專利名稱：一種抗病毒穿心蓮內(nèi)酯衍生物及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
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本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。尤其涉及一種由14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二 琥珀酸半酯類與金剛乙胺組成的鹽用于抗感染、抗病毒以及解熱鎮(zhèn)痛化合物，及其制備方 法和用途。
背景技術(shù)：
穿心蓮為爵床科植物穿心蓮Andrographis Paniculate (Burm. f.) Nees的干燥地上部分， 具有清熱解毒、涼血、消腫的作用，其主要活性成分為穿心蓮內(nèi)脂。其經(jīng)酯化、脫水、成 鹽而成的衍生物能抑制早期毛細(xì)血管通透性增高與炎性滲出和水腫，能特異性地興奮垂體 一腎上腺皮質(zhì)功能，促進(jìn)ACTH釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；體外具有滅活 腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。
金剛乙胺具有多巴胺能和抗病毒的性質(zhì)。經(jīng)口給予用以治療和預(yù)防流感A和治理帕金 森神經(jīng)障礙，也可用于治療帶狀皰疹和帶狀皰疹后的神經(jīng)痛。金剛乙胺已廣泛用于抗流感， 并認(rèn)為金剛乙胺在起病48小時(shí)內(nèi)給藥都能降低流感病毒A的癥狀與過程。組織培養(yǎng)及動(dòng) 物實(shí)驗(yàn)證明，該藥能有效地預(yù)防不同株的甲型流感病毒所引起的感染。預(yù)防用于與流感患 者密切接觸的人，特別適用于在醫(yī)院及團(tuán)體單位使用，特別當(dāng)該病毒的抗原變異株引起流 感大流行而流感疫苗一時(shí)尚不能使用時(shí)，該藥的應(yīng)用價(jià)值更大。本品不影響流感疫苗的免 疫反應(yīng)，所以病人可以同時(shí)使用疫苗，2周后停用金剛乙胺。本品與滅活的甲型流感病毒 疫苗合用可促使機(jī)體產(chǎn)生預(yù)防性抗體，應(yīng)用本藥預(yù)防后，即使仍被感染，其病狀也較輕。 一致認(rèn)為金剛乙胺對(duì)A型流感的預(yù)防效率平均為70 80%，同流感疫苗的效率幾乎相同。 用金剛乙胺治療則加快退熱和減輕急性感染癥狀。對(duì)已發(fā)病的患者，只要治療及時(shí)，也能 加快癥狀的消失。 一般在用藥24小時(shí)內(nèi)可使體溫明顯下降，36小時(shí)內(nèi)其它癥狀也顯著改 善，并能縮短病程，減少并發(fā)癥。在甲型流感病毒感染的病人中，用雙盲法及安慰劑對(duì)照 研究證明，在發(fā)病48小時(shí)以內(nèi)給予金剛乙胺仍可發(fā)揮治療作用。
目前，該穿心蓮內(nèi)酯金剛乙鹽，用于治療上呼吸道感染、肺炎、支氣管炎、流感等未 見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用于抗感染、抗病毒以及解熱鎮(zhèn)痛藥物化合物，及其制備方 法和用途，具體的講是以14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3， 19-二琥珀酸半酯與金剛乙 胺組成的鹽。
本發(fā)明是由14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3,19-二琥珀酸半酯類與金剛乙胺類 組成的14-脫羥-11, 12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3， 19-二琥珀酸半酯金剛乙胺鹽。
本發(fā)明所述的穿心蓮內(nèi)酯衍生物制備方法，包括如下步驟1)穿心蓮內(nèi)脂二琥珀酸半酯加入到溶劑中，加熱直至完全溶解；2)金剛乙胺加入到溶劑中直至完全溶解；3)室 溫?cái)嚢柘?，將金剛乙胺液緩慢加入到穿心蓮?nèi)脂二琥珀酸半酯液中，繼續(xù)攪拌，析出大量 略帶黃色結(jié)晶，靜置后過濾，干燥，粉碎，得到淡黃色粉末，即為14-脫羥-11，12-二脫氫 穿心蓮內(nèi)酯-3,19-二琥珀酸半酯金剛乙胺鹽，溶劑可用乙醇、氯仿等。所述的14-脫羥 -11， 12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3,19-二琥珀酸半酯類與金剛乙胺類組合比例為1 : 2或1 : 1。 所述的14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3， 19-二琥珀酸半酯類可以為其酸或其可以在 藥學(xué)上所接受的鹽。所述的金剛乙胺類可以為金剛乙胺、美金剛胺或其可以在藥學(xué)上所接 受的鹽。所述的14-脫羥-11， 12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3， 19-二琥珀酸半酯鹽可以為金剛乙胺 鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽或鈉鉀鹽。所述的金剛乙胺類優(yōu)選金剛乙胺及其可以在藥學(xué) 上所接受的鹽。
