專利名稱：：一種替硝唑復(fù)合納米銀微乳抗菌藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種抗菌藥物的新劑型，特別涉及一種替硝唑復(fù)合納米銀微乳抗菌藥物。
背景技術(shù)：
：陰道炎等婦科疾病給女性在工作和生活方面帶來了諸多不便，對身體造成了巨大損害，主要分為細(xì)菌性、霉菌性、滴蟲性、念珠菌性陰道炎四種。同時，動物的子宮內(nèi)膜炎及陰道炎也給養(yǎng)殖業(yè)帶來了巨大的經(jīng)濟損失，其主要致病菌有大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌等需氧菌及脆弱擬桿菌、壞死桿菌等厭氧菌。子宮內(nèi)膜炎多為細(xì)菌混合感染，且多發(fā)于產(chǎn)后以及陰道炎引起的繼發(fā)感染，導(dǎo)致母畜的流產(chǎn)、不孕、不育等，給養(yǎng)殖業(yè)造成了巨大的經(jīng)濟損失。目前，臨床上由于抗生素的濫用，使得許多致病菌產(chǎn)生了耐藥株。同時，由于診斷水平的限制，在臨床上無法快速、準(zhǔn)確地診斷出這些婦科、產(chǎn)科疾病的具體致病菌，從而造成了錯誤用藥，不能及時、有效地治療疾病。例如，由厭氧菌引起的子宮內(nèi)膜炎，由于臨床醫(yī)師未能即時、準(zhǔn)確地診斷出該致病菌，而使用常規(guī)抗生素藥物，從而不能及時有效地治療疾病。替硝唑?qū)傧趸溥蝾愃幬?，又稱甲硝磺酰咪唑、甲硝乙基磺酰咪唑、磺甲硝咪唑，化學(xué)名1-[2-(乙基磺?；?乙基]-2-甲基-5_硝基-1H咪唑?？箙捬蹙V廣，對大多數(shù)專性厭氧菌，如脆弱擬桿菌、梭狀芽胞桿菌、真桿菌、梭形桿菌、陰道嗜血桿菌、消化球菌、消化鏈球菌、韋榮球菌等以及滴蟲、阿米E原蟲、梨形鞭毛蟲等均有抑制作用。目前，替硝唑已有片劑、膠囊、栓劑、凝膠劑等劑型。但是，這些劑型在臨床上主要用于治療女性陰道炎、宮頸炎等，而對于大型家畜在子宮投藥時則有諸多不便。例如由于替硝唑栓劑或凝膠劑為固態(tài)，而患畜由于子宮發(fā)炎對于外界刺激較為敏感，因此在投藥時，對患畜造成了較多刺激。納米銀即粒徑為1nm100nm的銀單質(zhì)，由于其抗菌譜廣、抗菌活性強、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點，同時具有促進創(chuàng)傷修復(fù)的功能，在臨床抗菌領(lǐng)域倍受青睞。據(jù)報道，納米銀在0.05mg/L時即可殺死大多數(shù)致病菌。替硝唑和納米銀分別屬于抗厭氧菌和需氧菌藥物，且抗菌譜廣。然而由于替硝唑難溶于水，溶解度較低，難以快速發(fā)揮其治療作用。例如替硝唑栓劑在置入生殖道崩解后，由于其難溶性使得該藥無法與致病菌充分接觸，不能充分發(fā)揮其抗菌作用，且單用該藥根本無法治愈子宮內(nèi)膜炎等疾病。同時納米銀易發(fā)生團聚，而納米材料的生物活性與粒徑大小有著密切聯(lián)系，因此在一定程度上減弱了其治療效果。上述缺點限制了這兩種藥物在臨床上的應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種替硝唑復(fù)合納米銀微乳抗菌藥物，能有效治療由需氧菌及厭氧菌引起的陰道炎、子宮內(nèi)膜炎，促進創(chuàng)傷修復(fù)，減少這些疾病給人們帶來的痛苦。實現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是，一種替硝唑復(fù)合納米銀微乳抗菌藥物，是由下述組份制成的(用量為質(zhì)量份)替硝唑0.10份1.50份納米銀溶膠0.008份0.020份微乳基質(zhì)96.92份99.6份輔料0.30份3.00份所述的微乳基質(zhì)是由下述質(zhì)量份的原料組成表面活性劑24.30份39.60份油相物質(zhì)為茶油1.45份17.14份蒸餾水54.00份70.00份所述的表面活性劑是非離子型表面活性劑聚氧乙烯醚40氫化蓖麻油或Tween80和Span80的混合物；所述的油相為茶油、肉豆蔻酸異丙酯、乙酸乙酯或石蠟油中的一種；所述的輔料是二甲基亞砜。制備本發(fā)明藥物的配方優(yōu)選質(zhì)量(份)配比范圍是替硝唑0.40份1.00份納米銀溶膠優(yōu)選0.010份0.020份微乳基質(zhì)96.92份99.6份輔料0.30份3.00份所述的微乳基質(zhì)是由下述質(zhì)量份的原料組成表面活性劑28.30份35.60份油相1.67份16.67份蒸餾水58.00份68.00份。