專利名稱：：一種硫酸頭孢匹羅原料的合成方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種硫酸頭孢匹羅無(wú)菌粉針，還涉及一種硫酸頭孢匹羅的合成方法。
背景技術(shù)：
：硫酸頭孢匹羅(CefpiromeSulfate)由德國(guó)Hoechst最早研制成功，并于1992年首先在墨西哥、瑞典上市，商品名Cefrom，以后相繼在英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、日本、韓國(guó)等國(guó)銷售。頭孢匹羅作為第四代頭孢菌素，是已知的第三代和第四代頭孢菌素中對(duì)革蘭陽(yáng)性細(xì)菌抗菌活性最強(qiáng)的抗生素。對(duì)多重耐藥的腸桿菌屬、枸櫞酸菌以及頭孢他啶水解酶的克雷伯菌與大腸桿菌等均有作用。另外，與以往的第三代頭孢菌素相比，頭孢匹羅增強(qiáng)了抗革蘭陽(yáng)性菌活性，特別對(duì)鏈球菌、肺炎球菌等有很強(qiáng)的活性，尤其對(duì)一般第三代頭孢菌素不敏感的金葡菌、表葡菌以及腸球菌也具有抗菌作用。硫酸頭孢匹羅化學(xué)名稱為(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻哇-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-(6,7-二氫-5H-環(huán)戊基[b]吡啶鑰-l-基甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基單硫酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為H，SOz硫酸頭孢匹羅的合成方法有多種，專利CN1587267公開了一種合成路線，具體步驟如下(1)頭孢匹羅氫碘酸鹽的制備將三甲基碘硅烷溶于干燥乙腈中，冷卻至5'C，加入2，3—環(huán)戊烯并吡啶，保持溫度在2(TC以下，加入頭孢噻肟，所得混合物加熱回流2小時(shí)；將溶液冷卻至5'C，在冷卻和攪拌下，5分鐘內(nèi)加入碘化鉀溶在2MHC1溶液，放冰箱過(guò)夜后過(guò)濾收集形成的沉淀，沉淀用冰水洗滌，抽濾干，再用丙酮洗滌，干燥得到黃色結(jié)晶頭孢匹羅二碘化氫鹽，收率79.0%;mp:178-180。C;(2)硫酸頭孢匹羅的制備在反應(yīng)瓶中，投入頭孢匹羅二碘化氫鹽，已預(yù)處理的711型強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，甲苯和水，在室溫?cái)嚢?，直到二碘化氫鹽溶解，分離兩相，有機(jī)相水洗，合并水相用甲苯洗，用活性炭處理15分鐘，過(guò)濾，水溶液上大孔樹脂HZ861型柱，先用去離子水沖洗，再用10%乙醇沖洗，收集正組分，減壓濃縮至體積約，冷卻至5。C，用6M硫酸酸化至PH1.3，滴加入冷的乙醇約，析出結(jié)晶沉淀，在5。C攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，乙醇洗漆，真空干燥，得類白色結(jié)晶，收率64%—65%;(3)硫酸頭孢匹羅精制方法在100級(jí)潔凈條件下，將粗產(chǎn)品用去離子水溶解，活性碳處理15分鐘，過(guò)濾，用0.45和0.22微米的微孔濾膜除菌過(guò)濾，減壓濃縮至體積約，冷卻至5'C，攪拌下，加入1M硫酸，乙醇，析出沉淀后，繼續(xù)攪拌3小時(shí)，過(guò)濾，用冷的無(wú)菌水洗滌，抽干，真空干燥得硫酸頭孢匹羅，精制收率85%-88%。專利CN1587267是以頭孢噻肟為原料，制得硫酸頭孢匹羅產(chǎn)品，在頭孢匹羅氫碘酸鹽合成硫酸頭孢匹羅的那一步反應(yīng)，使用711型強(qiáng)堿陰離子交換樹脂去碘離子，由于交換樹脂對(duì)產(chǎn)品有較大的吸附，使得最終收率比較低，并且使用的交換樹脂成本比較高。