專利名稱：：乙酰氨基酚/布洛芬組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含非甾體抗炎藥和乙酰氨基酚的劑型及其使用方法。更具體說，本發(fā)明涉及包含布洛芬和乙酰氨基酚的協(xié)同作用組合的劑型。相關(guān)領(lǐng)域描述許多解熱鎮(zhèn)痛產(chǎn)品被頻繁使用和/或廣泛處方。一種類型的解熱/鎮(zhèn)痛組合產(chǎn)品包含水楊酸衍生物如阿司匹林和乙酰氨基酚。不幸的是，包含水楊酸衍生物的劑型常常導(dǎo)致胃部紊亂。胃部紊亂如惡心、胃痛和胃部不適也與含非甾體抗炎藥的其它產(chǎn)品有關(guān)，例如含布洛芬的產(chǎn)品，雖然發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度并不相同。抑制這些不良副作用的一種方式是在劑型中加入抗酸劑。例如，參見美國(guó)專利5，409，709。不幸的是，這些制劑的制造過程由于需要克服這些成分的不相容性而變得復(fù)雜。考慮到這些副作用，優(yōu)選降低劑型中包含的活性成分的單劑量或最大日劑量，同時(shí)提供與其中所含的所述各活性成分的完全單劑量或完全日劑量相比、相等或更好的鎮(zhèn)痛和/或解熱效果。本發(fā)明的目的之一是通過將劑型中所述成分的含量降低至低于各種單獨(dú)的活性成分的完全單劑量或完全日劑量的水平，降低與這種鎮(zhèn)痛或解熱成分的使用相關(guān)的任何不良副作用的可能性，卻能提供所需或改善的解熱和/或鎮(zhèn)痛效果。通過以下詳細(xì)描述，本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種制劑，該制劑包含、包括或基本上由以下組分構(gòu)成a)由有效量的非甾體抗炎藥構(gòu)成的第一鎮(zhèn)痛劑，所述抗炎藥包括但不限于布洛芬、5其藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、代謝物、多晶型物和/或鹽以及它們的混合物，b)第二鎮(zhèn)痛劑，它由有效量的乙酰氨基酚、其藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、代謝物、多晶型物和/或鹽以及它們的混合物構(gòu)成，所述第一鎮(zhèn)痛劑和所述第二鎮(zhèn)痛劑任選地是唯一的鎮(zhèn)痛劑，所述第一鎮(zhèn)痛劑(以外消旋布洛芬基質(zhì)計(jì)算)與所述第二鎮(zhèn)痛劑(以乙酰氨基酚基質(zhì)計(jì)算)的重量比約為5-19重量份:81-95重量份，本發(fā)明還涉及所述制劑的使用方法，如權(quán)利要求書所述。附圖簡(jiǎn)要說明圖1描繪了微伏(uV)變化作為采用LSEP方法的實(shí)施例1中研究的各種治療的鎮(zhèn)痛效果的指標(biāo)。發(fā)明詳述本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)本說明書的描述，利用本發(fā)明至其全部的范圍。以下的具體實(shí)施方式僅僅是示例，并不以任何方式對(duì)所揭示內(nèi)容的剩余方面進(jìn)行限定。除非有另外的限定，否則，在此使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語均與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的通常理解一致。同時(shí)在此提到的所有出版物、專利申請(qǐng)、專利和其它參考文獻(xiàn)均通過引用而被納入本申請(qǐng)。如本文中使用的所有的百分比(除有特殊說明之外)均指重量百分比。此外，本文中提及的所有范圍指包括兩個(gè)端點(diǎn)間的值的任意組合。本文中使用的術(shù)語"劑型"應(yīng)用于包括糖膏劑的任何可攝取的劑型。在一個(gè)實(shí)施方式中，劑型為設(shè)計(jì)成含具體預(yù)定量的某種成分(例如下面定義的活性成分)的固體、半固體或液體組合物。適當(dāng)?shù)膭┬涂梢允撬幬镞f送系統(tǒng)，包括用于口服、含服、直腸給藥、局部、經(jīng)皮或粘膜遞送、或皮下移植的那些藥物遞送系統(tǒng)或其它移植的藥物遞送系統(tǒng)；或用于遞送礦物質(zhì)、維生素和其它營(yíng)養(yǎng)物、口腔護(hù)理劑、食用香料等的組合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的劑型考慮為固體；但是它們可含液體或半固體組分。在另一個(gè)實(shí)施方式中，劑型是將藥學(xué)活性成分遞送至人胃腸道的口服系統(tǒng)。.在另一個(gè)實(shí)施方式中，劑型是片劑或類似藥劑的模擬膠囊，它們可任選地具有包衣。在另一個(gè)實(shí)施方式中，劑型可具有由第一鎮(zhèn)痛劑和/或第二鎮(zhèn)痛劑構(gòu)成的一個(gè)部分，使得所述鎮(zhèn)痛劑以持續(xù)釋放的方式遞送。在又一個(gè)實(shí)施方式中，劑型可包含除第一鎮(zhèn)痛劑和第二鎮(zhèn)痛劑之外的活性成分，通過持續(xù)釋放的方式遞送。在另一實(shí)施方式中，劑型是含非藥學(xué)活性成分的口服"安慰劑"系統(tǒng)，并且該劑型被設(shè)計(jì)成外觀與具體藥學(xué)活性劑型相同，如可用于控制臨床研究以測(cè)試?yán)缇唧w藥學(xué)活性成分的安全性和有效性。在一個(gè)實(shí)施方式中，劑型在同一固體、半固體或液體形式中包含所有活性成分。在另一個(gè)實(shí)施方式中，劑型在一個(gè)或多個(gè)固體、半固體或液體形式中包含活性成分。本文所用術(shù)語"制劑"或"劑量"表示患者攝取以使患者接受其中包含的所需量的各種活性成分的所需的劑型。本文所用"片劑"指任意形狀或大小的壓制或模塑的固體劑型。本文中使用的"注射成型"是指形成所需形狀和大小的劑型的一種工藝，其中，將流質(zhì)或易流動(dòng)狀態(tài)的易流動(dòng)物質(zhì)裝入模具中，之后，在從模具中取出之前，通過改變溫度(正向或負(fù)向)使其在模具中固體化。與此相反，本文中使用的"壓制"是指形成所需形狀和大小的劑型的一種工藝，其中，通過增加壓力，將原料在沖頭的表面之間壓制成片劑，然后，從沖頭中取出片劑。本文所用術(shù)語"外消旋布洛芬基質(zhì)"表示布洛芬(R)和(S)立體異構(gòu)體的等量混合物，更具體說是約50。/。(R)-布洛芬和約50。/。(S)-布洛芬的混合物，"乙酰氨基酚基質(zhì)"表示作為乙酰氨基酚的非游離酸或鹽形式計(jì)算的乙酰氨基酚。本發(fā)明涉及一種劑量或制劑，其包含由非甾體抗炎藥("NSAID")構(gòu)成的第一鎮(zhèn)痛劑，所述抗炎藥包括但不限于布洛芬、這種NSAID藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、代謝物、酯、多晶型物和/或鹽以及它們的混合物；由乙酰氨基酚、其藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、酯、代謝物、多晶型物和/或鹽以及它們的混合物構(gòu)成的第二鎮(zhèn)痛劑，口服給藥時(shí)所述第一鎮(zhèn)痛劑(以布洛芬外消旋基質(zhì)計(jì)算)與所述第二鎮(zhèn)痛劑(以乙酰氨基酚基質(zhì)計(jì)算)的重量比約為5-19重量份(即例如約5-12重量份)約81-95重量份(即例如約88-95重量份)。在一個(gè)實(shí)施方式中，第一鎮(zhèn)痛劑與第二鎮(zhèn)痛劑的重量比約為12重量份:88重量份，例如約19重量份:81重量份，或約5重量份:95重量份。在一個(gè)任選的實(shí)施方式中，第一和第二鎮(zhèn)痛劑是劑量或制劑中唯一的鎮(zhèn)痛劑或者唯一的活性成分。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明劑量或制劑包含由NSAID的藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、代謝物、酉旨、多晶型物和/或鹽以及它們的混合物構(gòu)成的第一鎮(zhèn)痛劑；和由乙酰氨基酚藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、酯、代謝物、多晶型物和/或鹽以及它們7的混合物構(gòu)成的第二鎮(zhèn)痛劑，口服給藥時(shí)所述第一鎮(zhèn)痛劑(以這種NSAID基質(zhì)的最大成人鎮(zhèn)痛劑量百分率計(jì)算)與所述第二鎮(zhèn)痛劑(以乙酰氨基酚基質(zhì)的最大成人鎮(zhèn)痛劑量百分率計(jì)算)的比率約為12—37:87-62，即例如約12.5-37.5:87.5-62.5。在一個(gè)實(shí)施方式中，NSAID:APAP的比率約為25:75。任選地，第一和第二鎮(zhèn)痛劑是劑量或制劑中唯一的鎮(zhèn)痛劑或唯一的活性成分。最大成人鎮(zhèn)痛單劑量將隨所選活性成分而變化。這種非處方應(yīng)用的最大成人鎮(zhèn)痛劑量非排他性地包括1)酮洛芬(25mg);2)萘普生(440mg萘普生鈉，相當(dāng)于400mg萘普生)；3)乙酰水楊酸(阿司匹林)(1g);和4)APAP(1000mg)。在一個(gè)實(shí)施方式中，成人劑量包含有效量的用于鎮(zhèn)痛和解熱治療的第一鎮(zhèn)痛劑和第二鎮(zhèn)痛劑，每劑量通常包含約50-150mg布洛芬(以外消旋布洛芬基質(zhì)計(jì)算)和約875-625mg乙酰氨基酚(以乙酰氨基酚基質(zhì)計(jì)算)，即例如每劑量約100mg第一鎮(zhèn)痛劑和約750mg第二鎮(zhèn)痛劑。包含第一鎮(zhèn)痛劑和第二鎮(zhèn)痛劑的劑量可以以約每2-8小時(shí)的給藥頻率給予需要鎮(zhèn)痛緩解作用的人。通常，乙酰氨基酚的口服劑量從每劑量約80毫克到約1000毫克，典型的OTC非處方口服成人劑量約為1000毫克以實(shí)現(xiàn)最大鎮(zhèn)痛緩解作用，每4-6小時(shí)給藥，每天最多4000毫克。布洛芬的口服劑量從每劑量約50毫克到約800毫克，典型的OTC非處方口服成人劑量約為400毫克以實(shí)現(xiàn)最大鎮(zhèn)痛緩解作用，每4-6小時(shí)給藥，每天最多約1200毫克。然而，由于本發(fā)明劑型協(xié)同改善的解熱鎮(zhèn)痛作用，相對(duì)于任一種鎮(zhèn)痛劑以其相應(yīng)的常規(guī)劑型單獨(dú)給藥時(shí)的劑量，本發(fā)明中使用的乙酰氨基酚和布洛芬的口服劑量較低。合適的非甾體抗炎藥(NSAID)的例子包括但不限于丙酸衍生物，如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬等；乙酸衍生物，如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸、托美汀等；滅酸衍生物，如甲滅酸、甲氯滅酸、氟滅酸等；聯(lián)苯羧酸衍生物，如二氟尼柳、氟苯柳等；以及昔康類藥物，如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。