專利名稱：一種替硝唑陰道用軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種替硝唑陰道用軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
滴蟲性陰道炎是由鞭毛原蟲即陰道毛滴蟲引起的性傳播性疾病之一。本病分布于世界各地、各種氣候和不同人群中，女性發(fā)病率為10％-25％。常與其它性傳播性疾病同時(shí)存在，如50％的淋球菌病患者合并有滴蟲。滴蟲病還可通過(guò)浴室、廁所馬桶、內(nèi)衣褲及各種衛(wèi)生用具間接傳染。新生兒可從患病母親產(chǎn)道中得到隱性感染，兒童可通過(guò)被污染的衣物、幼兒園的玩具及被污染的工作人員之手間接感染。本病可并發(fā)滴蟲性尿道炎、膀胱炎、腎盂炎，由于滴蟲能吞噬精子，可引起不孕癥等，故及時(shí)治療很重要。
細(xì)菌性陰道病(bacterial vaginosis，BV)是育齡期婦女最常見(jiàn)的陰道感染性疾病。國(guó)內(nèi)報(bào)道在健康婦女中，BV患病率為18.9％，在婦科門診有異常陰道分泌物的患者中為43.3％，在性亂人群中為36.7％，在孕婦中患病率為12.5％。它是由于陰道正常菌群(含乳酸桿菌)被陰道加德納菌、厭氧菌、人型支原體構(gòu)成的混合菌群所取代，造成菌群失調(diào)而引起的疾病。雖然它不屬于國(guó)內(nèi)監(jiān)測(cè)的性病，但是它在性病高危人群更為多見(jiàn)，而且可增加艾滋病、淋病、非淋菌性尿道炎等性病的易感性，值得注意。BV的主要表現(xiàn)為陰道分泌物增多伴有惡臭味，并引起宮頸、子宮體感染及盆腔炎癥性疾病(PID)的危險(xiǎn)。在妊娠婦女可引起一系列妊娠并發(fā)癥，如早產(chǎn)及絨毛膜羊膜炎。
替硝唑(Tinidazole)是由美國(guó)pfizer公司于60年代末，繼甲硝唑后研制并上市的硝基咪唑類抗厭氧菌及抗原蟲藥，1982年在瑞士和西德上市，1991年《日本藥局方》12版已收載(JP557頁(yè))，1985年4月中國(guó)預(yù)防醫(yī)藥科學(xué)院成功合成，湖北省醫(yī)學(xué)工業(yè)研究所寄生蟲教研室研制成功替硝唑原料生產(chǎn)技術(shù)，1993年獲得衛(wèi)生部頒發(fā)的二類新藥證書及批文，國(guó)內(nèi)已有多家廠家生產(chǎn)其不同的制劑。本品是最常用的抗厭氧菌及抗原蟲藥，對(duì)各種常見(jiàn)的致病厭氧菌及滴蟲均有明顯的殺滅作用，其活性較甲硝唑強(qiáng)2～4倍，生物利用度高，半衰期為12～14小時(shí)，各種途徑給藥均易吸收，且組織分布廣，應(yīng)用方便，副作用較輕。國(guó)際上對(duì)替硝唑評(píng)價(jià)很高，在國(guó)內(nèi)外有逐步取代甲硝唑的趨勢(shì)，成為抗厭氧菌的首選藥。2004年替硝唑制劑在國(guó)內(nèi)批發(fā)領(lǐng)域暢銷藥物中排列189名，銷售額已達(dá)4790萬(wàn)元，比上一年同期增長(zhǎng)了34.32％，是增長(zhǎng)率較高的婦科用藥，2005年1-3季度，樣本醫(yī)院替硝唑購(gòu)入總金額近1700多萬(wàn)元，由40多家廠商供貨。
以替硝唑?yàn)橹饕行С煞值摹疤嫦踹蛩?、替硝唑片、替硝唑膠囊”已由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)生產(chǎn)。但目前未見(jiàn)用替硝唑制成外用陰道用軟膠囊。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種以替硝唑?yàn)橹饕行С煞值闹委煁D科疾病的外用新藥物劑型，該劑型質(zhì)量穩(wěn)定，使用方便有效。
本發(fā)明的另一目的是提供該藥物的制備方法。
本發(fā)明產(chǎn)品由藥液和囊殼兩大部分構(gòu)成，其特征在于藥液含有效劑量的替硝唑作為有效成分，并含有藥用輔料，囊殼中含有明膠10份，甘油4.0-5.5份(重量比)和防腐劑、遮光劑，藥液按重量每粒含有替硝唑50-300毫克，替硝唑的粒度為80-140目的粉末。
