14-芳基醚穿心蓮內(nèi)酯衍生物在抗菌領(lǐng)域的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化合物領(lǐng)域,具體涉及一種14-芳基醚穿心蓮內(nèi)酯衍生物的應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 常見(jiàn)的致病細(xì)菌會(huì)引起多種感染性疾病,特別是常見(jiàn)的消化道、呼吸道、尿路細(xì) 菌的繁殖會(huì)帶來(lái)多種感染性疾病。其中大腸桿菌(ATCC 25922)感染可引起泌尿系統(tǒng)感 染疾病;金黃色葡萄球菌(ATCC 25923)感染引起的化膿感染、肺炎、偽膜性腸炎、心包 炎、敗血癥、膿毒癥等疾?。患S腸球菌(ATCC 29212)感染引起的尿路感染、敗血癥等。文 獻(xiàn)報(bào)道環(huán)丙沙星對(duì)大腸桿菌的MIC5tl值為15. 6 μ g/ml,47. 0 μM(羅娜等.J. Anhui Agri. Sci. 2013, 41 (2),619-621),對(duì)金黃色葡萄球菌的 MIC5tl值為(λ 3 μ g/ml,(λ 9 μ M(黃余 龍等· Pharmacy Today 2011,21 (5),288-290),對(duì)糞腸球菌的 MIC5tl值為 4· 0 μ g/ml, 12.0 μ M(張永青等.Chin J Mult Organ Dis. Elderly 2002, I (3) ,209-212) 〇
[0003] 中國(guó)專利CN 103224492A公開(kāi)了一系列14-芳基醚穿心蓮內(nèi)酯衍生物的合成,并 公開(kāi)了其在腫瘤、膽固醇或血脂代謝異常、糖尿病、肥胖癥、心血管病變、生殖系統(tǒng)疾病,免 疫性疾病、炎癥、老年癡呆癥、Parkinson癥或神經(jīng)障礙類疾等方面的應(yīng)用。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明的目的是提供一類14-芳基醚穿心蓮內(nèi)酯衍生物的新的應(yīng)用,特別是可用 于抑制消化道、呼吸道、尿路細(xì)菌的繁殖,如抑制大腸桿菌(ATCC 25922)、金黃色葡萄球菌 (ATCC 25923)、糞腸球菌(ATCC 29212)等常見(jiàn)消化道、呼吸道、尿路細(xì)菌來(lái)治療和預(yù)防細(xì) 菌感染疾病。
[0005] 本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施達(dá)到:
[0006] 式(I)所代表的14-芳基醚穿心蓮內(nèi)酯衍生物、立體異構(gòu)體、順?lè)串悩?gòu)體或其藥學(xué) 上可接受的鹽在制備抑制細(xì)菌生長(zhǎng)藥物,或預(yù)防或治療與細(xì)菌引起的相關(guān)疾病藥物中的應(yīng) 用,
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式⑴所代表的14-芳基醚穿心蓮內(nèi)酯衍生物、立體異構(gòu)體、順?lè)串悩?gòu)體或其藥學(xué) 上可接受的鹽在制備抑制細(xì)菌生長(zhǎng)藥物,或預(yù)防或治療與細(xì)菌引起的相關(guān)疾病藥物中的應(yīng) 用, 其中,
z環(huán)為苯環(huán)、萘環(huán)、喹啉環(huán)、啦啶環(huán)、啦啶環(huán)、llJi嘆環(huán)、喃啶環(huán)、啦嘆環(huán)、呋喃環(huán)、噻挫環(huán)、P比 咯環(huán)、噁唑環(huán)、噻唑環(huán)、咪唑環(huán)、異惡唑環(huán)、異噻唑環(huán)或吡唑環(huán); R1~R5分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、C i~6烷基、C 鹵代烷基、C ?;?