各種形式的乙酰氨基酚的例子包括乙酰氨基酚的合適的鹽、堿金屬鹽、堿土金屬鹽、氨基酸酯以及乙酰氨基酚的游離酸，如公開W09827931A2中所述。乙酰氨基酚合適的藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括乙酰氨基酚的無機(jī)鹽，包括鈉鹽、鈣鹽、鋰鹽、鉀鹽、鎂鹽、銫鹽、銨鹽、亞鐵鹽、鋅鹽、亞錳鹽、鋁鹽、鐵鹽、錳鹽等，乙酰氨基酚與伯、仲、叔、季胺和取代胺形成的有機(jī)鹽，包括天然來源的取代胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂、三乙胺、三丙胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、N-乙基哌啶、哈胺(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甘胺甲酯(methylglycamine)、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、多胺樹脂等以及它們的混合物。布洛芬合適的藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括布洛芬賴氨酸鹽、右布洛芬賴氨酸鹽、布洛芬的鈉鹽和鉀鹽。布洛芬藥學(xué)上可接受的鹽的其他例子包括與堿土金屬的鹽，例如鎂鹽、鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽或鈷鹽和氨基酸鹽，尤其是堿性氨基酸鹽如賴氨酸和精氨酸。布洛芬合適的形式的例子包括但不限于(S)-布洛芬和(R)-布洛芬異構(gòu)體的外消旋和單獨(dú)純化形式，包括(S)-布洛芬-(S)-賴氨酸、(S)-布洛芬-(R)-賴氨酸、(R)-布洛芬-(S)-賴氨酸和(R)-布洛芬-(R)-賴氨酸以及它們的組合。合適的劑型包括固體和液體。固體劑型包括片劑、膠囊、液體填充的軟明膠膠囊、液體填充的硬明膠膠囊、半固體或乳液填充的軟明膠膠囊、半固體或乳液填充的硬明膠膠囊、粉末、囊劑等。合適的液體劑型包括混懸劑、溶液劑、乳劑等。本發(fā)明中使用的第一鎮(zhèn)痛劑和第二鎮(zhèn)痛劑的劑量(例如量)可以單一劑型、或多個(gè)劑型的形式給予。在一個(gè)實(shí)施方式中，劑量可由包含第一鎮(zhèn)痛劑的一種劑型和包含第二鎮(zhèn)痛劑的第二劑型構(gòu)成。在另一個(gè)實(shí)施方式中，劑量可由包含第一和第二鎮(zhèn)痛劑的一種劑型構(gòu)成。在又一個(gè)實(shí)施方式中，劑量可由多個(gè)劑型構(gòu)成，每個(gè)劑型同時(shí)包含第一和第二鎮(zhèn)痛劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，劑量可包括其他鎮(zhèn)痛劑，包括但不限于環(huán)氧化酶-2抑制劑，例如塞來考昔、伐地考昔、美洛昔康、可待因、羥考酮、氫可酮、曲馬多、雙氯芬酸以及它們的組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，劑量可包含除鎮(zhèn)痛劑之外的一種或多種活性成分。本文使用的"活性成分"包括例如藥物、礦物質(zhì)、維生素和其它營(yíng)養(yǎng)物、口腔護(hù)理劑、食用香料以及它們的混合物。合適的藥物包括抗炎藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、麻醉劑、抗組胺劑、鎮(zhèn)咳藥、抗生素、抗感染劑、抗病毒劑、抗凝血?jiǎng)?、抗抑?藥、抗糖尿病制劑、止吐藥、抗氣脹藥、抗真菌劑、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴(kuò)張劑、心血管制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、減充血?jiǎng)⒗騽?、祛痰藥、胃腸制劑、偏頭痛制劑、運(yùn)動(dòng)病產(chǎn)品、粘液溶解藥、肌肉松弛劑、骨質(zhì)疏松癥制劑、聚二甲基硅氧垸、呼吸制劑、助睡劑、尿道制劑、以及它們的混合物。合適的口腔護(hù)理劑包括呼吸清新劑、牙齒增白劑、抗微生物劑、牙齒礦化劑、齲齒抑制劑、局部麻醉劑、粘液保護(hù)劑等。合適的食用香料包括薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷香料、水果香料、巧克力、香草、泡泡糖香料、咖啡香料、利口酒香料以及它們的組合等。合適的酸化劑包括蘋果酸、反丁烯二酸(富馬酸)、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、抗壞血酸及其組合等。合適的胃腸制劑的例子包括如碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、二羥基鋁碳酸鈉的抗酸劑；如比沙可啶、波希鼠李皮、二羥蒽醌、番瀉葉、酚酞、蘆薈、蓖麻油、蓖麻油酸、脫氫膽酸和它們的混合物的刺激性緩瀉劑；如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁的H2受體拮抗劑；如奧美拉唑或蘭素拉唑的質(zhì)子泵抑制劑；如硫糖鋁(sucraflate)和米索前列醇的胃腸細(xì)胞保護(hù)劑；如普卡必利，用于幽門螺旋桿菌的抗生素如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素和甲硝唑的胃腸促動(dòng)藥；如地芬諾酯和洛哌丁胺的止瀉劑；甘羅溴銨；如昂丹司瓊的止吐藥；如美沙拉秦的鎮(zhèn)痛劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，活性成分可選自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普卡必利、地芬諾酯、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉秦、鉍、抗酸劑、以及藥學(xué)上可接受鹽、酯、異構(gòu)體、和它們的混合物。在發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，活性成分可選自偽麻黃堿、苯丙醇胺、苯腎上腺素(phenylephrine)、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、朵西拉明(doxilamine)、去甲阿司咪唑、西替利嗪、愈創(chuàng)甘油醚、苯佐卡因、薄荷腦、莫達(dá)非尼、硝苯地平(nifedipene)、西地那非(sidenefil)、它們的混合物以及藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體、和它們的混合物。合適的聚二甲基硅氧垸的例子包括但不限于二甲硅油和西甲硅油，它們揭示于美國(guó)專利4,卯6，478、5,275,822和6,103,260。如本文所用，術(shù)語"西甲硅油"指較廣泛種類的聚二甲基硅氧垸，包括但不限于西甲硅油和二甲硅油。在一個(gè)實(shí)施方式中，劑量可包括活性成分，包括但不限于美索巴莫；右美沙芬；苯腎上腺素；偽麻黃堿；多西拉敏；愈創(chuàng)甘油醚；撲爾敏；抗酸劑如碳酸鈣等；西甲硅油；環(huán)苯扎林；氯唑沙宗；葡糖胺；軟骨素；以及它們的組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，劑型基本上不含抗酸劑。本文所用術(shù)語"基本上不含抗酸劑"表示以第一和第二鎮(zhèn)痛劑的總量的重量份為1計(jì)，劑型中抗酸劑的含量小于約0.05重量份。任選的活性成分(一種或多種)以治療有效量存在于本發(fā)明的劑型中，此量在口服時(shí)產(chǎn)生所需治療反應(yīng)并可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。在確定這些量時(shí)，必須如本領(lǐng)域己知考慮給予的具體活性成分、活性成分的生物利用度特征、劑量方案、病人年齡和重量及其它因素。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述劑型包含至少約85%重量的任選的活性成分、第一鎮(zhèn)痛劑和第二鎮(zhèn)痛劑。所述第一鎮(zhèn)痛劑、第二鎮(zhèn)痛劑和一種或多種任選的活性成分可以以各種方式存在于劑型中。例如，這些組分可以以分子水平分散，例如在劑型中熔化或溶解，或者可以為顆粒的形式，它可以被依次包衣或不包衣。顆粒可以存在于劑型的衣殼和/或芯體中。如果該活性成分為顆粒形式，則該顆粒(無論包衣或不包衣)通常具有約1微米至約2000微米的平均粒度。在一個(gè)實(shí)施方式中，該顆粒是具有約1微米至約300微米，或約10微米至約120微米的平均粒度的晶體。在另一實(shí)施方式中，該顆粒是平均粒度為約50微米至約2000微米的細(xì)粒劑或丸劑，例如從約50微米至約1000微米，或者從約100微米至約800微米。在某些實(shí)施方式中，要求活性成分具有改進(jìn)的釋放特性，可以利用已知的釋放-改進(jìn)包衣任選對(duì)第一鎮(zhèn)痛劑、第二鎮(zhèn)痛劑和任選的活性成分進(jìn)行包衣。這有利地提供了改進(jìn)活性成分從制劑釋放的曲線的額外工具。例如，該劑型可以包含一種或多種活性成分的包衣顆粒，其中顆粒包衣如本領(lǐng)域已知賦予釋放改進(jìn)功能。適用于顆粒的釋放改進(jìn)包衣的例子在美國(guó)專利4173626、4863742、4980170、4984240、5286497、5912013、6270805和6322819中描述。也可使用商業(yè)購(gòu)買的改進(jìn)釋放的活性成分。例如，可以在本發(fā)明中使用乙酰氨基酚顆粒，其通過凝聚工藝被釋放-改進(jìn)聚合物包裹。該凝聚-包裹的乙酰氨基酚可以購(gòu)11自例如EA有限公司(EurandAmerica,Inc.)或者色卡有限公司(CircaInc.)。如果第一鎮(zhèn)痛劑、第二鎮(zhèn)痛劑或任選的活性成分具有令人不快的口味，并且該劑型在吞咽之前即在口中咀嚼或崩解，則如本領(lǐng)域已知的那樣，可以用味道掩蔽包衣對(duì)這些組分進(jìn)行包裹。合適的味道掩蔽包衣的例子在美國(guó)專利4,851,226、5,075,114禾卩5,489,436中描述。也可使用商業(yè)購(gòu)買的味道掩蔽的活性成分。例如，通過凝聚工藝用乙基纖維素或其它聚合物包裹的乙酰氨基酚顆粒可用于本發(fā)明。該凝聚-包裹的乙酰氨基酚可以購(gòu)自例如EA有限公司(EurandAmerica,Inc.)或者色卡有限公司(CircaInc.)。施加味道掩蔽包衣的其他合適的方法是本領(lǐng)域眾所周知的，包括但不限于流化床包衣、復(fù)合物凝聚、噴霧干燥和噴霧冷凝，例如分別在美國(guó)專利4,851,226、5,653,993、5,013,557和6,569,463中揭示。通常，第一鎮(zhèn)痛劑、第二鎮(zhèn)痛劑和任選的活性成分可在與例如水、胃酸、腸液等的液體接觸時(shí)溶出。