本發(fā)明可以加一種或多種藥學(xué)可接受的載體，以口服、鼻吸或腸胃外給藥的方式施與 用于治療的患者。用于口服時(shí)，可將其制成常規(guī)制劑，如片劑、膠囊、軟膠囊、分散片、 口服液、顆粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、緩釋片、控釋片、緩釋膠囊、控釋膠囊，制成液 體制劑如水或油混懸劑或其他液體制劑如糖漿劑等；用于腸胃外給藥可制成注射用溶液、 水或油懸浮劑等，如水針、凍干粉針、無菌粉針、輸液、乳劑及靶向制劑等。本化合物優(yōu) 選的劑型是注射劑或粉針、乳劑等。
本發(fā)明的以14-脫羥-11, 12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3,19-二琥珀酸半酯與金剛乙胺組成 的鹽化合物具有以下的優(yōu)點(diǎn)
(1) 提供了一種穿心蓮內(nèi)酯的金剛乙胺衍生物用于治療上呼吸道感染、肺炎、支氣管炎、 流感等，滿足了臨床需要；
(2) 對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行了藥效學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)具有明顯改善呼吸狀況、抗菌、解熱、 抗病毒等作用；
(3) 本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單、藥品質(zhì)量穩(wěn)定； 進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)表明穩(wěn)定性良好，保證臨床用藥安全。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明
實(shí)施例 炎琥寧金剛乙胺合成工藝 O金剛乙胺
結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 4</formula>MW 215.7 C12H21NHC1 理化性質(zhì)略溶于水，溶于氯仿，MP300。C。鹽酸鹽溶于5倍乙醇，18倍氯仿，2.5倍水。 PH3.5~5, 1.87g鹽酸金剛乙胺(O.Olmol)十5ml蒸餾水溶解，25%NaOH (1.6ml，理論量) 調(diào)節(jié)PH3 5，析出大量固體,水洗，干燥。MP225 235°C2)炎琥寧 結(jié)構(gòu)式如下:<formula>formula see original document page 5</formula>
C28H34KNaO10 H20 MW610.6 PH 6.0~8.0不穩(wěn)定。<formula>formula see original document page 5</formula>
穿心蓮內(nèi)脂二琥珀酸半酯C28H36O10 MW 532.5 實(shí)測(cè)值MP 102~110°C (文獻(xiàn)值 137~140。C)。 實(shí)例1
穿心蓮內(nèi)脂二琥珀酸半酯2.67g(0.005mol)加入到40ml氯仿中，稍加熱(35°C)溶解。 金剛乙胺1.518(0.0111101)加入到30ml氯仿中溶解。室溫?cái)嚢柘?，將金剛乙?氯仿液緩慢 加入到穿心蓮內(nèi)脂二琥珀酸半酯/氯仿液。繼續(xù)攪拌，析出大量略帶黃色結(jié)晶。靜置l小時(shí) 后過濾，干燥，粉碎。得到淡黃色粉末3.9克，收率82%， MP 215~220°C，即為14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3,19-二琥珀酸半酯金剛乙胺鹽。 實(shí)例2
穿心蓮內(nèi)脂二琥珀酸半酯2.67g(0.005mol)加入到30ml乙醇中，加熱(40°C)溶解。 金剛乙胺1.51g(0.01mo1)加入到20ml乙醇中溶解。室溫?cái)嚢柘?，將金剛乙?乙醇液緩慢 加入到穿心蓮內(nèi)脂二琥珀酸半酯/乙醇液。繼續(xù)攪拌，析出大量略帶黃色結(jié)晶。靜置l小時(shí) 后過濾，干燥，粉碎。得到淡黃色粉末4克，收率83%， HPLC含量98M， MP215 22(TC,即為14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3,19-二琥珀酸半酯金剛乙胺鹽。
由14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯與金剛乙胺組成的鹽為14-脫 羥-ll,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3,19-二琥珀酸半酯金剛乙胺鹽，其反應(yīng)方程式如下<formula>formula see original document page 6</formula>經(jīng)核磁氫譜解析