、C & 6羧酸基、C 酰胺基、取代或非取代的C 3~6環(huán)烷基、取代或非取代的C 烷氧基、取代或 非取代的Cp6烷硫基、取代或非取代的C2~6羧酸酯、取代或非取代的氨基、取代或非取代 的磺?;⑷〈蚍侨〈腃2~6烯烴基、取代或非取代的C 3~6環(huán)烯烴基、取代或非取代的 C3^6雜環(huán)基、取代或非取代的芳香基、取代或非取代的芳香烷基;所述取代基選自鹵素、氰 基、硝基、C 1 ~6烷基、C i ~6鹵代烷基、C i ~ 6烷氧基、C i ~6燒硫基或C 2 ~6條徑基; 或者R1~R 5中相鄰的兩個(gè)基團(tuán)與Z環(huán)共同構(gòu)成萘、蒽、菲、喹啉、異喹啉、苯并吡喃、苯 并吡喃酮、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、嘌呤或喋啶基團(tuán); R6或R 7分別獨(dú)立地選自氫、取代或非取代的C ?;⑷〈蚍侨〈腃 烷基、取 代或非取代的C3~6環(huán)烷基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的C2~ 6烯烴基、取代或 非取代的(:3~6環(huán)烯烴基、取代或非取代的芳香基、取代或非取代的芳香烷基或取代或非取 代雜環(huán)條基;所述取代基選自鹵素、氛基、硝基、Cu烷基、C n鹵代烷基、C n烷氧基、C h 6燒硫基或C 2 ~ 6條徑基; 或者R6和R 7相連構(gòu)成C i ~ 6亞烷基或C 3 ~ 6環(huán)烷基; *表示為R構(gòu)型或S構(gòu)型。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其特征在于所述細(xì)菌選自大腸桿菌、金黃色葡萄球菌 或糞腸球菌中的一種或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其特征在于所述Z環(huán)為苯環(huán)、萘環(huán)、喹啉環(huán)或吡啶環(huán), R1~R5分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、Cp 6烷基、C i ~ 6鹵代烷基、C i ~ 6?;?、C i ~ 6羧 酸基、Cp6酰胺基、取代或非取代的Cp6烷氧基、取代或非取代的C2~ 6羧酸酯;所述取代 基選自鹵素、氛基、硝基、Cu烷基、C n鹵代烷基或C n烷氧基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其特征在于所述Z環(huán)為苯環(huán)、萘環(huán)、喹啉環(huán)或吡啶環(huán), R1、R2、R3、R4或R 5分別獨(dú)立地選自氫、硝基、鹵素、C卜6烷基、C卜^代烷基、C 3~6環(huán)烷基、 C1 ~ 6烷氧基、C 2 ~ 6羧酸基或C 2 ~ 6羧酸酯基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其特征在于R6或R7分別獨(dú)立地選自氫、取代或非取代 的Cp6?;蛉〈蚍侨〈腃 烷基;所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、C 烷基或 C1 ~6鹵代烷基;或者R6和R 7相連構(gòu)成C i ~ 6亞烷基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其特征在于R6或R7分別獨(dú)立地選自氫、C i ~6烷基取代 的?;1 ~ 6烷基、C i ~ 6鹵代烷基,或者R 6和R 7相連構(gòu)成C i ~ 6亞烷基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用,所述化合物為式(II)、式(III)、式(IV) 或式(V)化合物、立體異構(gòu)體、順?lè)串悩?gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽,
