奎寧環(huán)(quinuclidine)(179mg，0，80mmol)加至NaH(20姐g,O.85mmol)的DMF(lml)懸浮液中，攪拌15分鐘。然后加入4-氟笨基磺酰氯(174郵,0.90mmol)，將所得溶液在Ot:下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌3小時。使DMF蒸發(fā)，將所得固體色譜分離(洗脫劑CH2Cl/MeOH90/10),得到100mg(3296)所要化合物。'HNMR(270MHz，DMSO58.25-8.10(m,3H),7.99(d，/=8Hz,1H),7.83(d，/=8Hz,1H),7.65-7.30(m，3H),7.20-7.05(m，2H),3,18(br,2H),2.75(br,2H),1.78(br,2H)，1.50(br,2H);MS(ESI+)for383(M+H)+.方案5(101)(102)實施例99(中間體)4-[2-碘-1-(苯基磺?；?-1H-吲哚-4-基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯將氯化丁基鎂(lml,lmmol，2.0M醚溶液)和二異丙胺(0.279ml,2mmol)在無水THF(5ml)中的混合物在情性氣氛下于室溫攪拌4小時。緩慢加入4-[l-(苯基磺酰基)-lH-吲哚-4-基]-l-哌溱甲酸叔丁酯(220mg，0.5mmol)的THF(2ml)溶液，所得混合物在室溫下攪拌2小時。滴加碘(380mg，2.2mmol)的THF(2ml)溶液，將該混合物攪拌過夜。在真空中使溶劑蒸發(fā)之后，殘余物用NH4C1水溶液(10ml)處理。將該混合物用CH2C12(3xioml)萃取，使混合的有機層干燥(MgS04)，在真空中濃縮。殘余物用CH2C12作洗脫劑通過柱色譜法(Si。2)提純，得到100mg(35%)。畫R(500MHz,CDC13)58.05-7.80(i"，3H>,7.60-7.35(m，3H),7.19(t,J-8Hz,1H),6.98(s,1H),6.72(d，J-8Hz，1H),3.62(m,4H),3.05(m，4H),1.47(m，9H);MS(ESI+)for/"/:568(M+H)+.實施例1002-硪-1-(笨基磺?；?-4-(1-哌漆基)-1H-丐1哚鹽酸鹽在CH2Cl2(lml)中加入4-[2-碘-1-(笨基磺?；?-lH-咱哚-4-基]-l-派噢甲酸叔丁酯(25mg，0.044minol)和HC1的醚溶液(lml)，在室溫下?lián)u動2小時。將所得沉淀濾出，用酸洗滌，得到20mg所要化合物。'HNMR(270MHz,DMSO-S9.02(br,1H),7勢7.80(m,3H),7.75-7.55(m，3H),7.32(s,H),7.22(t,/=8Hz,1H),6.79(d,J=8Hz,1K),3.35-310(m,8H);MS(ESI+)for468(M+H)+實施例101(中間體)4-[2-苯基-l-(笨基磺酰基)-lH-吲哚-4-基]-l-派漆甲酸叔丁酯將4-[2-碘-l-(笨基磺?；?-IH-丐I哚-4-基]-1-派喚甲酸叔丁醋(40mg,0.07mmol)、笨基硼酸(12mg，0.lmmol)、Pd(PPh3)4(2mg，0.002mmol)和K2C03的2M水溶液(0.075ml)在二甲氧基乙烷(2ml)中于80t!攪拌3天。溶劑蒸發(fā)后，粗產(chǎn)品通過柱色譜法(Si02)提純，得到30mg所要化合物(80%)。'HNMR(270MHz,DMSO-^j)58.02(d,/=8Hz,IH),7.55-7.20(m，11H),6.78(t,8Hz,1H),7.57(s,1H),3.58(m,4H),3.02(m,4H)，1.48(m,9H).MS(ESI+)for518(M+H)+.