專利名稱：：一種輔酶Q₁₀自乳化微囊及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種對心血管疾病、肝炎、免疫力低下等疾病具有較好治療作用的藥品及制備方法，特別是涉及一種輔酶Q,。自乳化微囊及制備方法，屬藥品、保健品
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：輔酶Qn)又名泛醌，也稱為葵烯醌、泛醌醇、維生素Q、維生素輔酶Q，英文名稱為CoenzymeQ1()，Ubiquinone,分子式為C59H9Q04。該物質(zhì)是人體自體物質(zhì)，也廣泛存在于動物心臟等器官，可從動物心臟中提取得到，也可以通過化學(xué)合成，生物合成得到。輔酶Qi。是人體中不可缺少的重要生理物質(zhì)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點決定了它在人體中具有許多重要生理功能，它是生命活動中重要的傳遞物質(zhì)，是線粒體呼吸鏈限速反應(yīng)的關(guān)鍵性物質(zhì)，在細(xì)胞能量生成,增強(qiáng)生物活力方面發(fā)揮重要作用。人體中含Q^總量為500—1500mg，20歲左右達(dá)到高峰，然后迅速減少，70歲以后比20歲年輕人減少57%。研究發(fā)現(xiàn)，在很多患病病人中，輔酶Qi。生理水平下降明顯，如心衰病人(HF)中，病人心肌及血液中輔酶Qw含量明顯降低，從外源補(bǔ)充輔酶Qw后，明顯改善病人癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，很多免疫力低下的病人，其輔酶Q^生理水平較低，補(bǔ)充輔酶Qw后，癥狀得到改善。因此，人體從外源補(bǔ)充輔酶CK。，治療各種輔酶Qw生理水平低下成為一種公認(rèn)的臨床治療方法。4輔酶Qw是脂溶性物質(zhì)，難溶于水，口服給藥生物利用度較低，近年已經(jīng)幵發(fā)出多種提高口服給藥生物利用度的方法，如包合技術(shù)、固體分散、微囊、乳劑、納米粒、自乳化技術(shù)等。自乳化技術(shù)是今年發(fā)展較快的一種新型給藥技術(shù)，它優(yōu)于上述幾種其他技術(shù)，然而，自乳化制劑通常是油狀液體，成型制劑一般是軟膠囊，自乳化組合物成分經(jīng)常滲入膠囊殼中，導(dǎo)致自乳化制劑成分析出，或者使制劑穩(wěn)定性下降。自乳化劑型還有自乳化微球和微丸以及自乳化片劑。自乳化微球采用高分子材料聚合制備，口服存在安全性隱患。微丸、片劑采用一些固體輔料吸附，轉(zhuǎn)變成固體，但由于自乳化組合物是裸露的，穩(wěn)定性仍然存在問題。目前已公開發(fā)表的文獻(xiàn)，經(jīng)檢索與本專利關(guān)聯(lián)專利有如下專利①世界專利W020041080208,該專利采用乳化技術(shù)，屬于食品領(lǐng)域，主要公開了制備一種可口服的乳粉及有機(jī)共同組成的配方及工藝，沒有涉及到輔酶Qw自乳化微囊技術(shù)。②中國專利CN200410040078.2中描述了一種穩(wěn)定的輔酶Q1()微囊及其制備方法，主要采用輔酶Qu)微粉制備微囊，不能在水中乳化或均勻分散。③中國專利CN02808179描述了一種含有輔酶Qi。的微乳劑預(yù)濃縮物和微乳劑，主要采用表面活性劑吐溫80及甘油三酯等制備而成，是一種含水的微乳劑，長期保存可能會產(chǎn)生穩(wěn)定性下降問題。④中國專利CN200710010449.6描述了輔酶Qlfl口服乳劑及其制備方法，采用的是載藥脂肪乳方法，為液體制劑，粒徑較大，長期放置存在不穩(wěn)定現(xiàn)象。(D中國專利CN200510061721.4描述了輔酶Q1Q干粉組合物及其制備方法，中國專利CN03803946.x也描述了輔酶Qi。干粉組合物及其制備方法，兩份專利都采用微囊包埋方法，雖然可形成輔酶Qi。微囊，但重新溶解能力較差，不具有自乳化能力，制備過程都需要高剪切和高壓均質(zhì)(做功)，粒徑較大，并且很容易沉淀。(D中國專利CN200480044829.6描述了用于營養(yǎng)用途的高濃度自乳化輔酶Q10制劑，該制劑加水后可以通過自乳化形成微乳，粒徑為納米級，該制劑為液體油狀物，工藝過程沒有水參與，口服產(chǎn)品需要灌制軟膠囊，使用、運(yùn)輸、保存不方便。