專利名稱：：兼具抑制胃酸分泌作用的幽門螺桿菌除菌劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種兼具優(yōu)良的抑制胃酸分泌作用的幽門螺桿菌除菌劑。
背景技術：
：胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍是由于壓力(stress)、遺傳因素、生活習慣等因素復雜交織在一起而發(fā)病的疾病。近年，作為發(fā)病主要原因之一的幽門螺桿菌(H.pylori)正在受到關注。自從Warren和Marshall于1983年從胃活組織檢查標本中成功地分離并培養(yǎng)了螺旋狀的細菌以來，對胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍以及胃癌與該菌的關系進行了積極的研究。其結果是，根據(jù)報道，相對于健康胃中約4%的陽性率，幽門螺桿菌的感染率在慢性胃炎中約為83%、在胃潰瘍中約為69%、在十二指腸潰瘍中約為92%、在非潰瘍性消化不良綜合征中約為51%的高的感染率(參照非專利文獻l)。此外，幽門螺桿菌感染與胃癌的發(fā)生率有強的關聯(lián)性，WHO的國際癌研究機構于1994年把幽門螺桿菌作為因果關系強的致癌因子。對于胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等的治療，為了改善上腹部痛等自覺癥狀及促進胃潰瘍愈合，使用抑制胃酸分泌的H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑等胃酸分泌抑制劑及粘膜保護劑等對癥療法曾經(jīng)是主流的治療方法。但是，有報告說使用這些藥物雖然可以暫時治愈病變，但如果中止治療，在一年以內(nèi)約80%會復發(fā)(參照非專利文獻1)。另一方面，有報告說如果除去幽門螺桿菌，一年期間的復發(fā)率，對于十二指腸潰瘍在10%以內(nèi)，對于胃潰瘍也具有低的復發(fā)率(參照非專利文獻2)?，F(xiàn)在，作為將幽門螺桿菌進行除菌的方法是進行如下治療把質子泵抑制劑(PPI)同阿莫西林及克拉霉素等抗菌劑一起大量使用1周以上，根據(jù)情況外加甲硝唑等。但是，由于抗菌劑的大量給予，也殺掉了腸道內(nèi)的益生菌。其結果擔心可能造成便溏、腹泄、味覺異常、舌炎、口腔炎、肝功能障礙、肝功能異常、出血性腸炎等副作用，此外還擔心可能4助長耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的出現(xiàn)。目前為止，吡淀衍生物中已申請了潰瘍劑、胃酸分泌抑制劑、抗幽門螺桿菌的抗菌劑等多個專利(參照專利文獻18)。但是，尚未發(fā)現(xiàn)以單劑形式可較好地平衡和兼具抗幽門螺桿菌作用及抑制胃酸分泌作用、能夠去除幽門螺桿菌的化合物。另外，體外試驗也發(fā)現(xiàn)了具有抗幽門螺桿菌作用及抑制胃酸分泌作用的化合物(參照非專利文獻3)。但是，在沙鼠反映人類幽門螺桿菌感染的幽門螺桿菌感染模型中，不能確認其有效性，因此該開發(fā)已被放棄。如上所述，雖然做了很多努力，但是現(xiàn)在幽門螺桿菌的除菌也還是廣泛進行三聯(lián)療法。其原因是因為奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等質子泵抑制劑以及克拉霉素均對酸極不穩(wěn)定，阿莫西林在酸性條件下難以發(fā)揮抗菌活性。即，通過以腸溶制劑形式給予的質子泵抑制劑，在強烈抑制胃酸的狀態(tài)下，需要大量給予對酸不穩(wěn)定的上述抗生素。專利文獻l:特開昭61-50979號公報專利文獻2:特開平3-173817號公報專利文獻3:特開平5-247035號公報專利文獻4:特開昭59-181277號公報專利文獻5:特開平7-69888號公報專利文獻6:特開平3-48680號公報專利文獻7:特開平2-209809號公報專利文獻8:特開昭58-39622號公報非專利文獻1:MartinJ.Blaser，Clin.InfectiousDisease,15，386-393，1992非專利文獻2:GrahamD.Y.等人，Ann.Intern.Med.，116，705-708，1992非專利文獻3:ThomasC.Kuehler等人，J.Med.Chem.，1998，41，1777-1788
