專利名稱：異羥肟酸衍生物，其制備方法和抗腫瘤的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物技術領域，更具體地說，涉及異羥肟酸類化合物，其制備方法，以該類化合物作為抗腫瘤活性成分的藥物組合物，以及它們在治療腫瘤疾病中的應用。

背景技術：
含有異羥肟酸官能團的化合物表現(xiàn)了良好的生物活性，如抗生素，抗腫瘤，抗真菌，生長因子和細胞分裂因子等活性(Kochany，E.Chem.Rev.91477-91(1991)，Neilands，J.B.Science，1561443-47(1967))。更具體的講，含有異羥肟酸基團的化合物有抑制組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)的活性，HDAC抑制劑是治療癌癥的有前途的藥劑，是目前有很好發(fā)展前景的抗腫瘤藥劑(Koyama，YBlood，961490-95(2000))。細胞的轉錄調節(jié)過程是細胞分化、增殖、和編程性細胞死亡過程中的一件主要事件，一組基因的轉錄激活決定了細胞的命運，并且由于這個原因，轉錄被多種因子嚴格調節(jié)。在這個過程中，涉及到DNA的三級結構的改變，其通過調節(jié)轉錄因子對他們的靶向DNA片段的可近性來影響轉錄。當組蛋白在低乙?；癄顟B(tài)時，核小體是緊密結合的，因此是不能轉錄的，但是當乙?；臓顟B(tài)由組蛋白乙酰轉移酶(HAT)和組蛋白脫乙酰酶(HDAC)的共同調節(jié)下發(fā)生改變時，乙?；潭忍岣叩暮诵慕M蛋白就被松弛，這樣，就是可以轉錄的，證據(jù)表明組蛋白乙?；兔撘阴；瘷C理是完成細胞的轉錄調節(jié)的重要環(huán)節(jié)(Grunstein，M.，Nature，389349-52(1997))。
基于此，抑制HDAC可以有效的阻止腫瘤抑制有關的基因表達，即，抑制組蛋白脫乙?；缚梢詫е履[瘤抑制基因對組蛋白脫乙酰酶-介質的轉錄的阻遇?，F(xiàn)在，人們已經(jīng)鑒定出5種組蛋白，在核小體中發(fā)現(xiàn)組蛋白H2A，H2B，H3，H4和H1，其中，H1是位于核小體之間的連接體，除H1外，每個組蛋白于磷酸DNA骨架親核力的大小都取決于其乙?；潭鹊母叩?。
擾亂HAT或HDAC的活性直接涉及到二型表型發(fā)育，已經(jīng)有大量文獻表明異羥肟酸類化合物和異羥肟酸酯具有良好的HDAC抑制活性，他們都具有良好的抗腫瘤的生物活性(Marks，P.M.J.Natl.Cancer Inst.921210-16(2000)，Lin，R.J.Nature，391811-14(1998)，)。這些事實也可以參見美國專利5,369,108、5,932,616、6,087,367、6,511,990和世界專利WO 98/55449。
其次，TNF-α轉化酶可以催化由膜結合的前體蛋白，這是一種促炎因子，目前認為該因子在類風濕性關節(jié)炎，膿毒性休克移植的排斥反應中起到作用。一方面，TNF-α是與生物體的防御和免疫體系有著廣泛的聯(lián)系，即，與生物體的炎癥有聯(lián)系(Dezube，Lancet，335662，(1990))；另一方面，TNF-α過多的產生可以引起多器官功能衰竭以及這種衰竭所產生的各種疾病有關系，這種現(xiàn)象尤其表現(xiàn)在大手術、重度外傷、重度燙傷、重度燒傷等情況時。
再次，含有異羥肟酸的肽基化合物具有抑制金屬蛋白酶(MMP)的活性，MMP在生理學上和病理學上的阻止老化中起到重要的作用，MMP酶屬于含鋅內肽酶系列，與結締阻止和基膜的病理學破壞有關的疾病有密切關系，而異羥肟酸類化合物有于其結構上的獨特性，決定了其具有很好的對金屬離子的鰲合能力，這是其能于各種金屬酶發(fā)生作用的一個重要因素。MMP由膠原酶、溶基質素和明膠酶的幾種亞型組成，其中，已經(jīng)確認明膠酶是與腫瘤生長和擴散有密切關系的MMPs，膠原酶與骨關節(jié)炎的發(fā)病機理有關系，抑制MMP酶可以得到治療和預防涉及阻止衰變和炎癥病癥(Stetler，W.G.Drugs，5323(1996)，Nuovo G.J.Cancer Res.55267-75，(1995))。
現(xiàn)有技術中未見抗腫瘤活性的如結構式I所表示的化合物的報道。在這些化合物中，有些化合物的活性比陽性對照順鉑(DDP)更好的活性。


發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供式I所描述的異羥肟酸類化合物，其合成方法，這類異羥肟酸類化合物以及含有這類化合物作為活性成分的藥物組合物在抗腫瘤藥物中的應用。
式(I)表示的化合物，其立體異構體、對映體異構體、非對映體、外消旋體、藥學上可接收的鹽、溶劑化合物，水合物或多晶型，
