專利名稱：：藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含2-4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基-2-甲基-丙酸的鹽的固體劑型。
背景技術(shù)：
：2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基-2-甲基-丙酸l-甲基乙酯，也稱為"非諾貝特"，它來自貝特類家族，是脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑。非諾貝特在例如美國(guó)專利3,卯7，792、4,895,726、6，074，670和6，277，405號(hào)中描述。非諾貝特以多種不同的制劑可市售得到，并用于治療成人內(nèi)源性高脂血癥、高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥。非諾貝特的活性代謝產(chǎn)物是2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸，它也稱為非諾貝特酸。與貝特類如非諾貝特相關(guān)的難題之一是疏水性且難溶于水。因此，這些化合物的生物利用度(即它們?cè)谙乐械奈?較低。由于非諾貝特在水中的疏水性和難溶性，在受試者4I^食物后(與在禁食狀態(tài)下受試者攝入非諾貝特相比較)，非諾貝特在受試者消化道中的吸收增加。當(dāng)比較飽食(fed)狀態(tài)相對(duì)禁食(fast)狀態(tài)下非諾貝特的生物利用度時(shí)，這種食物效應(yīng)是不期望的。而且，受試者依從性是與具有食物效應(yīng)的藥物相關(guān)的問題，因?yàn)榛颊弑仨殔f(xié)調(diào)藥物的施用與食物的4IUv。最近，復(fù)合技術(shù)已用于克服與非諾貝特相關(guān)的食物效應(yīng)問題。相比于非諾貝特，非諾貝特酸在小腸區(qū)域具有更高的溶解度。然而，這種增加的溶解度可能引起與控制非諾貝特酸的遞送相關(guān)的問題(如Cmax超過含非諾貝特的參照藥物組合物的公認(rèn)(認(rèn)可)限度的可能性)。例如，包含無定形非諾貝特酸的即時(shí)釋放劑型例如在美國(guó)專利申請(qǐng)第2005/0148594號(hào)中描述。如其中報(bào)道，當(dāng)向受試者施用時(shí)，包含無定形非諾貝特酸的制劑所顯示的生物利用度是在所述公開申請(qǐng)的實(shí)施例6中描述的含非諾貝特的膠嚢制劑的兩倍高。因此，鑒于前述的溶解度差異，在這類劑型中，活性成分即非諾貝特不能簡(jiǎn)單地用非諾貝特酸來替換。此外，本領(lǐng)域需要非諾貝特酸的固體劑型，其當(dāng)向飽食狀態(tài)或禁食狀態(tài)下的患者施用時(shí)顯示缺乏明顯的食物效應(yīng)。這些固體劑型通過給予患者在飽食狀態(tài)或禁食狀態(tài)下服用所述固體劑型的靈活性，從而提高患者M(jìn)性。穩(wěn)健(robust)藥物制劑的釋放速率可基本上不依賴于溶出介質(zhì)的性質(zhì)。例如，穩(wěn)健制劑在不同離子強(qiáng)度的溶出介質(zhì)中可具有基本上相同的釋放速率。在人類中，離子強(qiáng)度在GI道中的正常禁食水平是0.10-0.14，而食物的攝取誘導(dǎo)更高的值。因此，人們希望穩(wěn)健藥物制劑的釋放速率在GI道飽食和禁食狀態(tài)下將顯示最小的變化。穩(wěn)健藥物制劑的進(jìn)一步特征是它的釋放速率在生產(chǎn)工藝放大的嚴(yán)格步驟期間不受影響。本發(fā)明的目的是提供穩(wěn)健的調(diào)節(jié)釋放非諾貝特酸制劑。因此，本發(fā)明制劑的釋放速率基本上不依賴于溶出介質(zhì)的離子強(qiáng)度。根據(jù)本發(fā)明，該目的的實(shí)現(xiàn)是通過在暴露于溶出介質(zhì)后延長(zhǎng)釋放非諾貝特酸的親水性凝膠形成基質(zhì)制劑，其特征在于釋放速率基本上不依賴于離子強(qiáng)度。申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)有助于制備穩(wěn)健的調(diào)節(jié)釋放非諾貝特酸制劑的幾個(gè)因素。一個(gè)因素是鹽的選擇。申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)穩(wěn)健的非諾貝特酸制劑應(yīng)包括可溶鹽。第二，非諾貝特酸鹽在制劑中的百分比也影響制劑的穩(wěn)健性。最后，有或沒有藥物腸溶包衣可對(duì)制劑的穩(wěn)健性產(chǎn)生一些影響。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，其中所述制劑在體外溶出中的釋放速率基本上不依賴于溶出介質(zhì)的離子強(qiáng)度。附圖簡(jiǎn)述圖1顯示了在高離子強(qiáng)度和低離子強(qiáng)度的體外溶出中，7種非諾貝特酸鹽和非諾貝特酸的IDR值與于8小時(shí)時(shí)藥物釋放之差的關(guān)系曲線。