所述藥用輔料為凡士林和石蠟。
所述防腐劑是下列的一種或幾種對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、丁香油、丙二醇、山梨酸、山梨酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸芐酯、對(duì)羥基苯甲酸苯酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯鈣，對(duì)羥基苯甲酸甲酯鈉、對(duì)羥基苯甲酸丙酯鈉、苯甲醇、苯甲酸。
所述遮光劑是二氧化鈦。
每粒替硝唑陰道用軟膠囊包含下列組份以克計(jì)算藥液替硝唑 0.05-0.3凡士林 0.4-1.2石蠟 0.8-1.5膠液明膠 0.05-1.5甘油 明膠量的40-55％遮光劑 0.001-0.05防腐劑 0.0001-0.003。
注最佳配方僅為了對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，而本發(fā)明產(chǎn)品的范圍不受該最佳配方的局限。
制備方法是將石蠟和加熱后的凡士林充分?jǐn)噭?，再自然冷卻，加入替硝唑細(xì)粉，攪拌并過(guò)膠體磨混勻，備用。
在化膠罐中將明膠先用適量蒸餾水浸泡溶脹，加入甘油、適量遮光劑、防腐劑，加熱，攪拌，使之溶合成為均勻的明膠，減壓除去膠液中的氣泡，再濃縮至在70-80℃下測(cè)定黏度為28000-32000毫泊，放入溫度可調(diào)節(jié)的穩(wěn)膠桶中，將配好的藥液倒入藥液斗中，用模具壓制軟膠囊。
使用方法陰道給藥。每次一粒，放于陰道后穹窿處，隔日一次，連用兩次為一療程。
替硝唑?qū)儆诳箙捬蹙⒖沟蜗x藥，替硝唑原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥收載于中國(guó)藥典2005年版二部第682頁(yè)上。
名稱替硝唑英文名Tinidazole化學(xué)名2-甲基-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-5-硝基-1H咪唑分子式和分子量C8H13N3O4S；247.28
結(jié)構(gòu)式
藥理學(xué)研究表明，替硝唑具有體外抗滴蟲作用。替硝唑與甲硝唑體外抗陰道毛滴蟲作用和人毛滴蟲的最低殺蟲濃度分別為5μg/ml和10μg/ml，替硝唑的作用優(yōu)于甲硝唑約2倍以上，且作用時(shí)間較快，6-12h即可將蟲體全部殺死，而甲硝唑則需24-48h。
替硝唑具有體內(nèi)抗毛滴蟲作用。替硝唑和甲硝唑?qū)?dòng)物感染陰道毛滴蟲或人毛滴蟲的無(wú)蟲率，替硝唑分別為36.4％和13.3％，甲硝唑分別為19.2％和6.7％，替硝唑的治療作用略優(yōu)于甲硝唑。
替硝唑具有抗厭氧菌作用。Wies等比較了替硝唑和甲硝唑?qū)?0株擬桿菌屬細(xì)菌的中數(shù)最低抑菌濃度，替硝唑?yàn)?.12μg/ml，甲硝唑?yàn)?.25μg/ml。
湖北省醫(yī)工所用國(guó)產(chǎn)替硝唑?qū)π∈蠊辔附o藥，LD50為4498±562mg/kg，腹腔注射LD50為2664±283mg/kg。
同時(shí)以替硝唑?yàn)樵系闹苿┤缣嫦踹蛩ā⑻嫦踹蛩幠?、替硝唑乳膏已?jīng)臨床應(yīng)用多年，有可靠的療效。
以下是替硝唑陰道用軟膠囊的崩解時(shí)限、融變時(shí)限、溶出度對(duì)比研究試驗(yàn)。
一、儀器與試藥ZB-1C崩解儀(天津大學(xué)精密儀器廠)；RBY-4融變時(shí)限儀(天津藥典標(biāo)準(zhǔn)儀器廠)；RC-6溶出度儀(天津市國(guó)銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司)。
替硝唑陰道用軟膠囊(20050220、20050221、20050222，商洛市商州千禾植物藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn))；替硝唑栓(20050624、20050626、20050627，湖北四環(huán)制藥有限公司生產(chǎn))；替硝唑栓(20050803、20050807、20050809，湖北鑫燁醫(yī)藥有限公司生產(chǎn))。