硫酸頭孢匹羅的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，遇水容易降解，因此將其制成無(wú)菌粉針用于臨床。硫酸頭孢匹羅的水溶液PH為1.6-2.6，而人體的PH耐受范圍在4.0-9.0，血液的pH為7.4，需要加入堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)其PH，使其ra的范圍在5.0-7.5滿足人體生理適應(yīng)性。專利CN2004100658900公開了硫酸頭孢匹羅的無(wú)菌粉針，輔料使用氨基酸，即使使用大量的氨基酸，所得的無(wú)菌粉針溶液水后其PH顯仍然酸性比較強(qiáng)，不適合人體注射用。因此，使用氨基酸做輔料制成硫酸頭孢匹羅無(wú)菌粉針，成本較高，并且注射給藥人體適應(yīng)性差。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種以硫酸頭孢匹羅無(wú)菌粉針，該粉針的成分簡(jiǎn)單，原料的成本低、工藝簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性強(qiáng)、澄明度好等優(yōu)點(diǎn)。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的提供一種硫酸頭孢匹羅無(wú)菌粉針，該粉針是由硫酸頭孢匹羅與無(wú)水碳酸鈉組成，其特征在于，硫酸頭孢匹羅與無(wú)水碳酸鈉的重量比為46:l。上述硫酸頭孢匹羅與無(wú)水碳酸鈉的重量比優(yōu)選4.55.5:1，更優(yōu)選5:1。專利CN2004100658900公開的硫酸頭孢匹羅處方中，當(dāng)硫酸頭孢匹羅與L-賴氨酸的物質(zhì)的量的比達(dá)到l:3.5時(shí)，即質(zhì)量比為1.2:1，其PH達(dá)到6.74,硫酸頭孢匹羅與L-精氨酸質(zhì)量物質(zhì)的量為1:2，即質(zhì)量比為1.8:1,其PH達(dá)到5.47，而本發(fā)明所用的輔料無(wú)水碳酸鈉，當(dāng)硫酸頭孢匹羅與無(wú)水碳酸鈉的質(zhì)量比為5:l時(shí)，其Ph可達(dá)到6.0,所以本發(fā)明大大降低了原料成本。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，所有的注射用粉針在使用時(shí)配成的溶液，其PH應(yīng)該在人體耐受范圍4.0-9.0，硫酸頭孢匹羅的水溶液PH為1.6-2.6，本發(fā)明人分別對(duì)輔料為L(zhǎng)-精氨酸和無(wú)水碳酸鈉的兩種硫酸頭孢匹羅粉針的PH進(jìn)行試驗(yàn)，兩種樣品分別在放置6個(gè)月之后，檢測(cè)其水溶液的PH變化情況，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見實(shí)驗(yàn)例l，發(fā)現(xiàn)以無(wú)水碳酸鈉做助溶劑的硫酸頭孢匹羅無(wú)菌粉針更適合人體注射用。本發(fā)明所述的硫酸頭孢匹羅無(wú)菌粉末的制備方法為在無(wú)菌條件下將硫酸頭孢匹羅和無(wú)水碳酸鈉固體粉粹成80-100目細(xì)粉，精密稱取處方量的硫酸頭孢匹羅無(wú)菌粉、無(wú)水碳酸鈉無(wú)菌粉，將上述兩種細(xì)粉按逐級(jí)遞加稀釋法混合均勻，所得原料轉(zhuǎn)入無(wú)菌制劑車間，按每支一定的有效成分精密計(jì)量分裝，壓蓋，即得硫酸頭孢匹羅粉針。本發(fā)明硫酸頭孢匹羅無(wú)菌粉針通過(guò)無(wú)水碳酸鈉助溶并調(diào)節(jié)其PH，在無(wú)菌條件下才用上述制備方法所得硫酸頭孢匹羅無(wú)菌粉針的澄明度好、穩(wěn)定性提高了，本發(fā)明人對(duì)該粉針劑做了加速試驗(yàn)，見實(shí)驗(yàn)例2。