圖2顯示了非諾貝特酸片在0.05M和0.3M的溶出介質(zhì)中的體外溶出模式。圖3顯示了非諾貝特酸膽堿鹽片在0.05M和0.3M的溶出介質(zhì)中的體外溶出模式。圖4顯示了非諾貝特酸二甲雙胍鹽片在0.05M和0.3M的溶出介質(zhì)中的體外溶出模式。圖5顯示了非諾貝特酸普魯卡因鹽片在0.05M和0.3M的溶出介質(zhì)中的體外溶出模式。圖6顯示了非諾貝特酸二乙醇胺鹽片在0.05M和0.3M的溶出介質(zhì)中的體外溶出模式。圖7顯示了非諾貝特酸乙醇胺鹽片在0.05M和0.3M的溶出介質(zhì)中的體外溶出模式。圖8顯示了非諾貝特酸4丐鹽片在0.05M和0.3M的溶出介質(zhì)中的體外溶出才莫式。圖9顯示了非諾貝特酸氨丁三醇鹽片在0.05M和0.3M的溶出介質(zhì)中的體外溶出模式。圖10顯示了非諾貝特酸片和非諾貝特酸膽堿鹽片(32.5%栽藥量)在0.05M和0.3M的溶出介質(zhì)中的體外溶出模式。圖11顯示了非諾貝特酸片和非諾貝特酸膽堿鹽片(65.5%栽藥量)在0.05M和0.3M的溶出介質(zhì)中的體外溶出模式。圖12顯示了包衣和未包衣的非^"貝特酸膽堿鹽片在0.05M和0.3M的溶出介質(zhì)中的體外溶出模式。詳述本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，且其中所述活性劑在水中的溶解度大于16.1mg/ml。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，且其中所述活性劑在水中的溶解度為至少19.0mg/ml。一方面，本發(fā)明涉及在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，且所述鹽選自膽堿、乙醇胺和二乙醇胺，且其中所述活性劑在水中的溶解度大于16.1mg/ml。本發(fā)明的另一方面提供了在HPMC基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，且其中所述活性劑在水中的溶解度大于16.1mg/ml。本發(fā)明的另一方面提供了在HPMC基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，且其中所述活性劑在水中的溶解度為至少19.0mg/ml。本發(fā)明的另一方面提供了在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，且其中所述活性劑的IDR在pH6.8時(shí)大于7.09mg/分鐘/cm2。本發(fā)明的另一方面提供了在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，且所述鹽選自膽堿、乙醇胺和二乙醇胺，且其中所述活性劑的IDR在pH6.8時(shí)大于7.09mg/分鐘/cm2。本發(fā)明的另一方面提供了在HPMC基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，且其中所述活性劑的IDR在pH6.8時(shí)大于7.09mg/分4中/cm2。本發(fā)明的另一方面提供了在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，且所述活性劑的IDR在pH6.8時(shí)為至少8.05mg/分鐘/cm2。本發(fā)明的另一方面提供了在HPMC基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，且所述活性劑的IDR在pH6.8時(shí)為至少8.05mg/分鐘/cm2。本發(fā)明的另一方面提供了在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，其中所述制劑在體外溶出中的釋放速率基本上不依賴于溶出介質(zhì)的離子強(qiáng)度。本發(fā)明的另一方面提供了在HPMC基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，其中所述制劑在體外溶出中的釋放速率基本上不依賴于溶出介質(zhì)的離子強(qiáng)度。本發(fā)明的另一方面提供了在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，且其中在體外溶出中，當(dāng)溶解于0.05M和0.3M的溶出介質(zhì)時(shí)，于時(shí)間點(diǎn)0.5、1、2、4、6和8小時(shí)時(shí)所溶出的百分比相差不大于25%。本發(fā)明的另一方面提供了在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，且所述鹽選自膽堿、乙醇胺和二乙醇胺，且其中在體外溶出中，當(dāng)溶解于0.05M和0.3M的溶出介質(zhì)時(shí)，于時(shí)間點(diǎn)0.5、1、2、4、6和8小時(shí)時(shí)所溶出的百分比相差不大于25%。