專利名稱：：復(fù)方羊角膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種中藥的制備方法，具體說是一種具有平肝、鎮(zhèn)痛，用于偏頭癇，血管性頭痛，緊張性頭痛，也可用于神經(jīng)痛的藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
：復(fù)方羊角膠囊主要原料為羊角，羊角作為內(nèi)蒙古特產(chǎn)，具有豐富的資源優(yōu)勢(shì)，且質(zhì)量穩(wěn)定。目前隨著人民生活水平的不斷提高，生活節(jié)奏的加快，工作競爭比較激烈，致使偏頭痛、血管性頭痛、緊張性頭痛患者較多。經(jīng)過市場(chǎng)調(diào)研，目前市場(chǎng)上如復(fù)方羊角膠囊這樣療效確切的治療偏頭痛等的藥物并不多，因此具有廣闊的市場(chǎng)開發(fā)前景。復(fù)方羊角膠囊原提取方法是羊角鎊片或銼碎，加水煎煮二次，濾液濃縮成稠膏。羊角是角質(zhì)的，質(zhì)硬，目前還沒有適合切羊角的機(jī)械，鎊片一般用人工，費(fèi)時(shí)、費(fèi)力，效率很低，不適合連續(xù)性GMP條件下大型生產(chǎn)，其有效成分保留率較低；川芎、白芷、制川烏三味粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法，用乙醇作溶劑，浸漬后進(jìn)行滲漉，該方法提取時(shí)間較長，用溶劑量大
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方羊角膠囊的制備方法，該方法使藥品的有效成分保留率高并便于連續(xù)性GMP條件下大型生產(chǎn)。本藥物的制備方法按如下步驟1、浸潤原料將經(jīng)過揀選、洗切的川芎、白芷、制川烏按配方進(jìn)行投料，置于容器內(nèi)用70%乙醇浸潤48小時(shí)，以備逆流提取；2、逆流提取上述浸潤好的藥材，用逆流提取機(jī)組進(jìn)行逆提，開車前首先向提取罐內(nèi)加70%乙醇至出液孔下緣，打開喂料機(jī)進(jìn)料，當(dāng)料到達(dá)提取罐時(shí)，打開提取機(jī)組電機(jī)，將減速機(jī)控制在最低速進(jìn)行提取，當(dāng)藥材經(jīng)提取罐從排渣口出渣時(shí)，打開轉(zhuǎn)子流量計(jì)，流速控制在l一l.5Kg/分鐘，調(diào)節(jié)所有上儲(chǔ)罐閥門，使各罐進(jìn)注乙醇速率保持一致，逆流提乙醇液經(jīng)自動(dòng)泵打入貯液罐內(nèi)靜置8小時(shí)；3、羊角的提取按處方量要求稱取原料藥羊角，將其置于轉(zhuǎn)鼓內(nèi)清洗48小時(shí)，洗去血污，然后裝入不銹鋼蒸球內(nèi)，加水煎煮三次，第一次加6倍量的水煎煮16小吋；第二次加6倍量的水煎煮16小時(shí)；第三次加6倍量的水煎煮16小時(shí)；蒸汽壓力控制在O.2—0.25MPa，提取液經(jīng)過濾靜置8小時(shí)后，取上清液開始濃縮，濃縮時(shí)蒸汽壓力控制在O.05-0.15MPa，溫度75-85'C，濃縮至相對(duì)密度為l.14一1.18(45。C);4、將川芎、白芷、制川烏逆流提取液加入羊角膏中將上述逆流提取的乙醇液加入到醇沉罐中，再加濃縮后稱量好的羊角熱流浸膏，邊加邊攪拌，待羊角膏溶解均勻后，靜置24小時(shí)，抽取靜置好的乙醇上清液，進(jìn)行回收濃縮，濃縮溫度為45--50°C,蒸汽壓力為0.05-0.15Mpa;濃縮至相對(duì)密度到1.27—1.31(8(TC)時(shí)，收膏；加入淀粉后攪拌均勻，裝入不銹鋼盤內(nèi)，厚度為2—3cm進(jìn)行減壓干燥，溫度為70—90'C，蒸汽壓力為O.04—0.08MPa，將干膏進(jìn)行粉碎，將粉碎好的干浸膏粉進(jìn)行混合，混合均勻進(jìn)行膠囊充填即得產(chǎn)品o本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于1、本方法是由連續(xù)逆流提取、不銹鋼蒸球提取的新技術(shù)構(gòu)成，連續(xù)逆流提取機(jī)組是一種對(duì)天然藥材中有效成份進(jìn)行浸出的全新動(dòng)態(tài)提取設(shè)備，連續(xù)逆流工藝是藥材自最上罐自動(dòng)定量投入，溶劑則由最下一罐徐徐注入，在動(dòng)力裝置推動(dòng)下，浸出液和藥材形成走向相反的連續(xù)逆流浸出過程。