本發(fā)明所述的硫酸頭孢匹羅，其制備方法為(1)氫碘酸頭孢匹羅的制備將頭孢噻肟酸、三甲基碘硅垸、2，3—環(huán)戊烯并吡啶在有機(jī)溶劑中加熱回流反應(yīng)，之后與碘化鉀的鹽酸溶液反應(yīng)，得到氫碘酸頭孢匹羅；(2)硫酸頭孢匹羅制備將氫碘酸頭孢匹羅溶于碳酸鈉溶液中，加入活性炭脫色，無(wú)菌過(guò)濾，用硫酸將過(guò)濾后的濾液的PH調(diào)節(jié)至1—2,加入乙醇有固體出現(xiàn)，攪拌冷卻至溫度為O'C，抽濾，所得濾餅用乙醇洗滌，干燥后得到白色固體硫酸頭孢匹羅。下面是硫酸頭孢匹羅的合成路線圖上述制備方法步驟(1)中，有機(jī)溶劑選用二氯甲垸。二氯甲烷的毒性低，沸點(diǎn)低，并且反應(yīng)物能夠很好的溶于二氯甲垸溶劑中，所以反應(yīng)物在回流反應(yīng)的溫度比較低，反應(yīng)物或生成物的結(jié)構(gòu)不易被破壞。上述制備方法步驟(1)得到的氫碘酸頭孢匹羅的mp:179—18rC。上述制備方法步驟(1)中所述氫碘酸頭孢匹羅的收率78.7-81.4%。上述制備方法步驟(2)中，所述的碳酸鈉溶液的物質(zhì)的量的濃度為0.lmol/L。上述制備方法步驟(2)中，所述的氫碘酸頭孢匹羅與碳酸鈉溶液中溶質(zhì)的物質(zhì)的量比為l:1-2，其優(yōu)選l:1.4。采用碳酸鈉溶液除去頭孢匹羅氫碘酸鹽中的碘離子，反應(yīng)后生成的碘化鈉、硫酸鈉溶于乙醇，所以加入乙醇可以將碘化鈉和硫酸鈉與產(chǎn)物硫酸頭孢匹羅分離。所得硫酸頭孢匹羅可以直接按處方制備各種藥物劑型。碳酸鈉溶液中溶質(zhì)的含量稍過(guò)量為佳，使氫碘酸頭孢匹羅完全轉(zhuǎn)化為游離頭孢匹羅，如果碳酸鈉用量過(guò)多，使得產(chǎn)品含有雜質(zhì)多，反之，碳酸鈉用量的太少，氫碘酸頭孢匹羅的轉(zhuǎn)化率低，最終產(chǎn)品的純度比較低。上述制備方法步驟(2)中所述的氫碘酸頭孢匹羅溶于碳酸鈉溶液在室溫下進(jìn)行。上述制備方法步驟(2)中，所述的硫酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%-25%,其優(yōu)選20%。上述制備方法步驟(2)中，所述的硫酸頭孢匹羅的卿198—20(TC。上述制備方法步驟(2)中，所述的調(diào)節(jié)溶液PH的最優(yōu)選值為1.5。上述制備方法步驟(2)中所述硫酸頭孢匹羅的收率63.1-65.2%。上述制備方法所得到的硫酸頭孢匹羅的純度為99.8%(HLPC歸一化)。與對(duì)比文件專利CN1587267相比，專利CN1587267公開的硫酸頭孢匹羅合成方法中，利用711型強(qiáng)堿陰離子交換樹脂去碘離子，然后再精制硫酸頭孢匹羅，711型強(qiáng)堿陰離子交換樹脂價(jià)格與碳酸鈉的要高，即使離子交換樹脂能夠再次利用，但是樹脂的洗脫、還原同樣需要耗能，相比之下碳酸鈉更適合工業(yè)化生產(chǎn)。專利CN1587267公開的硫酸頭孢匹羅合成方法中，所制得的硫酸頭孢匹羅還需要進(jìn)一步的精制，總收率為最高達(dá)到45%，而本發(fā)明制得的硫酸頭孢匹羅不要進(jìn)一步精制即可達(dá)到藥用的標(biāo)準(zhǔn)，總收率達(dá)到49.6%。所以本發(fā)明硫酸頭孢匹羅的合成方法既經(jīng)濟(jì)又簡(jiǎn)單。該方法是一種經(jīng)濟(jì)、適合工業(yè)化生產(chǎn)、高收率的合成方法，利用該合成方法所制得的硫酸頭孢匹羅根據(jù)處方要求可以制備不同劑型的藥物。附圖1為硫酸頭孢匹羅無(wú)菌粉針的制備工藝流程圖。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)介紹。實(shí)施例1硫酸頭孢匹羅無(wú)菌粉針的制備，每瓶硫酸頭孢匹羅活性成分為l.Og，共制備1000瓶。