本發(fā)明的另一方面提供了在HPMC基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，且其中在體外溶出中，當(dāng)溶解于0.05M和0.3M的溶出介質(zhì)時(shí)，于時(shí)間點(diǎn)0.5、1、2、4、6和8小時(shí)時(shí)所溶出的百分比相差不大于25%。本發(fā)明的另一方面提供了在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，且其中在體外溶出中，當(dāng)溶解于0.05M和0.3M的溶出介質(zhì)時(shí)，于時(shí)間點(diǎn)0.5、1、2、4、6和8小時(shí)時(shí)所溶出的百分比相差不大于21.4%。本發(fā)明的另一方面提供了在HPMC基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，且其中在體外溶出中，當(dāng)溶解于0.05M和0.3M的溶出介質(zhì)時(shí)，于時(shí)間點(diǎn)0.5、1、2、4、6和8小時(shí)時(shí)所溶出的百分比相差不大于21.4%。本發(fā)明的另一方面提供了在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，其中活性劑在所述制劑中的百分比為33%至75%。本發(fā)明的另一方面提供了在HPMC基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，其中活性劑在所述制劑中的百分比為33%至75%。本發(fā)明的另一方面提供了在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，其中活性劑在所述制劑中的百分比為50%至75%。本發(fā)明的另一方面提供了在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，且所述鹽選自膽堿、乙醇胺和二乙醇胺，其中活性劑在所述制劑中的百分比為50%至75%。本發(fā)明的另一方面提供了在HPMC基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，其中活性劑在所述制劑中的百分比為50%至75%。本發(fā)明的另一方面提供了在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的可溶鹽，其中活性劑在所述制劑中的百分比為33%至75%。本發(fā)明的另一方面提供了在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的可溶鹽，其中活性劑在所述制劑中的百分比為50%至75%。本發(fā)明的另一方面提供了在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，其中活性劑在所述制劑中的百分比為33%至75%,且其中所述制劑的釋放速率基本上不依賴于溶出介質(zhì)的離子強(qiáng)度。本發(fā)明的另一方面提供了在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，其中活性劑在所述制劑中的百分比為50%至75%,其中所述制劑的釋放速率基本上不依賴于溶出介質(zhì)的離子強(qiáng)度。本發(fā)明的另一方面提供了親水聚合物基質(zhì)，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，其中當(dāng)所述活性劑在0,3M或0.05M離子強(qiáng)度的介質(zhì)中崩解時(shí)，其崩解時(shí)間相差小于475分鐘。本發(fā)明的另一方面提供了親水聚合物基質(zhì)，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，且所述鹽選自膽堿、乙醇胺和二乙醇胺，其中當(dāng)所述活性劑在0.3M或0.05M離子強(qiáng)度的介質(zhì)中崩解時(shí)，其崩解時(shí)間相差小于475分鐘。本發(fā)明的另一方面提供了親水聚合物基質(zhì)，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，其中當(dāng)所述活性劑在0.3]\1或0.05]\1離子強(qiáng)度的介質(zhì)中崩解時(shí)，其崩解時(shí)間相差小于100分鐘。本發(fā)明的另一方面提供了HPMC基質(zhì)，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，其中當(dāng)所述活性劑在0,3M或0.05M離子強(qiáng)度的介質(zhì)中崩解時(shí)，其崩解時(shí)間相差小于475分鐘。本發(fā)明的另一方面提供了HPMC基質(zhì)，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，其中當(dāng)所述活性劑在0.31\1或0.05]\1離子強(qiáng)度的介質(zhì)中崩解時(shí)，其崩解時(shí)間相差小于IOO分鐘。