其中 X選自CH2，CH2CH2CH2； R1選自 a)為C(＝O)R6，C(＝S)R6，S(＝O)R6，其中R6選自H、鹵素，C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、雜烷基、環(huán)烷基、C1-C10芳烷基、C1-C10雜芳烷基、C2-C10芳基烯基、C1-C10環(huán)烷基雜烷基、C1-C10芳基雜烷基、C1-C10雜芳基雜烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代環(huán)烷基、鹵代芳烷基、鹵代芳基烯基，羥基，C1-C10烷氧基、雜烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基、C1-C10芳烷氧基、C1-C10雜芳烷氧基、C1-C10環(huán)烷基雜烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、N，N-二芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基， 或R6＝-O-L b)為O-R7，S-R7，其中R7選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基、C1-C10芳烷基、C1-C10雜芳烷基、芳基烯基、環(huán)烷基雜烷基、C1-C10芳基雜烷基、雜芳基雜烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代環(huán)烷基、鹵代芳烷基、鹵代芳基烯基， 或R7＝L c)A-CN，其中A選自C1-C10烷基，C1-C10烷基的支鏈烷基， d)N(-R8)R9，其中R8、R9各自獨立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C1-C10烷基的支鏈烷基，雜烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基烯基、環(huán)烷基雜烷基、芳基雜烷基、雜芳基雜烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代環(huán)烷基、鹵代芳烷基、鹵代芳基烯基， 或L R2，R3選自 H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C1-C10烷基的支鏈烷基，雜烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基烯基、環(huán)烷基雜烷基、芳基雜烷基、雜芳基雜烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代環(huán)烷基、鹵代芳烷基、鹵代芳基烯基、羥基甲基、1-羥基乙基、(甲基氨基)甲基、(乙基氨基)甲基， 或L R4選自 a)H、C1-C10直鏈烷基、C2-C10直鏈烯基、C2-C10直鏈炔基、C1-C10烷基的支鏈烷基，C1-C10烷氧基、雜烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基、C1-C10芳烷氧基、G1-C10雜芳烷氧基、C1-C10環(huán)烷基雜烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、N，N-二芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基 b)-Y-Z 其中，Y選自直接鍵、-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2NH-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-， Z選自 苯環(huán)，其可以是未取代的，也可以被1、2、3或4個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、甲酰氨基、乙酰氨基的取代基所取代 或 萘環(huán)，其可以是未取代的，也可以被1、2或3個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基的取代基所取代 或 呋喃環(huán)(包括四氫呋喃)，其可以是取代的，也可以是被1或2個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基的取代基所取代 或 噻吩環(huán)(包括四氫噻吩)，其可以是取代的，也可以是被1或2個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基的取代基所取代 