在一個(gè)實(shí)施方式中，這些組分的溶出特性符合USP關(guān)于包含活性成分的速釋片的規(guī)定。在希望這些組分被吸收至動(dòng)物的體循環(huán)中的一些實(shí)施方式中，第一鎮(zhèn)痛劑、第二鎮(zhèn)痛劑和任選的活性成分應(yīng)能夠在與例如水、胃酸、腸液等的液體接觸時(shí)溶出。在一個(gè)實(shí)施方式中，這些組分的溶出特性符合USP關(guān)于包含活性成分的速釋片的規(guī)定。例如，對(duì)于乙酰氨基酚片齊U，USP24規(guī)定，在pH5.8的磷酸鹽緩沖液中，使用50rpm的USP裝置2(槳式)，在投藥后30分鐘內(nèi)劑型內(nèi)包含的至少80%的乙酰氨基酚發(fā)生釋放，對(duì)于布洛芬片劑，USP24規(guī)定，在pH7.2的磷酸鹽緩沖液中，使用50rpm的USP裝置2(槳式)，在投藥后60分鐘內(nèi)劑型內(nèi)包含的至少80%的布洛芬發(fā)生釋放。參見USP24，2000版,19-20以及856(1999)。在另一實(shí)施方式中，可以對(duì)第一鎮(zhèn)痛劑、第二鎮(zhèn)痛劑和任選的活性成分的溶出特性進(jìn)行改進(jìn)例如受控、持久、長(zhǎng)期、遲緩、延長(zhǎng)或延緩。在一個(gè)實(shí)施方式中，芯體也任選地包括亞芯體(也稱為"插入部分")，它可以由例如壓制或模塑的任意方法制得，并且可任選地包含第一鎮(zhèn)痛劑、第二鎮(zhèn)痛劑和/或任選的活性成分。芯體(或基材)可以是任何固體或半固體形式。本文所用術(shù)語"基材"表示在上面施加或設(shè)置另一種物質(zhì)的表面或下方支持物，"芯體"表示至少部分地被另一種材料包封或包圍的材料。在一個(gè)實(shí)施方式中，芯體包括固體，例如芯體可以是壓制片或模塑片，硬膠囊或軟膠囊，栓劑，或糖果形式如糖錠、牛軋?zhí)?、飴糖、軟糖或基于脂肪的組合物。在某些其他實(shí)施方式中，最終劑型中的芯體可以是半固體或液體形式。本發(fā)明芯體可通過任何合適的方法制備，包括例如壓制或模塑，根據(jù)制備的方法，通常包含活性成分和多種賦形劑，即適合賦予劑型芯體所需物理性質(zhì)的非活性成分。在芯體為壓制劑型如壓制片的實(shí)施方式中，芯體可通過壓制粉末獲得。粉末可包含活性成分，并且任選包含各種賦形劑，例如通常使用的粘結(jié)劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、填充劑等，或者粉末可包含藥用或非藥用的其它微粒物質(zhì)，例如用于壓片的非活性的安慰劑摻混物、糖果摻混物等。一種具體的制劑包含活性成分、作為賦形劑的塑性變形的可壓制物質(zhì)，以及任選的其它賦形劑，例如在美國(guó)專利申請(qǐng)公開20030068373中更加詳細(xì)描述的崩解劑和潤(rùn)滑劑。壓制期間，塑性變形的可壓制物質(zhì)呈現(xiàn)上沖表面和/或下沖表面上的微起伏形狀。適用于這些實(shí)施方式的塑性變形的可壓制物質(zhì)包括但不限于微晶纖維素、蠟、脂肪、單甘油酯和二甘油酯，它們的衍生物和混合物等。在某實(shí)施方式中，塑性變形的可壓制物質(zhì)之后熔融，被片劑吸收，塑性變形的可壓制物質(zhì)選自低熔點(diǎn)的塑性變形的可壓制物質(zhì)，例如塑性變形的可壓制粉末狀蠟，例如蟲膠蠟和微晶蠟，聚乙二醇以及它們的混合物。合適的填充劑包括但不限于水溶性可壓制的碳水化合物，例如糖，包括右旋糖、蔗糖、異麥芽糖(isomaltalose)、果糖、麥芽糖和乳糖、聚葡萄糖，糖醇，包括甘露醇、山梨糖醇、異麥芽酮糖醇(isomak)、麥芽糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇，淀粉水解產(chǎn)物，包括糊精、麥芽糖糊精等；不溶于水的塑性變形物質(zhì)，例如微晶纖維素或其它纖維素衍生物；不溶于水的脆性斷裂物質(zhì)，例如磷酸二鈣、磷酸三鈣等，以及它們的混合物。合適的粘結(jié)劑包括但不限于干粘結(jié)劑如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；濕粘結(jié)劑如水溶性聚合物，包括水膠體例如藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、豆角膠、角叉菜膠、他拉膠、阿拉伯樹膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、吉蘭糖膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素(pusstulan)、普魯蘭多糖(pullulan)、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯樹膠、菊粉、果膠、崴蘭(whdan)、若森(rhamsan)、菌膠團(tuán)(zooglan)、甲蘭(methylan)、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、脫乙酰殼多糖、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、淀粉等；以及它們的衍生物和混合物。合適的崩解劑包括但不限于羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素等。合適的潤(rùn)滑劑包括但不限于長(zhǎng)鏈脂肪酸和它們的鹽，如硬脂酸鎂和硬脂酸、滑石和蠟。合適的助流劑包括但不限于膠體二氧化硅等。在芯體通過壓制制備的實(shí)施方式中，芯體還可包含藥學(xué)上可接受的助劑，該助劑包括但不限于防腐劑；高強(qiáng)度增甜劑，如阿司帕坦、乙酰舒泛鉀、環(huán)己基氨基磺酸鹽、糖精、三氯蔗糖等；其它增甜劑，如二氫土木香內(nèi)酯(dihydroalcones)、甘草皂苷、MonemnTM、蛇菊苷、TalinTM等；香料；抗氧化劑；表面活性劑以及著色劑。在某些實(shí)施方式中，芯體制備成任選地被衣殼部分包圍的多層片的形式。在一個(gè)實(shí)施方式中，芯體制備成雙層片，其中一種鎮(zhèn)痛劑包括在一個(gè)層中，而第二鎮(zhèn)痛劑則包括在第二層中。在一個(gè)實(shí)施方式中，劑型具有兩個(gè)或更多個(gè)被衣殼層分隔的芯體部分。在一個(gè)實(shí)施方式中，第一芯體部分包含第一鎮(zhèn)痛劑，第二芯體部分包含第二鎮(zhèn)痛劑，例如美國(guó)專利申請(qǐng)US20030235616A1所述種類的劑型。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明劑型包含由平均粒度約50-500微米的粉末摻混物制備的芯體。在一個(gè)實(shí)施方式中，活性成分的平均粒度約為50-500微米。在另一個(gè)實(shí)施方式中，至少一種賦形劑的平均粒度約為50-500微米，例如約100-500微米。在一個(gè)這樣的實(shí)施方式中，主賦形劑(即占芯體重量至少50%的賦形劑)的平均粒度約為50-500微米，例如約100-500微米。這種粒度范圍的顆粒尤其適合直接壓制方法。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，芯體可由基本上不含水溶性聚合物粘結(jié)劑和水合聚合物的粉末直接壓制成片。該組合物有利于維持速釋溶出特性、使加工和原料成本最小化，并為劑型提供最佳的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。在通過直接壓制制備芯體的實(shí)施方式中，可將構(gòu)成芯體的原料(例如活性成分或賦形劑)摻混合在一起(例如作為干粉)，并輸送到設(shè)備空腔中，施壓后形成芯體?？梢允褂萌我夂线m的壓制設(shè)備，包括例如輥壓機(jī)，如琪森尼特(chilsonator)或給進(jìn)輥(droproller),或常規(guī)的壓片機(jī)。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以14使用本領(lǐng)域已知的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)來壓制形成芯體。通常，將計(jì)量體積的粉末填充到旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的沖?？涨恢?，該空腔作為"沖模臺(tái)"的一部分從填充位置旋轉(zhuǎn)至壓制位置。在壓制位置，在上沖頭和下沖頭之間壓制粉末，之后，所得片被下沖頭從沖?？涨恢许敵觥Ｓ欣氖?，直接壓制工藝可最大程度減少或消除可能對(duì)溶出有不良作用的水溶性、非-糖類聚合物粘結(jié)劑，例如聚乙烯吡咯垸酮、藻酸鹽、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素等。在另一實(shí)施方式中，芯體可以通過美國(guó)專利申請(qǐng)公開20040156902中描述的壓制方法和設(shè)備進(jìn)行制備。具體說，可以使用在一個(gè)設(shè)備中包括填充區(qū)、插入?yún)^(qū)、壓制區(qū)、彈出區(qū)、以及清掃區(qū)的旋轉(zhuǎn)壓制模塊來制造芯體，該設(shè)備有雙排沖模結(jié)構(gòu)，如美國(guó)專利申請(qǐng)公開20040156902的圖6所示。之后，壓制模塊的沖?？梢栽谡婵盏妮o助下進(jìn)行填充，濾器位于每個(gè)沖模中或緊鄰每個(gè)沖模。壓制模塊的清掃區(qū)包括任選的粉末回收系統(tǒng)來回收來自過濾器的多余粉末并將粉末返送至沖模中。在另一實(shí)施方式中，芯體可以通過濕法造粒制備，可以將活性成分(一種或多種)、合適的賦形劑、濕粘結(jié)劑的溶液或分散液(例如，含水的熟化淀粉糊、或者聚乙烯吡咯烷酮的溶液)進(jìn)行混合并造粒。適用于濕法造粒的設(shè)備包括低剪切混合機(jī)(行星式混合機(jī))、高剪切混合機(jī)以及流化床,包括旋轉(zhuǎn)式流化床。之后，將所得成粒原料干燥，并任選地與其它組分進(jìn)行干摻混，這些組分例如是助劑和/或賦形劑，例如潤(rùn)滑劑、著色劑等。然后，最終的干摻混物適合通過上述的方法進(jìn)行壓制。直接壓制法和濕法造粒的工藝在本領(lǐng)域中是已知的，例如在Lachman等的"TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy(工業(yè)藥學(xué)理論與實(shí)踐)"，第11章(第三版1986)中詳細(xì)描述。衣殼可通過本領(lǐng)域已知的任何方法，例如在美國(guó)專利4,683,256、4,543,370、4,643，894、4,828,841、4,725,441、4,802,924、5,630,871和6，274，162中揭示的噴霧包衣；在美國(guó)專利5,089,270、5,213,738、4,820,524、4,867,983和4,966,771中揭示的浸漬包衣；或者在美國(guó)申請(qǐng)2003-0219484Al中揭示的注射模塑法施加。