本發(fā)明藥物的最佳質(zhì)量(份)配比是替硝唑0.60份，納米銀溶膠0.10份，輔料2.00份，表面活性劑27.00份，油相物質(zhì)3.00，蒸餾水60.00份。所述的微乳基質(zhì)中表面活性劑和油的質(zhì)量比為12:11.5:1，優(yōu)選9:14:1。本發(fā)明所選的二甲基亞砜作為一種溶劑，提高藥物的溶解度，且毒性極低。在制備過程中如果體系粘度較大，可以適當(dāng)加熱和超聲乳化處理，有利于體系乳化和分散均勻。本發(fā)明的藥物與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點1)本發(fā)明的藥物是由表面活性劑、助表面活性劑、油和水組成的透明的、各向同性的、熱力學(xué)穩(wěn)定的分散體系，其作為藥物載體，具有增溶性、緩釋、滲透性好，同時具有一定的抗菌作用。2)本發(fā)明選用的替硝唑、納米銀分屬于抗厭氧菌和抗需氧菌藥物，二者復(fù)合后具有一定的協(xié)同作用。例如替硝唑復(fù)合納米銀微乳對厭氧菌-魏氏梭菌的最小抑菌濃度(MIC)為替硝唑-0.1mg/L、納米銀-0.004mg/mL。而單用替硝唑、納米銀作用于魏氏梭菌時其最小抑菌濃度分別為0.2mg/L和0.0275mg/L，該結(jié)果顯示它們復(fù)合后具有明顯的協(xié)同抗菌作用。所選微乳基質(zhì)中各成分均無毒、無刺激性。而臨床上多數(shù)治療藥物具有刺激性，且需要幾種藥物的聯(lián)合用藥，從而增加了治療成本。因此將這兩種藥物通過微乳將其復(fù)合起來，一方面無需考慮致病菌的種屬問題，可直接用藥；另一方面也解決了納米銀容易團聚的問題，且不易產(chǎn)生耐藥株。從而為臨床快速治愈陰道炎、子宮內(nèi)膜炎等疾病提供一種新的藥物。圖1是本發(fā)明替硝唑復(fù)合納米銀微乳的透射電鏡照片。.具體實施方式以下通實施例來進一步闡述本發(fā)明藥物的制備方法。實施例11)稱取各原料聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油24.00g、肉豆蔻酸異丙酯2.00g、二甲基亞砜(含替硝唑)1.37g、納米銀溶膠3.64g、蒸餾水54.OOg，備用；2)將聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油、肉豆蔻酸異丙酯、二甲基亞砜和納米銀溶膠攪拌混勻，作為油相；3)在常溫條件下迅速攪拌油相，同時緩慢滴加水相，不斷攪拌直至體系呈透明的液體，即是本發(fā)明的替硝唑復(fù)合納米銀微乳抗菌藥物。實施例2組分含量聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油27.00g肉豆蔻酸異丙酯3.00g二甲基亞砜(含替硝唑)1.09g納米銀溶膠3.45g蒸餾水65.00g制備方法同實施例1實施例3組分含量聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油18.00g肉豆蔻酸異丙酯3.00g二甲基亞砜(含替硝唑)1.51g納米銀溶膠3.00g蒸餾水45.00g制備方法同實施例1實施例4組分聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油肉豆蔻酸異丙酯二甲基亞砜(含替硝唑)納米銀溶膠蒸餾水制備方法同實施例1實施例5組分聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油茶油二甲基亞砜(含替硝唑)納米銀溶膠蒸餾水制備方法同實施例1組分聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油茶油二甲基亞砜(含替硝唑)21.00g7.00g2.28g7.27g52.00g12.00g1.00g0.77g2.05g32.00g14.00g2.00g0.81g納米銀溶膠蒸餾水制備方法同實施例l實施例7組分聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻茶油二甲基亞砜(含替硝唑)納米銀溶膠一蒸餾水制備方法同實施例l實施例8組分聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