⑦中國專利CN200580029556.2描述了用自乳化制劑釋放輔酶Q10及其他膳食成分，可以在水或胃液中自乳化形成微乳，但也為液體油狀物，需要灌制軟膠囊，產(chǎn)品不利于保存和運(yùn)輸、使用。⑧中國專利CN200710304523.5描述了一種輔酶Q10納米微囊乳液，也是一種液體制劑，存在長期放置穩(wěn)定性，以及使用不方便，儲存、運(yùn)輸困難問題。文獻(xiàn)Int.J.Pharm235(2002)247-265描述了輔酶Q10自乳化半固體工藝及相關(guān)研究過程，制備出一種可在軟膠囊內(nèi)冷卻固化成半固體的自微乳化制劑，該種方法也是一種液體制劑，同樣具有上述問題。在文獻(xiàn)Int.J.Pharm240(2002)103-114描述了一種輔酶Q10自微乳化固體片劑研究，文獻(xiàn)采用的是將自微乳化組合物液體用聚維酮(KollidonVA64)和麥芽糖混合吸收固化方法，壓制的片劑很容易浸油，在胃液中由于很快接觸到水，導(dǎo)致釋放不完全，產(chǎn)品長期放置也不利。目前關(guān)于自乳化技術(shù)，已有的成熟技術(shù)方案是藥物和表面活性劑和助表面活性劑按照偽三元相圖組成，通常是液體形式，工藝過程沒有水參與，也不含水，具有保存困難和使用必須灌制軟膠囊的限制?，F(xiàn)有文獻(xiàn)和專利公開的自乳化固體和半固體制劑，采用的是將自乳化液體用具有吸附作用的輔料吸附或混合，最后得到固體或半固體，這樣得到的自乳化固體和半固體，自乳化液體與固體吸附材料是一種混合狀態(tài)，液體一般在固體的表面，沒有被固體完全包裹，通常體積較大，很容易浸油或泛油，如果含揮發(fā)性油質(zhì)成分會發(fā)生揮發(fā)，最后導(dǎo)致制劑穩(wěn)定性下降，保質(zhì)期縮短。在文獻(xiàn)Int.J.Pharm240(2002)103-114描述的一種輔酶Q10自微乳化固體片劑研究中，輔酶Qi。自乳化片劑就很容易發(fā)生這些問題。而微囊技術(shù)在目前的文獻(xiàn)和專利中從未涉及到自乳化的內(nèi)容。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，通過研究改進(jìn)，提供了一種輔酶Q1D自乳化微囊及制備方法。本發(fā)明將具有自乳化組成成分的輔酶Qw液體包裹成固體微囊，該制劑可以在水中或胃液中分散成納米級乳液，從而提高了輔酶Q^制劑主藥輔酶Qi。生物利用度，本發(fā)明給出的這種制劑適合在飲料中添加或者做為固體制劑給藥。本發(fā)明給出的技術(shù)方案是:這種輔酶Qi。自乳化微囊，其特點是由下述原料按重量比組成輔酶Qw脂質(zhì)表面活性劑壁材=120:530:530:3090。本發(fā)明給出的這種輔酶Q^自乳化微囊，優(yōu)選值為由下述原料按重量比組成輔酶Qu):脂質(zhì)表面活性劑壁材==515:10301530:5080。其中脂質(zhì)為檸檬油、橙油、陳皮油、薄荷油、茴香油、中鏈油、油酸乙酯、丙二醇二辛酸酯二癸酸酯(M840)中的一種或它們的混合物；表面活性劑至少為聚氧乙烯蓖麻油cremophorEL35，EL40，聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40,吐溫80中的一種；壁材分為用于飲料用途的速溶型材料和用于口服固體延遲釋放型(緩慢溶解或溶脹)的材料，所述壁材為速溶型材料包括糖及糖醇類，至少包括蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、甘露糖、海藻糖、麥芽糖、麥芽糊精、糊精、改性淀粉、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇中的一種以及它們的混合物；所述壁材為延遲釋放型(緩慢溶解或溶脹)的材料至少包括明膠、魚膠、阿拉伯膠、卡拉膠、黃原膠、酪蛋白酸鈉、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、甲基纖維素中的一種以及它們的混合物。本發(fā)明給出的這種輔酶Qi。