在一個(gè)實(shí)施方式中，衣殼或芯體也可采用以下方法和設(shè)備通過熱定型注射成型方法來制備，其中，模具維持大致恒定的溫度，如美國(guó)專利申請(qǐng)公開20030124183所述。在該實(shí)施方式中，可以通過將可流動(dòng)形式的起始原料注入模塑腔中而形成第一部分或芯體。該起始原料可以包括活性成分和熱反應(yīng)性材料，將它們?cè)诟哂跓岱磻?yīng)性材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或凝固溫度、但是低于活性成分的分解溫度的溫度下引入模具中。然后，起始原料被冷卻并在模塑腔中固體化形成所需的形狀(也就是模具的形狀)。當(dāng)溫度高于其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或凝固溫度時(shí)，起始原料具有足夠高的流動(dòng)性，可容易地注入或泵入模塑腔中。本文使用的"熱反應(yīng)性材料"應(yīng)該包括具有以下性質(zhì)的材料隨著施加于材料的溫度升高而變軟，相反，隨著施加于材料的溫度降低而變硬且流動(dòng)性降低。對(duì)于凝膠，"凝固溫度"應(yīng)該是指在該溫度下凝膠形成物質(zhì)通過膠凝過程迅速固體化。在另一實(shí)施方式中，衣殼或芯體也可采用以下方法和設(shè)備通過熱循環(huán)注射成型來制備，其中，模具在至少兩種溫度之間循環(huán)，如美國(guó)專利申請(qǐng)公開20030086973所述。在該實(shí)施方式中，可以通過將可流動(dòng)形式的起始原料注入加熱的模塑腔中而形成第一部分或芯體。該起始原料可以包括活性成分和熱塑性物質(zhì)，將它們?cè)诟哂跓岱磻?yīng)性物質(zhì)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或凝固溫度、但是低于活性成分的分解溫度的溫度下引入模具中。然后，起始原料被冷卻并在模塑腔中固體化形成所需的形狀(也就是模具的形狀)。根據(jù)這些模塑方法中的任一種，起始原料必須是可流動(dòng)的形式。例如，起始原料包括懸浮在熔融基質(zhì)如聚合物基質(zhì)中的固體顆粒?；蛘?，起始原料完全熔融或是糊劑形式。在一個(gè)實(shí)施方式中，起始原料可包含溶解在熔融材料中的活性成分?；蛘?，可以將固體溶解在溶劑中獲得起始原料，模塑后所述溶劑可以從起始原料蒸發(fā)去除。起始原料可以包括任意要求結(jié)合在成形的形狀中的可食用原料，包括活性成分(例如描述芯體時(shí)提到的那些活性成分)、營(yíng)養(yǎng)物、維生素、礦物質(zhì)、香料和增甜劑等。通常，起始原料包括活性成分和熱反應(yīng)性材料。熱反應(yīng)性材料可以是在約37-250'C的溫度下可流動(dòng)、在約-10-35'C的溫度下為固體或半固體的任意可食用原料。當(dāng)其處于液態(tài)或可流動(dòng)狀態(tài)時(shí)，該可流動(dòng)的起始原料可以包含溶解或熔融成分，以及任選的溶劑，例如水或有機(jī)溶劑，或者它們的組合。溶劑可通過干燥部分或基本去除。合適的可流動(dòng)的起始原料包括但不限于熱反應(yīng)性材料，例如成膜聚合物、凝膠聚合物、水膠體、例如脂肪和蠟的低熔點(diǎn)疏水物質(zhì)、非結(jié)晶碳水化合物等。合適的熱反應(yīng)性材料的例子包括但不限于水溶性聚合物，例如聚亞烷基二醇、聚環(huán)氧乙垸及其衍生物、蔗糖-脂肪酸酯；脂肪，例如可可脂、氫化植物油如棕櫚仁油、棉籽油、葵花油和大豆油；游離脂肪酸及其鹽；單甘油酯、二甘油酯和三甘油酯、磷脂，蠟，例如巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、坎臺(tái)里蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和石蠟；含有脂肪的混合物，例如巧克力；無定形玻璃態(tài)的糖(如用于制造硬糖形式的糖)，過飽和溶液中的糖(如用于制造軟糖形式的糖)；碳水化合物，例如糖-醇(例如山梨糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、木糖醇和赤蘚糖醇)或熱塑性淀粉；以及低濕度聚合物溶液，如水含量高達(dá)約30%的明膠和其它水膠體的混合物，例如用于制造"gummi"糖果形式的混合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，熱反應(yīng)性材料是脂肪與單甘油酯和二甘油酯的摻混物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，可流動(dòng)的原料可包括成膜劑，例如纖維素醚，如羥丙基甲基纖維素或改性淀粉，例如蠟狀玉米淀粉；任選的聚碳水化物，例如麥芽糖糊精；任選的水膠體，例如黃原膠或角叉菜膠，或者糖，例如蔗糖；任選的增塑劑，例如聚乙二醇、丙二醇、例如蓖麻油的植物油、甘油，以及它們的混合物。本領(lǐng)域已知的任意成膜劑也適于用作熱反應(yīng)性材料。合適的成膜劑的例子包括但不限于聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羥丙基淀粉，羥乙基淀粉，普魯蘭多糖，甲基乙基淀粉，羧甲基淀粉，甲基纖維素，羥丙基纖維素(HPC)，羥乙基甲基纖維素(HEMC)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丁基甲基纖維素(HBMC)，羥乙基乙基纖維素(HEEC)，羥乙基羥丙基甲基纖維素(HEMPMC)，甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物，聚環(huán)氧乙烷與聚乙烯吡咯垸酮的共聚物，明膠，如乳清蛋白的蛋白質(zhì)，可凝結(jié)的蛋白如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白分離物、大豆蛋白和大豆蛋白分離物，預(yù)-膠質(zhì)化淀粉，以及它們的聚合物、衍生物和混合物。一個(gè)合適的羥丙基甲基纖維素化合物為HPMC2910，它是具有約1.9的取代度和羥丙基摩爾取代為0.23的纖維素醚，其中以化合物的總重量計(jì)，含有約29%至約30%的甲氧基和約7%至約12%的羥丙基。HPMC2910可以購(gòu)自DowChemicalCompany,其商品名為"METHOCELE."，METHOCELE5是一種等級(jí)的HPMC-2910，它適合用于本發(fā)明，使用烏別洛特(Ubbelohde)粘度計(jì)在2%的水溶溶中，于2(TC測(cè)得的粘度為約4至6cps(4至6毫帕-秒)。類似地，HPMC-2910的另一個(gè)等級(jí)METHOCELE6也適用于本發(fā)明，使用烏別洛特粘度計(jì)在2%的水溶液中，于20。C測(cè)得的粘度為約5至7cps(5至7毫帕-秒)。HPMC-2910的另一個(gè)等級(jí)METHOCELE15也適用于本發(fā)明，使用烏別洛特粘度計(jì)在2%的水溶液中，于2(TC測(cè)得的粘度為約15000cps(15毫帕-秒)。本文使用的"取代度"應(yīng)該是指與脫水葡萄糖環(huán)連接的取代基的平均數(shù)量，"羥丙基摩爾取代"是指每摩爾脫水葡萄糖的羥丙基的摩爾量。本文使用的"改性淀粉"包括經(jīng)以下處理的淀粉經(jīng)交聯(lián)改性、為改良穩(wěn)定性經(jīng)過了化學(xué)改性，或者為改善溶解性進(jìn)行了物理改性。本文使用的"預(yù)-膠質(zhì)化淀粉"或"速溶淀粉"是指如下的改性淀粉預(yù)濕潤(rùn)之后進(jìn)行干燥，來增加它們的冷水溶解性。合適的改性淀粉可以從一些供應(yīng)商購(gòu)買，例如A.E.S.M.公司(A.E.StaleyManufacturingCompany)以及國(guó)民淀粉和化學(xué)品公司(NationalStarch&ChemicalCompany)。一種合適的改性淀粉包括預(yù)-膠質(zhì)化蠟狀玉米衍生淀粉，它可以從國(guó)民淀粉和化學(xué)品公司以商品名"PURITYGUM59"購(gòu)得，以及它們的衍生物、共聚物和混合物。根據(jù)淀粉的總重量，該蠟狀玉米淀粉通常包含約0-18%的直鏈淀粉和約100-88%的支鏈淀粉。合適的木薯糊精包括可以商品名"CRYSTALGUM"或"K-4484"購(gòu)自國(guó)民淀粉和化學(xué)品公司的糊精，以及它們的衍生物，例如來自木薯的改性食用淀粉，它可以商品名"PURITYGUM40"購(gòu)自國(guó)民淀粉和化學(xué)品公司，以及它們的共聚物和混合物。合適的水膠體的例子(也在此稱為膠凝聚合物)包括但不限于藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、豆角膠、角叉菜膠、他拉膠、阿拉伯樹膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、吉蘭糖膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素(pusstulan)、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯樹膠、菊粉、果膠、崴蘭、若森(rhamsan)、菌膠團(tuán)(zooglan)、甲蘭(methylan)、幾丁質(zhì)、脫乙酰殼多糖，以及它們的衍生物和混合物。合適的黃原膠包括以商品名"KELTROL1000"、"XANTROL180"或"K9B310"購(gòu)自CP凱樂公司(CP.Kelco)的商品。加熱時(shí)可以模塑和成形的熱塑性物質(zhì)適合用作熱反應(yīng)性材料，包括大體為線性、非交聯(lián)、沒有較強(qiáng)的氫鍵結(jié)合于相鄰的聚合物鏈的水溶性和非水溶性聚合物。合適的熱塑性材料的例子包括化學(xué)改性的纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、纖維素乙酸酯(CA)、乙基纖維素(EC)、纖維素乙酸酯丁酸酯(CAB)、纖維素丙酸酯；乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP);熱塑性淀粉；熱塑性明膠，天然或化學(xué)改性的蛋白質(zhì)，例如明膠、大豆蛋白分離物、乳清蛋白、肌纖維蛋白和牛奶衍生的酪蛋白酯蛋白，以及它們的衍生物和組合。藥學(xué)領(lǐng)域任意已知的增塑劑均適用于可流動(dòng)的物質(zhì)中，包括但不限于聚乙二醇；甘油；山梨糖醇；檸檬酸三乙酯；檸檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；如蓖麻油的植物油；如聚山梨醇酯、十二烷基硫酸鈉和二辛基-磺基琥珀酸鈉的表面活性劑；丙二醇；單乙酸甘油酯；二乙酸甘油酯；三乙酸甘油酯；天然樹膠；以及它們的混合物。在含有纖維素醚成膜劑的溶液中，以溶液的總重量為基準(zhǔn)計(jì)算，可以含有約0-40%的任選的增塑劑。本領(lǐng)域已知的任意增稠劑均可以任選地加入熱反應(yīng)性材料。