實施例1022-苯基-1-(笨基磺?；?-4-(1-哌溱基)-1H-丐1哚鹽酸鹽使4-[2-笨基-1-(笨基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-1-哌喚甲酸叔丁酯(30mg，0.058mmol)溶于CH2Cl2(lml)，然后加入HC1的酸溶液(lml)。在室溫下?lián)u動反應(yīng)2小時。將所得沉淀濾出，用醚洗滌，得到20mg所要化合物(80%)。、HNMR(270MHz,DMSO-A)S9.02(br,IH),7.90-7.80(m，3H)，7.75-7.55(ni，3H)，7.32(s,1H),7.22Hz，1H),(5.7SHz,1H),3.35-310(n，，8H).MS(ESI+)forW:418(M+H)+.實施例103(中間體)4-三氟甲磺酰氧基-2-甲基-l-四(tetra)丁基二甲基甲硅烷基吲噪使4-羥基-2-甲基丐l哚(3.0g，20mmol)溶于30mlDCM，然后加入三乙胺(4.2ml)。使溶液冷卻(冰浴)，在攪拌下緩慢加入三氟甲磺酸酐(6.3g，22咖ol)的DCM(6ml)溶液。10分鐘后，將所述溶液用K2C03水溶液洗滌，干燥(K2C03),使溶劑蒸發(fā)。使該化合物溶于THF(10ml)，加入NaH(0.8g，80%油懸浮液)。加入TBDMSCI(3.3g,22咖ol)的THF(5旭1)溶液。將該溶液用20mlDCM稀釋，用NH4C1水溶液洗滌。使有機相干燥，蒸發(fā),將所述化合物通過色譜法(Si02,己烷-醚)提純。產(chǎn)量5.7g(75呢)。1HNMR(CDC13)S7=7.9Hz,1H)，7.10-6.96(m，2H),6.44(s,1H)，2.50(s,3H),0.96(s,9H),0.64(s,6H);MS(EST)381.1(M+H).實施例104(中間體)4-(N-boc-派漆基)-2-甲基-1-四丁基二甲基甲硅烷基丐l哚按方法1使4-三氟甲磺酰氧基-2-甲基-1-四丁基二甲基甲硅烷基丐l咮(1.0g，2.6咖ol)和boc-派漆(O.73g,3.9mmol)反應(yīng)，得到0.75g(67%)固體1hNMR(CDC13)57.20(d,J-8.2Hz,1H),6.96(t,1H)，6.55(d，J=7.4Hz，1H),6.31(s,1H),3.63(pt,4H)，3.11(pt,4H)，2.47(s,3H),1.48(s,9H)，0.94(s,9H),0.64(s,6H);MS(ESI)417.4(M+H).實施例1054-哌嗪基-2-甲基-1-苯并磺酰基吲哚三氟乙酸鹽使4-(N-boc-哌溱基)-2-甲基-1-四丁基二甲基甲硅烷基吲哚(0.2g,0.48mmol)溶于乙酸乙醋(5ml)，然后加入氟化鈉(0.lg)的水(lml)溶液。將混合物劇烈攪拌(50"C)2小時。分離出有機相，干燥和蒸發(fā)。使粗產(chǎn)品溶于DCM(10ml)，然后加入笨磺酰氯(0.lg，0.58mmol)和NaOH水溶液(O.5ml，50%水溶液)。將該混合物劇烈攪拌1小時.加入水(5ml),分離出有機相，使之干燥和蒸發(fā).使粗產(chǎn)品溶于DCM(10ml)，加入三氟乙酸(lml)。3小時后，使溶劑蒸發(fā)，使化合物從乙醇中結(jié)晶。得到60mg(5490產(chǎn)品lHNMR(CDCI3)S7.83-7.77(m,3H),7.59-7.56(m,1H),7.50-7.46(m，2H),7.19(1，1H),6.81(d,/-7.8Hz,1H),6.52(s,1H)，3.41(pt，4H),3.30(pt,4H)'2.61(s,3H);13CNMR(CDC13)5143.7，138.8,138.0，136.6,133.9，129.2,126.1，124.3,123.5,111.5，110.0，107.3,48.5,43.8,14.6;MS(ESI)356.4(M+H).