定義如在本說明書和所附權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式"一"、"一個(gè)"與"該"包括復(fù)數(shù)稱謂，除非文中另有明確規(guī)定。因此，例如，對(duì)"活性劑，，的稱謂包括單一活性劑和組合的兩種或多種不同的活性劑，對(duì)"賦形劑"的稱謂包括兩種或多種賦形劑的混合物和單一賦形劑，等等。在描述和要求本發(fā)明時(shí)，將依據(jù)以下列出的定義使用下列術(shù)語。如本文所用的術(shù)語"約，，與術(shù)語"大約"是同義的。示例性地，術(shù)語"約"的使用表示該值略微偏離所引用的值，即加或減10%。因此，引用"約"和"大約"的權(quán)利要求的范圍包括這些劑量。如本文所用的術(shù)語"活性劑"、"藥理學(xué)活性劑"和"藥物"在本文可互換使用，是指2-4-(4-氯苯甲?；?苯氧基-2-甲基-丙酸(非諾貝特酸)的鹽。此術(shù)語還包括緩沖的2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基-2-甲基-丙酸。非諾貝特酸的鹽包括但不限于膽堿、乙醇胺、二乙醇胺、二環(huán)己胺、氨丁三醇、賴氨酸、哌溱、鈣、環(huán)己胺、普魯卡因、二甲雙胍、鉀、賴氨酸、葡甲胺、二乙胺、鈉和乙二胺。可用來提供緩沖的非諾貝特酸的反離子(counter-ion)的實(shí)例包括但不限于氫氧化鈣、鹽^堿(cholinehydroxide)、二乙基乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、胍、氫氧化鎂、葡甲胺、乙醇胺、哌，秦、哌啶、氫氧化鈉、三乙胺、氨丁三醇、芐星青霉素、苯乙胺、腺嘌呤、氫氧化鋁、氫氧化銨、胞嘧啶、二乙胺、葡糖胺、鳥嘌呤、煙酰胺、氫氧化鉀、氫氧化鋅、p合胺(hydrabamine)、三丁胺、丹醇(deanol)、吡咯乙醇(epolamine)、氫氧化鋰、普魯卡因、吡哆醇、三乙醇胺、鳥氨酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、纈氨酸、絲氨酸、脯氨酸、門冬氨酸、丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸或蘇氨酸。用于制備本發(fā)明固體劑型的活性劑的固態(tài)形式不是關(guān)鍵的。例如，用于制備固體劑型的活性劑可以是無定形或結(jié)晶。最終劑型包含至少可檢測(cè)量的結(jié)晶活性劑。活性劑的結(jié)晶性質(zhì)可使用粉末x-射線衍射分析、通過差示掃描量熱法或本領(lǐng)域已知的任何其他技術(shù)檢測(cè)。如本文所用的術(shù)語"濁點(diǎn)"是指在HPMC凝膠中觀察到的、隨著溫度的增加產(chǎn)生聚合物分子沉淀的現(xiàn)象，是可通過透光率測(cè)量的性質(zhì)。透光率達(dá)到50%時(shí)的溫度稱為濁點(diǎn)。如本文所用的術(shù)語"延遲釋放"是指調(diào)節(jié)釋放的類型，其中藥物劑型顯示所述藥物劑型口服施用和藥物從所述劑型中釋放之間的時(shí)間延遲。為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的脈沖釋放系統(tǒng)(也稱為"脈沖釋藥，，)和腸溶包衣的使用是延遲釋放機(jī)理的實(shí)例。如本文所用的術(shù)語"溶出介質(zhì)"表示在其中測(cè)定藥物從片劑制劑中釋放的水溶液。這些溶液可以是具有兩種濃度(0.051\1和0.31\1)的磷酸鉀(單堿)溶液。0.05M和0.3MKH2P04分別表示高離子強(qiáng)度和低離子強(qiáng)度。將這些溶液的pH調(diào)節(jié)到6.0。如本文所用，本文可互換使用的短語"在單pH下的溶出"、"單pH","單pH系統(tǒng)"是指下表l中所述的方法表l<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>所謂的"有效量"或"治療有效量，，的活性劑表示無毒但足以提供期望效應(yīng)的量的活性劑。"有效"的活性劑的量因受試者而異，取決于個(gè)體的年齡和綜合狀態(tài)、具體活性劑等。因此，不總是可能指定精確的"有效量"。但是，任何個(gè)體情況下的適宜的"有效量"可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用常規(guī)試驗(yàn)來確定。如本文所用的術(shù)語"延長(zhǎng)釋放"或"持續(xù)釋放"是指在延長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)提供藥物逐步釋放的藥物制劑。如本文所用的"禁食，，患者、"禁食狀態(tài)"或"禁食"是指已經(jīng)沒有吃任何食物的患者，即在施用包含至少一種活性劑的本發(fā)明口服制劑之前已禁食至少10小時(shí)且在施用制劑后不進(jìn)食任何食物且繼續(xù)禁食至少4小時(shí)的患者。所述制劑優(yōu)選在禁食期間與240mL7jC施用，且在攝入前l(fā)小時(shí)和才聶入后1小時(shí)可隨意喝水。