自乳化微囊的制備方法為按本發(fā)明給出的上述重量比，即按輔酶Qu):脂質(zhì)表面活性劑壁材=120:530:530:3090的重量比，分別取輔酶Q1Q、脂質(zhì)、表面活性劑，放入帶有攪拌裝置的配料罐中，攪拌混合均勾，加入5-20倍水，攪拌，形成均一溶液，加入壁材，攪拌使溶解，噴霧干燥，得到輔酶Q,。自乳化微囊。所述制備輔酶Qw自乳化微囊的方法可以采用噴霧凝聚法，即在加入不溶于有機(jī)溶劑膠類壁材，形成均一溶液后，向冷凍的乙醇溶液噴霧，然后過濾收集沉淀物，經(jīng)洗滌干燥后，得到輔酶Qi。自乳化微囊。本發(fā)明得到的輔酶Qw自乳化微囊制劑特征是囊心物為輔酶Q1Q自乳化組合物，囊心被水溶性壁材材料包裹。外觀為固體粉末或顆粒，分散到水中可重新形成微乳。由于本發(fā)明改進(jìn)了現(xiàn)有自乳化制劑處方和制備常規(guī)方法，利用輔酶Q1Q自乳化處方中含有油相和表面活性劑，在水中可自發(fā)形成水包油微滴，在連續(xù)相水相中加入可成膜的水溶性材料，最后蒸發(fā)溶劑或通過一定方法使膜材凝聚，得到具有微囊或納米囊結(jié)構(gòu)的自乳化固體制劑。本發(fā)明的自乳化微囊或納米囊囊心是液體或可加熱融化的晶體，由于自乳化制劑形成自乳化的前提是在一定的溫度下，以一種均一液體存在，或者是藥物溶解在油相中，或者是與其他成分形成共融物，而本發(fā)明的這種微囊可以包裹這種囊心，其囊心自乳化組合物或者自乳化微囊遇水或胃液后，都可以快速或可控自乳化，符合自乳化的條件。本發(fā)明的藥物成分輔酶Q^在55"C以下很容易結(jié)晶，而一些文獻(xiàn)或?qū)＠鴪蟮垒o酶Qi。自乳化制劑可以形成晶體共融物，如同一些植物揮發(fā)油橙油、薄荷油以及本發(fā)明的檸檬油等形成共融物，在低溫情況下輔酶Qt。會析晶，如果沒有在升溫至輔酶Qk)融化之前接觸水分，將導(dǎo)致自乳化不完全，影響吸收。本發(fā)明的微囊結(jié)構(gòu)，利用致密的保護(hù)壁材，可以保護(hù)自乳化制劑在接觸水分之前，充分融化或溶解，這不同于一般自乳化液體靠吸附形成的固體制劑。本發(fā)明的自乳化微囊的壁材可以根據(jù)用途不同分為兩類一類為飲料等液體制劑添加用途的制劑，一類為膠囊等直接服用固體制劑。用途為飲料等液體添加的微囊壁材選用水溶性能好的材料，這種自乳化微囊可以通過配制前加熱方法使藥物晶體融化或溶解；用途為膠囊等直接服用固體制劑的微囊壁材選用延緩水分滲透的材料，它可以在37'C胃液環(huán)境中，在水分滲透進(jìn)自乳化晶體之前得到熱量，導(dǎo)致藥物晶體融化或溶解，最后形成自乳化。本發(fā)明的自乳化微囊方法也適合制備其他化學(xué)成分自乳化組分的微囊，由于所有自乳化組分都可以自發(fā)形成微乳，都可以使用本發(fā)明的壁材和方法形成自乳化微囊。本發(fā)明輔酶Q1Q自乳化微囊的含量測定方法主要采用高效液相色譜法，方法是取輔酶Qw自乳化微囊適量，甲醇定容至規(guī)定濃度后，取續(xù)濾液作為供試品溶液，進(jìn)樣lul,色譜條件C18柱，流動相甲醇無水乙醇=50:50(重量比)，檢測波長275nm。按照外標(biāo)法測定含量。本發(fā)明輔酶Qw自乳化微囊粒徑測定方法，取本品100mg,在37°〇預(yù)溫5分鐘，加純化水(預(yù)先用孔徑為0.22uml濾膜過濾)稀釋成100ml，做為供試液，采用動態(tài)激光光散射粒徑測定儀測定。本發(fā)明輔酶Qi。自乳化微囊不同于輔酶Qi。自乳化組合物與壁材組成的混合物，是一種新的物相，其DSC圖譜有明顯區(qū)別。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是是自乳化組合物被固體壁材包裹，不產(chǎn)生浸油或泛油現(xiàn)象，穩(wěn)定性好，適合灌制膠囊或壓制片劑，也適合做為飲料等液體制劑配料直接使用，配制的水溶液放置無沉淀產(chǎn)生，本發(fā)明的制劑耐酸、耐鹽，可以在人工胃液中自乳化為微乳。圖1為本發(fā)明輔酶Q10自乳化微囊(實施例1的LN1)的DSC圖譜；圖2為輔酶Q10自乳化組合物與壁材(海藻糖)混合物的DSC圖譜。具體實施方式實施例1稱量輔酶Qi。，加入到脂質(zhì)中，加熱至55-C使溶解；加入表面活性劑，攪拌使均勻。