實施例105實施例106(中間體)N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(4-boc-高派溱基)-吲哚按實施例4制備標題化合物。'HNMR(p20)S9.37(bs，2H)NH;7.95(m,2H);7.73-7.56(m，4H);7.44(d，J=8.2，1H);7.18(t，J=8.2,1H);6.84(m,〗H);6.65(d,J-7.9,1H);3.65(m,2H);3.46(m,2H);3.31(ni,2H);3.19(m,2H);2.13(m,2H).'3C固R(D20):145.7,137.5，136.3,135.2,130.4,127.3，126.2,125.1'121.3,109.3,105.4,100.0，50.8,48.7,46.6,45.1,25.6.MS(ESI)356(M+H).實施例107(中間體)l-苯基磺?；?N-(叔丁基-二甲基甲硅烷基)-4-(4-boc-高哌喚基)-丐l哚'HNMR(CDCI」S7.86(m，2H);7.54-7.38(in,6H);7.4(t,J-8.2,1H);6.65-6.62(m、1H):3.63-3.41(m，8H);1.97(m，2H);1.43(s'9H);MS(ESI>456(M+H).實施例1081-苯基磺?；?4-(高旅溱基)-吲哚鹽酸鹽'HNMR(CDC13):7.24(m,2H);7.09-7.07(m，6H);7.01(l，J=8.1，1H);6.53(m，1H);3.69-3.28(m,8H);2.06(m,2H);l.42(s，9H);0.91(s，9H);0.56(s，6H).MS(￡SI)430(M+H).藥理試驗可用本領(lǐng)域已知的體內(nèi)和體外試驗確定本發(fā)明化合物與5HTe受體結(jié)合的能力。用不同試驗測試實施例中制備的化合物的生物活性。5-HT6內(nèi)在活性檢定通過測量對表達人類5-HT6受體的HEK293細胞中5-HT誘導(dǎo)cAMP升高的抑制作用鑒定5HT6受體拮抗劑(參見Boessetal.(1997)Neuropharmacology36:713-720)。簡言之，將HEK293/5-HT6細胞以25000/孔的密度接種在涂有聚賴氨酸的96-孔板中，在5%C02的恒溫箱中于37C下在含有5%透析了的胎牛血清的DMEM(Dubecco，sModifiedEagleMedium)(沒有酚紅)中生長48小0實施例108時。然后抽出所述培養(yǎng)基，用0.lml檢定培養(yǎng)基(包含20mMHEPES、1.5mM異丁基甲基黃噤呤和lmg/ml牛血清白蛋白的HanksBalanceSaltSolution)替代。加入測試物質(zhì)(5(HU，溶于檢定培養(yǎng)基中)之后，使所述細胞在596C02的恒溫箱中于37C保溫10分鐘。再抽出所述培養(yǎng)基,用放射性cAMP試劑盒(AmershamPharmaciaBiotech,BI0TRAKRPA559)測定cAMP含量。通過測定使引起cAMP升高的5-HT(在[5-HT]=8xEC5。下)達到50%抑制率的濃度，用公式Ki^IC5。/(l+[5HT]/EC5。)量化拮抗劑的效力。典型地，所述5-HTe受體親和值(Ki)在0.lnM至2[iM的范閨內(nèi)。降低攝食的體內(nèi)檢定方法動物選擇肥胖的(ob/ob)小鼠作為初級動物模型用于篩選，因為此突變小鼠消耗大量食物產(chǎn)生高信噪比。