專利名稱：：用于治療高尿酸血癥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療高尿酸血癥非布司他和促尿酸排泄劑治療高尿酸血癥的藥物組合物，更具體地說，本發(fā)明涉及非布司他或其衍生物與丙磺舒的藥物組合物，其用于治療與高尿酸血癥有關(guān)的病癥和痛風(fēng)。
背景技術(shù)：
：隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活水平的提高，生活方式和飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變以及許多疾病都導(dǎo)致高尿酸血癥(Hyperuricemia),其發(fā)病率逐年升高，并有低齡化趨勢(shì)。高尿酸血癥與其他代謝性疾病一樣，近年來發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，并增加了心腦血管疾病的病死率。高尿酸血癥包括原發(fā)和繼發(fā)性高尿酸血癥。當(dāng)高尿酸血癥達(dá)到一定高值就會(huì)形成尿酸鹽，結(jié)晶在組織、關(guān)節(jié)腔沉積，造成痛風(fēng)病發(fā)作。高尿酸血癥還可導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎病及腎結(jié)石。同時(shí)有證據(jù)顯示高尿酸血癥與高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥、髙凝狀態(tài)、肥胖等密切相關(guān)，是代謝綜合征的重要組成部分。他們可互相影響，形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重威脅著人們的身體健康和生命安全。降低血漿和組織尿酸水平成為遏制痛風(fēng)和上述疾病發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前降尿酸治療痛風(fēng)的藥物主要有兩大類藥物(1)減少尿酸生成的藥物，例如別嘌醇、非布司他(febuxostat)等，它們是通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性使尿酸生成減少，從而降低血及尿中的尿酸含量。非布司他不同于別嘌醇的重要之處是其對(duì)黃嘌呤氧化酶有特異性抑制作用，而別嘌醇只是競(jìng)爭(zhēng)性抑制。有資料顯示，大劑量的非布司他對(duì)肝功能有明顯的損害作用。(2)促尿酸排泄劑的藥物，例如丙磺舒(probenecid)、苯溴馬隆(benzbromarone)和苯磺唑酮(sulfinpyrazone)等等，但它們都具有不同程度的副作用和毒性，特別是以較大劑量使用時(shí)，會(huì)對(duì)人體造成傷害。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的發(fā)明者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驚奇地發(fā)現(xiàn)非布司他或其衍生物與丙磺舒以1:10-200的比例組成的藥物組合物具有意想不到的協(xié)同作用，其以比它們單用低很多的劑3量使用即可快速而明顯地降低血清中的尿酸濃度，從而有效地治療高尿酸血癥。因此，這種藥物組合物特別適合用于治療高尿酸血癥和與其有關(guān)的疾病，例如急性和慢性痛風(fēng)。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于治療高尿酸血癥的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是提供該藥物組合物在制備治療高尿酸血癥和其相關(guān)的各種疾病，特別是急性和慢性痛風(fēng)的藥物中的應(yīng)用。因此，本發(fā)明提供了一種用于治療高尿酸血癥的藥物組合物，該組合物包括非布司他或其衍生物和丙磺舒及可藥用的載體；其中非布司他或其衍生物與丙磺舒的重量份數(shù)比為l:10-200，優(yōu)選l:20-100，特別優(yōu)選l:30-75;本發(fā)明藥物組合物中非布司他或其衍生物與可藥用載體的重量份數(shù)比為l:0.5-100。本發(fā)明所述的非布司他衍生物不僅包括非布司他與堿金屬和與氨或有機(jī)胺形成的可藥用鹽，例如鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，氨鹽等等；還包括非布司他和其可藥用鹽的溶劑化物，例如水合物，醇合物，以及非布司他和其可藥用鹽的多晶體，例如非布司他多晶體，布司他鈉鹽多晶體，非布司他鉀鹽多晶體等等。本發(fā)明的藥物組合物可以是腸道和非腸道給藥形式。腸道給藥形式包括各種口服的固體和液體制劑，非腸道給藥形式包括舌下給藥制劑、經(jīng)皮給藥制劑、注射劑、膜劑或氣霧劑等。優(yōu)選將活性成分與任何一種或幾種藥學(xué)上可接受的載體充分混合制成口服的固體制劑。優(yōu)選的口服固體制劑是各種片劑、顆粒劑、滴丸、丸劑或膠囊劑。