專利名稱：：普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療心率失常、心絞痛、心肌梗死等多種心血管疾病以及高血壓的普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑及其制備方法。所述的遲釋制劑包括片芯(含治療有效量的活性成分普萘洛爾或其鹽以及輔料)和包衣層，其釋放特'征在于經(jīng)過一段時(shí)間的時(shí)滯后，能迅速釋放出一定劑量的所含的活性成分普萘洛爾或其鹽，即有所謂的延遲和脈沖的釋藥效果。
背景技術(shù)：
：鹽酸普萘洛爾(Propranolol)又名心得安，為|3-受體阻斷藥。其化學(xué)名稱為1-異丙氨基-3-(l-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下，是一類白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無臭，味微甜后苦，熔點(diǎn)162~165°C。鹽酸普萘洛爾為非選擇性腎上腺素(3受體阻滯劑。能阻斷心肌的(3受體，減慢心率，抑制心臟收縮力與傳導(dǎo)，減少循環(huán)血量，降低心肌耗氧量。其主要作用與用途是能夠選擇性擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈流量，能抑制心肌興奮性及房室傳導(dǎo)。用于治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速，也可用于急慢性冠狀動(dòng)脈功能不全或心絞痛，對(duì)于室性心律失常的治療也有較好的效果。亦可用于心房顫動(dòng)心房樸動(dòng)，房性早搏。目前鹽酸普萘洛爾開發(fā)的制劑種類很多，CHP2005版收載有片劑和注射液，UP27收載有緩釋膠嚢(24小時(shí))、鹽酸普萘洛爾與氬氯唾嗦復(fù)方緩釋膠嚢(24小時(shí))及其普通片等。在我國緩釋片、緩釋膠嚢均有上市，但是這些劑型只是達(dá)到傳統(tǒng)意義上的緩釋的目的，而沒有考慮到高血壓心絞痛發(fā)病的時(shí)辰節(jié)律性，沒有結(jié)合疾病發(fā)作的節(jié)律性和治療藥物的時(shí)辰藥理學(xué)的特征，達(dá)到定時(shí)釋藥的目的。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種在預(yù)定的滯后時(shí)間后以脈沖釋藥的方式釋放活性成分的普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑；本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備上述普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑的方法。本發(fā)明提供的普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑，其特征在于，所述的遲釋制劑包括含有治療有效量的活性成分普萘洛爾或其鹽及其他輔料的片芯和一層或兩層包衣層，其中片芯直徑為2.0~6.0mm，片芯重量為50~110mg，其中包衣層重量為片芯重量的5%~65%，并優(yōu)選為10%~45%。上述普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑在滯后時(shí)間內(nèi)沒有實(shí)質(zhì)上的滲漏發(fā)生，在一定的滯后時(shí)間后才釋放活性藥物成分普萘洛爾或其鹽，其依靠包衣層的組分.、組分配比和包衣層的厚度對(duì)時(shí)滯進(jìn)行可靠的和可再現(xiàn)的控制，其釋藥機(jī)理為由包衣層的溶蝕或膨脹控制時(shí)滯，也可以由包衣層的破裂來控制時(shí)滯。上述普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑的片芯包含治療有效量的活性成6分普萘洛爾或其鹽、粘合劑、崩解劑、填充劑和潤滑劑，也可以加入釋放調(diào)節(jié)劑以調(diào)節(jié)藥物以脈沖的形式釋放。