專利名稱：雷莫司瓊的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬四氫苯并咪唑衍生物的制備方法領(lǐng)域，尤其涉及一種合成5-HT3 受體拮抗劑--雷莫司瓊的方法。
背景技術(shù)：
雷莫司瓊(Ramosetron)化學(xué)名稱為{ (R) -5 - [( 1 -甲基-IH -吲哚-3 -基)羰基]}-4，5，6，7-四氫-IH-苯并咪唑h是一種新型高選擇性5 -HT3受 體拮抗劑，臨床上用于預(yù)防和治療兒童和成人癌癥化療、放療和手術(shù)后引發(fā)的 惡心和嘔吐等消化道癥狀。
作為已有制備方法，在日本專利(日本平6 - 25153)中記載的雷莫司瓊 的制造方法，具體地是在磷酰氯存在下使用1-甲基-lH-吲哚與N， N-二乙基-4， 5， 6， 7-四氫苯并咪唑-5-甲酸酰胺或N-[ (4,5,6, 7-四氫苯并咪唑-5-基)羰 基]吡咯烷進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到外消旋體的雷莫司瓊，然后通過(guò)光學(xué)活性拆分 劑進(jìn)行光學(xué)拆分得到雷莫司瓊。由于該制造方法在反應(yīng)過(guò)程中使用了4， 5， 6, 7-四氫苯并咪唑-5-甲酸的酰胺衍生物，因此工業(yè)生產(chǎn)成本較高，且在使用光學(xué) 活性的4， 5, 6， 7-四氫苯并咪唑-5 -甲酸的酰胺衍生物作為原料時(shí)，得到的也是 外消旋體的雷莫司瓊，因此效率較低。其反應(yīng)原理如下1)P0C13 '
2)化學(xué)拆5;
另外，在中國(guó)專利(CN1696128)中介紹了以1-取代?；?4，5，6，7-四氫 苯并咪唑-5 -甲酰氯代替4， 5， 6， 7-四氫苯并咪唑-5 -甲酸的酰胺衍生物，在 磷酰氯作用下與1-甲基-lH -吲哚進(jìn)行縮合，然后水解脫保護(hù)基來(lái)制備鹽酸雷 莫司瓊的方法。該制備方法中，中間體過(guò)程較長(zhǎng)，規(guī)模化生產(chǎn)難于控制，生產(chǎn) 效率較低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。其反應(yīng)原理如下
1) P0C13
2) HC1 ~~"
3) 化學(xué)拆分
作為上述方法的改進(jìn)方法，在最近的專利文獻(xiàn)(CN1847242)中介紹了在 烷基鋁的作用下使l-甲基-lH -吲哚與光學(xué)活性的4， 5， 6, 7-四氫苯并咪唑-5 -甲酰氯進(jìn)行縮合，得到了高光學(xué)活性的雷莫司瓊的方法。但該制備方法中，反 應(yīng)過(guò)程需要在較低溫度(-25 -40lC)下進(jìn)行，致使規(guī)模化生產(chǎn)難于控制，并 且烷基鋁價(jià)格昂貴，生產(chǎn)成本較高，作為規(guī)模化生產(chǎn)過(guò)程仍然存在著明顯不足。 其反應(yīng)原理如下
<formula>formula see original document page 5</formula>

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供一種高收率、安全、操作過(guò)程簡(jiǎn)便的雷莫司瓊的合成方法，以滿足規(guī)模化生產(chǎn)的要求。 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的
一種合成雷莫司瓊{(R)-5 -[ ( 1 -甲基-IH -剛哚-3 -基)羰基)]-4， 5, 6， 7 -四氫-IH -苯并咪唑} ( I )的方法，其合成過(guò)程如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
將N-甲基吲哚(II)與(R) -4， 5， 6， 7 -四氫-1H-苯并咪唑-5-甲酸(HI) 在惰性溶劑中于三氟乙酸酐((F3CO)20)和多聚磷酸(PPA)存在下進(jìn)行縮合從而 一步制得雷莫司瓊(I)。