8. 根據(jù)權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用,所述化合物選自: 14-(R)-(2' -甲氧基-苯氧基)-3, 19-異亞丙基-穿心蓮內(nèi)酯(Al) 14-(R) _(2' -甲氧基-苯氧基)-穿心蓮內(nèi)酯(BI) 14-(R) _(2' -甲氧基-苯氧基)-3, 19-二乙?;?穿心蓮內(nèi)酯(Cl) 14-(R)-(3' -甲氧基-苯氧基)-3, 19-異亞丙基-穿心蓮內(nèi)酯(A2) 14-(R) _(3' -甲氧基-苯氧基)-穿心蓮內(nèi)酯(B2) 14-(R) _(3' -甲氧基-苯氧基)-3, 19-二乙酰基-穿心蓮內(nèi)酯(C2) 14-(R) _(4' -三氟甲基-苯氧基)-3, 19-異亞丙基-穿心蓮內(nèi)酯(A3) 14-(R)-(4' -三氟甲基-苯氧基)-穿心蓮內(nèi)酯(B3) 14-(R)-(4' -三氟甲基-苯氧基)-3, 19-二乙?;?穿心蓮內(nèi)酯(C3) 14-(R) _(4' -甲氧基-苯氧基)-3, 19-異亞丙基-穿心蓮內(nèi)酯(A4) 14-(R)-(4' -甲氧基-苯氧基)-穿心蓮內(nèi)酯(B4) 14-(R)-(4' -甲氧基-苯氧基)-3, 19-二乙?;?穿心蓮內(nèi)酯(C4) 14-(R) _(2' -甲酸甲酯基-4' -硝基-苯氧基)-3, 19-異亞丙基-穿心蓮內(nèi)酯(A5) 14-(R)-(2' -甲酸甲酯基-4' -硝基-苯氧基)-穿心蓮內(nèi)酯(B5) 14-(R)-(2' -甲酸甲酯基-4' -硝基-苯氧基)-3, 19-二乙?;?穿心蓮內(nèi)酯(C5) 14-(R) _(4' -甲酸乙酯基-苯氧基)-3, 19-異亞丙基-穿心蓮內(nèi)酯(A6) 14-(R)-(4' -甲酸乙酯基-苯氧基)-穿心蓮內(nèi)酯(B6) 14-(R) _(4' -甲酸乙酯基-苯氧基)-3, 19-二乙?;?穿心蓮內(nèi)酯(C6) 14-(R) _(3' -甲氧基-4' -硝基-苯氧基)-3, 19-異亞丙基-穿心蓮內(nèi)酯(A7) 14-(R) _(3' -甲氧基-4' -硝基-苯氧基)-穿心蓮內(nèi)酯(B7) 14-(R) _(3' -甲氧基-4' -硝基-苯氧基)-3, 19-二乙?;?穿心蓮內(nèi)酯(C7) 14-(R)-(4' -氰基-苯氧基)-3, 19-異亞丙基-穿心蓮內(nèi)酯(A8) 14-(R)-(4' -氰基-苯氧基)-穿心蓮內(nèi)酯(B8) 14-(R)-(2' -氯-苯氧基)-3, 19-異亞丙基-穿心蓮內(nèi)酯(A9) 14-(R)-(2' -氯-苯氧基)-穿心蓮內(nèi)酯(B9) H-(R)-苯氧基-3, 19-二乙?;?穿心蓮內(nèi)酯(ClO) 14-(R)-(4' -硝基-苯氧基)-3, 19-二乙?;?穿心蓮內(nèi)酯(Cll) 14-(R) _(2' -甲酸乙酯基-苯氧基)-3, 19-二乙?;?穿心蓮內(nèi)酯(C12) 14-(R)-(2硝基-苯氧基)-3, 19-二乙?;?穿心蓮內(nèi)酯(C13) 14-(R)-(4' -硝基-苯氧基)-3-乙?;?穿心蓮內(nèi)酯(C14) 14-(R)-(4' -硝基-苯氧基)-19-乙酰基-穿心蓮內(nèi)酯(C15) 14-(R)-(2' -氯-4' -硝基-苯氧基)-3, 19-異亞丙基-穿心蓮內(nèi)酯(A16CN 103224492A) 14-(R)-(2'-氯-4'-硝基-苯氧基)-穿心蓮內(nèi)酯(B16CN 103224492A) 14-(R)-(2' -氯-4' -硝基-苯氧基)-19' -乙?;?