專利名稱：一種依替巴肽粉針劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種依替巴肽粉針劑。
背景技術(shù)：
依替巴肽(依非巴特)是一種糖蛋白IIb/nia受體拮抗劑，通過(guò)與血小板膜上GPIIb/IIIa 受體結(jié)合，占據(jù)了其上的結(jié)合位點(diǎn)，使血小板GPIIb/IIIa受體不能與纖維蛋白原結(jié)合，從而 抑制了血小板聚集。臨床適用于治療急性冠脈綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞痛或無(wú)Q波心肌梗 塞(即24小時(shí)內(nèi)胸痛持續(xù)發(fā)作、心電圖改變和/或心血管系統(tǒng)酶升高)；也可用于經(jīng)皮冠脈 介入療法，包括血管成形術(shù)或動(dòng)脈粥樣斑塊切除術(shù)。1998年7月由Schering-Plough公司以 商品名Intrifiban在美國(guó)首次上市，1999年以商品名Intrifiban在歐洲上市。依替巴肽結(jié) 構(gòu)式為
0
依替巴肽分子結(jié)構(gòu)式
依替巴肽在臨床上以輸液形式進(jìn)行給藥，國(guó)外上市的規(guī)格10mh 20和100ml: 200mg， 給藥劑量每一成年人每次可達(dá)500mg。依非巴特在水中的溶解度較低，在PH值達(dá)到7時(shí)，容 易從溶液中析出， 一般的助溶劑對(duì)其溶解度影響不大，并具有一定的粘性和聚集性，因此輸 液的濃度最大一般為20mg/ml，這樣導(dǎo)致每一個(gè)病人使用同樣劑量依非巴特注射液的體積將 是很大的，以即使給予100ml: 200mg的大劑量瓶，也要2瓶以上，這樣，藥品在運(yùn)輸與儲(chǔ)存 時(shí)需要占據(jù)較大的空間，同時(shí)成本也隨之增加。另外，依非巴特在水溶液中穩(wěn)定性差，在PH 值低于4時(shí)，有關(guān)物質(zhì)顯著增加。同時(shí)，在制劑的過(guò)程中，高的溫度會(huì)降低依替巴肽活性， 而且，高的黏性使藥品制劑在凍干時(shí)又一定難度。因此需要提供一種高濃度的、高穩(wěn)定性的 適合工業(yè)化生產(chǎn)的依非巴特的注射用制劑。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明之目的在于提供一種穩(wěn)定的高濃度的含有依替巴肽和藥學(xué)上可接受的輔料的依替 巴肽粉針劑及其制備方法。
本發(fā)明采用的冷凍干燥技術(shù)可保持依替巴肽多肽類活性。冷凍干燥技術(shù)是指將藥品在低 溫下凍結(jié)，然后在真空條件下升華干燥，在低溫低壓下干燥，有利于提高一些不穩(wěn)定的藥物的 穩(wěn)定性。
本發(fā)明的所述的依替巴肽粉針劑包括藥物活性成分依替巴肽、碳水化合物和酸度調(diào)節(jié)劑。 同時(shí)可含有其他藥學(xué)上可接受的添加劑。
所述的一種穩(wěn)定的高濃度依替巴肽粉針劑，是以單位劑量的制劑形式存在，它是將配制 好的藥物溶液分裝到西林瓶中制備，其中西林瓶的規(guī)格在2 20ml之間，可以是2ml、 5ml、 7ml、 10ml、 15ml、 20ml。根據(jù)規(guī)格和臨床需要進(jìn)行選擇。
這種穩(wěn)定的高濃度依替巴肽粉針劑，其中依替巴肽在凍干前溶液中濃度因容器及給藥途 徑的不同有所變化，濃度范圍在2mg-70mg/ml，優(yōu)選為5mg/ml 50mg/ml。
配制這種高濃度得依替巴肽粉針劑由注射溶媒、酸度調(diào)節(jié)劑、依替巴肽、碳水化合物以 及其他藥學(xué)上可接受的添加劑經(jīng)冷凍干燥制得。
所述的注射溶媒為水。
所述的酸度調(diào)節(jié)劑選自酸或堿如鹽酸、硫酸、氫氧化鈉，弱酸或弱堿如乳酸、檸檬酸、 磷酸、草酸、酒石酸及其鹽如檸檬酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉等。
這些酸度調(diào)節(jié)劑均能較好調(diào)節(jié)依替巴肽藥物溶液的PH，使之達(dá)到需要的pH,優(yōu)選的酸度 調(diào)節(jié)劑為檸檬酸，可配合使用氫氧化鈉使pH很容易調(diào)到最佳位置。