本發(fā)明的藥物組合物中的可藥用載體是制藥上常用的賦性劑，包括填充劑，例如，乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纖維素、山梨醇或磷酸鈣；粘合劑，例如，糖漿、明膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、PEG(聚乙二醇)、淀粉或糊精；崩解劑，例如，微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂；高分子骨架材料，例如，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、巴西棕櫚蠟、氫化植物油或丙烯酸樹脂；成膜材料，例如，羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或丙烯酸樹脂等。本發(fā)明的另一方面是公開了所述藥物組合物在制備治療高尿酸血癥及其相關(guān)的各種病癥的藥物中的應(yīng)用。所述高尿酸血癥包括原發(fā)和繼發(fā)性高尿酸血癥。所述高尿酸血癥相關(guān)的各種病癥包括由高尿酸血癥導(dǎo)致的急性和慢性痛風(fēng)，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎病及腎結(jié)石。優(yōu)選地，將本發(fā)明的藥物組合物制備成單位劑量的片劑或膠囊供口服給藥，每天1次，每次l片。成人每天的給藥劑量是:非布司他或其衍生物的為10-50mg，優(yōu)選20-40mg;丙磺舒為200-3000mg，優(yōu)選300-2000mg。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，本發(fā)明藥物組合物制備成片劑，成人每天1片，每片含非布司他或其衍生物20mg;丙磺舒1000mg。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，本發(fā)明藥物組合物制備成膠囊，成人每天1粒，每粒含非布司他或其衍生物40mg;丙磺舒1500mg。在另一優(yōu)選實(shí)例中，本發(fā)明藥物組合物制備成片劑，成人每天l片，每片含非布司他或其衍生物20mg;丙磺舒800mg。大量的臨床研究已證實(shí)本發(fā)明的藥物組合物能夠快速地將血清中的高尿酸濃度快速地降到正常水平或以下，從而有效地治療高尿酸血癥及其有關(guān)病癥，特別是急性和慢性痛風(fēng)，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎病及腎結(jié)石。在本發(fā)明的臨床研究中，將含有非布司他40mg和丙磺舒1500mg的本發(fā)明組合物給與血清尿酸濃度在550-705ixmol/L的高尿酸血癥病人，每天1片，2周后血清中尿酸濃度降至正常值或低于正常值，未發(fā)現(xiàn)給藥的病人有任何不良反應(yīng)。在本發(fā)明的一個(gè)臨床病例中，將含有非布司他20rag和丙磺舒800mg的本發(fā)明組合物給與血清尿酸濃度在650ymol/L的慢性痛風(fēng)病人，每天1片，15后血清中尿酸濃度降至正常值，維持治療45天，痛風(fēng)治愈，未發(fā)現(xiàn)病人有任何不良反應(yīng)。本發(fā)明的藥物組合物對(duì)血清中的高尿酸水平降低快速而明顯，而且非布司他的用量是其單獨(dú)用量的1/6至1/4，大大地降低了非布司他的毒性和副作用，特別是降低了非布司他對(duì)肝臟的損害作用，增加了病人的適應(yīng)性和耐受性?？砷L(zhǎng)期安全使用。下面的研究證明了非布司他和丙磺舒的組合物在降低血清中尿酸濃度方面具有明顯的協(xié)同作用。1實(shí)驗(yàn)材料1.1藥品及試劑5非布司他，白色粉末，天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司提供。臨用前以0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配置成所需濃度的混懸藥液供動(dòng)物灌胃給藥用。丙磺舒，淡黃色粉末，天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司提供。臨用前以0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配置成所需濃度的混懸藥液供動(dòng)物灌胃給藥用。尿酸檢測(cè)試劑盒，南京建成生物工程研究所產(chǎn)品，批號(hào)20080516。1.2動(dòng)物昆明種小鼠，SPF，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，許可證號(hào)為SCXK津2005-0001。1.3儀器PK121R低溫冷凍離心機(jī)，意大利ALC公司生產(chǎn)。722光柵分光光度計(jì)，上海第三分析儀器廠生產(chǎn)。2方法與結(jié)果2.1對(duì)正常動(dòng)物尿酸的影響小鼠禁食過夜后，按體重隨機(jī)分組。給予不同劑量的非布司他、丙磺舒，非布司他與丙磺舒，按不同配比組成的復(fù)方，給藥體積為20ml/kg。