如本文所用的"飽食患者"、"飽食狀態(tài)"或"飽食"是指已經(jīng)過夜禁食至少10個(gè)小時(shí)、然后在第一次4"試驗(yàn)制劑之前30分鐘開始已經(jīng)消耗全部試驗(yàn)餐的患者。本發(fā)明的制劑在用餐結(jié)束后于5分鐘內(nèi)與240mL水施用。然后在給藥后至少4小時(shí)不允許進(jìn)食。在纟聶入前1小時(shí)和揭入后1小時(shí)可隨意喝水。高脂肪試驗(yàn)餐提供給患者大約1000卡路里，其中大約50。/。的熱焓來源于餐的脂肪含量。代表性的高脂肪高卡路里試驗(yàn)餐包括2份奶油煎蛋、2塊培根、2片黃油烤面包、4盎司脆炸土豆餅和8盎司全脂奶，提供150蛋白質(zhì)卡路里、250碳水化合物卡路里和500至600脂肪卡路里。高脂肪餐可用于非諾貝特酸的食物研究的臨床效應(yīng)。接受這種高脂肪試驗(yàn)餐的患者在本文是指處于"高脂肪飽食狀態(tài)"下的患者。低脂肪試驗(yàn)餐提供給患者大約500卡路里，其中大約30%的熱焓來源于餐的脂肪含量。接受這種低脂肪試驗(yàn)餐的患者在本文是指處于"低脂肪飽食狀態(tài)"下的患者。如本文所用，本文可互換使用的術(shù)語"制劑"、"形式"或"劑型"表示包含足以獲得期望治療效應(yīng)的活性劑量的藥物組合物的任何形式。以有效但不過量的方式提供最有效結(jié)果的施用頻率隨具體活性劑的特征、包括其藥理特征和其物理特征而變化。如本文所用的術(shù)語"親水聚合物"包括但不限于羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇("PEG，，)、黃原膠(xanthumgum)、海藻酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、丙烯酸的交聯(lián)均聚物和共聚物和具有膨脹和/或形成凝膠性質(zhì)的其他藥學(xué)上可接受的物質(zhì)及其組合。如本文所用的術(shù)語溶液的"離子強(qiáng)度，，表示溶液中的離子濃度或溶液中離子濃度的函數(shù)。它可根據(jù)離子濃度的質(zhì)量摩爾濃度和離子的電荷來計(jì)算。如本文所用的術(shù)語"IDR"是特性溶出速率(intrinsicdissolutionrate)的縮寫。特性溶出速率是當(dāng)保持各條件如表面積、攪拌或攪動(dòng)速度、溶出介質(zhì)的pH和離子強(qiáng)度為常數(shù)時(shí)藥學(xué)上可接受的成分的溶出速率。如本文所用的術(shù)語"惰性基底(inertsubstrate)"是指(a)水不溶性基底或種子(seed),其包括單獨(dú)或混合的不同氧化物、纖維素、有機(jī)聚合物和其他材料；或(b)水溶性基底或種子，其包括單獨(dú)或混合的不同無機(jī)鹽、糖、空白丸芯(non-pareils)和其他材料。如本文所用的術(shù)語"膜"是指對(duì)水溶液或體液可滲透且還對(duì)活性劑可滲透的薄膜或?qū)?。如本文所用的術(shù)語"調(diào)節(jié)的，，是指其中藥物的釋放不是直接的含藥物的制劑(參見例如"工業(yè)SUPAC-MR指導(dǎo)調(diào)節(jié)釋放固體口服劑型、放大試驗(yàn)和批準(zhǔn)后變化化學(xué)、生產(chǎn)和控制；體外溶出、試驗(yàn)和體內(nèi)生物等效性證明，，(GuidanceforIndustrySUPAC-MR:modifiedReleaseSolidOralDosageForms,Scale-UpandPostapprovalChanges:Chemistry,Manufacturing,andControls;InVitroDissolution,TestingandInVivoBio叫uivalenceDocumentation),美國(guó)衛(wèi)生福利部，美國(guó)食品和藥品管理局，藥物評(píng)價(jià)研究中心("CDER")，1997年9月CMC8，第34頁，其通過引用并入本文)。在調(diào)節(jié)制劑中，所述制劑的施用不使得藥物或活性劑直接釋^L到吸收池中。該術(shù)語與如在雷明頓藥學(xué)的科學(xué)與實(shí)踐(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy),第9版(Easton，Pa,:MackPublishingCompany,1995)中所定義的"非即釋(non-immediaterelease)"可互換使用。如本文所用的術(shù)語"調(diào)節(jié)釋放，，包括延長(zhǎng)釋放、持續(xù)釋放、延遲釋放和控制釋放制劑。如本文所用，如在"藥學(xué)上可接受的賦形劑"或"藥學(xué)上可接受的添加劑"敘述中的短語"藥學(xué)上可接受的，，是指無毒或另外在藥理學(xué)上可接受的材料。如本文所用的術(shù)語"可溶鹽，，是指25C時(shí)在水中的溶解度大于16.1mg/ml的所有非諾貝特酸鹽。