其中，普萘洛爾或其鹽、粘合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑以及釋放調(diào)節(jié)劑在片芯中的重量百分比為9~17%:0.8~80/。:4~40%:20~46%:0,9~50/0:0~50%。上述片芯中的普萘洛爾或其鹽為普萘洛爾或鹽酸普萘洛爾中的一種或兩種；所述的粘合劑選自淀粉、聚維酮、羥丙甲基纖維素(HPMC)和微晶纖維素中的一種或多種；所述的崩解劑選自交聯(lián)羧曱基纖維素鈉(CCNa)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)、羧曱基淀粉鈉(CMSNa)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、淀粉和微晶纖維素中的一種或多種；所述的填充劑選自淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素和氯化4丐等中的一種或多種；所述的潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸媽、硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠中的一種或多種；所述的釋放調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、氯化鉀、蔗糖、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、山梨醇、醋酸鈉、琥珀酸和檸檬酸中的一種或多種。所述的普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑的包衣層可由一層或兩層組成，普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑的釋藥可以由包衣層的溶蝕或膨脹控制，也可以由包衣層的破裂來控制。所述的包衣層包含水溶性聚合物、水溶性增塑劑、水不溶性聚合物和抗粘劑，且在包衣層中，水溶性聚合物、水溶性增塑劑、水不溶性聚合物、抗粘劑的重量百分比為20~60%:5~30%:20~60%:5~30%,并優(yōu)選為25~45%:7~25%:25~45%:8~25%。在包衣層中，所述的水溶性聚合物選自羥曱基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇和卡波姆中的一種或多種；所述的水溶性增塑劑選自檸檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇、鄰苯二曱酸二丁酯、甘油三乙酸酯和海藻酸鈉中的一種或多種；所述的水不溶性聚合物選自曱基丙烯酸樹脂、乙基纖維素、巴西棕櫚蠟、蜂蠟和十八醇中的一種或多種；所述的抗粘劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠和甘油單硬脂酸酯中的一種或多種。本發(fā)明的目的在于在一定的滯后時(shí)間后立即以脈沖釋藥的方式釋放活性藥物成分，為實(shí)現(xiàn)該目的，餘了要控制上面提及的片芯和包衣層的組成外，包衣層的厚度以及包衣層與片芯的重量比都是實(shí)現(xiàn)該目的重要技術(shù)特征。在現(xiàn)有的技術(shù)條件下，采用包衣的增重，即(包衣后的總重-片芯的重量)/片芯的重量，來控制包衣層的厚度以及包衣層與片芯的重量比。一般認(rèn)為，片子在固定直徑的條件下，包衣增重大，包衣層厚度大，時(shí)滯長。而時(shí)滯后的活性成分的釋放，則依賴于片芯層中的組成。所謂的"增重"，是指在固定片芯的直徑和片重的基礎(chǔ)上，用以控制包衣層"厚度"的技術(shù)指標(biāo)，包衣層"厚度，，能決定制劑的釋放行為，但實(shí)際上很難測(cè)定每片的包衣層的厚度，因此一般采用測(cè)定多片包衣后的平均"增重"來控制片劑的厚度。