利用連續(xù)逆流提取機(jī)組濃度梯度大，溶劑藥材間存在相對(duì)速度運(yùn)動(dòng)，擴(kuò)散邊界層薄且更新快原理，加快了浸出速度，該方法比滲漉法，使藥材中有效成分提取的更完全，且不被破壞。連續(xù)逆流浸出液體積小，節(jié)省投資，后工序濃縮時(shí)處理量小，提高工效，節(jié)能，也節(jié)省溶劑成本。2、整套裝置屬封閉系統(tǒng)，既適宜揮發(fā)性有機(jī)溶媒浸出，亦適合水為溶劑浸出，潔凈衛(wèi)生，加料和排渣都自動(dòng)完成，操作方便。清洗時(shí)可將內(nèi)部器件抽出徹底進(jìn)行，符合GMP要求。3、本品處方中的主藥羊角，不用鎊片，采用不銹鋼蒸球?qū)φ麄€(gè)羊角進(jìn)行蒸煮，大大縮短工時(shí)，提高工作效率；使羊角中有效成分提取的更完全。4、上述方法操作過程簡單，便于連續(xù)性GMP條件下大型生產(chǎn)。表l本發(fā)明制作方法與工藝變更前出膏率比較表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表1可見，本方法羊角的出膏率每個(gè)批次都有所提高，且按國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品標(biāo)準(zhǔn)YBZ07612005檢驗(yàn)，復(fù)方羊角膠囊的含氮量較工藝變更前有所提高，這說明用蒸球提取的羊角更完全，同樣的配方本制備方法提取的藥物有效成份高，藥效好。上述提取液為川芎、白芷、制川烏逆流提取時(shí)用的乙醇溶液，提取液比對(duì)照減少1/20,節(jié)約溶劑，降低成本。用本方法生產(chǎn)的復(fù)方羊角膠囊主要藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果1、復(fù)方羊角膠囊的鎮(zhèn)靜作用1.1對(duì)小鼠自主活動(dòng)的影響取健康小鼠100只，隨機(jī)分為5組，每組20只，雌雄各半。分別灌胃復(fù)方羊角膠囊l.O、2.5、5.0g/kg、氯丙嗪5mg/kg，每日一次，連續(xù)給藥三日，對(duì)照組給予同體積生理鹽水。于末次給藥后40分鐘，將小鼠依次放入光電活動(dòng)記錄儀，記錄10分鐘小鼠活動(dòng)次數(shù)。結(jié)果見表2表2復(fù)方羊角膠囊對(duì)小鼠自主活動(dòng)的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注與生理鹽水比較*P<0.05，林P<0.01表2顯示復(fù)方羊角膠囊2.5g/kg,5.0g/kg與氯丙嗪類似，均能明顯抵制小鼠自主活動(dòng)次數(shù)。1.2對(duì)閾下劑量戊巴比妥鈉引起小鼠入睡的影響取健康小鼠100只，隨機(jī)分為5組，每組20只，雌雄各半。給藥方法同1.1。于末次給藥后40分鐘分別腹腔注射戊巴比妥鈉25mg/kg，以翻正反射消失lmin以上睡眠指標(biāo)，觀察記錄15min內(nèi)小鼠入睡數(shù)，計(jì)算各組入睡率并用卡方檢驗(yàn)對(duì)組間入睡率進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。結(jié)果如表3。