如本文所用的術(shù)語"受試者"是指動(dòng)物，優(yōu)選包括人和非人類的哺乳動(dòng)物。術(shù)語患者和受試者在本文可互換使用。如本文所用的術(shù)語"基本上不依賴"于離子強(qiáng)度表示在溶出介質(zhì)中藥物即非諾貝特酸鹽從片劑制劑中的釋放很少受溶出介質(zhì)離子強(qiáng)度變化的影響，即當(dāng)溶出在低離子強(qiáng)度(0.05M)和高(0.3M)離子強(qiáng)度的介質(zhì)中進(jìn)行時(shí)8小時(shí)內(nèi)每個(gè)時(shí)間點(diǎn)所釋放的藥物％相差小于25%。如本文所用的術(shù)語"治療"是指癥狀的嚴(yán)重度和/或頻率下降、癥狀和/或潛在病因的消除、癥狀和/或其潛在病因發(fā)生的預(yù)防以及損傷的改善或修復(fù)。因此，例如"治療"患者包括預(yù)防易受影響個(gè)體中的具體病癥或不良藥理學(xué)事件以及通過抑制病癥或疾病或引起病癥或疾病的消退而治療臨床癥狀性個(gè)體。I.鹽的選擇溶出速率和崩解時(shí)間申請(qǐng)人已確定在非諾貝特酸鹽制劑中鹽的選擇影響制劑的穩(wěn)健性。有酸制劑的^^t速率。每種所研究制劑的成分在表2中示出。用于制備片劑的方法在表2后的實(shí)施例1中描述。每種鹽的溶解度根據(jù)實(shí)施例2測(cè)定。同樣地，每種非諾貝特酸鹽的IDR值才艮據(jù)實(shí)施例3測(cè)定。非諾貝特酸鹽及其各自溶解度和IDR在表4中所示。申請(qǐng)人使用如上所定義的單pH方法測(cè)定了每種非諾貝特酸鹽制劑在高和低離子強(qiáng)度的溶出介質(zhì)中的溶出速率。表4顯示在0.05M和0.3M下8小時(shí)后的溶出。/。以及在這些離子強(qiáng)度下每種制劑的差異。申請(qǐng)人已在圖1中描述了他們的發(fā)現(xiàn)。圖1中的圖表將每種非諾貝特酸鹽制劑的IDR相對(duì)于在8小時(shí)時(shí)的溶出值之差作圖。如圖1和表4中可見，具有更大鹽溶解度和更高IDR值的非諾貝特酸鹽對(duì)溶出介質(zhì)的離子強(qiáng)度具有較低的敏感性(即在高和低離子強(qiáng)度下比較時(shí)，在8小時(shí)時(shí)與整個(gè)模式中的溶出值之差更小)。圖2-9顯示了非諾貝特酸鹽和非諾貝特酸制劑在0.05M和0.3M離子強(qiáng)度溶出介質(zhì)的溶出模式(表5顯示在低離子強(qiáng)度介質(zhì)中試驗(yàn)的制劑的溶出數(shù)據(jù)，表6顯示在高離子強(qiáng)度介質(zhì)中試驗(yàn)的制劑的溶出數(shù)據(jù))。如從這些圖中可見，具有更為可溶的非諾貝特酸鹽的制劑更穩(wěn)健，因此釋放速率對(duì)溶出介質(zhì)的離子強(qiáng)度具有較低的敏感性。表2成分制劑(％)顆粒內(nèi)ABCDEFGH非諾貝特酸65.5膽堿鹽65.5二乙醇胺鹽65.5乙醇胺鹽65.5二甲雙胍鹽65.5普魯卡因鹽65.5氨丁三醇(tris)鹽65.5鉤鹽65.5HPMCK15M2727272727272727PVPK3033333333水適量適量適量適量適量適量適量適量顆粒外二氧化硅0.50.50.50.50.50.50.50.5HPCexf33333333SSF11111111片重275mg實(shí)施例1片劑制備將顆粒內(nèi)成分加入到制粒機(jī)(或混合機(jī))中，干燥混合，接著將適量的水逐漸加入到制粒機(jī)，制粒，直至獲得最佳顆粒。然后如必要，將顆粒加濕聚集另外的時(shí)段，之后在烘箱或流化床干燥機(jī)中干燥。將干燥過的顆粒使用mzmill處理或使用篩網(wǎng)手動(dòng)篩選。將二氧化珪和HPCExf篩過40目篩。將研磨過的顆粒個(gè)過篩的二氧化硅和HPC裝入V型混合器中，以26rpm混合5分鐘。將SSF篩過40目篩。將過篩的SSF加入到混合器中，混合另夕卜5分鐘。稱重顆粒，使用滾圓設(shè)備(roimdertooling)壓制成片劑，目標(biāo)重量為275mg/片。目標(biāo)片石更度為-20SCU。實(shí)施例2溶解度測(cè)定在25'C測(cè)定非諾貝特酸鹽在水中的溶解度值。稱重這些鹽，放入玻璃小瓶中，加入水。在25。C水浴中，將懸液從頭到尾旋轉(zhuǎn)約2天。測(cè)量懸液的pH。然后殘留固體經(jīng)由濾過0.45nmPTFE膜濾器而除去。將所得飽和溶液適宜地稀釋到HPLC流動(dòng)相中，通過下述HPLC測(cè)定法(表3)分析。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，記錄所收集殘留固體的粉末x射線衍射圖。HPLC分析表3_非諾貝特酸的HPLC分析_參數(shù)條件柱自動(dòng)進(jìn)樣器溫度柱溫流速檢測(cè)波長(zhǎng)注射體積WatersSymmetryShield,RP18,5,，250x4.6mm室溫lmL/分鐘286nm__<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實(shí)施例3特性溶出速率(IDR):在pH4.0或pH6.8的50mM枸櫞酸鈉緩沖液中測(cè)定非諾貝特酸鹽的IDR(NaCl,|n=0.155M)。