或 吡啶環(huán)(包括六氫吡啶)，其可以是取代的，也可以是被1或2個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基的取代基所取代 或 吡咯環(huán)，其可以是取代的，也可以是被1或2個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基的取代基所取代 或 其它取代或者非取代雜環(huán)，如吡咯、噻唑、咪唑、唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、喹啉、蝶啶、吖啶、 R5選自 氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、芐基、甲基取代芐基、甲氧基取代芐基、硝基取代芐基、氰基取代芐基、鹵代芐基、氨基取代芐基， 或L 以上R1-R9各基團所述L選自 甲酰基、乙?；?、苯甲?；⑼榛柞Ｑ趸?、烷基乙酰氧基、叔丁氧基羰基、苯甲氧羰基。
如上所述的化合物，優(yōu)選結構式IA-IH表示的化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映體、外消旋體、藥學上可接收的鹽、溶劑混合物，水合物或多晶型，

其中，R4選自 a)H、C1-C10直鏈烷基、C2-C10直鏈烯基、C2-C10直鏈炔基、C1-C10烷基的支鏈烷基，C1-C10烷氧基、雜烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基、C1-C10芳烷氧基、C1-C10雜芳烷氧基、C1-C10環(huán)烷基雜烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、N，N-二芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基 b)-Y-Z 其中，Y選自直接鍵、-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2NH-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-， Z選自 苯環(huán)，其可以是未取代的，也可以被1、2、3或4個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、甲酰氨基、乙酰氨基的取代基所取代 或 萘環(huán)，其可以是未取代的，也可以被1、2或3個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基的取代基所取代 或 呋喃環(huán)(包括四氫呋喃)，其可以是取代的，也可以是被1或2個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基的取代基所取代 或 噻吩環(huán)(包括四氫噻吩)，其可以是取代的，也可以是被1或2個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基的取代基所取代 或 吡啶環(huán)(包括六氫吡啶)，其可以是取代的，也可以是被1或2個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基的取代基所取代 或 吡咯環(huán)，其可以是取代的，也可以是被1或2個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基的取代基所取代 或 其它取代或者非取代雜環(huán)，如吡咯、噻唑、咪唑、唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、喹啉、蝶啶、吖啶、 R5選自 氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、芐基、甲基取代芐基、甲氧基取代芐基、硝基取代芐基、氰基取代芐基、鹵代芐基、氨基取代芐基， 或L L選自 甲?；?、乙?；?、苯甲酰基、烷基甲酰氧基、烷基乙酰氧基、叔丁氧基羰基、苯甲氧羰基。
本發(fā)明提供的藥物組合物，含有上述的化合物或其在制藥學上許可的鹽、制藥學許可的載體或以該類化合物作為活性成分的混以藥用賦形劑或稀釋劑的組合。
本發(fā)明的化合物和其為有效成分的藥物組合物在制備治療和預防腫瘤疾病的藥物中的應用。具體地，作為組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑；作為腫瘤壞死因子α(TNF-α)轉化酶(TACE)抑制劑；作為細胞增殖性疾病抑制劑；作為金屬蛋白酶(MMP)的抑制劑。