表3復(fù)方羊角膠囊對(duì)閾下劑量戊巴比妥鈉引起小鼠入睡的影響組別劑量(g/kg)動(dòng)物數(shù)(只)入睡數(shù)(只)入睡率(90生理鹽水--20420復(fù)方羊角膠囊l.()20735復(fù)方羊角膠誕2.52011*55復(fù)方羊角膠璲5.02015**75戊巴比妥鈉0.0052019**95注與生理鹽水比較*P<0.05,**P<0.01表3結(jié)果表明復(fù)方羊角膠囊與戊巴比妥鈉具有協(xié)同作用，鎮(zhèn)靜作用明顯。2、復(fù)方羊角膠囊的鎮(zhèn)痛作用2.1對(duì)電刺激引起小鼠疼痛的影響小鼠尾部用75%乙醇去掉皮脂后涂以導(dǎo)電膠，局部再固定刺激電極，用藥理生理多用儀進(jìn)行方波刺激(電壓10V，頻率lHz，波寬10ms)，連續(xù)刺激3次，每次間隔5min，三次皆有嘶叫、異常活動(dòng)等反應(yīng)者為合格小鼠。實(shí)驗(yàn)時(shí)將合格小鼠100只按體重、性別隨機(jī)分為5組，每組20只，雌雄各半，分別灌胃復(fù)方羊角膠囊l.O、2.5、5.0g/kg、消炎痛50mg/kg，生理鹽水組給予同體積生理鹽水，每日一次，連續(xù)給藥三日。于末次給藥40分鐘后，重復(fù)電刺激，刺激參數(shù)同前。連續(xù)兩次無反應(yīng)者表示有鎮(zhèn)痛效果。根據(jù)各組的鎮(zhèn)痛數(shù)計(jì)算鎮(zhèn)痛率。結(jié)果見表4。表4復(fù)方羊角膠囊對(duì)電刺激引起小鼠疼痛的影響_組別劑量(g/kg)動(dòng)物數(shù)(只)鎮(zhèn)痛數(shù)(只)鎮(zhèn)痛率(％)生理鹽水--2015復(fù)方羊角膠囊1.020315復(fù)方羊角膠璲2.5207*35復(fù)方羊角膠囊5.02014**70消炎糊0.052013林65注與生理鹽水比較*P<0.05,**P<0.01表4結(jié)果表明復(fù)方羊角膠囊2.5g/kg,50mg/kg對(duì)電刺激引起的小鼠疼痛具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)癇作用。2.2對(duì)醋酸引起小鼠扭體反應(yīng)的影響小鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只，雌雄各半，給藥方法同2.1。于末次給藥40分鐘后腹腔注射0.6%醋酸0.2ml/只，觀察記錄30min內(nèi)小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)，詳細(xì)結(jié)果見表5。_表5復(fù)方羊角膠囊對(duì)醋酸引起小鼠扭體反應(yīng)的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注與生理鹽水比較**P<0.01表5結(jié)果表明，復(fù)方羊角膠囊5.0g/kg與消炎痛50mg/kg灌胃給予均能顯著減少醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)，與生理鹽水組比較差異非常顯著。3、復(fù)方羊角膠囊改善外周及腦膜微循環(huán)作用3.1對(duì)小鼠耳微循環(huán)的影響小鼠戊巴比妥鈉40mg/kg腹腔注射麻醉，用膠布輕巾輕拉去掉耳廓毛，將耳廓展平后固定在載物臺(tái)上，再在耳表面滴少許液體石蠟，靜脈給藥30分鐘后用放大鏡(40倍)透光觀察同一部位血管靜脈給藥前后顏色、血流速度和毛細(xì)血管開放量(毛細(xì)血管網(wǎng)交點(diǎn)計(jì)數(shù))的變化。其對(duì)毛細(xì)血管網(wǎng)交點(diǎn)數(shù)的影響詳見表6。表6復(fù)方羊角膠囊對(duì)小鼠耳廓毛細(xì)血管開放數(shù)的影響組別劑量動(dòng)物數(shù)(只V毛細(xì)血管開放量增加值給藥前給藥后(96)生別.