為進一步證實和對比療效數(shù)據(jù)，還在野生型(C57BL/6J)小鼠中研究這些化合物對食物消耗的影響。記錄灌輸化合物的15小時內(nèi)消耗的食物量。所有研究中均使用雄性小鼠(肥胖的C57BL/6JBom-Up°b和瘦的野生型C57Bl/6JBom;Bomholtsgaard,Denmark)8-9周，平均體重為50g(肥胖的)和25g(瘦的)。這些動物都單獨地閨在23土lt:、40-60%濕度的籠內(nèi)，可自由取水和標準的實驗室飼料。設(shè)定12/12-h明/暗周期，在5p.m.關(guān)燈開始研究之前將動物調(diào)理至少l周。化合物使測試化合物溶于適用于每種特定化合物的溶劑例如環(huán)糊精、環(huán)糊精/甲磺酸、聚乙二醇/甲磺酸、鹽水。每次研究制備新鮮溶液。使用30、50和100mgkg—1day—1的劑量。測試化合物的純度是分析級的。微型真空泵植入法開始研究時稱量動物的體重，根據(jù)體重隨機抽取。使用Alzet滲透徵型真空泵(Model2001D;灌輸速度8nl/h),基本上按Alzet技術(shù)信息手冊(AlzaScientificProducts,1997;TeeuwesandYam,1976)所推薦的進行裝載。采用連續(xù)皮下灌輸，持續(xù)24小時。所述微型真空泵中或者裝有不同濃度的溶于載體的測試化合物或者僅裝有栽體溶液，保持在預(yù)熱至37"C的載體中(約1小時)。在短效麻醉(metofane/恩氟烷)下將所述微型真空泵皮下植入頸/背部區(qū)域。此外科操作持續(xù)約5分鐘。達到所述化合物的穩(wěn)態(tài)輸送需約3小時。攝食測量植入所述滲透微型真空泵之前的兩天(基線)和之后的一天在5p.m.和8p.m.測量食物顆粒的重量。用計算機輔助的MettlerToledoPR5002天平稱體重。校正偶然溢出量。在研究結(jié)束時，通過頸脫位殺死這些動物，采集軀干血(trunkblood)用于隨后分析血漿藥物濃度。血漿濃度的測定用甲醇使血漿試樣的蛋白質(zhì)沉淀，離心分離，將上層清液移至HPLC瓶中，注入液相色譜/質(zhì)譜系統(tǒng)。將質(zhì)譜儀設(shè)置成電噴正離子模式，使用MultipleReactionMonitoring。用強制通過起點的標準物的線性回歸分析計算未知試樣的濃度。統(tǒng)計計算連續(xù)三天測量15小時的食物消耗，由治療之前和之后一天得出每個動物的基礎(chǔ)水平值的百分率。這些值表示為每個劑量組的八個動物的平均值土SD和土SEM。用所迷百分率基礎(chǔ)值通過Kruskal-Waillisone-wayANOVA進行統(tǒng)計計算。如果統(tǒng)計顯著性達到p<0.05的水平，則在對照和治療組之間進行用于統(tǒng)計對比的Mann-WhitneyU-檢驗。權(quán)利要求1.一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或立體異構(gòu)體其中Ar為(1)苯基，(2)萘基，(3)有1至4個選自氧、硫或氮的雜原子的5-至10-元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，或(4)-R9-苯基；其中每個苯基、萘基和雜環(huán)獨立地任選地被鹵素、C1-6烷基、CF3、羥基、C1-6烷氧基、OCF3、COCF3、CN、NO2、苯氧基、苯基、C1-6烷基磺?