此外，本發(fā)明的化合物在制備由MMP所誘發(fā)的骨質疏松、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥、皮膚老化、血管生成的疾病的藥物中的應用。具體地，在制備治療哺乳動物炎癥包括神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、骨關節(jié)炎癥、類風濕性關節(jié)炎、膿毒性性關節(jié)炎、角膜炎、、視網(wǎng)膜黃斑變形、增殖性視網(wǎng)膜病、早熟性視網(wǎng)膜病、嚴瘤等眼部炎癥、腸道炎癥、各種肝炎疾病的藥物中的應用。
另外，本發(fā)明的化合物作為在制備治療地中海貧血癥的藥物中的應用。
同時，本發(fā)明還提供了制備式(I)化合物的方法，包括 a)使用以下方法合成式(III)化合物
取無水甲醇于燒瓶中，放入-10℃的低溫反應器中充分冷卻，之后加入SOCl2，將原料天冬氨酸分批加入反應器中，15-20℃攪拌25min，立即倒入乙醚中，有晶體析出，過濾，乙醚洗滌晶體，重新溶解晶體并調節(jié)pH值至中性，濃縮得到結構式(III)所示的白色固體， b)使用以下方法合成式(IV)化合物
N2保護下，無水甲酸和乙酸酐加入圓底燒瓶，50-60℃攪拌2h，放入冰浴中，分批加入結構式(III)所示化合物，加入無水THF，室溫攪拌60h，反應結束后加入大量乙醚，即析出白色固體(IV)， 或 在圓底燒瓶中加入化合物III和50mL水使之溶解，用固體NaOAc調pH為7.再加入10mL醋酸酐，加熱回流30min，冷卻至室溫，加入25mL醋酸酐，室溫下攪拌反應6h，旋干，得油狀物，加入15mL醋酸酐，95～100℃保溫反應20min，過濾，用乙酯洗滌濾渣，濾液旋干后用柱層析分離得產物， 或 結構式(III)所示化合物溶解于無水甲醇中，叔丁基二羰酸酯(Bocanhydride)，NaHCO3，室溫攪拌24h，調劑pH值至弱酸性，萃取并柱層析得到黃色油狀物(IV)， c)使用以下方法合成式(V)的化合物
芐氧羥胺(O-Benzylhydroxyamine)溶于CH2Cl2，加入4分子篩，加入醛，N2保護室溫攪拌過夜，過濾分子篩，濾液濃縮，所得黃色油狀物溶解于甲醇溶解，加入NaBH3CN，濃鹽酸調pH值為3，攪拌過夜，反應完畢后調節(jié)pH值為12，CH2Cl2萃取，濃縮后用事先用氨水處理好的硅膠柱，得結構式(V)所示化合物， d)使用以下方法合成式(I)化合物 N2保護下，結構式(IV)所示化合物和縮合劑2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(2-Chloro-4，6-Dimethoxy-1，3，5-triazine，CDMT)加入無水THF中，30℃攪拌1h，加入N-甲基嗎啉(N-Methyl Morpholine，NMM)和結構式式(V)所示化合物，30℃攪拌8h，減壓旋干THF，乙酸乙酯溶解，依次用稀酸溶液，稀堿溶液，水洗滌至中性，有機相濃縮后用硅膠柱層析分離，得淡黃色油狀物，即結構式(I)所示的化合物； 或溶解結構式(I)所表示的化合物于甲醇中，加入催化劑Pd/C并通入足量的H2，反應3h，后除去Pd/C，濃縮得氫化的結構式(I)所示的化合物。
所述的本發(fā)明的用于治療腫瘤的藥物組合物中藥學上可接受的載體是指藥學領域常規(guī)的藥物載體，例如稀釋劑、賦形劑如水等，填充劑如淀粉、蔗糖等；黏合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；濕潤劑如甘油；崩解劑如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進劑如季銨化合物；表面活性劑如十六烷醇；吸附載體如高嶺土和皂黏土；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、以及和聚乙二醇等。另外還可以在組合物中加入其它輔劑如香味劑、甜味劑等。
本發(fā)明化合物可能組合物的形式通過口服、鼻吸入、直腸或腸胃外給藥的方式施用于需要這種治療的患者。用于口服時，可將其制成常規(guī)的固體制劑如片劑、粉劑、粒劑、膠囊等，制成液體制劑如水或油懸浮劑或其他液體制劑如糖漿、酏劑等；用于腸胃外給藥時，可將其制成注射用的溶液、水或油性懸浮劑等。優(yōu)選的形式是片劑、膠囊和注射劑。
本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以按照藥學領域的常規(guī)生產方法制備。例如使活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選含有重量比為0.1％～99.5％的活性成分，最優(yōu)選含有重量比為0.5％～95％的活性成分。