鹽水—54.4±0.94.4±0.90復(fù)方羊伯膠'遞(g/kg)0.553.8±0.84.6±0.5*21復(fù)方羊角膠涎(g/kg)1.054.4±0.56.6±0.9*43丹參注射液(ml/kg)5.053.6±0.55.8±0.8*61注自身給藥前后比較，*P<0.05表6結(jié)果表明，給藥后血管顏色變紅，管徑變粗，血流明顯加速，毛細(xì)血管開放數(shù)量明顯增多，具有明顯改善耳廓微循環(huán)作用。3.2對(duì)家兔軟腦膜微循環(huán)障礙的影響家兔5只戊巴比妥鈉45mg/kg麻醉后行顱骨開窗術(shù)，小心暴露軟腦膜并于高壓汞燈投射下40倍放大鏡觀察靜脈給藥前后軟腦膜微循環(huán)的變化情況。結(jié)果表明，5只家兔耳緣靜脈分別注射10%高分子右旋糖酐10ml/kg后15分鐘左右均出現(xiàn)血流速度顯著減慢，微小血栓形成等微循環(huán)障礙。靜脈注入生理鹽水2ml/kg后流態(tài)未見改變，而注入復(fù)方羊角膠囊0.lg/kg后5分鐘左右流態(tài)即顯著改善，由粒流變成線粒流，甚至恢復(fù)至正常的線流，流速明顯加快，毛細(xì)血管網(wǎng)的交點(diǎn)數(shù)也明顯增加，視野內(nèi)血管顏色暗紅色變?yōu)轷r紅色。上述結(jié)果表明，復(fù)方羊角膠囊對(duì)家兔腦膜的微循環(huán)障礙具有明顯的改善作用。主要藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明復(fù)方羊角膠囊具有較好的鎮(zhèn)靜作用，明顯減少小鼠自主活動(dòng)次數(shù)，顯著增加閾下劑量戊巴比妥鈉引起小鼠的入睡率；本藥具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，能抵制電刺激所致小鼠的疼痛反應(yīng)，減少醋酸引起小鼠的扭體反應(yīng)次數(shù)。此外復(fù)方羊角膠囊還具有改善外周及腦膜微循環(huán)作用，增加小鼠耳廓部毛細(xì)血管網(wǎng)交點(diǎn)數(shù)，加快血流速度，改善高分子右旋糖酐所引起家兔軟腦膜的微循環(huán)障礙。上述試驗(yàn)為復(fù)方羊角膠囊臨床治療偏頭痛、血管神經(jīng)性頭痛、緊張性頭痛及神經(jīng)性頭痛提供了一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l:本藥物的制備方法按如下步驟1、浸潤原料將經(jīng)過揀選、洗切的川芎、白芷、制川烏按配方進(jìn)行投料，用升降機(jī)運(yùn)至操作臺(tái)上，置于方槽內(nèi)用70%乙醇浸潤48小時(shí)，以備逆流提??；2、逆流提取上述浸潤好的藥材，用逆流提取機(jī)組進(jìn)行逆提，開車前首先向三組提取罐內(nèi)加709&乙醇至出液孔下緣，打開喂料機(jī)進(jìn)料，當(dāng)料到達(dá)提取罐時(shí)，打開此機(jī)組電機(jī)，將減速機(jī)控制在最低速進(jìn)行提取，當(dāng)藥材經(jīng)三組提取罐從排渣口出渣時(shí)，打開轉(zhuǎn)子流量計(jì)，流速控制在l一1.5Kg/分鐘，調(diào)節(jié)所有上儲(chǔ)罐閥門，使各罐進(jìn)注乙醇速率保持一致，逆流提乙醇液經(jīng)自動(dòng)泵打入貯液罐內(nèi)靜置8小吋；3、羊角的提取按處方量要求稱取原料藥羊角，將其置于轉(zhuǎn)鼓內(nèi)清洗48小時(shí)，洗去血污，然后裝入不銹鋼蒸球內(nèi)，加水煎煮三次，第一次加6倍量的水煎煮16小時(shí)；第二次加6倍量的水煎煮16小時(shí)；第三次加6倍量的水煎煮16小時(shí)；蒸汽壓力控制在O.2~0.25MPa,提取液經(jīng)過濾靜置8小時(shí)后，取上清液開始濃縮，濃縮時(shí)蒸汽壓力控制在O.05-0.15MPa，溫度75-85'C，濃縮至相對(duì)密度為1.M—1.18，45'C時(shí)測(cè)定;4、將川芎、白芷、制川烏逆流提取液加入