給藥后6h，摘眼球取血0.5mL,室溫靜置1h后，3000rpm離心制備血清，取血清用試劑盒測(cè)定尿酸水平，采用方差分析法比較不同配比的復(fù)方是否具有協(xié)同作用。2.1.1非布司他與丙磺舒的協(xié)同作用正常小鼠灌胃給予非布司他與丙磺舒復(fù)方配比在1:3-200之間產(chǎn)生明顯的抗尿酸作用，二藥之間具有一定的相加和協(xié)同作用；1:10200之間具有協(xié)同作用，1:33.3時(shí)抑制作用比同劑量它們單獨(dú)使用的總合提髙了141.6%，1:100時(shí)抑制作用提高了106.1%,1:200時(shí)抑制作用提高了56.2%;經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析證明1:33.3-200之間協(xié)同作用非常明顯。結(jié)果見表l。表1不同配比的非布司他與丙磺舒合用對(duì)正常小鼠血清尿酸的影響G士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注-1.與對(duì)照組比較(方差分析)*P<0.05，"P〈0.01，挑P〈0.001;2.A表示與單方比較(方差分析)具有協(xié)同作用。2.2對(duì)高尿酸血癥小鼠尿酸的影響小鼠禁食過夜后，按體重隨機(jī)分組。給予不同劑量的非布司他、丙磺舒單方，非布司他與丙磺舒按不同配比組成的復(fù)方，給藥體積為20ml/kg。給藥后3h，灌胃給予次黃嘌呤1000mg/kg，并同時(shí)皮下注射氧嗪酸鉀300mg/kg造成高尿酸血癥模型，再過3h,摘眼球取血0.5ml，室溫靜置lh后，3000rpm離心制備血清，取血清用試劑盒測(cè)定尿酸水平，采用方差分析法比較不同配比的復(fù)方是否具有協(xié)同作用。2.2.1非布司他與丙磺舒的協(xié)同作用小鼠灌胃予予非布司他與丙磺舒組成的復(fù)方，其配比在l:101:150之間能明顯拮抗復(fù)合造型劑引起的血清尿酸升高，具有明顯的抗尿酸作用，在此配比范圍內(nèi)二藥合用均具有一定的相加和協(xié)同作用，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析證明1:101:100之間具有明顯的協(xié)同作用。結(jié)果見表2。表2不同配比的非布司他與丙磺舒合用對(duì)高尿酸血癥小鼠血清尿酸的影響OH:s)組別劑量(mg/kg)復(fù)方劑量比血清尿酸濃度抑制率(%)正常對(duì)照(n-10)一2.20±0.32模型對(duì)照(n-10)一10.52土2.95非布司他(n=10)48.30±2.78*26.7丙磺舒(『10)4010.26±2.613.1非布司他+丙磺舒(11=10)4+401:108.63±2.21*22.8模型對(duì)照(『10)一10.52±2.95非布司他(n=10)48.30±2.78*26.7丙磺舒"=10)809.55±2,2511.7非布司他+丙磺舒(11=10)4+801:207.25±1.86*"39.4模型對(duì)照(『10)一10.52±2.95非布司他(n=10)48.30±2.78*26.7丙磺舒(『10)1508.07±1.92*29.4非布司他+丙磺舒(n40)4+1501:37.54.37±2.08""74.0模型對(duì)照(『10)—10.52±2.95非布司他(n-lO)48.30±2.78*26.7丙磺舒(『10)3007.03±2.53**42.0非布司他+丙磺舒(n-10)4+3001:753.17土1.6(T"88.4模型對(duì)照"=10)一10.52±2.95非布司他(n=10)48.30土2.78*26.7丙磺舒(n-lO)4005.89土2.0(T55.7非布司他+丙磺舒(n-10)4+4001:1002.64±1.02林"94.8模型對(duì)照(『10)一10.52±2,95非布司他(n=10)48.30±2.78*26.7丙磺舒(『10)6004.22±2.ll柳75.7非布司他+丙磺舒(n-10)4+6001:1502.50土0.8(T96.4注1.與對(duì)照組比較(方差分析)'P<0.05,"P<0.01,***P<0.001;82.A表示與單方比較(方差分析)具有協(xié)同作用。3.實(shí)驗(yàn)結(jié)論尿酸生成抑制藥非布司他與尿酸排泄促進(jìn)藥丙磺舒組成復(fù)方均能抑制正常小鼠和高尿酸血癥小鼠血清尿酸。非布司他與丙磺舒組成的復(fù)方在配比為1:101:200范圍內(nèi)有協(xié)同作用，在配比為1:101:100范圍內(nèi)有顯著的協(xié)同作用。具體實(shí)施例方式下述的實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步解釋而不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。其中參照美國(guó)專利US5614529可制備非布司他。通過常規(guī)方法可制備相應(yīng)的鈉鹽、鉀鹽。丙磺舒可從市場(chǎng)購(gòu)得。