添加的合適的增稠劑包括但不限于環(huán)糊精、可結(jié)晶碳水化合物等，以及它們的衍生物和組合。合適的可結(jié)晶碳水化合物包括單糖和低聚糖。對(duì)于單糖，有己醛糖，例如，阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖和己酮糖的右旋和左旋異構(gòu)體.，例如果糖和山梨糖的右旋和左旋異構(gòu)體以及它們的氫化類似物..優(yōu)選例如葡萄糖醇(山梨糖醇)和甘露醇。對(duì)于低聚糖，優(yōu)選為蔗糖和海藻糖之類的1,2-二糖；麥芽糖、乳糖和纖維二糖之類的1,4-二糖；以及龍膽二糖和蜜二糖之類的1，6-二糖；以及三糖類的蜜三糖；還有蔗糖的異構(gòu)體，即異麥芽酮糖(isomaltulose)及其氫化類似物異麥芽酮糖醇(isomalt)。還原性二糖(例如麥芽糖和乳糖)的其他氫化形式，例如，麥芽糖醇和乳糖醇，也都是優(yōu)選的。此外，戊醛糖的氫化形式，例如，右旋型和左旋型的核糖、阿拉伯糖、木糖和來蘇糖；以及丁醛糖的氫化形式，例如，合適的有右旋型和左旋型的赤蘚糖和蘇糖，其代表分別是木糖醇和赤蘚糖醇。可流動(dòng)的物質(zhì)可以任選包括占可流動(dòng)物質(zhì)重量不超過約20%的助劑或賦形劑。合適的助劑或賦形劑的例子包括防粘劑、保濕劑、表面活性劑、消泡劑、著色劑、食用香料、增甜劑、遮光劑等。在一個(gè)實(shí)施方式中，可流動(dòng)的物質(zhì)包括小于5%的保濕劑，或者可選地基本上不含保濕劑，如甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇或丙二醇。保濕劑在慣例上可包含在包衣過程所用的預(yù)制成形的薄膜內(nèi)，例如美國(guó)專利5,146,730和5,459,983揭示的，以確保操作過程中薄膜具有足夠的柔性或塑性和粘結(jié)性。保濕劑的作用是與水結(jié)合并將水分保留在薄膜內(nèi)。在包衣過程中使用的預(yù)制成形的薄膜一般含有不超過45%的水分。其不利因素是，保濕劑的存在會(huì)延長(zhǎng)干燥過程，還會(huì)對(duì)成品劑型的穩(wěn)定性產(chǎn)生不良作用。在另一實(shí)施方式中，芯體可以是中空或抽成真空的芯體。例如芯體可以是空膠囊殼。或者，空心芯體可以通過例如注射成型或殼形模塑獲得。在一個(gè)這樣的方法中，將可流動(dòng)的物質(zhì)注射至模腔中，將腔置于一定溫度下，在該溫度下芯體的外表面(與模具接觸)開始固體化或定型。然后，通過合適的方法，例如活塞泵，從模具中除去芯體中心多余的可流動(dòng)的物質(zhì)。在另一個(gè)這樣的方法中，空膠囊用作亞-芯體，并且通過本領(lǐng)域已知的方法在其上形成包衣層，這些方法包括例如在如美國(guó)專利申請(qǐng)公開20030086973中描述的噴霧包衣、浸澤包衣、注射循環(huán)模塑。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，芯體還可包括通過本領(lǐng)域已知的任意方法施加的上述任意底包衣，這些方法包括噴霧、壓制或模塑。在本發(fā)明的其他實(shí)施方式中，芯體可基本上沒有底包衣。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，芯體至少部分地包含一個(gè)或多個(gè)插入部分。插入部分可以被制成任意形狀和大小。例如，可以形成不規(guī)則形狀的插入部分，即形狀僅有一個(gè)對(duì)稱軸。也可以形成圓柱形插入部分?？梢允褂贸Ｒ?guī)技術(shù)例如展平、壓制或模塑來制備插入部分。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以使用在此描述過的注射成型的方法和裝置來制備插入部分。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，插入部分的平均直徑約為100-1000微米。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，插入部分的平均直徑或厚度約為芯體直徑或厚度的10-90%。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，芯體具有多個(gè)插入部分。在另一實(shí)施方式中，插入部分的平均直徑、長(zhǎng)度或厚度大于芯體直徑或厚度的約90%，例如所述插入部分的平均長(zhǎng)度大于芯體厚度的約100%。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，芯體、插入部分(如果采用的話)、嵌入部分或它們的任意組合可包括微電子裝置(例如電子"芯片")，該器件可用作活性部件或用于控制，例如芯體或插入部分響應(yīng)輸入信號(hào)時(shí)釋放活性成分的速率。芯體可具有各種不同形狀和密度。在一個(gè)實(shí)施方式中，芯體的密度約為0.7-3.0g/cc。相對(duì)于各種形狀，在一個(gè)實(shí)施方式中，芯體可以是被截去頂端的圓錐體。在其他實(shí)施方式中，芯體的形狀可以是多面體，例如立方體、棱錐體、棱柱等；或者是有一些非平面的空間形體的幾何結(jié)構(gòu)，例如圓錐、圓柱、球、圓環(huán)等。可以應(yīng)用的示例性的芯體形狀包括在"TheElizabethCompaniesTabletDesignTrainingManual(伊麗莎白公司片劑設(shè)計(jì)培訓(xùn)手冊(cè))"(美國(guó)賓夕法尼亞州麥基斯堡ECD公司(ElizabethCarbideDieCo.,Inc.,McKeesport,Pa.),第7頁x通過引用納入本文)(片劑的形狀與壓制工具的形狀相反)中描述的由壓制工具形狀而得的片劑形狀，如下所示.-淺凹形標(biāo)準(zhǔn)凹形深凹形特深凹形改良的球凹形標(biāo)準(zhǔn)凹對(duì)開形標(biāo)準(zhǔn)凹雙對(duì)開形標(biāo)準(zhǔn)凹?xì)W式對(duì)開形標(biāo)準(zhǔn)凹部分對(duì)開形雙倒圓形斜面和凹形平坦平面平面對(duì)斜面的棱(F.F.B.E.)F.F.B.E.對(duì)開形F.F.B.E.雙對(duì)開形環(huán)波紋形橢圓卵形膠囊形矩形方形三角形六角形五角形八角形菱形箭頭形子彈形桶形半月形盾形心形杏仁形房物板形平行四邊形梯形8字形Z杠鈴形領(lǐng)結(jié)形非等邊三角形任選地，芯體或亞芯體的至少一部分可以通過壓制、模塑或噴霧底包衣而被覆蓋。但是在另一實(shí)施方式中，芯體可以基本上沒有底包衣，也就是說，在芯體外表面和衣殼內(nèi)表面之間沒有底包衣。任何適合薄膜包衣片的組合物均可以用作本發(fā)明的底包衣。合適的底包衣的例子包括但不限于在例如美國(guó)專利4,683,256、4,543,370、4,643,894、4,828,841、4,725,441、4,802,924、5,630,871和6,274,162中揭示的底包衣。其他合適的底包衣可包括一種或多種以下成分纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素；聚碳水化合物，例如黃原膠、淀粉和麥芽糖糊精；增塑劑，包括例如甘油，聚乙二醇，丙二醇，癸二酸二丁酯，檸檬酸三乙酯，如蓖麻油的植物油，如聚山梨醇酯-80、十二垸基硫酸鈉和二辛基-磺基琥珀酸鈉的表面活性劑；聚碳水化合物，顏料和遮光劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，以底包衣的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，底包衣包含約2-8%，例如約4-6%的水溶性纖維素醚；和約0.1-1%的蓖麻油，如美國(guó)專利5，658,589所揭示。在另一實(shí)施方式中，以底包衣的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，底包衣包含約20-50%，例如約25陽40%的HPMC;約45-75%，例如約50-70%的麥芽糊精;和約1-10%，例如約5-10%的PEG400。在一個(gè)實(shí)施方式中，底包衣和/或頂包衣可包括最大程度增加芯體反射的效果顏料。合適的效果顏料的例子包括但不限于片狀二氧化鈦，例如在美國(guó)專利6,627,212中揭示的；包裹了過渡金屬氧化物的片狀云母，例如可以購(gòu)自EMD化學(xué)品公司(EMDChemicalsInc.)商品名為"CANDURIN."的物質(zhì)。也可參見Pfaff，G.禾口Reynders，P.，"爿Mg/e陽cfe/ewcfe;^Qph'ca/^fecfsZ)en'v/"g々omSw6m/m"S&w"w^o/M/msaw/P/g柳e^s"(薄膜和顏料的亞微米結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的角度依賴性光學(xué)效果)，99Chem.Rev.1963-1981(1999)。在劑型包括底包衣的實(shí)施方式中，所述劑型可以根據(jù)劑型的總重量包括約1-5%的底包衣。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，僅芯體包含第一鎮(zhèn)痛劑、第二鎮(zhèn)痛劑和任選的活性成分。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，僅衣殼的第二部分包含這些成分。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式中，僅插入部分包含這些成分。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，芯體以及第一衣殼部分和/或第二衣殼部分包含這些成分。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，一個(gè)或多個(gè)芯體、第一衣殼部分、第二衣殼部分或插入部分包含這些成分。任選地，任意包衣也可包含這些活性成分?？捎缮鲜鰺岱磻?yīng)性材料制造第一和第二部分的包衣，用于食品和醫(yī)藥用途的材料可以是任何己獲批準(zhǔn)用于食品和藥物且可模塑的材料，包括例如，成膜劑、低熔點(diǎn)疏水性材料、膠凝聚合物、增稠劑、增塑劑、助劑和賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，第一或第二部分中至少一個(gè)包括至少約50%,例如至少約80%，或至少約90%選自下組的材料成膜劑、膠凝聚合物、低熔點(diǎn)疏水性材料、非結(jié)晶糖或糖醇、以及它們的混合物。在另一實(shí)施方式中，第一或第二部分中至少一個(gè)包括至少約50%，例如至少約80%、或至少約卯％選自下組的材料成膜劑、膠凝聚合物、低熔點(diǎn)疏水性材料以及它們的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，可流動(dòng)材料包括作為膠凝聚合物的明膠。明膠是一種天然熱膠凝性的聚合物。普遍使用兩類明膠-A類和B類。A類明膠是酸處理原料的衍生物。