因此，只要固定片芯的直徑和片重，就能用"增重"來控制厚度，在本發(fā)明中，片芯直徑限制在2.0~6.0mm,片芯重量限制在50~110mg，包衣增重控制在5~65%，優(yōu)選為10~45%。本發(fā)明還提供普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑的制備方法，該方法包括通過壓片機(jī)壓片制備片芯；然后進(jìn)行包衣過程，其可以在包衣鍋內(nèi)通過滾轉(zhuǎn)法完成，也可以通過流化包衣或干壓包衣完成。包衣增重控制在5~65%,優(yōu)選包衣增重控制在10~45%。所述普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑可以制備成包衣的片劑或進(jìn)一步填充為膠嚢劑。圖1為本發(fā)明實(shí)施例1中測(cè)定的體外釋藥曲線圖。圖2為本發(fā)明實(shí)施例2中測(cè)定的體外釋藥曲線圖。圖3為本發(fā)明實(shí)施例4中測(cè)定的體外釋藥曲線圖。圖4為本發(fā)明實(shí)施例5中測(cè)定的體外釋藥曲線圖。圖5為本發(fā)明實(shí)施例11和普通普萘洛爾片測(cè)定的的體內(nèi)釋藥曲線圖。具體實(shí)施例方式下面，將通過實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，但本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例，在本發(fā)明權(quán)利要求所闡明的范圍內(nèi)，可進(jìn)行各種改變或等同替換。原輔料與設(shè)備普萘洛爾及其鹽甘露醇交聯(lián)羧曱基纖維素鈉交聯(lián)聚維酮羧曱基淀粉鈉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素PH101羥丙曱基纖維素KIOO江蘇常州亞邦制藥有限公司江蘇連云港碘廠安徽山河藥用輔料有限公司美國ISP安徽山河藥用輔料有限公司安徽山河藥用輔料有限公司曰本旭化成美國Dow7仝司9200810033266.0羥乙基纖維素羥丙基纖維素聚乙二醇4000卡波姆934檸檬酸三乙酯鄰苯二曱酸二丁酯甘油三乙酸酯海藻酸鈉曱基丙烯酸樹脂(EUDRAGITRL100)曱基丙烯酸樹脂(EUDRAGITRS100)美國NatrsolHEC安徽山河藥用輔料有限公司上海高南化工廠美國NOVEN美國Aldrich/>司河南開封金博上海宏偉化工有限公司青島明月海藻工業(yè)有限責(zé)任公司德國ROhm/^司德國ROhm7〉司乙基纖維素巴西棕櫚蠟蜂蠟十八醇TDP單沖壓片機(jī)BY300A型包衣鍋流4匕床包衣才幾上?？房蛋掠邢薰颈本惪祩I(yè)北京麗康偉業(yè)南京凱邦科技有限公司上海天和制藥機(jī)械廠上海黃海藥檢儀器廠常州先鋒干燥設(shè)備有限公司制備實(shí)施例實(shí)施例1配方1:10心鹽酸普萘洛爾l.Og甘露醇2.5gL-HPC2.0g淀粉0.5g硬脂酸鎂O.lg氯化鈉4.0g100片取鹽酸普萘洛爾、甘露醇、L-HPC、氯化鈉分別過80目篩網(wǎng)，混合均勻；取淀粉，加水10mL煮沸、放冷制成淀粉漿，加入混合好的原輔料制備軟材，過16目篩制粒，65。C干燥4小時(shí)，18目整粒，加硬脂酸鎂混合。用5.0mm淺弧沖為沖模，壓片機(jī)(TDP單沖壓片機(jī))上壓制得片芯。片芯重101mg，硬度3.5士0.5kg。包衣層羥甲基纖維素0.45g巴西棕櫚蠟0.60g滑石粉0.15g聚乙二醇40000.30g將羥甲基纖維素、巴西棕櫚蠟、滑石粉、聚乙二醇4000混懸在20mL的水中制成包衣液；將片芯置于包衣鍋內(nèi)，調(diào)整滾轉(zhuǎn)包衣鍋(BY300A型包衣鍋)角度為30度，轉(zhuǎn)速30rpm，將包衣液加在噴槍里對(duì)準(zhǔn)片芯噴霧，同時(shí)用熱風(fēng)槍送85100。C熱風(fēng)干燥。在包衣過程中記錄片芯的重量，至片芯的增重為約15%，即制成鹽酸普萘洛爾遲釋片。按中國藥典(2005版)釋放度測(cè)定法的第3法測(cè)定鹽酸普萘洛爾遲釋片的體外釋放曲線。