；2-6鏈烯基、-NR7R8、C1-6烷基羧基、甲酰基、-C1-6烷基-NH-CO-苯基、-C1-6烷基-CO-NH-苯基、-NH-CO-C1-6烷基、-CO-NR7R8或SR7取代；其中R7和R8獨立地為H或C1-6烷基；R9為C1-6烷基或C2-6鏈烯基，R7、R8和R9均任選地被苯基或苯氧基取代；R2為H、苯基、I或C1-6烷基；R3為H或3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯)基；R4為H或選自以下的雜環(huán)其中R6為H、C1-6烷基或芐基；和R5為H、羥基、C1-3烷氧基、F、NO2、CF3、OCF3或選自以下的雜環(huán)條件是R2為烷基時，R4不為H。2<image>imageseeoriginaldocumentpage4</image>3.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為笨基，任選地被F、Cl、Br、甲基、CF3、CH烷氧基、OCF3、CN、N02、苯氧基、笨基、甲磺?；?NR、s取代，其中R'和RS獨立地為H或甲基。4.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為1-萘基或2-萘基，每個均可任選地被F、Cl、Br、甲基、CF3、d—4烷氧基、0CF3、CN、N02、苯氧基、苯基、甲磺酰基或-NR》s取代，其中R7和RS獨立地為H或甲基。5.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為選自呋喃基、吡咯基、三唑基、二唑基、噁唑基、噻唑基、唾二唑基、異噻唑基、異嗯唑基、逸:NH二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡溱基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、丐l哚基、喹啉基、異喹啉基、笨并呋喃基、笨并噻吩基和笨并嚙二唑基的雜環(huán)，均可任選地被卣素、(V6烷基、CF3、羥基、C卜6烷氧基、0CF3、CN、N02、苯氧基、笨基、C卜6烷基磺?；?、(V6鏈烯基、-NR7R8、d-6烷基羧基、甲?；?NH-CO-d-6烷基、-0)-服、8或SR'取代，其中R'和Rs獨立地為H或Cw烷基。6.權(quán)利要求5的化合物，其中Ar為選自吡啶基、噢呤基、咪唑基、吡唑基、苯并噻吩基和苯并噁二唑基的雜環(huán)，均可任選地被卣素或Ch坑基取代。7.權(quán)利要求6的化合物，其中Ar為2-吡啶基、3-吡咬基或4-吡啶基.8.權(quán)利要求l的化合物，其中Ar為有l(wèi)至4個選自0、S或NR1。的雜原子的5-至7-元芳族部分飽和或完全飽和的雜環(huán)，其中IT為H、C卜6烷基、-CO-CFg或不存在。9.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為-R9-苯基，其中W為d-3烷基或C2—3鏈烯基，均可任選地被苯基取代，其中苯基可任選地被F、Cl、Br、甲基、CF3、d—4烷氧基、OCF3、CN、N02、苯氧基、笨基、甲磺?；?NR、8取代，其中W和If獨立地為H或C卜6烷基。10.權(quán)利要求l至9之任一的化合物，其中W和W均為H。11，權(quán)利要求1至10之任一的化合物，其中W和Rs獨立地為選自以下的雜環(huán)/N\J、J、ZN、J、其中R6為H、d-3烷基或千基。12.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為笨基，任選地被F、Cl、Br、甲基、CF3、d—4烷氧基、0CF3、CN、N02、笨氧基、苯基、甲磺酰基或-NR、s取代，其中W和18獨立地為H或甲基；W和13均為H;R和W獨立地為選自以下的雜環(huán)其中R6為H、C卜3烷基或千基。