B類明膠是堿處理原料的衍生物。明膠的含水量以及Bloom強(qiáng)度、組成和原始明膠加工條件決定了它在液體和固體間的轉(zhuǎn)變溫度。Bloom是明膠凝膠強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)量度，大致與分子量相關(guān)。Bloom定義為使半英寸直徑塑料活塞移入已經(jīng)在l(TC保持了17小時(shí)的6.67%明膠凝膠中4mm所需的重量克數(shù)。在一個(gè)實(shí)施方式中，可流動(dòng)材料是包含20%275Bloom豬皮明膠、20%250Bloom骨明膠和約60%水的水溶液。在一個(gè)實(shí)施方式中，第一部分或第二部分中至少一個(gè)包括Bloom約為150-300，例如約200-275的明膠。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，劑型第一部分或第二部分中至少一個(gè)包含至少約80%，例如至少約90%選自下組的材料成膜劑、膠凝聚合物(水膠體)、熱塑性材料、低熔點(diǎn)疏水性材料、非結(jié)晶糖以及它們的組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，劑型包括芯體和衣殼，芯體具有兩個(gè)面和其間的腹帶，衣殼厚度約為100-400微米，基本覆蓋至少一個(gè)面。另一面在組成上和/或在視覺上不同于衣殼。以所述衣殼的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，衣殼可包含小于約50%的可結(jié)晶糖。任選的頂包衣可通過上述包衣施加方法(例如噴霧、模塑或浸漬)中的任一種在所述芯體材料的熔點(diǎn)溫度以下施用于劑型芯體外表面。在芯體是壓制粉末摻混物的實(shí)施方式中，溫度通常約為5-12(TC。用于頂包衣中的合適的聚合物包括聚乙烯醇(PVA);水溶性聚合碳水化合物，如羥丙基淀粉、羥乙基淀粉、普魯蘭多糖(pullulan)、甲乙基淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)凝膠化淀粉、成膜的改性淀粉；水溶脹性纖維素衍生物，如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、羥丁基甲基纖維素(HBMC)、羥乙基乙基纖維素(HEEC)、羥乙基羥丙基甲基纖維素(HEMPMC);如甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物、聚乙烯醇與聚乙二醇的共聚物、聚環(huán)氧乙垸與聚乙烯吡啶烷酮的共聚物的水溶性共聚物；聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯乙酸酯的共聚物；以及上述的衍生物和組合。用于頂包衣中的合適的成膜水不溶性聚合物包括例如乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚己內(nèi)酯、纖維素乙酸酯及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等以及它們的衍生物、共聚物和組合。用于頂包衣中的合適的成膜pH-依賴性聚合物包括腸溶性纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸鹽、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸鹽；天然樹脂，例如蟲膠和玉米蛋白；腸溶性乙酸酯衍生物，例如聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸鹽、乙醛二甲基纖維素乙酸酯；以及腸溶性丙烯酸酯衍生物，例如以聚甲基丙烯酸酯為基礎(chǔ)的聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2，以商品名"EUDRAGITS"購(gòu)自羅門哈斯制藥公司(RohmPharmaGmbH)，以及聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:1，以商品名"EUDRAGITL"購(gòu)自羅門哈斯制藥公司(RohmPharmaGmbH);聚(甲基丙烯酸丁酯(二甲氨乙基)甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)，以商品名"EUDRAGITE"購(gòu)自羅門哈斯制藥公司(RohmPharmaGmbH);等；以及它們的衍生物、鹽、共聚物和組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，頂包衣包括具有高硬度的包衣，即，例如具有一定屈服值的包衣，足以防止暴露于正常的制造、處理、裝運(yùn)、儲(chǔ)存和使用條件時(shí)隨機(jī)化圖案發(fā)生變形。具有高硬度的合適的頂包衣包括成膜劑，例如本領(lǐng)域公知的高拉伸強(qiáng)度的成膜劑。合適的高拉伸強(qiáng)度的成膜劑的例子包括但不限于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物；聚乙烯吡咯垸酮；纖維素乙酸酯；羥丙基甲基纖維素("HPMC")、聚環(huán)氧乙烷和聚乙烯醇，其可以商品名"KollicoatIR"從BASF購(gòu)買；乙基纖維素；聚乙烯醇；以及它們的共聚物和混合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，頂包衣可以包括選自HPMC、聚乙烯吡咯垸酮、商標(biāo)為"EUDRAGITE"的氨烷基-甲基丙烯酸酯共聚物，以及它們的共聚物和混合物的水溶性高硬度成膜劑。在尤其要求高透明度的實(shí)施方式中，頂包衣可包括選自丙烯酸酯(例如商標(biāo)為"EUDRAGITE"的氨烷基-甲基丙烯酸酯共聚物)、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素乙酸酯、聚環(huán)氧乙垸和聚乙烯醇、乙基纖維素以及聚乙烯醇蟲膠的高透明度高硬度成膜劑。通常，頂包衣的厚度范圍從約50微米至約200微米，頂包衣的硬度隨厚度增加而增大。頂包衣通過本領(lǐng)域已知的任何方法施加，例如在美國(guó)專利4,683,256、4,543,370、4,643,894、4,828,841、4,725,441、4,802,924、5,630,871和6,274,162中揭示的噴霧包衣；在美國(guó)專利5,089,270、5,213,738、4,820,524、4,867,983和4,966,771中揭示的浸漬包衣；或者在美國(guó)申請(qǐng)2003-0219484Al中揭示的注射模塑。簡(jiǎn)言之，給予本發(fā)明第一鎮(zhèn)痛劑和第二鎮(zhèn)痛劑的結(jié)果是，我們意外地發(fā)現(xiàn)，該劑量的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于分別以它們各自的最大劑量單獨(dú)給予各種鎮(zhèn)痛劑獲得的效果。我們還意外地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本文所述方案給予需要的人布洛芬和乙酰氨基酚時(shí)，各個(gè)分別劑量中所使用的鎮(zhèn)痛劑總量也明顯低于分別以它們各自的常規(guī)用量單獨(dú)給予各種鎮(zhèn)痛劑時(shí)的結(jié)果。此外，可有利地用使用起來不僅經(jīng)濟(jì)而且與現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)相容的組分、設(shè)備和方法來制造本發(fā)明的劑型。通過以下的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明，這并不意味對(duì)本發(fā)明進(jìn)行任何方式的限制。雖然參考具體實(shí)施方式描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可進(jìn)行各種改變和改進(jìn)，這些改變和改變清楚地落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)施例實(shí)施例l.采用激光體感誘發(fā)電位(LSEP)分析鎮(zhèn)痛性質(zhì)的過程研究的一般周期在六個(gè)不同的處理曰，以隨機(jī)化安慰劑對(duì)照的雙盲6序列交叉試驗(yàn)處理每位對(duì)象，每次處理是以隨機(jī)順序給予乙酰氨基酚("APAP")和布洛芬("IBU")的不同劑量組合。每位對(duì)象研究總的持續(xù)時(shí)間約為46天。六個(gè)處理日之間的清洗期約為7天。大約在接受第一次處理之前2-14天，每位對(duì)象參加一天的研究前檢查拜訪。在每個(gè)處理日，每位對(duì)象在處理中心停留約7小時(shí)，并遵循下表A所示的方案。表A:鎮(zhèn)痛劑量的處理方案7諸-2.25小時(shí)在"預(yù)熱"過程中用脈沖式C02激光在正常皮膚上誘導(dǎo)疼痛刺激。在研究前檢查拜訪期間分別確定每位對(duì)象在正常皮膚上達(dá)到疼痛閾值所需的激光刺激強(qiáng)度。整個(gè)研究期間每位患者的每次疼痛剌激的激光強(qiáng)度保持恒定。-2.05小時(shí)用脈沖式ccv激光在正常皮膚上誘導(dǎo)疼痛刺激，獲取疼痛基線值。-2.00小時(shí)以2倍于最小紅斑劑量("MED")的劑量，由紫外燈的UV(B)光照射每位患者約4"x4"面積的皮膚("處理面積")。在研究前拜訪期間，用uv光照射4"x4"面積的皮膚直到達(dá)到能夠誘導(dǎo)最小程度的紅斑的光劑量，例如在處理皮膚周圍產(chǎn)生紅色邊緣的最低劑量，從而確定MED。-l.OO小時(shí)在"預(yù)熱"過程中用脈沖式C02激光在處理面積上誘導(dǎo)疼痛剌激。*-0.15小時(shí)在第二次"預(yù)熱"過程中用脈沖式C(V激光在處理面積上誘導(dǎo)疼痛刺激。*27o小時(shí)當(dāng)天每位對(duì)象攝取布洛芬/乙酰氨基酚劑量和150毫升水。35分鐘用脈沖式C02激光在經(jīng)UV照射的皮膚上誘導(dǎo)疼痛刺激。*60分鐘用脈沖式C02激光在經(jīng)UV照射的皮膚上誘導(dǎo)疼痛刺激。*120分鐘用脈沖式C02激光在經(jīng)UV照射的皮膚上誘導(dǎo)疼痛刺激。*180分鐘用脈沖式C02激光在經(jīng)UV照射的皮膚上誘導(dǎo)疼痛刺激。*240分鐘用脈沖式C02激光在經(jīng)UV照射的皮膚上誘導(dǎo)疼痛刺激。**此時(shí)也釆集LSEP疼痛數(shù)據(jù)*此時(shí)也釆集VAS疼痛數(shù)據(jù)(第二次應(yīng)用)疼痛誘導(dǎo)方法:采用從Synrad有限公司以商品名"Synrad紅外氣體激光器"購(gòu)得的E48-/-26W型脈沖式C02激光器在所需的皮膚部位誘導(dǎo)疼痛刺激。