二、方法與結(jié)果
1、崩解時(shí)限對(duì)比研究試驗(yàn)的方法與結(jié)果將吊籃通過(guò)上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上，浸入1000ml燒杯中，并調(diào)節(jié)吊籃位置使其下降時(shí)篩網(wǎng)距燒杯底部25mm，燒杯內(nèi)盛有溫度為37±1℃的水，調(diào)節(jié)水位高度使吊籃上升時(shí)篩網(wǎng)在水面下15mm處。
取本公司生產(chǎn)替硝唑陰道用軟膠囊與市售替硝唑栓按《中國(guó)藥典》2005版附錄檢查，方法分別取樣品各6粒，于崩解時(shí)限檢查儀吊籃中，加檔板，啟動(dòng)開關(guān)，吊籃上下升降，記錄樣品全部崩解并通過(guò)篩網(wǎng)的時(shí)間。結(jié)果見(jiàn)表1。
規(guī)定60分鐘內(nèi)應(yīng)全部崩解。
2、融變時(shí)限對(duì)比研究試驗(yàn)的方法與結(jié)果取本公司生產(chǎn)替硝唑陰道用軟膠囊與市售替硝唑栓按《中國(guó)藥典》2005版附錄檢查，分別取樣品各3粒，在室溫放置1小時(shí)后，分別于融變時(shí)限檢查儀吊籃中，裝入各自的套筒內(nèi)，并用掛鉤固定，分別垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置應(yīng)在水面下90mm處，容器中裝一轉(zhuǎn)動(dòng)裝置，每隔10分鐘在溶液中翻轉(zhuǎn)該裝置一次。結(jié)果見(jiàn)表1。
規(guī)定水溶性基質(zhì)的栓劑應(yīng)在60分鐘內(nèi)全部溶解。
3、溶出度對(duì)比研究試驗(yàn)方法與結(jié)果測(cè)定法按《中國(guó)藥典》2005版附錄第一法(轉(zhuǎn)籃法)檢查，量取經(jīng)脫氣處理的溶劑900ml，注入溶出度儀的每個(gè)操作容器內(nèi)，加溫使溶劑溫度保持在37℃±0.5℃，調(diào)整轉(zhuǎn)速使其穩(wěn)定。取供試品6粒，分別投入6個(gè)轉(zhuǎn)籃內(nèi)，將轉(zhuǎn)籃降入容器中，立即開始計(jì)時(shí)，至樣品完全通過(guò)篩網(wǎng)后，在取樣點(diǎn)吸取溶液適量，立即經(jīng)0.45μm微孔濾膜濾過(guò)，自取樣至濾過(guò)應(yīng)在30秒鐘內(nèi)完成。取濾液，照下述的含量測(cè)定方法測(cè)定，記錄溶出時(shí)間，算出每粒的溶出量。結(jié)果見(jiàn)表1。
結(jié)果判斷按標(biāo)示含量計(jì)算，均應(yīng)不低于規(guī)定限度為標(biāo)示含量的80％。
含量測(cè)定方法照高相液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VD)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.5)-甲醇(80∶20)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為310nm。理論板數(shù)按替硝唑峰計(jì)算不低于2000，替硝唑峰與相臨雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。
測(cè)定法 取本品10粒，傾出內(nèi)容物，研勻，精密稱定(約相當(dāng)于替硝唑120mg)，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相適量，水浴中加熱并時(shí)時(shí)振搖使替硝唑溶解，放冷，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。置冰浴中冷卻1小時(shí)，取出后迅速濾過(guò)，放至室溫，精密量取續(xù)濾液5ml，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，用微孔濾膜(0.45μm)濾過(guò)，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，另取替硝唑?qū)φ掌愤m量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中含120μg的溶液，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。