儀器型號(hào)和測(cè)定條件
Broker AV400型核磁共振譜儀，以DMSO為溶劑，記錄S 0.12ppm的譜圖 S 0.8 0.9ppm(m， 3H)，兩個(gè)甲基H;S l.lppm(m， 6H)，為六圓環(huán)上H; S 1.1 ppm(m， H)為金剛乙胺H;S 1.3 1.7ppm(m， 29H)，為金剛環(huán)上H。 S2 2.5ppm(m， 14H)為穿 心蓮上H; S7.87pm(m， 5H)為六圓環(huán)上H; S2.8ppm(m, 2H)為乙烯H ; S4.9ppm(d， 2H)為烯基H;圖譜共顯示78個(gè)H,分子式計(jì)算得78個(gè)H。
經(jīng)核磁碳譜解析 儀器型號(hào)和測(cè)定條件
Bruker AV400型核磁共振譜儀，以DMSO為溶劑，記錄S o-2ooppm的譜圖<formula>formula see original document page 6</formula>S (ppm)53. 1 (N—0， 40. 1 ( N—C-H2) ， 39.5 (N—C—CH2—CH2-gi2) 28.9
(N-C—CH2-guS (ppm) 173.2 172.3 (C=0)， 149.1 146.9 (￡=CH2) ， 136.1 (￡H=C) ， 127. 0 121.5 (gi=CH) 108.3 (CH=。 ， 39.0 27.4 (CH=gO ， 28.9 (￡=CH2) 23.6 (CH3) ， 12.6 14.7 (CH3)
圖譜顯示共40個(gè)碳，分子式計(jì)算得40個(gè)碳。
由核磁氫譜和核磁碳譜測(cè)試可知本發(fā)明確實(shí)得到了 14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi) 酯-3,19-二琥珀酸半酯金剛乙胺鹽。
本發(fā)明的14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯金剛乙胺鹽的藥效如
下
藥理實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素引起發(fā)熱的家兔有較強(qiáng)的解熱作用，作用迅速并 可維持4小時(shí)以上；本發(fā)明能對(duì)抗由二甲苯或組織胺所引起毛細(xì)血管壁通透性增高，并對(duì) 腎上腺素急性肺水腫有明顯對(duì)抗作用；本發(fā)明能縮短戊巴比妥鈉引起的白鼠睡眠潛伏期， 延長(zhǎng)其睡眠時(shí)間，還能加強(qiáng)閾下量的戊巴比妥鈉作用，引起小白鼠睡眠，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示 本發(fā)明有明顯的鎮(zhèn)靜作用；本發(fā)明能明顯地促進(jìn)大白鼠腎上腺皮質(zhì)功能，增加機(jī)體對(duì)病原 體感染的應(yīng)急能力；經(jīng)臨床病原學(xué)診斷實(shí)驗(yàn)和組織培養(yǎng)滅活試驗(yàn)表明本發(fā)明對(duì)流感病毒甲 I型、甲ffl型、肺炎腺病毒(Adv) ni型、IV型，腸合胞病毒及呼吸道合胞病毒(Rsv)均 有滅活作用。
肌內(nèi)或靜脈給藥后，在體內(nèi)迅速吸收、分布，其吸收相半衰期(t1/2)為12分鐘±11 分鐘，分布相半衰期(t1/2)僅為1.1分鐘±0.1分鐘。用藥6小時(shí)后血藥濃度明顯下降，其 消除相半衰期(t1/2)為4.6小時(shí)土1.01小時(shí)，用藥2天后可排出給藥量的87%以上。肌注 的生物利用度達(dá)96%左右，表明肌注后吸收利用較完全。藥代動(dòng)力學(xué)口服吸收快而完全， 2 4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，每日服藥者在2 3日內(nèi)可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。本發(fā)明可通過胎盤及 血腦屏障。半衰期(tl/2)為11 15小時(shí)。口服后主要由腎臟排泄，90%以上以原形經(jīng)腎 隨尿排出，部分可被動(dòng)重吸收，在酸性尿中排泄率增加，少量由乳汁排泄。總清除率(CL) 16.5L/h。老年人腎清除率下降。
適應(yīng)癥體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。本發(fā)明有清熱解毒 及抗病毒作用，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。 急性毒性實(shí)驗(yàn)-
本發(fā)明的14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯金剛乙胺鹽，在小鼠靜 脈注射LD5o達(dá)到650 (615 685) mg/kg;小鼠單次口服的LD50為1215 (1150 1280) rag/kg， 本品的毒性極低。