羊角膏中將上述逆流提取的乙醇液加入到醇沉罐中，再加濃縮后稱量好的羊角熱流浸膏，邊加邊攪拌，待羊角膏溶解均勻后，靜置24小時(shí)，抽取靜置好的乙醇上清液，進(jìn)行回收濃縮，濃縮溫度為45--50°C,蒸汽壓力為0.05-0.15Mpa;濃縮至相對(duì)密度到1.27—1.31(溫度80'C測(cè)定)時(shí)，收膏；加入淀粉后攪拌均勻，裝入不銹鋼盤內(nèi)，厚度為2—3cm進(jìn)行減壓干燥，溫度為70--90'C，蒸汽壓力為O.04—0.08MPa，將干膏進(jìn)行粉碎，將粉碎好的干浸膏粉進(jìn)行混合，混合均勻進(jìn)行膠囊充填即得產(chǎn)品。權(quán)利要求1.一種復(fù)方羊角膠囊的制備方法，其特征在于它由如下步驟組成(1)浸潤原料將經(jīng)過揀選、洗切的川芎、白芷、制川烏按配方進(jìn)行投料，置于容器內(nèi)用70％乙醇浸潤48小時(shí)，以備逆流提??；(2)逆流提取上述浸潤好的藥材，用逆流提取機(jī)組進(jìn)行逆提，開車前首先向提取罐內(nèi)加70％乙醇至出液孔下緣，打開喂料機(jī)進(jìn)料，當(dāng)料到達(dá)提取罐時(shí)，打開提取機(jī)組電機(jī)，將減速機(jī)控制在最低速進(jìn)行提取，當(dāng)藥材經(jīng)提取罐從排渣口出渣時(shí)，打開轉(zhuǎn)子流量計(jì)，流速控制在1—1.5Kg/分鐘，調(diào)節(jié)所有上儲(chǔ)罐閥門，使各罐進(jìn)注乙醇速率保持一致，逆流提乙醇液經(jīng)自動(dòng)泵打入貯液罐內(nèi)靜置8小時(shí)；(3)羊角的提取按處方量要求稱取原料藥羊角，將其置于轉(zhuǎn)鼓內(nèi)清洗48小時(shí)，洗去血污，然后裝入不銹鋼蒸球內(nèi)，加水煎煮三次，第一次加6倍量的水煎煮16小時(shí)；第二次加6倍量的水煎煮16小時(shí)；第三次加6倍量的水煎煮16小時(shí)；蒸汽壓力控制在0.2—0.25MPa，提取液經(jīng)過濾靜置8小時(shí)后，取上清液開始濃縮，濃縮時(shí)蒸汽壓力控制在0.05-0.15MPa，溫度75-85℃，濃縮至相對(duì)密度為1.14—1.18(45℃)；(4)將川芎、白芷、制川烏逆流提取液加入羊角膏中將上述逆流提取的乙醇液加入到醇沉罐中，再加濃縮后稱量好的羊角熱流浸膏，邊加邊攪拌，待羊角膏溶解均勻后，靜置24小時(shí)，抽取靜置好的乙醇上清液，進(jìn)行回收濃縮，濃縮溫度為45--50℃，蒸汽壓力為0.05-0.15Mpa；濃縮至相對(duì)密度到1.27—1.31(80℃)時(shí)，收膏；加入淀粉后攪拌均勻，裝入不銹鋼盤內(nèi)，厚度為2—3cm進(jìn)行減壓干燥，溫度為70--90℃，蒸汽壓力為0.04—0.08MPa，將干膏進(jìn)行粉碎，將粉碎好的干浸膏粉進(jìn)行混合，混合均勻進(jìn)行膠囊充填即得產(chǎn)品。全文摘要本發(fā)明公開了一種復(fù)方羊角膠囊的制備方法，該制備方法由如下步驟組成整個(gè)羊角洗凈后用蒸球蒸煮16個(gè)小時(shí)，如上方法共煎煮3次，濾過，得到煎液，濾液濃縮成稠膏；川芎、白芷、制川烏三味粉碎成粗粉，用70％乙醇作溶劑，動(dòng)態(tài)逆流提??；提取液加入羊角膏中，攪拌，靜置，濾過，濾液濃縮成熱流浸膏，加淀粉適量攪拌，干燥，粉碎成細(xì)粉，裝膠囊，即得。本制備方法使藥品的有效成分提取的更完全，羊角不用鎊片，大大提高效率，并便于連續(xù)性GMP條件下大量生產(chǎn)。本藥有平肝，鎮(zhèn)痛功效，用于偏頭痛，血管性頭痛，緊張性頭痛，也可用于神經(jīng)痛。文檔編號(hào)A61P25/06GK101366832SQ20081001309公開日2009年2月18日申請(qǐng)日期2008年8月31日優(yōu)先權(quán)日2008年8月31日發(fā)明者周海英,李樹慶申請(qǐng)人:赤峰丹龍藥業(yè)有限公司