實(shí)施例1將丙磺舒1000g，非布司他10g，乳糖675g，微晶纖維素250g,混合均勻，加入適量10%PEG6000溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀粉鈉83g，硬脂酸鎂23.5g，混勻，壓片，包薄膜衣。實(shí)施例2片劑的制備將丙磺舒400g，非布司他20g混合，加乳糖1667g,預(yù)凝膠化淀粉390g，羥丙基纖維素15g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉63g,硬脂酸鎂31.5g，混合均勻，純水制粒，干燥，壓片，包薄膜衣。實(shí)施例3片劑的制備將丙磺舒800g,非布司他20g混合，加乳糖300g，微晶纖維素110g，混合均勻，加入適量10XPEG4000溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀粉鈉52g，硬脂酸鎂13.5&混勻，壓片，包薄膜衣。實(shí)施例4非布司他鈉鹽(相當(dāng)非布司他10g),丙磺舒600g，加糊精610g，乳糖1830g,用純水制粒，干燥，裝膠囊，制得1000粒膠囊劑。實(shí)施例5將丙磺舒750g，非布司他10g混合，加入800g熔融的聚乙二醇4000中，攪拌使全部溶解并混合均勻，保持60'C恒溫條件下，滴入液體石蠟(51(TC)中，冷凝成滴丸，吸盡液體石蠟，選粒，即得。實(shí)施例6注射液的制備非布司他鉀鹽(相當(dāng)非布司他2g)，丙磺舒100g，丙二醇150ml，聚山梨醇35g。取非布司他鉀鹽，丙磺舒加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中，加入藥用堿調(diào)節(jié)PH值至8-9，使其溶解后，補(bǔ)注射用水至2000ml，過濾，灌封，滅菌。權(quán)利要求1、一種用于治療高尿酸血癥的藥物組合物，其特征在于，該組合物包括非布司他或其衍生物和丙磺舒及藥學(xué)上可接受的藥用載體；其中非布司他或其衍生物∶丙磺舒∶可接受的藥用載體的重量份數(shù)比是1∶10～200∶0.5～100。2、權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述的非布司他衍生物包括非布司他的鹽，非布司他和非布司他鹽的溶劑化物，和非布司他和非布司他鹽的多晶體。3、權(quán)利要求l的藥物組合物，其中非布司他或其衍生物與丙磺舒的重量份數(shù)比為1:20100。4、權(quán)利要求3的藥物組合物，其中非布司他或其衍生物與丙磺舒的重量份數(shù)比為1:3075。5、權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)的藥物組合物，其是腸道或非腸道給藥形式。6、權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述的腸道給藥形式是各種片劑、顆粒劑、滴丸、丸劑或膠囊劑形式。7、權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的藥物組合物在制備治療高尿酸血癥和其相關(guān)的各種病癥的藥物中的應(yīng)用。8、權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中所述的高尿酸血癥包括原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥。9、權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中所述的病癥包括急性和慢性痛風(fēng)，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎病及腎結(jié)石。10、權(quán)利要求7-9任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述藥物成人每天的口服劑量是非布司他或其衍生物10-50mg,丙磺舒300-2000mg。全文摘要本發(fā)明涉及用于治療高尿酸血癥的藥物組合物，該組合物包括非布司他或其衍生物和丙磺舒及藥學(xué)上可接受的藥用載體；其中非布司他或其衍生物∶丙磺舒∶藥學(xué)上可接受的藥用載體的重量份數(shù)比為1∶10～200∶0.5～100。本發(fā)明的藥物組合物可提供特別有益的治療高尿酸血癥作用，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證明，該組合物具有明顯的協(xié)同作用，能快速降低血清中尿酸的濃度，顯著地提高了治療高尿酸血癥的療效，同時(shí)還大大降低了每個(gè)單組分的用藥劑量，有效降低了藥物的毒副作用。文檔編號(hào)A61K31/426GK101658520SQ20081005428公開日2010年3月3日申請(qǐng)日期2008年8月26日優(yōu)先權(quán)日2008年8月26日發(fā)明者張殿鎮(zhèn),朱紅星,譚明勝,健趙申請(qǐng)人:天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司;譚明勝