本發(fā)明化合物的施用量可根據(jù)用藥途徑、患者的年齡、體重、所治療的疾病和嚴重程度等變化，其日劑量可以是0.01～10mg/kg體重，優(yōu)選0.1～5mg/kg體重?？梢砸淮位蚨啻问┯谩?br> 本技術領域人員應該明白上述給藥方式只用于闡明具體的實施方案，不解釋為限制本發(fā)明的寬度范圍。

具體實施例方式 下列實例目的在于更進一步說明本發(fā)明的內容，使本發(fā)明典型化，但是對于本領技術人員或者其它技術人員來說，應該明白，這些實例不作為本發(fā)明范圍的限制。
實施例1 化合物1的合成
(A)，取無水甲醇100mL于燒瓶中，放入-10℃的低溫反應器中充分冷卻，之后加入16mL SOCl2(208mmol)，將原料20g天冬氨酸(150mmol)分批加入反應器中，在15-20℃攪拌25min，立即倒入600mL乙醚中，有晶體析出，過濾，乙醚洗晶體，用甲醇溶解得到的晶體，再加入乙醚重復上述操作得到純品。重新溶解晶體調節(jié)pH值至中性，濃縮得到白色固體化合物1a-1c。

實施例2化合物2a-2j的合成
(D)，N2保護下，將6.5mL無水甲酸(170mmol)和8.7mL乙酸酐(92.5mmol)加入圓底燒瓶中，在50-60℃密封攪拌2h，放入冰浴中，分批加入12g化合物1(85mmol)，加入無水THF，室溫攪拌60h，反應結束后加入大量乙醚，即析出白色固體。
(E)，向圓底燒瓶中加入2.8g(14.2mmol)化合物1，并加入50mL水，用固體NaOAc調pH為7.加入10mL醋酸酐，加熱回流30min，冷卻至室溫，加入25mL醋酸酐，室溫下攪拌反應6h，旋干，得油狀物，加入15mL醋酸酐，95～100℃保溫反應20min，過濾，用乙酯洗滌濾渣，濾液旋除溶劑后經(jīng)柱層析分離得產物。
(F)，將1.47g化合物1(10mmol)溶解于無水甲醇中，加入2.2g叔丁基二羰酸酯(Boc anhydride，10mmol)，5g無水NaHCO3，室溫攪拌24h后，調劑pH值至弱酸性，用乙酸乙酯萃取并柱層析得到黃色油狀物。



實施例3 化合物3a-3r的合成
(G)，取320mg除去鹽酸鹽的芐氧羥胺(O-Benzylhydroxyamine，2mmol)溶于CH2Cl2，加入200mg 4分子篩，加入90mg乙醛(2.0mmol)，N2保護室溫攪拌過夜，過濾分子篩，濾液濃縮，所得黃色油狀物席夫堿。將席夫堿溶用甲醇溶解，加入380mg NaBH3CN(6mmol)，濃鹽酸調pH值為3，攪拌過夜。反應完畢后，調pH值為12，CH2Cl2萃取，濃縮后用事先用氨水處理好的硅膠柱層析，得化合物3。




實施例4化合物4a-4k的合成
N2保護下，將175mg化合物2a(1mmol)和縮合劑175mg 2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(2-Chloro-4，6-Dimethoxy-1，3，5-triazine，CDMT，1mmol)加入無水THF中，30℃攪拌1h，加入N-甲基嗎啉(N-Methyl Morpholine，NMM，3mmol)和151mg化合物3a(1mmol)，在30℃攪拌8h，反應完畢后減壓旋干THF，乙酸乙酯溶解，用稀鹽酸溶液，稀NaOH溶液，水分別依次洗滌一次，濃縮有機相后上硅膠柱分離，得淡黃色油狀物4aa。










































實施例5化合物5a-5i的制備
將40mg化合物4aa(0.13mmol)溶于甲醇中，加入15mg催化劑Pd/C并通入足量的H2，室溫攪拌反應3h，之后過濾除去Pd/C，母液濃縮后得化合物5aa。




















實施例6 片劑實施例5的化合物10mg、乳糖115mg、玉米淀粉75mg淀粉55mg、硬脂酸鎂1mg、滑石粉4mg。
制備方法將活性成分、乳糖和淀粉混合，用水均勻濕潤，把濕潤后的混合物過篩并干燥，再過篩，加入硬脂酸鎂，然后將混合物壓片，每片重250mg，活性成分含量為10mg。
實施例7 安瓿劑實施例5的化合物2mg、氯化鈉10mg。
制備方法將活性成分和氯化鈉溶解于適量的注射用水中，過濾所得溶液，在無菌條件下裝入安瓿瓶中。
實施例8 膠囊劑實施例5的化合物10mg、乳糖165mg、玉米淀粉20mg、滑石粉5mg，每粒膠囊的重量200mg。
制備方法將活性成分與助劑混合，過篩，均勻混合，把制得的混合物裝入硬明膠膠囊，每個膠囊重200mg，活性成分含量為10mg。
實施例9 軟膏劑實施例5的化合物200mg、白色凡士林97.8g、液體石蠟2g、總重100g。