取遲釋片置于180ml釋放介質(zhì)中，介質(zhì)溫度(37±1)°C，轉(zhuǎn)速為100rpm。在預(yù)定時(shí)間點(diǎn)取樣5ml，0.8pm微孔濾膜過濾，同時(shí)補(bǔ)加同體積等溫介質(zhì)，續(xù)濾液用HPLC法測(cè)定峰面積。所有釋放度測(cè)定實(shí)驗(yàn)均重復(fù)3次。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以曱醇-0.02mol.L-'磷酸二氫鉀溶液(50:50)為流動(dòng)相,檢測(cè)波長為290nm。鹽酸普萘洛爾遲釋片的體外釋放曲線見附圖1?？梢?，鹽酸普萘洛爾遲釋片的時(shí)滯為3小時(shí)，30分鐘內(nèi)鹽酸普萘洛爾快速釋放，達(dá)到脈沖的效果。實(shí)施例2配方2:片芯鹽酸普萘洛爾l,Og淀粉3.5gPVPP0.5g聚維酮k29O.lg硬脂酸鎂O.lg氯化鉀5.0g100片取鹽酸普萘洛爾、淀粉、PVPP、氯化鉀分別過80目篩網(wǎng)，混合均勻，取聚維酮k29溶于乙醇10mL,加入混合好的原輔料制軟材，過16目篩制粒，65。C干燥3小時(shí)，18目整粒，加硬脂酸鎂混合。用5.0mm淺弧沖為沖模，壓片機(jī)壓制得片芯。片芯重102mg,硬度4.5土0.5kg。羥乙基纖維素丄43g'乙基纖維素1.07g甘油單硬脂酸酯0.71g檸檬酸三乙酯0.36g將羥乙基纖維素、乙基纖維素、甘油單硬脂酸酯、檸檬酸三乙酯溶解于50mL的乙醇中制成包衣液；將片芯置于流化床中，通入氣流，借急速上升的氣流使片芯處于流化狀態(tài)，將包衣液輸入流化床并霧化，使片芯表面翁附一層包衣材料，然后通入4060。C空氣干燥。記錄片的重量，至片芯的增重為35%,即制成鹽酸普萘洛爾遲釋片。以與實(shí)施例1中相同的方法測(cè)定鹽酸普萘洛爾遲釋片的體外釋放曲線，結(jié)果示于附圖2。數(shù)據(jù)證明，包衣增重增加，鹽酸普萘洛爾遲釋片的時(shí)滯也增加至5小時(shí)，以后鹽酸普萘洛爾快速釋放，體現(xiàn)出脈沖的效果。實(shí)施例3配方3:片芯鹽酸普萘洛爾l,Og微晶纖維素PHIOI3.4g甘露醇O.lgCCNa0.5g聚維酮k29O,lg微粉硅膠O.lg13山梨醇5.0g100片取鹽酸普萘洛爾、微晶纖維素PHIOI、CCNa、聚維酮k29、微粉硅膠、山梨醇、甘露醇分別過80目篩網(wǎng)，混合均勻，以粉末1^接壓片的方法，用5.0mm淺弧沖為沖模，制得片芯。片芯重102mg,硬度3.5士0.5kg。包衣層<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>將聚乙二醇、蜂蠟、甘油單硬脂酸酯、甘油三乙酸酯、乙基纖維素等各種組分混勻，65。C水浴加熱熔融，混合均勻，在室溫下緩緩冷卻，使之固化，研磨粉碎；取10.2mg包衣材料和一片制備好的片芯，直接在壓片機(jī)上千壓包衣，片重112.2mg,硬度5.5土0.5kg,包衣增重為10%,即制成鹽酸普萘洛爾遲釋片。實(shí)施例4配方4:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>CMSNa4.0g聚維酮k29O.lg滑石4分0.5g100片取鹽酸普萘洛爾、淀粉、CMSNa、滑石粉分別過80目篩網(wǎng)，混合均勻，取聚維酮k29溶于乙醇10mL,加入混合好的原輔料制軟材，過16目篩制粒，65。C干燥3小時(shí)，18目整粒，加滑石粉混合。用5.0mm淺弧沖為沖模，壓片機(jī)壓制得片芯。片芯重101mg，硬度4.5土0.5kg。包衣層卡波姆0.61gEUDRAGITRL1000.25gEUDRAGITRS1000.20g檸檬酸三乙酯0.31g滑石粉0.15g取卡波姆溶于20mL乙醇中，制成第一層包衣液；將片芯置于包衣鍋內(nèi)，調(diào)整滾轉(zhuǎn)包衣鍋角度為35度，轉(zhuǎn)速60rpm,將包衣液加在噴槍里對(duì)準(zhǔn)片芯噴霧，同時(shí)用熱風(fēng)槍送45~65"熱風(fēng)干燥，在包衣過程中記錄片芯的重量，至片芯的增重為6%;待干后，用曱基丙烯酸樹脂EUDRAGITRL100和EUDRAGITRS100、檸檬酸三乙酯溶于30mL丙酮中，加入滑石粉制成第二層(外層)包衣混懸液；進(jìn)行第二層包衣，包衣鍋角度為35度，轉(zhuǎn)速60rpm,將包衣液加在噴槍里對(duì)準(zhǔn)片芯噴霧，同時(shí)用熱風(fēng)槍送3545。