13.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為1-萘基或2-萘基，均可任選地被F、Cl、Br、甲基、CF3、d—4烷氧基、OCF3、CN、N02、苯氧基、笨基、甲磺酰基或-NR7RS取代，其中W和18獨立地為H或甲基；RS和RS均為H;IT和RS獨立地為選自以下的雜環(huán)其中R6為H、C卜3烷基或千基.14.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為選自吡免基、蓉吩基、咪哇基、吡唑基、笨并噻呤基和笨并噁二唑基的雜環(huán)，均可任選地被卣素或Cw烷基取代；RS和W均為H;W和W獨立地為選自以下的雜環(huán)其中R6為H、Cw烷基或千基。15.權(quán)利要求14的化合物，其中Ar為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡咬基；W和lf均為H;^和Rs獨立地為逸自以下的雜環(huán)其中R6為H、d—3烷基或千基16.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為-R9-苯基；W和W均為H;W和Rs獨立地為選自以下的雜環(huán)其中R6為H、d—3烷基或千基；^為Cw烷基或C2-3鏈烯基，均可任選地被苯基取代；苯基可任選地被F、Cl、Br、甲基、CF3、d—4烷氧基、0CF3、CN、N02、笨氧基、笨基、甲磺?；?NR7R8取代；R7和Ra獨立地為H或d-e烷基。17.權(quán)利要求l的化合物，所述化合物是1-苯基磺?；?4-哌溱基丐l哚鹽酸鹽，1-[(2,5-二甲氧基笨基)磺酰基]-4-(l-哌溱基)-lH-丐l哚鹽酸鹽，1-(菜基磺?；?-4-(1-派漆基)-lH-吲哚鹽酸鹽，1-(1-萘基磺?；?-4-(1-派喚基)-1H-吲哚鹽酸鹽，N，N-二甲基-5-{[4-(1-哌嗪基)-1H-吲哚-1-基]磺跣基}-1-萘胺鹽酸鹽，1-[(4-丙氧基苯基)磺?；鵠-4-(1-派溱基)-1H-丐|哚鹽酸鹽，1-[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]-4-(l-哌溱基)-lH-丐l哚鹽酸鹽，l-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-(l-哌溱基)-1H-巧1哚鹽酸鹽，1-[(2，4-二氟苯基)磺?；鵠-4-(l-哌喚基)-lH-丐l哚鹽酸鹽，l-[(1,l，-聯(lián)笨)-4-基磺?；鵠-4-(1-派溱基)-1H-吲哚鹽酸鹽，1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-4-(1-哌溱基)-1H-丐l哚鹽酸鹽，5-甲基-2-甲氧基-{[4-(l-哌嗪基)-1H-吲哚-l-基]磺酰基}苯基醚鹽酸鹽，l-[(2,5-二氯笨基)磺?；鵠-4-(1-派漆基)-1H-丐l哚鹽酸鹽，l-[(5-氯-1，3-二甲基-lH-吡唑-4-基)磺?；鵠-4-(1-哌嗪基)-1H-丐I哚鹽酸鹽，1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-4-(1-哌溱基)-lH-吲哚鹽酸鹽，2-氯-5-(4-{[4-(l-哌嗪基)-lH-吲哚-1-基]磺酰基}苯氧基)千腈鹽酸鹽，4-溴-2-{[4-(l-哌嗪基)-1H-吲哚-l-基]磺?；鶀笨基甲基醚鹽酸鹽，4-(l-派溱基)-1-(3-吡咬基磺?；?-1H-吲哚鹽酸鹽，7-([4-a-哌嗪基)-lH-丐l哚-l-基]磺?；?-(三氟乙?；?