油乙酸乙酯二甲基亞砜(含替硝唑)納米銀溶膠蒸餾水制備方法同實施例l實施例9組分2.20g30.00g12.00g6,00g1.04gg34.00g18.90g2.10g0.81g3.23g50.00g聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油16.00g乙酸乙酯4.00g二甲基亞砜(含替硝唑)1.71g納米銀溶膠2.18g蒸餾水40.00g制備方法同實施例1實施例10組分含量聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油15.00g乙酸乙酯10.00g二甲基亞砜(含替硝唑)1.63g納米銀溶膠2.30g蒸餾水36.00g制備方法同實施例l實施例11組分含量Tween809.00gSpan801.00g石蠟油1.00g二甲基亞砜(含替硝唑)1.08g納米銀溶膠3.27g蒸餾水25.00g實施例12組分含量Tween808.00gSpan802.00g石蠟油2.00g二甲基亞砜(含替硝唑)1.20g納米銀溶膠3.31g蒸餾水25.00g實施例13組分含量Tween803.00gSpan803.00g石蠟油3.00g二甲基亞砜(含替硝唑)0.41g納米銀溶膠1.20g蒸餾水15.00g以下通過發(fā)明人給出的穩(wěn)定性試驗、藥效觀察試驗來進一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果。實施例1穩(wěn)定性測定試驗以下是本發(fā)明替硝唑復(fù)合納米銀微乳抗菌藥物的穩(wěn)定性測定，將樣品進行離心、光照、耐寒和耐熱處理檢測其穩(wěn)定性，是否有分層和結(jié)晶析出。1.離心加速試驗對微乳穩(wěn)定性的影響取制得的替硝唑復(fù)合納米銀微乳抗菌藥物液適量于離心管中，密封管口,置離心機中，以4000r/min的轉(zhuǎn)速離心30min，微乳液仍保持澄清透明，未見替硝唑和納米銀析出及油水分層現(xiàn)象。2.光穩(wěn)定性實驗將部分替硝唑復(fù)合納米銀微乳抗菌藥物和空白微乳裝入玻璃瓶中，密封置于日光下，室溫光照10d，于1d、3d、5d、10d取樣。結(jié)果表明，替硝唑復(fù)合納米銀微乳抗菌藥物顏色由黃色變?yōu)辄S褐色，但仍保持澄清透明，無分層?？瞻孜⑷橐簾o變化，保持原來無色狀態(tài)。3.溫度穩(wěn)定性實驗取部分替硝唑復(fù)合納米銀微乳抗菌藥物，分裝于幾個玻璃瓶中，密封之后置于4'C、25°C、40°C、6(TC條件下留樣考察30d，每隔5d取樣觀察。結(jié)果表明，該微乳此四種溫度條件下均保持澄清透明的外觀，未破乳、分層和結(jié)晶析出。在低溫4匸被凍成冰狀，置于3(TC水浴使之溶化后，很快恢復(fù)原來澄清透明的狀態(tài)，未見分層、破乳和結(jié)晶析出，穩(wěn)定性好。本發(fā)明的替硝唑復(fù)合納米銀微乳抗菌藥物，粒徑lnm100nm，見圖l。它是由輔料二甲基亞砜對替硝唑藥物增溶的結(jié)果，替硝唑藥物的含量達(dá)到.10份1.50份。該藥物體系穩(wěn)定，呈黃色；粘度可以根據(jù)需要調(diào)整，比表面大，表面張力低，能使藥物很好的附著于發(fā)病部位，干擾細(xì)菌內(nèi)部DNA的合成并能與氧代謝酶(-SH)結(jié)合，而發(fā)揮抑菌或殺菌作用。該體系在低溫4"C下長期放置沒有結(jié)晶析出，可見是一種穩(wěn)定的藥物劑型，而且制備方法簡單、安全性高，用于臨床治療陰道炎、子宮內(nèi)膜炎等疾病。試驗例2本發(fā)明藥物的臨床藥效觀察120頭奶牛有以下癥狀有時拱腰努責(zé)，從陰門流出少量粘性或粘膿性分泌物，有的含白色組織碎片，呈污紅或棕黃色，且有臭味，臥下時排出量增多；無全身癥狀或體溫略有升高，精神沉郁，食欲下降，反芻、泌乳減少；直腸檢查可感知子宮角變粗，子宮壁增厚、稍硬、敏感，收縮反應(yīng)減弱；陰道檢査子宮頸外口腫脹、充血、稍有開張，陰道底部蓄積有滲出物，確診為子宮內(nèi)膜炎，隨機分為8組。0.4份、0.6份、0.8份替硝唑復(fù)合納米銀微乳抗菌藥物治療組各15例；替硝唑栓劑、0.2%。納米銀溶膠、金乳康、醋酸洗必泰栓對照組各15例；生理鹽水對照組15例。8組病牛年齡、體重、營養(yǎng)狀況等無顯著差異。