疼痛緩解的評(píng)價(jià)激光誘導(dǎo)的體感誘發(fā)電位(LSEP)用作疼痛的客觀定量量度，采用用MUX800/UBV800復(fù)用器進(jìn)行采集的Vertex-EEG讀數(shù)儀和整合有15Hz-阻抗測(cè)量器的通用生物放大器進(jìn)行測(cè)量，這兩種設(shè)備均購(gòu)自RM公司(RimkusMedizintechnik)。通過兩個(gè)步驟對(duì)3秒持續(xù)時(shí)間的12個(gè)人工效應(yīng)游離EEG-片段進(jìn)行平均(1)3x4原始掃描；和(2)3xl平均化掃描，數(shù)字過濾(基于快速傅立葉變換(FFT)的高斯相游離軟件過濾器，量距從1.0Hz到l2.5Hz(第一步驟)以及從1.5至U10.0Hz(第二步驟))。激光刺激后以600毫秒的時(shí)間窗分析均值，以鑒別和測(cè)定誘發(fā)電位各分量(潛伏期和振幅)。Nl和P2分量是EEG-信號(hào)的疼痛相關(guān)分量，源自上述內(nèi)容并根據(jù)SchafflerK.等，"辣椒素痛覺過敏狀態(tài)中低劑量靜脈內(nèi)奧芬那君的鎮(zhèn)痛效果(Analgesiceffectsoflow-doseintravenousorphenadrineinthestateofcapsaicinhyperalgesia)，一種采用健康志愿者中辣椒素刺激皮膚產(chǎn)生的激光體感誘發(fā)電位進(jìn)行的隨機(jī)化安慰劑對(duì)照的雙盲交叉研究(Analgesiceffectsoflow-doseintravenousorphenadrineinthestateofcapsaicinhyperalgesia.Arandomized,placebo-controlled,double-blindcross-overstudyusing28lasersomatosensoryevokedpotentialsobtainedfromcapsaicin-irritatedskininhealthyvolunteers)",54(10)Arzneimittel-Forschung.673-9(2004)提出的方法進(jìn)行分析。由Vertex-EEG讀數(shù)確定Nl-P2-峰對(duì)峰振幅以及各個(gè)Nl和P2分量的振幅，從而根據(jù)Seibel，K.等，"相對(duì)于它們的鎮(zhèn)痛效果的時(shí)間過程的兩種不同布洛芬制齊U的比較(ComparisonofTwoDifferentPreparationsofIbuprofenwithRegardtotheTimeCourseoftheirAnalgesicEffect)"，54(8)Amzeimittel-Forschung444-51(2004)所述的一般方法確定疼痛相關(guān)響應(yīng)。將-2:05小時(shí)的LSEP記錄記為基線(=10)。藥物誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛效果反映在相對(duì)于對(duì)照或比較處理的振幅降低。根據(jù)該方法，先前確定的LSEP振幅中約1.0-3.0pV的變化通常足以實(shí)現(xiàn)給定活性劑與安慰劑、與其他活性劑、和/或與不同劑量的同一活性劑之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性區(qū)別。將超過約2.0-2.5)iV(峰對(duì)峰(PtP)振幅)的LSEP振幅差異和>約1.00-1.25pV(對(duì)于單一Nl-和P2-分量)定義為臨床相關(guān)。實(shí)施例2:用LSEP方法確定效力在隨機(jī)化安慰劑對(duì)照的雙盲6序列交叉研究中對(duì)24位對(duì)象獨(dú)立地進(jìn)行實(shí)施例l所述的方法。在處理各天給予六種布洛芬/乙酰氨基酚處理，包括2個(gè)白色囊片和4個(gè)紅色片，各片的劑量如表B所示。表B:乙酰氨基酚和布洛芬的劑量<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>*乙酰氨基酚500毫克劑量的樣品是"TYLENOL②"乙酰氨基酚500毫克薄膜包衣片，在加拿大安大略省圭爾夫的McNeil消費(fèi)者健康護(hù)理產(chǎn)品中心制造。類似地，乙酰氨基酚1000毫克劑量的樣品包括兩個(gè)這種500毫克的片劑。**乙酰氨基酚250毫克劑量的樣品是根據(jù)實(shí)施例3所述方法制備的。**乙酰氨基酚750毫克劑量的樣品采用上述500毫克的"TYLENOL"片和根據(jù)實(shí)施例3所述方法制備的250毫克乙酰氨基酚片劑。+布洛芬劑量的樣品包括一個(gè)或多個(gè)美國(guó)賓夕法尼亞州福特華盛頓(FortWashington)的McNeil消費(fèi)者健康護(hù)理中心制造的"MOTRIN⑧"布洛芬100毫克++安慰劑樣品是根據(jù)實(shí)施例4所述方法制備的。這些試驗(yàn)的結(jié)果列于下表C和圖1中。在處理時(shí)間內(nèi)不同處理對(duì)峰對(duì)峰LSEP振幅的影響在圖1中示出，乙酰氨基酚750mg/布洛芬100mg處理相對(duì)于安慰劑處理組顯示最大的總體降低，因而具有最大的鎮(zhèn)痛效果。表C顯示了研究中所有處理配對(duì)比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果。顯示的處理A和處理B表示完成的特定處理比較。P值小于0.05表示各比較組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。表C:處理的配對(duì)比較處理A處理B估計(jì)值*標(biāo)準(zhǔn)誤差DFt值P值A(chǔ)PAP750mg+IBU100mg安慰劑-7.15071.0402569-6.87<.0001APAP250mg+IBU300mg安慰劑-6.04371.0542569-5.73<.0001APAP500mg+IBU200mg安慰劑-5.94091.0424569-5.70<細(xì)1IBU400mg安慰劑-4.41341.0383569-4.25〈.0001APAP1000mg安慰劑-4.40201.0540569-4.18<扁1APAP750mg+IBU100mgIBU400-2.73741,0397569-2.630.0087APAP1000mgAPAP750+IBU1002.74871.05165692.610.0092APAPlOOOmgAPAP250+IBU3001.64171.05755691.55o.miAPAP250mg+IBU300mgIBU400-1.63041.0525569-1.550.1219APAP500mg+IBU200mgIBU400-1.52761.0415569-1.470.1430APAP1000mgAPAP500+IBU2001.53891.05185691.460.1440APAP500mg+IBU200mgAPAP750+IBU1001.20981.03865691.160.2446APAP150mg+IBU300mgAPAP750+舊U1001.10701.04505691.060.2899APAP250mg+IBU300mgAPAP500+IBU200-0.10281.0422569-0.100.9215APAP1000mgIBU4000.011331.05345690.010.9914*"估計(jì)值"是統(tǒng)計(jì)學(xué)程序產(chǎn)生的術(shù)語，反映了處理A和處理B之間的差異。然后用該差異來確定T-值和P-值。31本實(shí)施例表明，在峰對(duì)峰LSEP測(cè)量方面，APAP1000mg、IBU400mg和所有APAP/IBU組合處理具有顯著較低的振幅，因而具有比安慰劑顯著更有效的鎮(zhèn)痛效果。這在圖1中也得到證明，這些處理相對(duì)于安慰劑的記錄具有較低的峰對(duì)峰振幅。此外，圖1和表C表明，APAP750mg+IBU100mg處理比1000mgAPAP處理或400mgIBU處理顯著更有效，意外地證明這種組合比全劑量單獨(dú)使用任一種活性劑在治療疼痛方面更有效。用于確定乙酰氨基酚與布洛芬的合適的劑量比率的計(jì)算在表D中列出。例如，為計(jì)算總重量中APAP的百分比(以乙酰氨基酚基質(zhì)計(jì)算)，以這種乙酰氨基酚基質(zhì)的最大成人鎮(zhèn)痛劑量計(jì)算的百分比來計(jì)算劑量例如，62.5%時(shí)APAP低劑量范圍-1000mg最大單劑量X(62.5/100)=^21mg為計(jì)算總重量中APAP的百分比(以乙酰氨基酚基質(zhì)計(jì)算)，將APAP低劑量范圍除以布洛芬和APAP組合劑量的總重量并乘以因子100。例如，APAP占總重量的百分比^625mgAPAP/775mg總重量X100=塁表D:APAP75%治療劑量+IBU25%治療劑量作為目標(biāo)鎮(zhèn)癆活性成分75%虜犬浙遺游^薪淑量62.5%虜乂維艦扇童范房S7.5%^犬扇扁裔總范房APAP1000750625875一25%礱犬浙遺游^標(biāo)淑量J7.5%袠乂浙扁誠(chéng)量范房".5%虜犬扇扁爍總范房布洛芬40010015050總重量(mg)n/a850775925總重量中APAP的百分比88%81%95%總重量中布洛芬的百分比12%19%5%32實(shí)施例3:250g乙酰氨基酚片劑的制備根據(jù)以下方法制造具有下表E所列配方的片劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>實(shí)施例3(a):淀粉造粒液糊料的制備將217.0kg純化水加入AeromaticS9流化床造粒機(jī)的造粒淀粉壺中。加入46,000g改性淀粉后，混合至少5分鐘，將所得淀粉糊料加熱至86°C。然后將43.0kg純化水加入造粒淀粉糊料壺中并進(jìn)行混合。使所得淀粉造粒液糊料冷卻至不超過77'C的溫度。實(shí)施例3(b):造粒過程將500kg乙酰氨基酚、40.8kg粉末化纖維素、10kg預(yù)膠化淀粉和10kg羧基乙酸淀粉鈉加入AeromaticS9流化床造粒機(jī)的碗體中。加入實(shí)施例3(a)制備的淀粉造粒液糊料，進(jìn)口空氣溫度約為63-86°C，進(jìn)口空氣體積不超過6000cfm，霧化氣壓6巴，噴射速率約為3.5-4.5kg/分鐘。加工期間的目標(biāo)含水量峰值為10%。用進(jìn)口空氣溫度約為78-93°C，進(jìn)口空氣體積不超過6000cfm使造粒液干燥之后，造粒終點(diǎn)含水量約為1.8-2.3%。實(shí)施例3(c):摻混將3.2kg硬脂酸鎂加入實(shí)施例3(b)制備的造粒料中，用槳粗略摻混。造粒料篩分通過配備0.094英寸篩網(wǎng)的研磨機(jī)(Co-Mill)，經(jīng)研磨的造粒料在Tote-Bin摻混機(jī)中摻混110圈。實(shí)施例3(d):壓片用上述實(shí)施例3(a)-3(c)制備的摻混料，采用配備圓凹形壓片工具的ManestyBB4旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，以205mg的重量和8.5千磅(kp)的硬度進(jìn)行壓片。實(shí)施例3(e):片劑包衣的制備將16.52g從T&L有限公司(Tate&Lyle,Inc.)