C熱風(fēng)干燥，至片芯的增重為9%,即制成鹽酸普萘洛爾遲釋片。鹽酸普萘洛爾遲釋片的體外釋放曲線見附圖3。可見，鹽酸普萘洛15爾遲釋片的時(shí)滯為2小時(shí)，與實(shí)施例l相比，采用不同的包衣液處方,時(shí)滯時(shí)間不同。實(shí)施例5配方5:片芯普萘洛爾l.Og乳糖2.6g氯化4丐0.2gCMSNa2.0gHPMC0.2g硬脂酸O.lg100片取普萘洛爾、乳糖、氯化鈣、CMSNa分別過80目篩網(wǎng)，混合均勻，取HPMC溶于10mL水中，加入混合好的原輔料制軟材，過16目篩制粒，65。C干燥5小時(shí)，18目整粒，加硬脂酸混合。用2.5mm淺弧沖為沖模，壓片機(jī)壓制得片芯。片芯重61mg，硬度5.5士0.5kg。包衣層羥丙基纖維素0.66gEUDRAGITRL1000.25gEUDRAGITRS1000.24g丙二醇0.34g甘油單硬脂酸酯0.16g取羥丙基纖維素溶于15mL乙醇中，制成第一層包衣液；將片芯置于包衣鍋內(nèi)，調(diào)整滾轉(zhuǎn)包衣鍋角度為35度，轉(zhuǎn)速60rpm，將包衣液加在噴槍里對(duì)準(zhǔn)片芯噴霧，同時(shí)用熱風(fēng)槍送4565。C熱風(fēng)干燥，在包衣過程中記錄片芯的重量，至片芯的增重為15%;待干后，用曱基丙烯酸樹脂EUDRAGITRL100和EUDRAGITRSIOO、丙二醇、甘油單硬脂酸酯溶于30mL丙酮中，制成第二層(外層)包衣混懸液；進(jìn)行第二層包衣，包衣鍋角度為35度，轉(zhuǎn)速60rpm,將包衣液加在噴槍里對(duì)準(zhǔn)片芯噴霧，同時(shí)用熱風(fēng)槍送3545。C熱風(fēng)干燥，至片芯的增重為12%,即制成普萘洛爾遲釋片；取5粒普萘洛爾遲釋片填充在0號(hào)膠囊中即制成普萘洛爾遲釋膠嚢。鹽酸普萘洛爾遲釋膠嚢的體外釋放曲線見附圖4。體外釋放曲呈S型，鹽酸普萘洛爾遲釋膠嚢的時(shí)滯為6小時(shí)，隨后脈沖釋放。實(shí)施例6配方6:片芯鹽酸普萘洛爾0,8g普萘洛爾0.2g糊精3.0gPVPP1.7g低取代羥丙基纖維素0,3g淀粉0.8g硬脂酸0.2g果糖3.0g100片取鹽酸普萘洛爾、普萘洛爾、糊精、PVPP、低取代羥丙基纖維素、果糖分別過80目篩網(wǎng)，混合均勻，取淀粉溶于10mL水中，加熱煮沸，放冷制成淀粉漿，加入混合好的原輔料制軟材，過16目篩制粒，65°C干燥4小時(shí)，18目整粒，加硬脂酸混合。用5.0mm淺弧沖，在壓片機(jī)上壓制得片芯。片芯重100mg,硬度4.5士0.5kg。包衣層羥乙基纖維素0.3g丙二醇O.lg乙基纖維素0.3g海藻酸鈉0,2g滑石粉O.lg將羥乙基纖維素、海藻酸鈉、滑石粉、乙基纖維素、丙二醇分別過80目篩，混和均勻，制成包衣材料；取10mg和一片片芯，在壓片機(jī)上再次壓片，干壓包衣，控制包衣增重為10%，即制成鹽酸普萘洛爾遲釋片。實(shí)施例7配方7:片芯鹽酸普萘洛爾l.Og乳糖3.0gCCNa2.0g淀粉0.8g硬脂酸鎂0.2g檸檬酸2.5g琥珀酸0.5g100片取鹽酸普萘洛爾、乳糖、CCNa、檸檬酸、琥珀酸分別過80目篩網(wǎng)，混合均勻，取淀粉溶于10mL水中，加熱煮沸，放冷制成淀粉漿，加入混合好的原輔料制軟材，過16目篩制粒，65。C干燥4小時(shí)，18目整粒，加硬脂酸鎂混合。用5.0mm淺弧沖，在壓片機(jī)上壓制得片芯。片芯重100mg,硬度4.5士0.5kg。包衣層EUDRAGITRL畫0.55gEUDRAGITRS1000.20g鄰苯二曱酸二丁酯0.50g卡波姆l.OOg滑石粉0.20g微粉硅膠0.05g將曱基丙烯酸樹脂EUDRAGITRL100和EUDRAGITRSIOO、滑石粉、鄰苯二曱酸二丁酯、卡波姆、微粉硅膠混懸在50mL的水中制成包衣液；將片芯置于包衣鍋內(nèi)，調(diào)整滾轉(zhuǎn)包衣鍋角度為30度，轉(zhuǎn)速30rpm,將包衣液加在噴槍里對(duì)準(zhǔn)片芯噴霧，同時(shí)用熱風(fēng)槍送85~100°C熱風(fēng)干燥。