反應(yīng)原理如下<formula>formula see original document page 6</formula>上述雷莫司瓊的合成方法中，N-甲基吲哚(II) 、 (R) -4， 5， 6， 7 -四氫 -lH-苯并咪唑-5-甲酸(EI)及三氟乙酸酐的摩爾比為1: 1 4: 1 4，優(yōu)選 為1: 1 2: 1 2。
本發(fā)明多聚磷酸的用量以質(zhì)量百分比計(jì)為N-甲基吲哚的1 10倍，優(yōu)選 1 6倍。
本發(fā)明所述惰性溶劑為乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、
1，2-二氯乙烷、苯或甲苯中的一種或其混合物，優(yōu)選為乙腈、二氯甲垸或甲苯。
本發(fā)明反應(yīng)溫度為0 11(TC，優(yōu)選為20 80'C。 本發(fā)明反應(yīng)時(shí)間為1 10小時(shí)，優(yōu)選為2 7小時(shí)。
本發(fā)明雷莫司瓊的合成方法中，采用三氟乙酸酐((F3C0)20)和多聚磷酸
(PPA)作為反應(yīng)的縮合劑，將N-甲基吲哚與4,5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-
甲酸直接進(jìn)行反應(yīng)，避免了先制備將4,5,6,7 -四氫-1H-苯并咪唑-5-甲酸的
酰氯或酰胺等衍生物，再縮合的工藝過(guò)程，選擇性好，收率高，操作簡(jiǎn)便，安
全可靠，適合規(guī)?；a(chǎn)。
下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。本發(fā)明的保護(hù)范圍將不僅
局限于下列內(nèi)容的表述。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明首先將(R) -4,5，6，7-四氫-lH-苯并咪唑-5-甲酸于室溫下加入到 含有三氟乙酸酐((F3C0)20)和多聚磷酸(PPA)的惰性溶劑中，攪拌下反應(yīng)10~30 分鐘，然后將含有N-甲基吲哚的惰性溶劑加入到上述溶液中，并于適當(dāng)反應(yīng) 溫度下反應(yīng)一定小時(shí)，經(jīng)冷卻，轉(zhuǎn)入到含有堿(如氫氧化鈉)的冰水中，過(guò)濾、 洗滌等處理步驟，得到所述目的產(chǎn)物雷莫司瓊。實(shí)施例1
將(R) -4，5，6，7 -四氫-1H-苯并咪唑-5-甲酸U6.6克，0.1摩爾)，三 氟乙酸酐(25.2克，0.12摩爾)，多聚磷酸(25克)溶于乙腈(200毫升) 中，于室溫下攪拌20分鐘。滴入N-甲基吲哚(13. 1克，0. 1摩爾)的乙腈(100 毫升)溶液，升溫至5(TC，反應(yīng)5小時(shí)。冷卻，加入冰-水(60毫升)，用15% 氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH = 6~7，水洗滌至中性，干燥。濃縮得到淺黃色固體產(chǎn)物， 加入異丙醇(250毫升)，溶解后，冷卻下加入濃鹽酸，使pH二l 2，析出雷 莫司瓊鹽酸鹽粗品，過(guò)濾，經(jīng)無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶性產(chǎn)品24.2克 (液相色譜測(cè)定純度為99.6%)，收率86.4%， 熔點(diǎn)242 245°C。 [ct]D = —42.8(C = 1.0，甲醇)
FAB-MS (m /z ) : 280 [ M + H +
NMR (400MHz， DMSO) S ppm: 1.83-1.95 (1H ， m ) ， 2.13-2.24 (1H ，m ) , 2 .67-2.96 (4H ， m ) ， 3.64-3.73 (1H ， m ) ， 3.89 (3H ， s ) ， 7.24 (1H ， t ， J = 8 .0 Hz ) ， 7.31 (1H ， t ， J = 8.0 Hz ) ， 7.57 (1H , d ， J = 8.0 Hz ) ， 8.23 (1H ， d ， J = 8.0 Hz ) ， 8.54(1H ， s ) ， 8.92 (1H ， s ).