實施例10 表1本發(fā)明所涉及的部分化合物的體外抗腫瘤模型的IC50值a [a]單位μg/mL.Raji來源于淋巴瘤的淋巴樣細胞株；HL-60人白血病細胞株(懸浮)；Hep32人肝癌細胞株；HO-8910人卵巢癌細胞株；AGZY人肺癌細胞株；HL-60人白血病細胞株(懸浮)；Hela人宮頸癌細胞株；DDP(順鉑)為陽性對照樣；DMSO為陰性對照樣。本發(fā)明涉及縮寫其表示的意義CDCl3 氯仿 DMSO 二甲基亞砜 THF 四氫呋喃
權利要求
1、式(I)表示的化合物，其立體異構體、對映體異構體、非對映體、外消旋體、藥學上可接收的鹽、溶劑化合物，水合物或多晶型，
其中
X選自CH2，CH2CH2CH2；
R1選自
a)為C(＝O)R6，C(＝S)R6，S(＝O)R6，其中R6選自H、鹵素，C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、雜烷基、環(huán)烷基、C1-C10芳烷基、C1-C10雜芳烷基、C2-C10芳基烯基、C1-C10環(huán)烷基雜烷基、C1-C10芳基雜烷基、C1-C10雜芳基雜烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代環(huán)烷基、鹵代芳烷基、鹵代芳基烯基，羥基，C1-C10烷氧基、雜烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基、C1-C10芳烷氧基、C1-C10雜芳烷氧基、C1-C10環(huán)烷基雜烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、N，N-二芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基，
或R6＝-O-L
b)為O-R7，S-R7，其中R7選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基、C1-C10芳烷基、C1-C10雜芳烷基、芳基烯基、環(huán)烷基雜烷基、C1-C10芳基雜烷基、雜芳基雜烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代環(huán)烷基、鹵代芳烷基、鹵代芳基烯基，
或R7＝L
c)A-CN，其中A選自C1-C10烷基，C1-C10烷基的支鏈烷基，
d)N(-R8)R9，其中R8、R9各自獨立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C1-C10烷基的支鏈烷基，雜烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基烯基、環(huán)烷基雜烷基、芳基雜烷基、雜芳基雜烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代環(huán)烷基、鹵代芳烷基、鹵代芳基烯基，
或L
R2，R3選自
H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C1-C10烷基的支鏈烷基，雜烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基烯基、環(huán)烷基雜烷基、芳基雜烷基、雜芳基雜烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代環(huán)烷基、鹵代芳烷基、鹵代芳基烯基、羥基甲基、1-羥基乙基、(甲基氨基)甲基、(乙基氨基)甲基，
或L
R4選自
a)H、C1-C10直鏈烷基、C2-C10直鏈烯基、C2-C10直鏈炔基、C1-C10烷基的支鏈烷基，C1-C10烷氧基、雜烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基、C1-C10芳烷氧基、C1-C10雜芳烷氧基、C1-C10環(huán)烷基雜烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、N，N-二芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基
b)-Y-Z
其中，Y選自直接鍵、-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2NH-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-，
Z選自
苯環(huán)，其可以是未取代的，也可以被1、2、3或4個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、甲酰氨基、乙酰氨基的取代基所取代
或