在包衣過程中記錄片芯的重量，至片芯的增重為25%,即制成鹽酸普萘洛爾遲釋片。實(shí)施例8配方8:片芯鹽酸普萘洛爾l.Og糖粉3.0gPVPP2.0g淀粉0.8g微粉硅膠O.lg滑石粉O.lg醋酸鈉3.0g畫片取鹽酸普萘洛爾、糖粉、PVPP、醋酸鈉分別過80目篩網(wǎng)，混合均勻，取淀粉溶于10mL水中，加熱煮沸，放冷制成淀粉漿，加入混合好的原輔料制軟材，過16目篩制粒，65。C干燥4小時(shí)，18目整粒，加微粉硅膠和滑石粉混合。5.0mm淺弧沖壓制得片芯。片芯重100mg，硬度4.5士0.5kg。包衣層EUDRAGITRL1000.25gEUDRAGITRS1000,20g羥曱基纖維素0.60g杵檬酸三乙酯0.30g滑石粉0,15g將羥曱基纖維素、曱基丙烯酸樹脂EUDRAGITRL100和EUDRAGITRSIOO、滑石粉、檸檬酸三乙酯混懸在50mL的水中制成包衣液；將片芯置于包衣鍋內(nèi)，調(diào)整滾轉(zhuǎn)包衣鍋角度為30度，轉(zhuǎn)速30rpm，將包衣液加在噴槍里對(duì)準(zhǔn)片芯噴霧，同時(shí)用熱風(fēng)槍送85~100°C熱風(fēng)干燥。在包衣過程中記錄片芯的重量，至片芯的增重為15%,即20制成鹽酸普萘洛爾遲釋片。實(shí)施例9配方9:片芯鹽酸普萘洛爾l.Og淀粉3.0gL-HPC2.0g聚維酮k290.8g硬脂酸鎂0.2g氯化鈉3.0g100片取鹽酸普萘洛爾、淀粉、L-HPC、氯化鈉分別過80目篩網(wǎng)，混合均勻，取聚維酮k29溶于10mL乙醇中，加入混合好的原輔料制軟材，過16目篩制粒，45。C干燥3小時(shí)，18目整粒，硬脂酸鎂混合。取5.0mm淺弧沖，壓片機(jī)壓片制得片芯。片芯重100mg，硬度4.5士0.5kg。包衣層乙基纖維素0.6g羥丙曱基纖維素0.6g羥丙基纖維素0.2g鄰苯二曱酸二丁酯0.4g滑石粉0.2g將羥丙曱基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、滑石粉、鄰苯二曱酸二丁酯混懸在50mL的75%乙醇中制成包衣液；將片芯置于包衣鍋內(nèi)，調(diào)整滾轉(zhuǎn)包衣鍋角度為30度，轉(zhuǎn)速30rpm,將包衣液加在噴21槍里對(duì)準(zhǔn)片芯噴霧，同時(shí)用熱風(fēng)槍送4565。C熱風(fēng)干燥。在包衣過程中記錄片芯的重量，至片芯的增重為20%,即制成鹽酸普萘洛爾遲釋片。實(shí)施例10配方10:片芯鹽酸普萘洛爾l.Og淀粉3.0gCCNa2.0g聚維酮k290.8g硬脂酸鉀0,2g蔗糖3.0g100片取鹽酸普萘洛爾、淀粉、CCNa、蔗糖分別過80目篩網(wǎng)，混合均勻，取聚維酮k29溶于10mL乙醇中，加入混合好的原輔料制軟材，過16目篩制粒，45。C干燥3小時(shí)，18目整粒，硬脂酸鈣混合。用5.0mm淺弧沖在壓片機(jī)上壓制得片芯。片芯重100mg，硬度4.5士0.5kg。包衣層十八醇1.26g卡波姆1.68g聚乙二醇40000.84g微粉硅膠0.42g將卡波姆、十八醇、聚乙二醇4000、微粉硅膠、混懸在50mL的水中制成包衣液；將片芯置于包衣鍋內(nèi)，調(diào)整滾轉(zhuǎn)包衣鍋角度為30度,轉(zhuǎn)速30rpm,將包衣液加在噴槍里對(duì)準(zhǔn)片芯噴霧，同時(shí)用熱風(fēng)槍送85~95。C熱風(fēng)干燥。在包衣過程中記錄片芯的重量，至片芯的增重為42%，即制成鹽酸普萘洛爾遲釋片。實(shí)施例11測(cè)試儀器AgilentllOO液相色譜儀(美國惠普^^司)對(duì)6名健康志愿者單劑量交叉口服鹽酸普萘洛爾遲釋片(實(shí)施例6制備)和市售普通片，采用反相HPLC方法測(cè)定血漿中鹽酸普萘洛爾濃度，HPLC條件為C18ODS柱，5nm,150x4.6mm;流動(dòng)相為甲醇-水(含0.06%磷酸，辛烷璜酸鈉IPR-B80.005mol.L-l)-65:35(V/V);流速為0.9mL'min-l;熒光纟企測(cè)波長為Xex=296nm,人em=340nm;柱溫35°C。