穿心蓮內(nèi)酯(C16) H-(R) _(2' -氯-4' -硝基-苯氧基)-19' -叔丁基二甲基硅烷基-穿心蓮內(nèi)酯(C17) 14-(R)-(2' -氟-4' -硝基-苯氧基)-3, 19-異亞丙基-穿心蓮內(nèi)酯(A18CN 103224492A) 14-(R)-(2'-氟-4'-硝基-苯氧基)-穿心蓮內(nèi)酯(B18CN 103224492A) 14-(R)-(3' -氟-4' -硝基-苯氧基)-3, 19-異亞丙基-穿心蓮內(nèi)酯(A19CN 103224492A) 14-(R)-(3'-氟-4'-硝基-苯氧基)-穿心蓮內(nèi)酯(B19CN 103224492A) 14-(S) _(2' -甲氧基-4' -硝基-苯氧基)-3, 19-異亞丙基-穿心蓮內(nèi)酯(Dl) 14-(S) _(2' -甲氧基-4' -硝基-苯氧基)-穿心蓮內(nèi)酯(El) 14-(S) _(2' -甲氧基-4' -硝基-苯氧基)-3, 19-二乙酰基-穿心蓮內(nèi)酯(Fl) 14-(S)-(2' -氯-4' -硝基-苯氧基)-3, 19-異亞丙基-穿心蓮內(nèi)酯(D2) 14-(S)-(2' -氯-4' -硝基-苯氧基)-穿心蓮內(nèi)酯(E2) 14-(S) _(2' -甲酸乙酯基-苯氧基)-3, 19-異亞丙基-穿心蓮內(nèi)酯(D3) 14-⑶_(2' -甲酸乙酯基-苯氧基)-穿心蓮內(nèi)酯(E3) H-(S)-苯氧基-3, 19-二乙?;?穿心蓮內(nèi)酯(F4) 14-(S)-(4' -硝基-苯氧基)-3, 19-二乙?;?穿心蓮內(nèi)酯(F5) 14-(R) -0- -萘氧基)-3, 19-異亞丙基-穿心蓮內(nèi)酯(Gl) 14-(R) - 0- -萘氧基)-穿心蓮內(nèi)酯(Hl) 14-(R)-(2萘氧基)-3, 19-異亞丙基-穿心蓮內(nèi)酯(G2) 14-(R)-(2' -萘氧基)-穿心蓮內(nèi)酯(H2) 14-(R)-(8' -喹啉氧基)-3, 19-異亞丙基-穿心蓮內(nèi)酯(Il) 14-(R)-(8喹啉氧基)-穿心蓮內(nèi)酯(Jl) 14-(R)-(4' -喹啉氧基)-3, 19-異亞丙基-穿心蓮內(nèi)酯(12) 14-(R)-(4' -喹啉氧基)-穿心蓮內(nèi)酯(J2) 14-(R)-(2硝基-3' -吡啶氧基)-3, 19-異亞丙基-穿心蓮內(nèi)酯(Kl) 14-(R)-(2硝基-3' -吡啶氧基)-穿心蓮內(nèi)酯(LI) 14-(S)-(8喹啉氧基)-3, 19-異亞丙基-穿心蓮內(nèi)酯(Ml) 14-(S)-(8喹啉氧基)-穿心蓮內(nèi)酯(NI)。
9. 一種藥物組合物,其特征在于該組合物以權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)所述的化合物、異 構(gòu)體或其鹽為主要活性成分,輔以藥學(xué)上可接受的載體組成。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一類14-芳基醚穿心蓮內(nèi)酯衍生物在抗菌領(lǐng)域的應(yīng)用,特別是式(I)所代表的14-芳基醚穿心蓮內(nèi)酯衍生物、立體異構(gòu)體、順?lè)串悩?gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抑制細(xì)菌生長(zhǎng)藥物,或預(yù)防或治療與細(xì)菌引起的相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。
【IPC分類】A61K31-443, C07D405-12, A61K31-4709, A61P31-04, A61K31-365, C07D307-60
【公開(kāi)號(hào)】CN104856987
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510034151
【發(fā)明人】周國(guó)春, 盛德寬, 聶鑫, 彭宇然, 孫亦誠(chéng), 王坤, 王德才
【申請(qǐng)人】南京工業(yè)大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年8月26日
【申請(qǐng)日】2015年1月22日