萘環(huán)，其可以是未取代的，也可以被1、2或3個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基的取代基所取代
或
呋喃環(huán)(包括四氫呋喃)，其可以是取代的，也可以是被1或2個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基的取代基所取代
或
噻吩環(huán)(包括四氫噻吩)，其可以是取代的，也可以是被1或2個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基的取代基所取代
或
吡啶環(huán)(包括六氫吡啶)，其可以是取代的，也可以是被1或2個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基的取代基所取代
或
吡咯環(huán)，其可以是取代的，也可以是被1或2個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基的取代基所取代
或
其它取代或者非取代雜環(huán)，如吡咯、噻唑、咪唑、唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、喹啉、蝶啶、吖啶、
R5選自
氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、芐基、甲基取代芐基、甲氧基取代芐基、硝基取代芐基、氰基取代芐基、鹵代芐基、氨基取代芐基，
或L
以上R1-R9各基團所述L選自
甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、烷基甲酰氧基、烷基乙酰氧基、叔丁氧基羰基、苯甲氧羰基。
2、如權利要求1的化合物，優(yōu)選結構式IA-IH表示的化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映體、外消旋體、藥學上可接收的鹽、溶劑混合物，水合物或多晶型，
其中，R4選自
a)H、C1-C10直鏈烷基、C2-C10直鏈烯基、C2-C10直鏈炔基、C1-C10烷基的支鏈烷基，C1-C10烷氧基、雜烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基、C1-C10芳烷氧基、C1-C10雜芳烷氧基、C1-C10環(huán)烷基雜烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、N，N-二芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基
b)-Y-Z
其中，Y選自直接鍵、-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2NH-、-CH2CH2NH-、-CH3NHCH2-，
Z選自
苯環(huán)，其可以是未取代的，也可以被1、2、3或4個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、甲酰氨基、乙酰氨基的取代基所取代
或
萘環(huán)，其可以是未取代的，也可以被1、2或3個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基的取代基所取代
或
呋喃環(huán)(包括四氫呋喃)，其可以是取代的，也可以是被1或2個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基的取代基所取代
或
噻吩環(huán)(包括四氫噻吩)，其可以是取代的，也可以是被1或2個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基的取代基所取代
或
吡啶環(huán)(包括六氫吡啶)，其可以是取代的，也可以是被1或2個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基的取代基所取代
或
吡咯環(huán)，其可以是取代的，也可以是被1或2個獨立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、鹵原子、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基的取代基所取代
或
其它取代或者非取代雜環(huán)，如吡咯、噻唑、咪唑、唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、喹啉、蝶啶、吖啶、
R5選自
氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、芐基、甲基取代芐基、甲氧基取代芐基、硝基取代芐基、氰基取代芐基、鹵代芐基、氨基取代芐基，