加入5倍純水，攪拌溶解為透明溶液，加入速溶型壁材材料，攪拌混合溶解，噴霧干燥，得到本發(fā)明輔酶Qw自乳化微囊。按照這種工藝配制的IO種配方如下。配料LN1LN2LN3LN4LN5LN6LN7LN8LN9LN10CoQio1102051581210518油2.510815橙油30薄荷油10陳皮油20M8402.5108515中鏈1010511<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>備注表中單位為"g"，COQ,。為輔酶Q實施例2稱量輔酶Qw，加入到脂質(zhì)中，加熱至55'C使溶解；加入表面活性劑，攪拌使均勻。加入20倍純水，攪拌溶解為透明溶液，加入延遲釋放型壁材材料，攪拌混合溶解，噴霧干燥，得到本發(fā)明輔酶Qi。自乳化微囊。按照這種工藝配制的IO種配方如下。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>備注表中單位為"g"，C0Qw為輔酶Q實施例3按照實施例2LN1處方，加入延遲釋放型材料后，向已降溫至O-l(TC的乙醇溶液噴霧，過濾收集不溶物，真空干燥，得到本發(fā)明輔酶Q,。自乳化微囊。實施例4:影響因素試驗取實施例1的LN2樣品，在不同酸溶液和鹽溶液里做混合試驗，觀察溶液穩(wěn)定性情況，結(jié)果見下表(l)耐酸試驗:溶液名稱PH值L—nanoQ10濃度(以QIO計)溶液外觀結(jié)論擰檬^2.3330mg/100ml澄清透明溶液無影響磷酸2.3030mg/100ml澄清透明溶液無影響醋酸2.3730mg/100ml澄清透明溶液無影響0.IN鹽酸30mg/100ml澄清透明溶液無影響(2)耐鹽試驗鹽類型鹽濃度L—nanoQlO濃度((以QIO計)溶液外觀結(jié)論碳酸氫鈉(醒co3)0.3g/ml30mg/100ml澄清透明溶液無影響氯化鈉(Nacl)0.3g/ml30mg/100ml澄清透明溶液無影響16實施例5自乳化速率試驗按照中國藥典2005版附錄溶出法漿法進(jìn)行測定，取實施例1LN2自乳化組合物(未加水及壁材)以及制備好的自乳化微囊各lOOmg，溶于37-C人工胃液中，目測計算自乳化時間，結(jié)果組合物和自乳化微囊自乳化時間分別為2.8分鐘和5.3分鐘。實施例6溶出釋放試驗取實施例2制備的樣品100mg,溶出介質(zhì)為37'C的0.1N鹽酸水溶液，介質(zhì)體積50ml，轉(zhuǎn)速，轉(zhuǎn)籃法100rpm/min，測定方法于45分鐘時取樣10ml過0.8um的微孔濾膜，精密吸取續(xù)濾液適量，用無水乙醇定容。采用高效液相色譜法外標(biāo)定量。溶出度45分鐘溶出度96%。實施例7粒徑測定取實施例1LN2和實施例2的LN3配方制備的樣品100mg,取本品100mg，在37'C預(yù)溫5分鐘，加純化水(預(yù)先用孔徑為0.22ym濾膜過濾)稀釋成100ml，做為供試液，采用動態(tài)激光光散射粒徑測定儀測定。平均粒徑分別為54nm和74nm。實施例8本發(fā)明制劑的穩(wěn)定性試驗取實施例2LN1輔酶Qu)自乳化微囊與輔酶QM)自乳化原液以及輔酶Q,。自乳化原液以二氧化硅吸附粉末進(jìn)行影響因素試驗及長期穩(wěn)定性考察。1.光影響試驗取上述樣品在4000LX光下放置10天，分別于0天、5天、10天取樣測定，結(jié)果見表1表l光線對輔酶Qn)自乳化微囊影響\<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>取輔酶Qw自乳化微囊與輔酶Q1D自乳化原液以及輔酶Q1Q自乳化原液以二氧化硅吸附粉末，在40°C，放置10天，分別于0天、5天、10天取樣測定，結(jié)果見表2。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>3.室溫長期放置穩(wěn)定性考察取輔酶Q,。自乳化微囊與輔酶Q1D自乳化原液以及輔酶Q1()自乳化原液以二氧化硅吸附粉末，在室溫避光條件下，放置一年，分別于0月、6月、12月取樣測定，結(jié)果見表3表3長期放置對輔酶Qi。自乳化微囊影響<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明本發(fā)明輔酶自乳化微囊與輔酶Q1D自乳化原液以及輔酶Qie自乳化原液以二氧化硅吸附粉末相比，穩(wěn)定性有較大提高。