結(jié)論通過(guò)上述對(duì)比試驗(yàn)可知，60分鐘內(nèi)全部樣品崩解并通過(guò)篩網(wǎng)，符合《中國(guó)藥典》2005版要求，但本公司生產(chǎn)的陰道用軟膠囊崩解時(shí)限和融變時(shí)限較短，囊殼裂解較快；在溶出度方面，藥液容易釋放，在短時(shí)間內(nèi)溶出度高。表明替硝唑陰道用軟膠囊是一種較好的給藥方式。
以下是替硝唑栓穩(wěn)定性試驗(yàn)資料及結(jié)論為了考察本產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性情況，根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《藥品注冊(cè)管理辦法》及替硝唑栓質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)規(guī)定，對(duì)不同貯存期的替硝唑栓進(jìn)行了全面質(zhì)量考察，現(xiàn)將試驗(yàn)方法及結(jié)果報(bào)告如下一、試驗(yàn)方法正常室溫留樣觀察法。
二、供試品替硝唑栓，產(chǎn)品批號(hào)(20050219、20050220、20050221)，由商洛市商州千禾植物藥業(yè)有限責(zé)任公司提供。鋁塑板包裝，上市包裝，每批各留300盒，每盒4粒。包裝完整。
三、儀器與試劑1、儀器 HP1100型高效液相色譜儀，VVD型紫外檢測(cè)器，C18(250×4.6mm)色譜柱、水浴鍋、烘箱、分析天平、層析缸、干燥器、凈化工作臺(tái)、滅菌鍋、培養(yǎng)箱、RBY-4型融變時(shí)限檢查儀。
2、試劑 氫氧化鈉、稀鹽酸、0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液、磷酸、甲醇。
3、對(duì)照品 替硝唑(批號(hào)100336-200402，供含量測(cè)定用，中國(guó)藥品生物制品檢定所提供)。
四、正常室溫留樣觀察室條件留樣室面積20平方米，室內(nèi)通風(fēng)、防潮、避光設(shè)施良好，留樣觀察期間室內(nèi)溫度20℃～30℃，相對(duì)濕度30～60％。
五、檢測(cè)方法按表中設(shè)計(jì)時(shí)間0、1、2、3、6、12個(gè)月分別從留樣室中定時(shí)定量取樣，每次每個(gè)批號(hào)各取30盒，按《中國(guó)藥典》2005年版一部的要求與規(guī)定，定期定時(shí)取樣進(jìn)行檢驗(yàn)，六、實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)成品檢驗(yàn)結(jié)果，見(jiàn)表1、2、3。
替硝唑栓(批號(hào)20050219)穩(wěn)定性試驗(yàn)觀察表一

替硝唑栓(批號(hào)20050220)穩(wěn)定性試驗(yàn)觀察表二

替硝唑栓(批號(hào)20050221)穩(wěn)定性試驗(yàn)觀察表三

七、結(jié)論經(jīng)對(duì)三個(gè)批號(hào)(20050219、20050220、20050221)的替硝唑栓樣品進(jìn)行了為期12個(gè)月的正常室溫留樣質(zhì)量考察，結(jié)果表明各項(xiàng)指標(biāo)均符合替硝唑栓質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)和《中國(guó)藥典》2005年版二部項(xiàng)下的各有關(guān)規(guī)定，表明本產(chǎn)品的穩(wěn)定性良好，有效期可暫定1.5年。