受試藥物0.4份、0.6份、0.8份替硝唑復(fù)合納米銀微乳抗菌藥物；替硝唑栓劑、0.2%。納米銀溶膠、金乳康、醋酸洗必泰栓；生理鹽水。2.治療方法用藥前，首先對病牛進行直腸適度按摩，促使子宮收縮，排出子宮內(nèi)容物。之后對陰門及陰門周圍進行消毒，并用生理鹽水沖洗子宮，繼續(xù)按摩直腸，使子宮排盡內(nèi)容物。各受試藥物均采用子宮內(nèi)直接投藥，每天一次，連用3天。陽性對照組用替硝唑栓劑、0.2%。納米銀溶膠、金乳康、醋酸洗必泰栓；陰性對照組用生理鹽水；治療組分別用0.4份、0.6份、0.8份替硝唑復(fù)合納米銀微乳抗菌藥物。3.療效判定標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)母牛性周期恢復(fù)正常，用藥后第一次發(fā)情時陰門內(nèi)排出的黏液呈蛋清樣透明，直腸檢査質(zhì)地正常，收縮反應(yīng)良好為有效；在治療后23個發(fā)情期內(nèi)配種受孕者為治愈；經(jīng)12個療程后母牛發(fā)情期恢復(fù)正常，發(fā)情時陰門內(nèi)排出的內(nèi)容物稍混濁，子宮體積變小，收縮反應(yīng)良好者為好轉(zhuǎn)。4.結(jié)果見表1。表1替硝唑復(fù)合納米銀微乳對奶牛子宮內(nèi)膜炎的治療作用<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>結(jié)果表明，替硝唑復(fù)合納米銀微乳抗菌藥物高(0.8份)、中(0.6份)劑量組治愈率明顯高于對照組。權(quán)利要求1.一種替硝唑復(fù)合納米銀微乳抗菌藥物，其特征在于它是由下述質(zhì)量份的原料組制成替硝唑0.10份～1.50份納米銀溶膠0.008份～0.020份微乳基質(zhì)96.92份～99.6份輔料0.30份～3.00份所述的微乳基質(zhì)是由下述質(zhì)量份的原料制成表面活性劑24.30份～39.60份油相物質(zhì)為茶油1.45份～17.14份蒸餾水54.00份～70.00份所述的表面活性劑是非離子型表面活性劑聚氧乙烯醚40氫化蓖麻油或Tween80和Span80的混合物；所述的油相為茶油、肉豆蔻酸異丙酯、乙酸乙酯或石蠟油中的一種；所述的輔料是二甲基亞砜。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替硝唑復(fù)合納米銀微乳抗菌藥物，其中各原料的優(yōu)選質(zhì)量份是替石肖唾0.40傷、1.00份纟內(nèi)米銀溶月交tt選0.010份0.020傷、微乳基質(zhì)96.92份99.6份輔料0.30份3.00份所述的微乳基質(zhì)是由下述質(zhì)量配比的原料組成表面活性劑28.30份35.60份油相1.67份16.67份蒸餾水58.00份68.00份。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替硝唑復(fù)合納米銀微乳抗菌藥物，其中各原料的最佳質(zhì)量份是替硝唑0.60份，納米銀溶膠O.IO份，輔料2.00份，表面活性劑27.00份，油相物質(zhì)3.00，蒸餾水60.00份。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的替硝唑復(fù)合納米銀微乳抗菌藥物，其特征是:若表面活性劑為Tween80和Span80的混合物時油相為石蠟油。全文摘要本發(fā)明公開了一種替硝唑復(fù)合納米銀微乳抗菌藥物，它是以0.10份～1.50份替硝唑和0.008份～0.020份納米銀為藥用成分、96.92份～99.67份微乳基質(zhì)和0.30份～3.00份輔料按一定比例混合攪拌均勻，即得替硝唑復(fù)合納米銀微乳抗菌藥物。本發(fā)明外觀呈黃色，顆粒粒徑1nm～100nm，穩(wěn)定性好，既能干擾菌體DNA的合成，同時能與氧代謝酶(-SH)結(jié)合中斷其呼吸代謝過程，殺死需氧及厭氧致病菌，并能促進創(chuàng)傷的恢復(fù)，從而快速、有效地治愈陰道炎、子宮內(nèi)膜炎等疾病，且制備簡單、安全性高。文檔編號A61K33/24GK101229126SQ20081001737公開日2008年7月30日申請日期2008年1月23日優(yōu)先權(quán)日2008年1月23日發(fā)明者歐陽五慶,許利耕申請人:西北農(nóng)林科技大學(xué)