試驗(yàn)證明藥物溶液的pH對(duì)依替巴肽的溶解度和穩(wěn)定性影響較大，當(dāng)pH達(dá)到7時(shí)藥物的 溶解度會(huì)下降，依替巴肽會(huì)從溶液中析出；當(dāng)pH小于4時(shí)，經(jīng)檢測(cè)其有關(guān)物質(zhì)會(huì)顯著增大， 溶液的穩(wěn)定性下降。同時(shí)配制時(shí)溫度對(duì)其溶解度的速度和程度有較大的影響。試驗(yàn)證明，本 發(fā)明藥物溶液pH在4. 0 6. 0之間其活性成分依替巴肽的溶解度和穩(wěn)定性均較好，優(yōu)選的pH 是在4.0 5.0之間。
所述的碳水化合物選自甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖或麥芽糖的一種或多種。
所述的碳水化合物起著非常重要的作用，使藥物溶液在凍干過(guò)程中順利成型，利于水分 的逸出；并能夠使粉針劑的外觀美觀外觀飽滿、結(jié)構(gòu)疏松；同時(shí)凍干制品復(fù)溶性好，能夠 迅速還原成凍干前狀態(tài)而方便使用。經(jīng)大量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些碳水化合物的用量與依替巴肽重量比為1.5 5: l之間有較好的作用，優(yōu)選的比例是在3: 1。
根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，這種穩(wěn)定的高濃度依替巴肽粉針制劑的添加劑其配方用量如下其中酸
度調(diào)節(jié)劑用量為調(diào)節(jié)凍干前溶液酸度至pH至4. 0 6. 0，優(yōu)選的藥物溶液pH范圍4. 0-5. 0;
所述碳水化合物的用量與依替巴肽重量比為1.5 5: l之間有較好的作用，優(yōu)選的比例是在 3: 1。
本發(fā)明所述的一種穩(wěn)定的高濃度依替巴肽粉針劑可以通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)，這種制備
方式為藥學(xué)工作者所熟知，可以通過(guò)不多的試驗(yàn)實(shí)現(xiàn)優(yōu)化
取處方量依替巴肽和碳水化合物以及/或其他添加劑，加入注射用水?dāng)嚢枞芙?，用pH調(diào) 節(jié)劑調(diào)pH至適當(dāng)范圍，再補(bǔ)充注射用水至規(guī)定量，加入適量活性碳攪拌15 20min，脫碳， 過(guò)0.22um微孔濾膜精濾，測(cè)定含量后，灌裝于管制西林瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，然后出箱、加 塞、軋蓋，成品檢驗(yàn)合格后包裝即得。
依照上述方法制備得到的依替巴肽粉針劑，可用于治療急性冠脈綜合征，包括不穩(wěn)定型 心絞痛或無(wú)Q波心肌梗塞；也可用于經(jīng)皮冠脈介入療法，包括血管成形術(shù)或動(dòng)脈粥樣斑塊切 除術(shù)。
對(duì)按照常規(guī)方法不添加輔料制備得到的濃度為10mg/ml的依替巴肽注射液及實(shí)施例1的 粉針進(jìn)行了為期24個(gè)月的穩(wěn)定性考察，結(jié)果表明，前者的有關(guān)物質(zhì)超過(guò)1.5%，后者的有關(guān) 物質(zhì)在0.5%以內(nèi)。
依照上述方法制備得到的粉針劑在進(jìn)行重新溶解時(shí)，同時(shí)克服了依替巴肽水溶液具有一 定的粘性和聚集性的缺點(diǎn)。
通過(guò)酸度調(diào)節(jié)劑和炭水化合物的配合使用，本發(fā)明制得的依替巴肽粉針劑濃度高，穩(wěn)定 性好，為運(yùn)輸和儲(chǔ)存提供了方便，降低了生產(chǎn)成本，并方便使用。
具體實(shí)施例方式
以下以具體的實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此
實(shí)施例1 20mg規(guī)格配方
依替巴肽 20. Og
檸檬酸 25. Og
乳糖 50. Og
l腦aOH 適量
注射用水至 1500ml制成 1000瓶
實(shí)施例2 20mg規(guī)格配方
依替巴肽 20.0g
檸檬酸 28.0g
乳酸 2.0g
乳糖 50.0g
甘露醇 50.0g
1MNa0H 適量
注射用水至 1500ml