-1,2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽，甲基2-{[4-(1-哌喚基)-1H-丐1哚-1-基]磺?；鶀笨基砜鹽酸鹽，l-[(4-氟笨基)磺?；鵠-4-(1-派喚基)-lH-吲哚鹽酸鹽，l-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺能基]-4-(l-哌嗪基)-1H-丐1哚鹽酸鹽，4-(4-甲基-1-哌溱基)-1-(4-甲基苯磺?；?-1H-丐l哚鹽酸鹽，4-哌嗪基-N-(4-三氟甲基)苯基磺?；?丐l哚鹽酸鹽，4-(3-甲基哌嗪)-(N-4-(三氟甲基)苯基磺?；?吲哚二鹽酸鹽，4-(4-甲基-1-哌漆基)-1-(2-甲基笨磺?；?-1H-丐1哚鹽酸鹽，4-(4-乙基-l-派溱基)-1-(2-甲基笨磺酰基)-1H-丐l哚鹽酸鹽，4-(l-哌秦基)-1-(2-甲基苯磺酰基)-1H-丐1哚鹽酸鹽，4-(5-氮雜-中氮茚基)-1-(2-甲基苯磺跣基)-1H-丐l哚鹽酸鹽，4-(4-甲基-1-高派溱基)-1-(2-甲基笨磺?；?-1H-丐I哚鹽酸鹽，4-(3-甲基-l-哌嗪基)-1-(2-甲基苯磺酰基)-1H-巧l哚鹽酸鹽，4-(順式-3，5-二甲基-l-派喚基)-1-(2-甲基笨磺?；?-1H-吲哚鹽酸鹽，4-(4-異丙基-l-派溱基)-1-(2-甲基苯磺?；?-IH-丐I咮鹽酸鹽，4-((1S，4S)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.l]庚基)-1-(2-甲基笨磺?；?-lH-丐l哚鹽酸鹽，4_(4-甲基-l-高哌喚基)-1-(苯磧酰基)-1H-丐1咮鹽酸鹽，4-(順式-3,5-二甲基-1-哌喚基)-1-(苯磺?；?-lH-丐!哚鹽酸鹽，4-(4-乙基-l-派喚基)-1-(笨磺?；?-lH-吲哚鹽酸鹽，4-派漆基-1-(4-硝基-笨磺?；?-1H-吲哚鹽酸鹽，4-派溱基-1-(4-溴-笨磺?；?-lH-吲哚鹽酸鹽，4-派噢基-1-(4-氯-笨磺?；?-lH-吲哚鹽酸鹽，4-派*基-1-(E-2-苯基-乙烯磺酰基)-1H-吲哚鹽酸鹽，4-旅*基-1-(3-三氟甲基-苯磺?；?-lH-吲哚鹽酸鹽，4-派漆基-1-(4-氰基笨磺?；?-lH-吲哚鹽酸鹽，4-哌嗪基-l-(4-氯-7-氯-2，1，3-笨并噁二唑磺?；?-1H-丐1哚鹽酸鹽，4-旅*基-1-(3-氰基笨磺?；?-1H-吲哚鹽酸鹽，4-哌嗪基-1-(4-笨氧基苯磺?；?-lH-吲哚鹽酸鹽，4-哌嗪基-1-(4-氯苯基甲磺酰基)-lH-吲哚鹽酸鹽，4-哌嗪基-l-(4-甲基苯基甲磺跣基)-1H-吲哚鹽酸鹽，4-派漆基-1-(1，l-二苯基乙磺?；?-lH-丐1哚鹽酸鹽，4-哌嗪基-1-(4-三氟甲氧基笨磺酰基)-lH-吲哚鹽酸鹽，4-旅喚基-1-(5-[(笨甲酰氨基)甲基]噻吩-2-磺酰基)-lH-丐!哚鹽酸鹽，l-[(N-甲基-lH-咪唑-4-基)磺?；鵠-4-(1-哌喚基)-1H-丐l哚鹽酸鹽，N-苯磺?；?5-(4-甲基-l-哌溱基)-丐l哚，N-(4-甲基苯磺?；?-5-(4-甲基派*-1-基)-丐|哚，N-笨磺?；?5-(4-異丙基哌喚-l-基)-丐l哚，N-(4-甲基苯磺?；?-5-(4-異丙基哌溱-l-基)-丐l哚，N-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-5-(4-丙基哌溱-l-基)-丐l咮鹽酸鹽，N-(3-氟笨磺酰基)-5-(4-丙基派喚-l-基)-吲哚鹽酸鹽，N-(4-丙基苯磺酰基)-5-(4-甲基哌喚-l-基)-丐l咮鹽酸鹽，N-(l-萘磺?；?-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-吲哚鹽酸鹽，N-(聯(lián)笨基-4-磺?