權(quán)利要求
1、一種穿心蓮內(nèi)酯衍生物，其特征在于它是由14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯類與金剛乙胺類組成的14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯金剛乙胺鹽。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯衍生物，其特征在于所述的14-脫羥-11,12-二 脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3， 19-二琥珀酸半酯類與金剛乙胺類組合比例為1 : 2或1 : 1。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯衍生物，其特征在于所述的14-脫羥-ll，12-二 脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3， 19-二琥珀酸半酯類可以為其酸或其可以在藥學(xué)上所接受的鹽。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯衍生物，其特征在于所述的金剛乙胺類可以為 金剛乙胺、美金剛胺或其可以在藥學(xué)上所接受的鹽。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的穿心蓮內(nèi)酯衍生物，其特征在于所述的14-脫羥-ll，12-二 脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3,19-二琥珀酸半酯鹽可以為金剛乙胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽或鈉 鉀鹽。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的穿心蓮內(nèi)酯衍生物，其特征在于所述的金剛乙胺類優(yōu)選金 剛乙胺及其可以在藥學(xué)上所接受的鹽。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5或6所述的穿心蓮內(nèi)酯衍生物，其特征在于其 劑型可以是注射液、輸液、粉針、滴丸、片劑、分散片、緩釋片、控釋片、口腔速崩片、 膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、乳劑及靶向制劑中任何一種現(xiàn)有藥物劑型。
8、 權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯衍生物，其特征在于在制備抗感染、抗病毒以及解 熱鎮(zhèn)痛的藥物中應(yīng)用。
9、 權(quán)利要求l所述的穿心蓮內(nèi)酯衍生物制備方法，包括如下步驟1)穿心蓮內(nèi)脂二 琥珀酸半酯加入到溶劑中，加熱直至完全溶解；2)金剛乙胺加入到溶劑中直至完全溶解； 3)室溫?cái)嚢柘?，將金剛乙胺液緩慢加入到穿心蓮?nèi)脂二琥珀酸半酯液中，繼續(xù)攪拌，析 出大量略帶黃色結(jié)晶，靜置后過濾，干燥，粉碎，得到淡黃色粉末，即為14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯金剛乙胺鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開一種抗病毒穿心蓮內(nèi)酯衍生物及其制劑，它是由14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯類與金剛乙胺類組成的14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯金剛乙胺鹽。所述的14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯類與金剛乙胺類組合比例為1∶2或1∶1。其劑型可以是注射液、輸液、粉針、滴丸、片劑、分散片、緩釋片、控釋片、口腔速崩片、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、乳劑及靶向制劑中任何一種現(xiàn)有藥物劑型。用于治療上呼吸道感染、肺炎、支氣管炎、流感等；具有明顯改善呼吸狀況、抗菌、解熱、抗病毒等作用；本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單、藥品質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號(hào)A61P31/00GK101407505SQ20081007187
公開日2009年4月15日 申請(qǐng)日期2008年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月6日
發(fā)明者玲 李, 浩 王, 羅振福, 謝開書, 謝開智 申請(qǐng)人:福州璐珈醫(yī)藥科技有限公司