實(shí)施例2
將(R) -4,5， 6,7 -四氫-lH-苯并咪唑-5-甲酸(19.9克，0.12摩爾)， 三氟乙酸酐(31. 5克，0.15摩爾)，多聚磷酸(30克)溶于乙腈(200毫升) 中，于室溫下攪拌20分鐘。滴入N-甲基吲哚(13. 1克，0. 1摩爾)的乙腈(100 毫升)溶液，升溫至5(TC，反應(yīng)5小時(shí)。冷卻，加入冰-水(60毫升)，用15% 氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH = 6 7，水洗滌至中性，干燥。濃縮得到淺黃色固體產(chǎn)物， 加入異丙醇(250毫升)，溶解后，冷卻下加入濃鹽酸，使pH二l 2,析出雷莫司瓊鹽酸鹽粗品，過(guò)濾，無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶性產(chǎn)品25.1克(液 相色譜測(cè)定純度為99. 5%)，收率89.5%， 熔點(diǎn)242 245°C. [ci]d = -42.8(C = 1.0，甲醇) 實(shí)施例3
將(R) -4， 5， 6， 7 -四氫-lH-苯并咪唑-5-甲酸(24.9克，0.15摩爾)， 三氟乙酸酑(33.6克，0.16摩爾)，多聚磷酸(25克)溶于乙腈(200毫升) 中，于室溫下攪拌20分鐘。滴入N-甲基吲哚(13.1克，0. 1摩爾)的乙腈(100 毫升)溶液，升溫至50'C，反應(yīng)5小時(shí)。冷卻，加入冰-水(60毫升)，用15% 氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH = 6 7，水洗滌至中性，干燥。濃縮得到淺黃色固體產(chǎn)物， 加入異丙醇(250毫升)，溶解后，冷卻下加入濃鹽酸，使pH二l 2，析出雷 莫司瓊鹽酸鹽粗品，過(guò)濾，無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶性產(chǎn)品25.6克(液 相色譜測(cè)定純度為99. 3%)，收率91. 5%， 熔點(diǎn)242 245"。 [a]D = 42. 8(C = 1.0，甲醇) 實(shí)施例4
將(R) -4, 5， 6， 7 -四氫-1H-苯并咪唑-5-甲酸(19.9克，0.12摩爾)， 三氟乙酸酐(31.5克，0.15摩爾)，多聚磷酸(30克)溶于二氯甲烷(150 毫升)中，于室溫下攪拌20分鐘。滴入N-甲基吲哚U3.1克，0.1摩爾)的 二氯甲垸(100毫升)溶液，升溫至40"，反應(yīng)7小時(shí)。冷卻，加入冰-水(60 毫升)，用15%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH = 6 7，水洗滌至中性，干燥。濃縮得到淺黃 色固體產(chǎn)物，加入異丙醇(250毫升)，溶解后，冷卻下加入濃鹽酸，使pH^1 2,析出雷莫司瓊鹽酸鹽粗品，過(guò)濾，無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶性產(chǎn)品 23. 6克(液相色譜測(cè)定純度為99. 2%)，收率84. 2%， 熔點(diǎn)242 245°C.[a]D = -42.8(C = 1.0，甲醇) 實(shí)施例5
將(R) -4， 5， 6， 7 -四氫-1H-苯并咪唑-5-甲酸(29.9克，0.18摩爾)， 三氟乙酸酑(41. O克，0.2摩爾)，多聚磷酸(30克)溶于二氯甲垸(200毫 升)中，于室溫下攪拌20分鐘。滴入N-甲基吲哚(13. l克，0. 1摩爾)的二 氯甲烷(100毫升)溶液，升溫至40'C,反應(yīng)6小時(shí)。冷卻，加入冰-水(60 毫升)，用15%氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH = 6 7,水洗滌至中性，干燥。濃縮得到淺黃 色固體產(chǎn)物，加入異丙醇(250毫升)，溶解后，冷卻下加入濃鹽酸，使pH = l 2，析出雷莫司瓊鹽酸鹽粗品，過(guò)濾，無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶性產(chǎn)品 24. 8克(液相色譜測(cè)定純度大于99.5%)，收率88.5%，熔點(diǎn)242 245匸. [a]D = —42.8(C = 1.0，甲醇) 實(shí)施例6