或L
L選自
甲?；⒁阴；⒈郊柞；?、烷基甲酰氧基、烷基乙酰氧基、叔丁氧基羰基、苯甲氧羰基。
3、藥物組合物，含有權利要求1-2中所述的化合物或其在制藥學上許可的鹽、制藥學許可的載體或以該類化合物作為活性成分的混以藥用賦形劑或稀釋劑的組合。
4、權利要求1或2中所述的化合物在制備治療和預防腫瘤疾病的藥物中的應用。
5、權利要求3所述的藥物組合物在制備治療和預防腫瘤疾病的藥物中的應用。
6、權利要求1或2中所述的化合物作為組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑。
7、權利要求1或2中所述的化合物作為腫瘤壞死因子α(TNF-α)轉化酶(TACE)抑制劑。
8、權利要求1或2中所述的化合物作為細胞增殖性疾病抑制劑。
9、權利要求1或2中所述的化合物作為金屬蛋白酶(MMP)的抑制劑。
10、權利要求1或2中所述的化合物在制備由MMP所誘發(fā)的骨質疏松、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥、皮膚老化、血管生成的疾病的藥物中的應用。
11、權利要求1或2中所述的化合物作為在制備治療哺乳動物炎癥，包括神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、骨關節(jié)炎癥、類風濕性關節(jié)炎、膿毒性性關節(jié)炎、角膜炎、、視網(wǎng)膜黃斑變形、增殖性視網(wǎng)膜病、早熟性視網(wǎng)膜病、嚴瘤等眼部炎癥、腸道炎癥、各種肝炎疾病的藥物中的應用。
12、權利要求1或2中所述的化合物作為在制備治療地中海貧血癥的藥物中的應用。
13、制備權利要求1式(I)化合物的方法，包括
a)使用以下方法合成式(III)化合物
取無水甲醇于燒瓶中，放入-10℃的低溫反應器中充分冷卻，之后加入SOCl2，將原料天冬氨酸分批加入反應器中，15-20℃攪拌25min，立即倒入乙醚中，有晶體析出，過濾，乙醚洗滌晶體，重新溶解晶體并調節(jié)pH值至中性，濃縮得到結構式(III)所示的白色固體，
b)使用以下方法合成式(IV)化合物
N2保護下，無水甲酸和乙酸酐加入圓底燒瓶，50-60℃攪拌2h，放入冰浴中，分批加入結構式(III)所示化合物，加入無水THF，室溫攪拌60h，反應結束后加入大量乙醚，即析出白色固體(IV)，
或
在圓底燒瓶中加入化合物III和50mL水使之溶解，用固體NaOAc調pH為7.再加入10mL醋酸酐，加熱回流30min，冷卻至室溫，加入25mL醋酸酐，室溫下攪拌反應6h，旋干，得油狀物，加入15mL醋酸酐，95～100℃保溫反應20min，過濾，用乙酯洗滌濾渣，濾液旋干后用柱層析分離得產物，
或
結構式(III)所示化合物溶解于無水甲醇中，叔丁基二羰酸酯(Bocanhydride)，NaHCO3，室溫攪拌24h，調劑pH值至弱酸性，萃取并柱層析得到黃色油狀物(IV)，
c)使用以下方法合成式(V)的化合物
芐氧羥胺(O-Benzylhydroxyamine)溶于CH2Cl2，加入4分子篩，加入醛，N2保護室溫攪拌過夜，過濾分子篩，濾液濃縮，所得黃色油狀物溶解于甲醇溶解，加入NaBH3CN，濃鹽酸調pH值為3，攪拌過夜，反應完畢后調節(jié)pH值為12，CH2Cl2萃取，濃縮后用事先用氨水處理好的硅膠柱，得結構式(V)所示化合物，
d)使用以下方法合成式(I)化合物
N2保護下，結構式(IV)所示化合物和縮合劑2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(2-Chloro-4，6-Dimethoxy-1，3，5-triazine，CDMT)加入無水THF中，30℃攪拌1h，加入N-甲基嗎啉(N-Methyl Morpholine，NMM)和結構式式(V)所示化合物，30℃攪拌8h，減壓旋干THF，乙酸乙酯溶解，依次用稀酸溶液，稀堿溶液，水洗滌至中性，有機相濃縮后用硅膠柱層析分離，得淡黃色油狀物，即結構式(I)所示的化合物；
或溶解結構式(I)所表示的化合物于甲醇中，加入催化劑Pd/C并通入足量的H2，反應3h，后除去Pd/C，濃縮得氫化的結構式(I)所示的化合物。
全文摘要
式(I)化合物，其中各取代基團由說明書定義，它們的對映異構體形式、非對映異構體和外消旋體；它們的可藥用鹽；式(I)化合物的制備方法以及含有此類化合物的藥物組合物，所述化合物及其藥物組合物具有抗腫瘤活性。
文檔編號A61P19/00GK101245035SQ20081005814
公開日2008年8月20日 申請日期2008年3月4日 優(yōu)先權日2008年3月4日
發(fā)明者朱華結, 廖頭根, 范華芳, 潔 任 申請人:中國科學院昆明植物研究所