這些鹽的小片通過在不銹鋼模具中以1300磅力壓制約100mg化合物、停留時(shí)間為l分鐘來制備。在37'C，將包含片劑的模具浸沒在400mL溶出介質(zhì)中。用漿以60rpm攪拌溶液。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，取3mL樣品并過濾。棄去濾液的第一半部分，收集殘余部分，通過上述HPLC法測(cè)定。通過用37。C的新鮮緩沖液在每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)補(bǔ)充失去的體積，使溶出介質(zhì)的總體積保持恒定。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>*IDR的單位為mg/分鐘/cm2;IDR在pH6.8測(cè)量表5<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表6<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>申請(qǐng)人還測(cè)量了非諾貝特酸鹽制劑的崩解時(shí)間，并確定了鹽越可溶，則崩解時(shí)間將越少受到介質(zhì)離子強(qiáng)度的影響。用于測(cè)量崩解時(shí)間的方法在實(shí)施例4中示出。膽堿非諾貝特酸鹽、二乙醇胺非諾貝特酸鹽和非諾貝特酸的崩解時(shí)間在表7中示出。實(shí)施例4崩解崩解時(shí)間通過將片劑投入熱(37。C)含水介質(zhì)(900mLpH6.0的0.05MKH2P04和卯OmLpH6.0的0.3MKH;jP04)中測(cè)定。然后片劑以固定速率上下浮動(dòng)，直至它們完全崩解，記錄崩解時(shí)間(分鐘)。表7崩解介質(zhì)pH6.0崩解時(shí)間(分鐘)膽堿(B)二乙醇胺(C)非諾貝特酸(A)0.3M磷酸鹽緩沖液47±539±3.611±10.05M磷酸鹽緩沖液66±171±12486±17相差(分鐘)1932475II.非諾貝特酸鹽濃度申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)非諾貝特酸鹽在制劑中的百分比也影響所述制劑的穩(wěn)健性。申請(qǐng)人比較了具有不同百分比的非諾貝特酸鹽或非諾貝特酸的制劑，發(fā)現(xiàn)當(dāng)非諾貝特酸鹽或非諾貝特酸的百分比為33至75之間時(shí)，所述制劑最為穩(wěn)健。申請(qǐng)人通過評(píng)價(jià)溶出介質(zhì)的離子強(qiáng)度對(duì)制劑溶出速率的影響，將制劑I至K的穩(wěn)健性(在表8中示出)與制劑A和B(在表2中示出)比較。圖10和11描述了不同濃度活性成分制劑的溶出曲線。圖10顯示了具有32.5%載藥量的制劑I至K在高和低離子強(qiáng)度溶出介質(zhì)中的釋放速率，圖11顯示了65.5%載藥量的制劑A和B在高和低離子強(qiáng)度溶出介質(zhì)中的釋放模式。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)在較高載藥量時(shí)，非諾貝特酸鹽制劑的溶出模式受離子強(qiáng)度的影響較小。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>片重275mgIII.腸溶包衣申請(qǐng)人已確定有或沒有腸溶包衣可對(duì)制劑的穩(wěn)健性產(chǎn)生一些影響。申請(qǐng)人:比較了有和沒有包衣的非諾貝特酸膽堿鹽的溶出模式。有和沒有包衣的試驗(yàn)制劑的組成在表9中示出。這些片劑根據(jù)實(shí)施例6的生產(chǎn)工藝制備。圖12顯示了包衣和未包衣片當(dāng)溶解于0.05M和0.3M溶出^h質(zhì)時(shí)的溶出模式。如圖12所示，包衣片的溶出受溶出介質(zhì)離子強(qiáng)度的影響較少。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>包衣片和未包衣片的生產(chǎn)工藝顆粒如下制備干燥混合粉末，隨后逐漸加入水，直至獲得最佳顆粒。。然后如必要，將顆粒加濕聚集另外的時(shí)段，之后在烘箱或流化床干燥機(jī)中干燥。經(jīng)干燥的顆粒使用fitzmill研磨或使用篩網(wǎng)手動(dòng)篩選，然后與顆粒外賦形劑如硬脂酸鎂混合。稱量最終混合物，使用壓片機(jī)沖壓成片劑。任選使用包衣鍋對(duì)片劑進(jìn)行包衣。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地理解，本發(fā)明非常適于實(shí)現(xiàn)所述目的并獲得所提到的目標(biāo)和優(yōu)點(diǎn)，以及在其中內(nèi)在的目標(biāo)和優(yōu)點(diǎn)。本文所述的組合物、制劑、方法、程序、治療、分子、特定化合物目前表示優(yōu)選的實(shí)施方案，是示例性的，不用作對(duì)本發(fā)明范圍的限制?？