購(gòu)得的三氯蔗糖加入990.0g純化水中，用臺(tái)式混合機(jī)以50rpm的速度混合約13分鐘直到所得混合物澄清而沒有可見的結(jié)晶。然后加入401.2gOpadryII號(hào)紅Y-22-15056，混合約100分鐘。實(shí)施例3(d):片芯包衣將10.0kg根據(jù)實(shí)施例3(e)制備的250mg乙酰氨基酚片芯置于AccelaCota片劑包衣機(jī)中，用空氣體積約190-210cfm，平底鍋速率約10-16rpm，霧化氣壓4巴，噴射速率30-45ml/分鐘進(jìn)行加工。然后噴射片芯，產(chǎn)品床緩慢前進(jìn)直到獲得45X:的排氣溫度。使產(chǎn)品床冷卻至不超過4(TC的溫度后，加入0.52g巴西棕櫚蠟，平底鍋緩慢旋轉(zhuǎn)3分鐘。實(shí)施例4:安慰劑片的制備采用下表F列出的配方來制造安慰劑片。34表F:安慰劑片的配方材料制造商Mg/囊片%糖，可壓縮的，白色DS公司(DominoSpecialty)500.4181.50微晶纖維素MT公司(MingTai)110.5218.00硬脂酸鎂馬尼科公司(Mallinckrodt)3.070.50實(shí)施例4(a):摻混與壓制使24，450.0g白色可壓縮糖、5400.0g微晶纖維素和150.0g硬脂酸通過配備0.094英寸篩網(wǎng)的研磨機(jī)(CoMill)，一種圓錐形研磨機(jī)，用于實(shí)現(xiàn)均一的粒度降低、篩分、解團(tuán)聚、分散和混合。然后將材料加載到LP的托特系統(tǒng)國(guó)際公司(ToteSystemsInternational,LP)生產(chǎn)的tote箱式摻混機(jī)中，端對(duì)端摻混110圈。然后將所得摻混物在配備29/64英寸圓凹形壓片工具的ManestyBB4旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上，以llkp的硬度進(jìn)行壓制，產(chǎn)生重量614.0mg的片劑。實(shí)施例4(b):片劑包衣將1990.0g純化水加入合適的混合容器中，加入6.52g三氯蔗糖，用臺(tái)式混合機(jī)混合約13分鐘直到混合物澄清且沒有可見的結(jié)晶。然后將401.2gOpadryII號(hào)紅Y-22-15056加入溶液中，混合約100分鐘。將10.0kg根據(jù)實(shí)施例4(e)制備的安慰劑片芯置于AccelaCota片劑包衣機(jī)中，用空氣體積約190-210cfm，平底鍋速率約10-16rpm，霧化氣壓4巴，噴射速率30-45ml/分鐘進(jìn)行加工約62分鐘或者直到片劑增重約3.3%。噴射后，產(chǎn)品床緩慢前進(jìn)直到獲得45'C的排氣溫度。使產(chǎn)品床冷卻至不超過4(TC的溫度后，加入0.52g巴西棕櫚蠟，平底鍋緩慢旋轉(zhuǎn)3分鐘。3權(quán)利要求1.一種減輕或治療疼痛和/或炎癥的方法，所述方法包括為需要的人提供一種口服劑型，所述劑型包含a)第一鎮(zhèn)痛劑，所述第一鎮(zhèn)痛劑由有效量的布洛芬；其藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、代謝物、多晶型物、和/或其鹽；以及它們的混合物構(gòu)成；和b)第二鎮(zhèn)痛劑，所述第二鎮(zhèn)痛劑由有效量的乙酰氨基酚；其藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、代謝物、多晶型物、和/或其鹽；以及它們的混合物構(gòu)成；其中所述第一鎮(zhèn)痛劑(根據(jù)外消旋布洛芬基質(zhì)計(jì)算)與所述第二鎮(zhèn)痛劑(根據(jù)乙酰氨基酚基質(zhì)計(jì)算)的重量比為約5-19重量份∶約81-95重量份。2.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述第一鎮(zhèn)痛劑與所述第二鎮(zhèn)痛劑的重量比為約5-12重量份:約95-88重量份。3.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述第一鎮(zhèn)痛劑與所述第二鎮(zhèn)痛劑的重量比為約12重量份:約88重量份。4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一鎮(zhèn)痛劑每劑型含量約為50-150毫克，所述第二鎮(zhèn)痛劑每劑型含量約為625-875毫克。5.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述第一鎮(zhèn)痛劑與所述第二鎮(zhèn)痛劑在劑型中是唯一的活性成分。6.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述劑型還包含至少一種額外的鎮(zhèn)痛劑，所述鎮(zhèn)痛劑選自環(huán)氧化酶-2抑制劑；可待因；羥考酮；氫可酮；曲馬多；雙氯芬酸；以及它們的組合。7.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述劑型還包含至少一種額外的活性劑，所述活性劑選自美索巴莫；右美沙芬；苯腎上腺素；偽麻黃堿；多西拉敏；愈創(chuàng)甘油醚；撲爾敏；抗酸劑；西甲硅油；環(huán)苯扎林；氯唑沙宗；葡糖胺；軟骨素；以及它們的組合。8.—種減輕或治療疼痛和/或炎癥的方法，所述方法包括為需要的人提供一種口服劑型，所述劑型包含-a)第一鎮(zhèn)痛劑，所述第一鎮(zhèn)痛劑由有效量的NSAID;其藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、代謝物、多晶型物、和/或其鹽；以及它們的混合物構(gòu)成；和b)第二鎮(zhèn)痛劑，所述第二鎮(zhèn)痛劑由有效量的乙酰氨基酚；其藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、代謝物、多晶型物、和/或其鹽；以及它們的混合物構(gòu)成；其中所述第一鎮(zhèn)痛劑(根據(jù)這樣的NSAID基質(zhì)的最大成人鎮(zhèn)痛劑量的百分比計(jì)算)與所述第二鎮(zhèn)痛劑(根據(jù)這樣的乙酰氨基酚基質(zhì)的最大成人鎮(zhèn)痛劑量的百分比計(jì)算)的比率為約12-37:約87-62。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述第一鎮(zhèn)痛劑與所述第二鎮(zhèn)痛劑的比率為約25:約75。10.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述第一鎮(zhèn)痛劑與所述第二鎮(zhèn)痛劑在劑型中是唯一的活性成分。11.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述劑型還包含至少一種額外的鎮(zhèn)痛劑，所述鎮(zhèn)痛劑選自環(huán)氧化酶-2抑制劑；可待因；羥考酮；氫可酮；曲馬多；雙氯芬酸；以及它們的組合。12.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述劑型還包含至少一種額外的活性劑，所述活性劑選自美索巴莫；右美沙芬；苯腎上腺素；偽麻黃堿；多西拉敏；愈創(chuàng)甘油醚；撲爾敏；抗酸劑；西甲硅油；環(huán)苯扎林；氯唑沙宗；葡糖胺；軟骨素；以及它們的組合。13.—種減輕或治療發(fā)熱的方法，該方法包括為需要的人提供一種口服劑型，所述劑型包含a)第一鎮(zhèn)痛劑，所述第一鎮(zhèn)痛劑由有效量的布洛芬；其藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、代謝物、多晶型物、和/或其鹽；以及它們的混合物構(gòu)成；和b)第二鎮(zhèn)痛劑，所述第二鎮(zhèn)痛劑由有效量的乙酰氨基酚；其藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、代謝物、多晶型物、和/或其鹽；以及它們的混合物構(gòu)成；其中所述第一鎮(zhèn)痛劑(以外消旋布洛芬基質(zhì)計(jì)算)與所述第二鎮(zhèn)痛劑(以乙酰氨基酚基質(zhì)計(jì)算)的重量比為約5-19重量份:約81-95重量份。14.一種鎮(zhèn)痛解熱制劑，其包含a)第一鎮(zhèn)痛劑，所述第一鎮(zhèn)痛劑由有效量的布洛芬；其藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、代謝物、多晶型物和/或鹽；以及它們的混合物構(gòu)成；和b)第二鎮(zhèn)痛劑，所述第二鎮(zhèn)痛劑由有效量的乙酰氨基酚；其藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、代謝物、多晶型物、和/或其鹽；以及它們的混合物構(gòu)成；其中所述第一鎮(zhèn)痛劑(以外消旋布洛芬基質(zhì)計(jì)算)與所述第二鎮(zhèn)痛劑(以乙酰氨基酚基質(zhì)計(jì)算)的重量比為約5-19重量份:約81-95重量份。15.如權(quán)利要求14所述的制劑，其特征在于，所述第一鎮(zhèn)痛劑與所述第二鎮(zhèn)痛劑的重量比為約5-12重量份:約95-88重量份。16.如權(quán)利要求14所述的制劑，其特征在于，所述第一鎮(zhèn)痛劑與所述第二鎮(zhèn)痛劑的重量比為約12重量份:約88重量份。17.如權(quán)利要求14所述的制劑，其特征在于，所述第一鎮(zhèn)痛劑每劑型含量約為50-150毫克，所述第二鎮(zhèn)痛劑每劑型含量約為625-875毫克。18.如權(quán)利要求14所述的制劑，其特征在于，所述第一鎮(zhèn)痛劑與所述第二鎮(zhèn)痛劑在劑型中是唯一的活性成分。19.如權(quán)利要求14所述的制劑，其特征在于，所述劑型還包含至少一種額外的鎮(zhèn)痛劑，所述鎮(zhèn)痛劑選自環(huán)氧化酶-2抑制劑；可待因；羥考酮；氫可酮；曲馬多；雙氯芬酸；以及它們的組合。20.如權(quán)利要求14所述的制劑，其特征在于，所述劑型還包含至少一種額外的活性劑，所述活性劑選自美索巴莫；右美沙芬；苯腎上腺素；偽麻黃堿；多西拉敏；愈創(chuàng)甘油醚；撲爾敏；抗酸劑；西甲硅油；環(huán)苯扎林；氯唑沙宗；葡糖胺；軟骨素；以及它們的組合。全文摘要提供了包含非甾體抗炎藥和乙酰氨基酚的藥物劑型及其使用方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，劑型包含布洛芬和乙酰氨基酚作為唯一的藥物有效試劑，其中布洛芬與乙酰氨基酚的重量比為約12重量份約88重量份。文檔編號(hào)A61K45/06GK101563074SQ200780045763公開日2009年10月21日申請(qǐng)日期2007年10月17日優(yōu)先權(quán)日2006年10月20日發(fā)明者J·斯旺,P·庫(kù)明斯申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司