本發(fā)明軟膠囊劑型與現(xiàn)有技術(shù)相比有下列優(yōu)勢(shì)(1)、基質(zhì)包合藥物，有效地解決了栓劑藥物與基質(zhì)失均勻及重量不恒定的問(wèn)題，既保證藥物的穩(wěn)定性，而且使用后，囊殼較快裂解，釋藥速度快，臨床反映起效快。
(2)、生物利用度高，可有效避免人體的胃腸反應(yīng)和肝臟首過(guò)效應(yīng)。
(3)、陰道用軟膠囊生產(chǎn)工藝與普通栓劑工藝相比較，用原來(lái)的基質(zhì)為主做成囊殼，對(duì)藥物進(jìn)行包合，增強(qiáng)了藥物穩(wěn)定性。而劑量，給藥方式、方法均無(wú)改變。
(4)、含一定量的防腐劑和遮光劑，有效的防止了明膠、甘油基質(zhì)生霉變質(zhì)。穩(wěn)定性考察符合要求。
(5)、工藝技術(shù)先進(jìn)，采用軟膠囊的制劑技術(shù)，適合現(xiàn)代工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的詳細(xì)組份由下列實(shí)施例給出，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不局限于此，軟膠囊每粒含主藥—克霉唑的量是確定的，考慮經(jīng)濟(jì)因素及制備方便，選定每丸的大小，最終可確定實(shí)施例的藥液配方。
實(shí)施例1組份 量(克/粒)藥液替硝唑 0.15白凡士林 0.82液狀石蠟 1.22
膠液明膠0.350甘油0.140蒸餾水 0.350二氧化鈦0.01對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.0007制備方法將白凡士林加熱后和液狀石蠟充分?jǐn)噭?，再自然冷卻，加入替硝唑細(xì)粉，攪拌并過(guò)膠體磨混勻，備用。
在化膠罐中將明膠先用蒸餾水浸泡溶脹，加入甘油、二氧化鈦、對(duì)羥基苯甲酸乙酯，加熱，攪拌，使之溶合成為均勻的明膠，減壓除去膠液中的氣泡，再濃縮至在70-80℃下測(cè)定黏度為28000-32000毫泊，放入溫度可調(diào)節(jié)的穩(wěn)膠桶中，將配好的藥液倒入藥液斗中，用模具壓制軟膠囊，定型干燥，清洗，挑選，包裝，即得。
實(shí)施例2組份量(克/粒)藥液替硝唑 0.3凡士林 1.2液狀石蠟1.5膠液明膠0.5甘油0.27蒸餾水 0.5二氧化鈦0.05對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.003制備方法將白凡士林加熱后和液狀石蠟充分?jǐn)噭?，再自然冷卻，加入替硝唑細(xì)粉，攪拌并過(guò)膠體磨混勻，備用。
在化膠罐中將明膠先用蒸餾水浸泡溶脹，加入甘油、二氧化鈦、對(duì)羥基苯甲酸甲酯，加熱，攪拌，使之溶合成為均勻的明膠，減壓除去膠液中的氣泡，再濃縮至在70-80℃下測(cè)定黏度為28000-32000毫泊，放入溫度可調(diào)節(jié)的穩(wěn)膠桶中，將配好的藥液倒入藥液斗中，用模具壓制軟膠囊，定型干燥，清洗，挑選，包裝，即得。
實(shí)施例3組份 量(克/粒)藥液替硝唑 0.05凡士林 0.4液狀石蠟 0.4膠液明膠 0.2甘油 0.1蒸餾水 0.2二氧化鈦 0.001丁香油 0.0001制備方法將白凡士林加熱后和液狀石蠟充分?jǐn)噭颍僮匀焕鋮s，加入替硝唑細(xì)粉，攪拌并過(guò)膠體磨混勻，備用。
在化膠罐中將明膠先用蒸餾水浸泡溶脹，加入甘油、二氧化鈦、丁香油，加熱，攪拌，使之溶合成為均勻的明膠，減壓除去膠液中的氣泡，再濃縮至在70-80℃下測(cè)定黏度為28000-32000毫泊，放入溫度可調(diào)節(jié)的穩(wěn)膠桶中，將配好的藥液倒入藥液斗中，用模具壓制軟膠囊，定型干燥，清洗，挑選，包裝，即得。
實(shí)施例4
組份 量(克/粒)藥液替硝唑0.1凡士林0.4固體石蠟 0.8膠液明膠 0.35甘油 0.14蒸餾水0.35二氧化鈦 0.007丙二醇0.001制備方法首先在低溫50℃時(shí)將固體石蠟熔化，然后和加熱后的凡士林充分?jǐn)噭?，再自然冷卻，加入替硝唑細(xì)粉，攪拌并過(guò)膠體磨混勻，備用。