制成 1000瓶
實(shí)施例3 20mg規(guī)格配方
依替巴肽 20.0g
檸檬酸鈉 30.0g
甘露醇 120. Og
1M HC1 適量
注射用水至 2000ml
制成 1000瓶
實(shí)施例4 75mg規(guī)格配方
依替巴肽 75. Og
檸檬酸 95. Og
乳糖 200. Og
l麗aOH 適量
注射用水至 4000ml
制成 1000瓶
實(shí)施例5 75mg規(guī)格配方
依替巴肽 75. Og
擰檬酸 150. Og
乳糖 100. Og
甘露醇 150. Og
61MNa0H 適量
注射用水至 5000ml
制成 1000瓶
實(shí)施例675mg規(guī)格配方
依替巴肽 75.0g
梓檬酸鈉 115.0g
甘露醇 250. Og
注射用水至 5000ml
制成 1000瓶
實(shí)施例7200mg規(guī)格配方
依替巴肽 200. Og
擰檬酸 200. Og
1M NaOH 適量
注射用水至 5000ml
制成 1000瓶
實(shí)施例8200mg規(guī)格配方
依替巴肽 200. Og
擰檬酸 180. Og
乳酸 30. Og
精氨酸 100. Og
甘露醇 100. Og
1MNaOH 適量
注射用水至 5000ml
制成 1000瓶
實(shí)施例9200rag規(guī)格配方
依替巴肽 200. Og
擰檬酸鈉 200. Og
甘露醇 300. Og
1M HC1 適量注射用水至 5000ml 制成 1000瓶
上述實(shí)施例樣品制備工藝如下
(1) 取處方量的依替巴肽和助溶劑，加入注射用水?dāng)嚢枞芙?，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH至適 當(dāng)范圍，再補(bǔ)充注射用水至規(guī)定量；
(2) 加入適量活性碳攪拌15 20min，脫碳，過(guò)0. 22um微孔濾膜精濾；
(3) 測(cè)定含量后，灌裝于管制西林瓶中，半加膠塞；
(4) 進(jìn)行冷凍干燥。預(yù)凍，將樣品冷凍至-35'C以下，保持4小時(shí)左右；抽真空，干燥。 然后出箱、加塞、軋蓋，成品檢驗(yàn)合格后包裝即得。
權(quán)利要求
1、一種依替巴肽粉針劑，主要由依替巴肽、碳水化合物和酸度調(diào)節(jié)劑組成。
2、 根據(jù)權(quán)利l要求所述的依替巴肽粉針劑，其特征在于所述的碳水化合物選自甘露醇、山梨 醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖或麥芽糖的一種或多種。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的依替巴肽粉針劑其特征在于所述的碳水化合物為甘露醇或乳糖。
4、 根據(jù)權(quán)利1要求所述的依替巴肽粉針劑，其特征在于所述的酸度調(diào)節(jié)劑選自酸或堿的一種 或多種。
5、 根據(jù)權(quán)利4要求所述的依替巴肽粉針劑，其特征在于所述的酸度調(diào)節(jié)劑為檸檬酸或氫氧化鈉。
6、 根據(jù)權(quán)利1要求所述的依替巴肽粉針劑，其特征在于還可進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的添加 齊U。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種依替巴肽粉針劑，主要由依替巴肽、碳水化合物和酸度調(diào)節(jié)劑組成。該依替巴肽粉針劑具有濃度高及穩(wěn)定性好的特點(diǎn)。該依替巴肽粉針劑可用于治療急性冠脈綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞痛或無(wú)Q波心肌梗塞；也可用于經(jīng)皮冠脈介入療法，包括血管成形術(shù)或動(dòng)脈粥樣斑塊切除術(shù)。
文檔編號(hào)A61K9/19GK101637455SQ20081002281
公開(kāi)日2010年2月3日 申請(qǐng)日期2008年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月30日
發(fā)明者張自強(qiáng), 謝曉燕, 黃海燕 申請(qǐng)人:南京長(zhǎng)澳醫(yī)藥科技有限公司