；?-5-(4-甲基哌溱-l-基)-丐l哚鹽酸鹽，N-(4-甲氧基苯磺?；?-5-(4-甲基派*-1-基)-丐1哚鹽酸鹽，N-(3，4-二甲氧基笨磺?；?-5-(4-甲基哌噢-l-基)-丐l咮鹽酸鹽，N-(2，4-二氟苯磺?；?-5-(4-甲基派溱-1-基)-吲哚鹽酸鹽，N-(4-甲氧基苯磺?；?-5-(4-芐基哌嗪-1-基)-吲哚鹽酸鹽，N-(2,4-二氟笨磺?；?-5-(4-芐基旅溱-l-基)-吲哚鹽酸鹽，N-(4-丁氧基笨磺?；?-5-(4-千基派溱-l-基)-吲哚鹽酸鹽，N-(3,4-二甲氧基苯磺酰基)-5-(4-千基哌溱-1-基)-丐l咮鹽酸鹽，N-(聯(lián)苯基-4-磺跣基)-5-(4-節(jié)基哌嗪-l-基)-吲哚鹽酸鹽，N-(萘-2-磺?；?-5-(4-芐基哌嗪-1-基)-吲哚鹽酸鹽，N-(4-丙基苯磺酰基)-5-(4-千基哌噢-l-基)-丐l哚鹽酸鹽，N-(3-氟苯磺?；?-5-(4-千基哌嗪-l-基)-吲哚鹽酸鹽，N-(4-甲氧基苯磺?；?-5-(哌嘸-l-基)-丐l哚鹽酸鹽，N-(2，4-二氟笨磺酰基)-5-(哌嗪-l-基)-吲哚鹽酸鹽，N-(4-丁氧基苯磺?；?-5-(哌溱-l-基)-丐l哚鹽酸鹽，N-(3,4-二甲氧基苯磺?；?-5-l-基)-吲哚二鹽酸鹽，N-(聯(lián)笨基-4-磺?；?-5-(哌溱-1-基)-吲哚二鹽酸鹽，N-(萘-2_磺?；?-5-(派溱-l-基)-吲哚二鹽酸鹽，N-(4-丙基苯磺酰基)-5-(哌溱-l-基)-丐|哚二鹽酸鹽，N-(3-氟笨磺?；?-5-(派嘸-l-基)-吲哚二鹽酸鹽，N-苯磺?；?5-(哌嗪-l-基)-吲哚二鹽酸鹽，3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-1-[(4-氟苯基)磺?；鵠-1H-丐1哚，2-碘-1-(笨基磺?；?-4-(l-哌溱基)-lH-吲哚鹽酸鹽，2-苯基-1-(笨基磺?；?-4-(l-哌嗪基)-lH-吲哚鹽酸鹽，4-派溱基-2-甲基-1-苯并磧酰基吲哚三氟乙酸鹽，或1-苯基磺酰基-4-(高派漆基)-丐|哚鹽酸鹽。18.權(quán)利要求l的化合物，所述化合物是1-(笨基磺酰基)-4-(l-哌溱基)-lH-丐1哚。19.權(quán)利要求l的化合物，所述化合物是1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]-4-(l-派噪基)-lH-吲哚。20.權(quán)利要求l的化合物，所述化合物是4-(l-派溱基)-l-(3-吡啶基磺酰基)-lH-丐1噪鹽酸鹽。21.—種藥物組合物，包括權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。22.用于治療的權(quán)利要求1至20之任一的化合物。23.權(quán)利要求1至20之任一的化合物用于制備治療或預(yù)防與5-羥色胺相關(guān)5-HTs受體有關(guān)的疾病的藥物的用途。24.權(quán)利要求23的用途，其中所述疾病是肥胖癥。25.權(quán)利要求23的用途，其中所述疾病是CNS病癥。全文摘要本發(fā)明提供通式(I)的2-、3-、4-或5-取代的-N1-(苯磺?；?吲哚化合物，其中Ar、R²、R³、R⁴和R⁵如說明書中所定義。所述化合物與5-TH₆受體有親和性，適用于治療和預(yù)防與所述受體有關(guān)的病癥如肥胖癥和CNS病癥。文檔編號A61P3/00GK101298433SQ20081007422公開日2008年11月5日申請日期2001年10月19日優(yōu)先權(quán)日2000年10月20日發(fā)明者B·M·尼爾森,G·約翰松,P·卡爾迪羅拉申請人:比奧維特羅姆股份公開公司