6名健康志愿者隨機(jī)發(fā)給鹽酸普萘洛爾遲釋片(1日一次，10mg/次)，市售鹽酸普萘洛爾普通片(1日一次，10mg/次，天津力生制藥股份有限公司)，每3人一組，交叉給藥，每次給藥后在多個(gè)時(shí)間間隔點(diǎn)測(cè)定血藥濃度。參見附圖圖5(n=6)。HPLC數(shù)據(jù)表明服用鹽酸普萘洛爾遲釋片的患者體內(nèi)血藥濃度有一明顯滯后峰，滯后時(shí)間大約為5~7小時(shí)，具有較明顯的延釋脈沖作用，如睡前服用，藥物將在凌晨23點(diǎn)心血管疾病高發(fā)期釋放。實(shí)施例12按照Wagner-Nelson公式，根據(jù)單劑量口服鹽酸普萘洛爾遲釋片測(cè)得各時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度數(shù)據(jù)(實(shí)施例11)，計(jì)算吸收百分率(Fa)。將312小時(shí)的體內(nèi)吸收百分率(Fa)對(duì)體外累積釋》文度(Ft)進(jìn)行線性回歸(數(shù)據(jù)見表l),得回歸方程為Fa=0.9l37Ft+1.4067,r=0.9963。當(dāng)自由度d/=n-2=4時(shí)，臨界值r4,0.05=0.811，相關(guān)系數(shù)r>r4,0.05。表1實(shí)施例12中測(cè)定的體內(nèi)外相關(guān)表時(shí)間(h)3456812Ft(%)01.110.470.581.996.1Fa(%)02.913.161.776.791.6實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明鹽酸普萘洛爾遲釋片的體外釋放與體內(nèi)吸收相關(guān)性良好。2權(quán)利要求1、一種普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑，其特征是，所述的制劑包括含有治療有效量的活性成分普萘洛爾或其鹽以及輔料的片芯，和一層或兩層包衣層，其中片芯直徑為2.0～6.0mm，片芯重量為50～110mg，包衣層重量為片芯重量的5～65％。2、如權(quán)利要求1所述的普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑，其特征是，所述包衣層重量為所述片芯重量的10~45%。3、如權(quán)利要求1或2所述的普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑，其特征是，所述片芯包含治療有效量的活性成分普萘洛爾或其鹽、粘合劑、崩解劑、填充劑和潤滑劑。4、如權(quán)利要求3所述的普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑，其特征是，所述片芯進(jìn)一步包含釋放調(diào)節(jié)劑。5、如權(quán)利要求4所述的普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑，其特征是，在所述片芯中，普萘洛爾或其鹽、粘合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、釋放調(diào)節(jié)劑的重量百分比為9~17%:0.8~8%:4~40%:20~46%:0.9~5%:0~50%。