如圖1圖2所示，由上述實施例中得到的輔酶Qi。自乳化微囊不同于輔酶Qu)自乳化組合物與壁材組成的混合物，是一種新的物相，其DSC圖譜有明顯區(qū)別。權(quán)利要求1.一種輔酶Q10自乳化微囊，其特征在于由下述原料按重量比組成輔酶Q10脂質(zhì)∶表面活性劑∶壁材＝1～20∶5～30∶5～30∶30～90。其中所述的脂質(zhì)為檸檬油、橙油、陳皮油、薄荷油、茴香油、中鏈油、油酸乙酯、丙二醇二辛酸酯二癸酸酯(M840)中的一種或它們的混合物；所述的表面活性劑至少為聚氧乙烯蓖麻油cremophorEL35，EL40，聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40，吐溫80中的一種；所述的壁材為用于飲料用途的速溶型材料和用于口服固體延遲釋放型的材料中的一種。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輔酶Q1Q自乳化微囊，其特征在于所述的優(yōu)選值為由下述原料按重量比組成輔酶Qw脂質(zhì)表面活性劑壁材=515:1030:1530:5080。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輔酶Q1Q自乳化微囊，其特征在于所述壁材為速溶型材料時包括糖及糖醇類，至少包括蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、甘露糖、海藻糖、麥芽糖、麥芽糊精、糊精、變性淀粉、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇中的一種以及它們的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輔酶Q1Q自乳化微囊，其特征在于所述壁材為延遲釋放型的材料時至少包括明膠、魚膠、阿拉伯膠、卡拉膠、黃原膠、酪蛋白酸鈉、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、甲基纖維素中的一種以及它們的混合物。5.制備權(quán)利要求1所述輔酶Qia自乳化微囊的方法，其特征在于按輔酶Q1Q:脂質(zhì)表面活性劑壁材=120:530:530:3090的重量比，分別取輔酶Q,。、脂質(zhì)、表面活性劑，放入帶有攪拌裝置的配料罐中，攪拌混合均勻，加入5-20倍水，攪拌，形成均一溶液，加入壁材，攪拌使溶解，噴霧干燥，得到輔酶Qu)自乳化微囊。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的輔酶Qlfl自乳化微囊的制備方法，其特征在于所述輔酶Qi。自乳化微囊的制備方法中采用噴霧凝聚法，即在加入不溶于有機(jī)溶劑膠類壁材，形成均一溶液后，向冷凍的乙醇溶液噴霧，然后過濾收集沉淀物，經(jīng)洗滌干燥后，得到輔酶Q^自乳化微囊。7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的輔酶Q1()自乳化微囊的制備方法，其特征在于也可應(yīng)用于其他藥物自乳化組合物制備自乳化微囊。全文摘要一種輔酶Q₁₀自乳化微囊，其特點是由下述原料按重量比組成輔酶Q₁₀∶脂質(zhì)∶表面活性劑∶壁材＝1～20∶5～30∶5～30∶30～90；其制備方法是分別取輔酶Q₁₀、脂質(zhì)、表面活性劑，放入帶有攪拌裝置的配料罐中，攪拌混合均勻，加入5-20倍水，攪拌，形成均一溶液，加入壁材，攪拌使溶解，噴霧干燥，得到輔酶Q₁₀自乳化微囊。本發(fā)明是一種自乳化固體制劑，將輔酶Q₁₀自乳化組合物包裹在微囊中，提高輔酶Q₁₀的自乳化制劑穩(wěn)定性，可以在胃液中自動乳化成微乳，增加輔酶Q₁₀的吸收，提高了藥效，對心血管疾病、肝炎、免疫力低下等疾病具有較好治療作用。文檔編號A61K9/66GK101658510SQ20081001292公開日2010年3月3日申請日期2008年8月25日優(yōu)先權(quán)日2008年8月25日發(fā)明者張乃先,王薈芳,莉艾,董英杰,鄒小峰申請人:沈陽皓天萬嘉醫(yī)藥科技有限公司