在化膠罐中將明膠先用蒸餾水浸泡溶脹，加入甘油、二氧化鈦、丙二醇，加熱，攪拌，使之溶合成為均勻的明膠，減壓除去膠液中的氣泡，再濃縮至在70-80℃下測(cè)定黏度為28000-32000毫泊，放入溫度可調(diào)節(jié)的穩(wěn)膠桶中，將配好的藥液倒入藥液斗中，用模具壓制軟膠囊，定型干燥，清洗，挑選，包裝，即得。
實(shí)施例5組份 量(克/粒)藥液替硝唑0.2凡士林1液體石蠟 1乳酸 0.127酒石酸0.12碳酸氫鈉 0.13
吐溫-800.004膠液明膠 0.5甘油 0.25蒸餾水 0.5二氧化鈦 0.02苯甲酸 0.001制備方法將白凡士林加熱后和液狀石蠟充分?jǐn)噭?，再自然冷卻，加入乳酸、酒石酸、碳酸氫鈉、吐溫-80；混合均勻，再加入替硝唑細(xì)粉，攪拌并過(guò)膠體磨混勻，備用。
在化膠罐中將明膠先用蒸餾水浸泡溶脹，加入甘油、二氧化鈦、苯甲酸，加熱，攪拌，使之溶合成為均勻的明膠，減壓除去膠液中的氣泡，再濃縮至在70-80℃下測(cè)定黏度為28000-32000毫泊，放入溫度可調(diào)節(jié)的穩(wěn)膠桶中，將配好的藥液倒入藥液斗中，用模具壓制軟膠囊，定型干燥，清洗，挑選，包裝，即得泡騰劑軟膠囊。
權(quán)利要求
1.一種替硝唑陰道用軟膠囊，由藥液和囊殼兩大部分構(gòu)成，其特征在于藥液含有效劑量的替硝唑作為有效成分，并含有藥用輔料，囊殼中含有明膠10份，甘油4.0-5.5份(重量比)，防腐劑和遮光劑，藥液按重量每粒含有替硝唑50-300毫克，替硝唑的粒度為80-140目的粉末。
2.如權(quán)利要求1所述的替硝唑陰道用軟膠囊，其特征是所述藥用輔料為凡士林和石蠟。
3.如權(quán)利要求1所述的替硝唑陰道用軟膠囊，其特征是所述防腐劑是下列的一種或幾種對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、丁香油、丙二醇、山梨酸、山梨酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸芐酯、對(duì)羥基苯甲酸苯酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯鈣，對(duì)羥基苯甲酸甲酯鈉、對(duì)羥基苯甲酸丙酯鈉、苯甲醇、苯甲酸。
4.如權(quán)利要求1所述的替硝唑陰道用軟膠囊，其特征是所述遮光劑是二氧化鈦。
5.如權(quán)利要求1所述的替硝唑陰道用軟膠囊，其特征在于每粒替硝唑陰道用軟膠囊包含下列組份以克計(jì)算藥液替硝唑0.05-0.3凡士林0.4-1.2石蠟 0.8-1.5膠液明膠 0.05-1.5甘油 明膠量的40-55％遮光劑0.001-0.05防腐劑0.0001-0.003。
6.制備如權(quán)利要求1所述軟膠囊的生產(chǎn)方法是將石蠟和加熱后的凡士林充分?jǐn)噭?，再自然冷卻，加入替硝唑細(xì)粉，攪拌并過(guò)膠體磨混勻，備用，在化膠罐中將明膠先用適量蒸餾水浸泡溶脹，加入甘油、適量遮光劑、防腐劑，加熱，攪拌，使之溶合成為均勻的明膠，減壓除去膠液中的氣泡，再濃縮至在70-80℃下測(cè)定黏度為28000-32000毫泊，放入溫度可調(diào)節(jié)的穩(wěn)膠桶中，將配好的藥液倒入藥液斗中，用模具壓制軟膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種替硝唑陰道用軟膠囊及其生產(chǎn)方法，每粒軟膠囊含替硝唑50－300毫克，并含藥用輔料，藥用輔料主要為凡士林和石蠟，囊殼中含明膠10份，甘油4.0－5.5份(重量比)；制備工藝明膠加水溶解后加甘油和適量防腐劑，真空脫氣；替硝唑與藥用輔料混勻；壓制成軟膠囊。與替硝唑的已有劑型相比，本產(chǎn)品優(yōu)點(diǎn)是質(zhì)量穩(wěn)定，攜帶、給藥均方便，有效成分溶出快。
文檔編號(hào)A61P15/02GK1899284SQ20061004316
公開日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2006年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月14日
發(fā)明者胡笑歌 申請(qǐng)人:胡笑歌