6、如權(quán)利要求4或5所述的普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑，其特征是，所述片芯中的普萘洛爾或其鹽為普萘洛爾或鹽酸普萘洛爾中的一種或兩種；所述粘合劑選自淀粉、聚維酮、羥丙曱基纖維素和微晶纖維素中的一種或多種；所述崩解劑選自交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、淀粉和微晶纖維素中的一種或多種；所述填充劑選自淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素和氯化鈣中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉或微粉硅膠中的一種或多種；所述釋放調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、氯化鉀、蔗糖、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、山梨醇、醋酸鈉、琥珀酸和檸檬酸中的一種或多種。7、如權(quán)利要求1至5之一所述的普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑，其特征是，所述的包衣層包含水溶性聚合物、水溶性增塑劑、水不溶性聚合物和抗粘劑；且在包衣層中，水溶性聚合物、水溶性增塑劑、水不溶性聚合物、抗粘劑的重量百分比為20~60%:5~30%:20~60%:5~30%。8、如權(quán)利要求7所述的普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑，其特征是，所述包衣層中水溶性聚合物、水溶性增塑劑、水不溶性聚合物、抗粘劑的重量百分比為25~45%:7~25%:25~45%:8~25%。9、如權(quán)利要求7或8所述的普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑，其特征是，所述的水溶性聚合物選自羥曱基纖維素、羥丙曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇和卡波姆中的一種或多種；所述的水溶性增塑劑選自檸檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇、鄰苯二曱酸二丁酯、甘油三乙酸酯和海藻酸鈉中的一種或多種；所述的水不溶性聚合物選自曱基丙烯酸樹脂、乙基纖維素、巴西棕櫚蠟、i奪蠟和十八醇中的一種或多種；所述的抗粘劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠和甘油單硬脂酸酯中的一種或多種。10、如權(quán)利要求1或2所述的普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑，其特征是，所述普萘洛爾遲釋制劑為片劑或?yàn)槟z嚢劑。11、權(quán)利要求110中任一項(xiàng)所述的普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑的制備方法，該方法包括通過壓片機(jī)壓片制備片芯；然后進(jìn)行包衣過程，在包衣鍋內(nèi)通過滾轉(zhuǎn)法完成，或者通過流化包衣或干壓包衣完成，包衣增重控制在5-65%。12、如權(quán)利要求11所迷的普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑的制備方法，其特征是，所述包衣增重控制在10~45%。全文摘要本發(fā)明公開了一種治療心率失常、心絞痛、心肌梗死等多種心血管疾病以及高血壓等疾病的普萘洛爾或其鹽的遲釋制劑。本發(fā)明的目的是提供一種符合時(shí)辰藥理學(xué)和時(shí)辰治療學(xué)目的的、具有延遲和脈沖釋藥效果的藥物制劑及其制備方法。它包括含有治療有效量的活性成分普萘洛爾或其鹽以及其他輔料的片芯，和以滾轉(zhuǎn)法在包衣鍋內(nèi)包衣或用流化包衣法或干壓包衣法包的一層或兩層包衣層。包衣層的組成和厚度決定了藥物釋放的時(shí)滯時(shí)段。文檔編號(hào)A61P9/00GK101496792SQ20081003326公開日2009年8月5日申請(qǐng)日期2008年1月30日優(yōu)先權(quán)日2008年1月30日發(fā)明者李亞平,陳伶俐,顧王文申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海藥物研究所