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備方法在無(wú)菌條件下精密稱取1000g硫酸頭孢匹羅無(wú)菌粉、200g無(wú)水碳酸鈉無(wú)菌粉，置于固體粉末混合機(jī)中均勻混合，所得原料轉(zhuǎn)入無(wú)菌制劑車間，按每瓶lg有效成分精密計(jì)量分裝，壓蓋，即得硫酸頭孢匹羅粉針。實(shí)施例2-6改變硫酸頭孢匹羅與無(wú)水碳酸鈉的重量比，制備方法同實(shí)施2相同。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實(shí)施例7(1)氫碘酸頭孢匹羅的制備將(45.5g，0.lmol)頭孢噻肟酸加入900ml二氯甲垸中，再加入(100ml，0.7mo1)三甲基碘硅垸和(100ml，0.85mol)2，3—環(huán)戊烯并吡啶，所得混合物加熱回流2小時(shí)，冷卻至穩(wěn)定為5。C。攪拌下加入60g碘化鉀的250mL2mol/L鹽酸溶液，有固體出現(xiàn)，冰浴下放置2小時(shí)，轉(zhuǎn)入冰箱過(guò)夜結(jié)晶，過(guò)濾，冰水洗，丙酮洗，干燥得60.6g黃色晶體，即氫碘酸頭孢匹羅，mp:179—181'C，收率78.7%。(2)硫酸頭孢匹羅制備將(52g,0.068mo1)氫碘酸頭孢匹羅溶于920ml0.lmol/L碳酸鈉溶液中，加入活性炭脫色20分鐘，無(wú)菌過(guò)濾，濾液用20y。硫酸調(diào)PH值至1.5，加入乙醇有固體出現(xiàn)，繼續(xù)攪拌l小時(shí)，渾濁液冷卻至0。C，抽濾，濾餅用乙醇洗滌，過(guò)濾，濾餅干燥得白色固體27.0g，即硫酸頭孢匹羅，純度為99.8%(HLPC歸一化法)，收率64.871實(shí)施例8本實(shí)施例頭孢匹羅二氫碘酸鹽的制備方法與實(shí)施例7步驟(1)相同。硫酸頭孢匹羅制備將(52g，0.068mo1)氫碘酸頭孢匹羅溶于700ml0.lmol/L碳酸鈉溶液中，加入活性炭脫色20分鐘，無(wú)菌過(guò)濾，濾液用20y。硫酸調(diào)PH值至1.8，加入乙醇有固體出現(xiàn)，繼續(xù)攪拌l小時(shí)，渾濁液冷卻至0。C，抽濾，濾餅用乙醇洗滌，過(guò)濾，濾餅干燥得白色固體26.3g，即硫酸頭孢匹羅，純度為99.7%(HLPC歸一化法)，收率63.1%。實(shí)施例9本實(shí)施例頭孢匹羅二氫碘酸鹽的制備方法與實(shí)施例7步驟(1)相同。硫酸頭孢匹羅制備將(52g，0.068mo1)氫碘酸頭孢匹羅溶于1200ml0.lmol/L碳酸鈉溶液中，加入活性炭脫色2o分鐘，無(wú)菌過(guò)濾，濾液用2oy。硫酸調(diào)ra值至i.2，加入乙醇有固體出現(xiàn)，繼續(xù)攪拌l小時(shí)，渾濁液冷卻至0'C，抽濾，濾餅用乙醇洗滌，過(guò)濾后的濾餅干燥得白色固體26.7g，即硫酸頭孢匹羅，純度為99.76%(HLPC歸一化法)，收率64.21實(shí)驗(yàn)例1本實(shí)驗(yàn)例本發(fā)明的硫酸頭孢匹羅粉針與專利CN2004100658900公開的硫酸頭孢匹羅粉針的PH進(jìn)行試驗(yàn)對(duì)比，本發(fā)明硫酸頭孢匹羅分針采用實(shí)施例2工藝，專利CN2004100658900采用實(shí)施例1公開的制備方法。表i本專利與對(duì)比專利產(chǎn)品的放置后PH的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實(shí)驗(yàn)例2本實(shí)驗(yàn)例是對(duì)硫酸頭孢匹羅無(wú)菌粉針進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，采用中國(guó)藥典2000年版二部穩(wěn)定性檢査方法，對(duì)實(shí)施例1-3的產(chǎn)品進(jìn)行加速試驗(yàn)。硫酸頭孢匹羅無(wú)菌粉針經(jīng)溫度40±2°C、相對(duì)濕度75±5%放置6個(gè)月，進(jìn)行加速試驗(yàn)。