將(R) -4，5，6，7 -四氫-lH-苯并咪唑-5-甲酸(19.9克，0.12摩爾)， 三氟乙酸酑(31. 5克，0.15摩爾)，多聚磷酸(30克)溶于甲苯(300毫升) 中，于室溫下攪拌20分鐘。滴入N-甲基吲哚(13. 1克，0. 1摩爾)的甲苯(IOO 毫升)溶液，升溫至7(TC，反應(yīng)9小時(shí)。冷卻，加入冰-水(60毫升)，用15% 氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH = 6 7，水洗滌至中性，干燥。濃縮得到淺黃色固體產(chǎn)物， 加入異丙醇(250毫升)，溶解后，冷卻下加入濃鹽酸，使pH二l 2,析出雷 莫司瓊鹽酸鹽粗品，過(guò)濾，無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶性產(chǎn)品23. 7克(液 相色譜測(cè)定純度大于99.0%)，收率84.8%，熔點(diǎn)242~245匸. [a]D = -42. 8(C = 1.0，甲醇)
權(quán)利要求
1、雷莫司瓊的合成方法，其特征在于，按如下步驟實(shí)施將N-甲基吲哚與(R)-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-甲酸在惰性溶劑中于三氟乙酸酐((F3CO)2O)和多聚磷酸(PPA)存在下進(jìn)行縮合從而一步制得雷莫司瓊。
2、 如權(quán)利要求1所述的雷莫司瓊的合成方法，其特征在于所 述N-甲基U引哚、(R) -4， 5， 6， 7 -四氫-1H-苯并咪唑-5-甲酸及三氟 乙酸酑的摩爾比為1: 1 4: 1 4。
3、 如權(quán)利要求1所述的雷莫司瓊的合成方法，其特征在于N-甲基吲哚、(R) -4, 5， 6， 7 -四氫-111-苯并咪唑-5-甲酸及三氟乙酸酐 的摩爾比為1: 1 2: 1 2。
4、 如權(quán)利要求1 3之任一所述的雷莫司瓊的合成方法，其特征 在于所述多聚磷酸的用量以質(zhì)量百分比計(jì)為N-甲基吲哚的1 10倍。
5、 如權(quán)利要求1 3之任一所述的雷莫司瓊的合成方法，其特征 在于:所述多聚磷酸的用量以質(zhì)量百分比計(jì)為N-甲基吲哚的1 6倍。
6、 如權(quán)利要求1 3之任一所述的雷莫司瓊的合成方法，其特征 在于所述惰性溶劑為乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯 化碳、1，2-二氯乙垸、苯或甲苯中的一種或其混合物。
7、 如權(quán)利要求1 3之任一所述的雷莫司瓊的合成方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為0-110'C。
8、 如權(quán)利要求1 3之任一所述的雷莫司瓊的合成方法，其特征 在于所述反應(yīng)時(shí)間為1 10小時(shí)。
9、 如權(quán)利要求4所述的雷莫司瓊的合成方法，其特征在于所述惰性溶劑為乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙垸、苯或甲苯中的一種或其混合物。
10、 如權(quán)利要求4所述的雷莫司瓊的合成方法，其特征在于所 述反應(yīng)溫度為20 80°C。
全文摘要
本發(fā)明屬四氫苯并咪唑衍生物的制備方法領(lǐng)域，尤其涉及一種合成5-HT₃受體拮抗劑--雷莫司瓊的方法，可按如下步驟實(shí)施將N-甲基吲哚與(R)-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-甲酸在惰性溶劑中于三氟乙酸酐((F₃CO)₂O)和多聚磷酸(PPA)存在下進(jìn)行縮合從而一步制得雷莫司瓊；所述N-甲基吲哚、(R)-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-甲酸及三氟乙酸酐的摩爾比為1∶1～4∶1～4；所述N-甲基吲哚、(R)-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-甲酸及三氟乙酸酐的摩爾比為1∶1～2∶1～2。本發(fā)明收率高、安全、操作過(guò)程簡(jiǎn)便可滿足規(guī)?；a(chǎn)的要求。
文檔編號(hào)A61P1/00GK101585831SQ20081001154
公開(kāi)日2009年11月25日 申請(qǐng)日期2008年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月23日
發(fā)明者也 宋, 王道林 申請(qǐng)人:北京成宇化工有限公司