蓪?duì)本文所公開的發(fā)明作出多樣化的替換和變更而不偏離本發(fā)明的范圍和精神，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。本說明書中所提到的所有專利和出版物表示本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的水平。所有專利和出版物通過引用并入本文，如同明確且獨(dú)立地表明每個(gè)獨(dú)立出版物通過引用并入本文。在本文示例性描述的發(fā)明可在缺少未在本文明確公開的任何因素、限制下實(shí)施。因此，例如，在本文的每種情況下，術(shù)語"包含"、"基本上由…組成"和"由…組成"的任一種可用其他兩種術(shù)語的任一種來代替。已使用的術(shù)語和表達(dá)用作描述而非限制的術(shù)語，在使用這些術(shù)語和表達(dá)中22無意于排除所示和所述特征或其部分的任何等價(jià)物，但是應(yīng)認(rèn)識(shí)到，在要求保護(hù)的發(fā)明范圍內(nèi)各種變更是可能的。因此，應(yīng)理解，盡管本發(fā)明已由優(yōu)選的實(shí)施方案和任選的特征明確公開，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可求助于本文所^Hf概念的變更和變化，且這些變更和變化4皮認(rèn)為是所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽且其中所述活性劑在水中的溶解度大于16.1mg/ml。2.權(quán)利要求l的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑在水中的溶解度為至少19.0mg/ml。3.在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽且其中所述活性劑的特性溶出速率(IDR)在pH6.8時(shí)大于7.09mg/分4中/cm2。4.權(quán)利要求1或3的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述親水聚合物基質(zhì)是羥丙基甲基纖維素。5.權(quán)利要求3的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述IDR在pH6.8時(shí)為至少8.05mg/分鐘/cm2。6.在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，且進(jìn)一步其中當(dāng)溶解于0.05M和0.3M的溶出介質(zhì)時(shí)，于時(shí)間點(diǎn)0.5、1、2、4、6和8小時(shí)時(shí)所溶出的百分比相差不大于25%。7.權(quán)利要求l的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑在制劑中的百分比為33%至75%。8.權(quán)利要求7的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑在制劑中的百分比為50%至75%。9.權(quán)利要求7或8的制劑，其中所述制劑的釋放速率基本上不依賴于溶出介質(zhì)的離子強(qiáng)度。10.在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，且其中當(dāng)所述活性劑在0.3M或0.05M離子強(qiáng)度的介質(zhì)中崩解時(shí)，其崩解時(shí)間之差小于475分鐘。11.權(quán)利要求10的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中當(dāng)所述活性劑在0.3M或0.05M離子強(qiáng)度的介質(zhì)中崩解時(shí)，其崩解時(shí)間之差小于100分鐘。12.在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，且所述鹽選自膽堿、乙醇胺和二乙醇胺，且其中所述活性劑在水中的溶解度大于16.1mg/ml。13.權(quán)利要求12的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述親水聚合物基質(zhì)包括羥丙基甲基纖維素。全文摘要本發(fā)明提供了在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活性劑是非諾貝特酸的鹽，其中所述制劑在體外溶出中的釋放速率基本上不依賴于溶出介質(zhì)的離子強(qiáng)度。文檔編號(hào)A61K9/20GK101677981SQ200780045748公開日2010年3月24日申請(qǐng)日期2007年10月12日優(yōu)先權(quán)日2006年10月12日發(fā)明者D·Y·李,H·吳,N·源,R·J·楚奇,Y·高申請(qǐng)人:艾博特實(shí)驗(yàn)室;福涅爾實(shí)驗(yàn)室愛爾蘭有限公司