見下表(主藥含量以未放置前為100%)。表2本發(fā)明產(chǎn)品的穩(wěn)定性加速試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從上表顯示其主藥含量未發(fā)生明顯改變，同時(shí)觀察了其外觀及其他檢測(cè)項(xiàng)目均未發(fā)生明顯改變。該硫酸頭孢匹羅無(wú)菌粉針經(jīng)室溫放置9個(gè)月試驗(yàn)考察，結(jié)果顯示其外觀性狀、含量與鑒別檢查及其他檢查項(xiàng)目均未發(fā)生明顯改變，說(shuō)明注射用硫酸頭孢匹羅基本禾急定。權(quán)利要求1、一種硫酸頭孢匹羅粉針，是由硫酸頭孢匹羅與無(wú)水碳酸鈉組成，其特征在于，硫酸頭孢匹羅與無(wú)水碳酸鈉的重量比為4～6∶1。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的硫酸頭孢匹羅粉針，其特征在于，硫酸頭孢匹羅與無(wú)水碳酸鈉的重量比為4.55.5:1。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的硫酸頭孢匹羅粉針，其特征在于，硫酸頭孢匹羅與無(wú)水碳酸鈉的重量比為5:1。4、根據(jù)權(quán)利要求l所述的硫酸頭孢匹羅粉針，其特征在于，所述的硫酸頭孢匹羅的制備方法為(1)氫碘酸頭孢匹羅的制備將頭孢噻肟酸、三甲基碘硅垸、2，3—環(huán)戊烯并吡啶在有機(jī)溶劑中加熱回流反應(yīng)，之后與碘化鉀的鹽酸溶液溶液反應(yīng)，得到氫碘酸頭孢匹羅；(2)硫酸頭孢匹羅制備將氫碘酸頭孢匹羅溶于碳酸鈉溶液中，加入活性炭脫色，無(wú)菌過(guò)濾，用硫酸將過(guò)濾后的濾液的ra調(diào)節(jié)至i一2，加入乙醇有固體出現(xiàn)，攪拌冷卻0'C，抽濾，所得濾餅用乙醇洗滌，干燥后得到白色固體硫酸頭孢匹羅。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的硫酸頭孢匹羅粉針，其特征在于，在步驟(2)中所述的碳酸鈉溶液的物質(zhì)的量的濃度為0.lmol/L。6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的硫酸頭孢匹羅粉針，其特征在于，在步驟(2)中，所述的氫碘酸頭孢匹羅與碳酸鈉溶液中溶質(zhì)的物質(zhì)的量比為1:1-2，其優(yōu)選l:1.4。7、根據(jù)權(quán)利要求4所述的硫酸頭孢匹羅粉針，其特征在于，在步驟(2)中，所述的調(diào)節(jié)溶液PH的最優(yōu)選值為1.5。全文摘要本發(fā)明提供了一種硫酸頭孢匹羅無(wú)菌粉針，該無(wú)菌粉針是由硫酸頭孢匹羅與無(wú)水碳酸鈉組成，其特征在于，硫酸頭孢匹羅與無(wú)水碳酸鈉的重量比為4～6∶1，該無(wú)菌粉針?biāo)x輔料的成本低，產(chǎn)品的澄明度好、穩(wěn)定性好。同時(shí)，本發(fā)明還提供一種該無(wú)菌粉針?biāo)迷纤幜蛩犷^孢匹羅的制備方法，從頭孢噻肟酸為初始原料，將頭孢噻肟酸、三甲基碘硅烷、2，3-環(huán)戊烯并吡啶反應(yīng)，之后與碘化鉀的鹽酸溶液反應(yīng)，得到氫碘酸頭孢匹羅，將氫碘酸頭孢匹羅溶于碳酸鈉溶液中反應(yīng)，之后用硫酸調(diào)節(jié)pH至1-2，經(jīng)后處理后得到白色固體硫酸頭孢匹羅，所用的原料成本低，反應(yīng)條件溫和，該方法所得的原料藥純度高，產(chǎn)率高。文檔編號(hào)A61K9/14GK101224195SQ200810001190公開日2008年7月23日申請(qǐng)日期2008年1月18日優(yōu)先權(quán)日2008年1月18日發(fā)明者劉保起,朱全明,李明華申請(qǐng)人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司