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種有效預防和/或治療幽門螺桿菌相關疾病并且特異性地作用于幽門螺桿菌而不作用于腸內(nèi)細菌、對酸穩(wěn)定、具有抑制胃酸分泌作用的用于預防和/或治療幽門螺桿菌相關疾病和/或胃酸分泌相關疾病的新型醫(yī)藥組合物，以及作為其有效成分使用的化合物或其鹽。本發(fā)明人等以滿足下述條件的化合物為目標進行了研究1)對酸穩(wěn)定；2)對幽門螺桿菌具有充分的抗菌作用；3)特異性地作用于幽門螺桿菌、不作用于腸內(nèi)細菌；4)對用于治療幽門螺桿菌相關疾病的抗菌劑的耐藥菌也顯示效果；5)具有抑制胃酸分泌的作用；6)在幽門螺桿菌感染的模型動物(Hirayama等人，J.Gastroenterol.,1996，31，(Suppl.9),24-8)中，單劑便顯示除菌效果。結果，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)了對酸穩(wěn)定、抗幽門螺桿菌活性強、最小抑制濃度(MIC)為O.lAg/ml以下、且不作用于人的正常細菌、對幽門螺桿菌顯示特異性抗菌作用、對于臨床上廣泛用于去除幽門螺桿菌的克拉霉素等抗生素耐藥菌也顯示有效性、且兼具抑制胃酸分泌作用的發(fā)揮特異性作用效果的化合物群。本發(fā)明人等進一步發(fā)現(xiàn)，該化合物單劑對幽門螺桿菌感染模型動物便顯示了除菌效果。本發(fā)明人等基于這些發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。艮卩，本發(fā)明涉及通式(I)表示的吡啶衍生物或其藥學上可接受的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(上式中，R表示碳數(shù)為48的直鏈垸基。)另外，本發(fā)明涉及含有上述通式(I)表示的吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物。更詳細地說，涉及含有上述通式(I)表示的吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的載體的醫(yī)藥組合物。進一步，本發(fā)明涉及上述通式(I)表示的吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備用于預防或治療幽門螺桿菌相關疾病和/或胃酸分泌相關疾病的制劑中的應用。另外，本發(fā)明涉及一種預防或治療幽門螺桿菌相關疾病和/或胃酸分泌相關疾病的方法，其中，對患有或有可能患有幽門螺桿菌相關疾病和/或胃酸分泌相關疾病的患者給予有效量的上述通式(I)表示的吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽。進一步，本發(fā)明涉及上述通式(I)表示的吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于使下述式(II)表示的化合物與下述通式(III)表示的化合物反應。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(上式中，R表示碳數(shù)為48的直鏈烷基，X表示鹵原子)。另外，本發(fā)明涉及上述通式(III)表示的化合物。下面更詳細地說明本發(fā)明。(1)上述通式(I)表示的吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽。(2)上述(1)所述的吡啶衍生物或其鹽，其中，通式(I)中的R為碳數(shù)為57的直鏈垸基。(3)—種含有上述(1)或(2)所述的吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的載體的醫(yī)藥組合物。(4)上述(3)所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述醫(yī)藥組合物用于預防或治療幽門螺桿菌相關疾病和/或胃酸分泌相關疾病。(5)上述(4)所述的醫(yī)藥組合物，其中，上述疾病為胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍性消化不良綜合征、胃MALT淋巴瘤、胃增生性息肉、幽門螺桿菌引起的高胃泌素血癥所致消化道癌或胰腺炎、幽門螺桿菌所致炎癥性腸病或者早期胃癌的內(nèi)窺鏡切除后的胃癌。(6)上述(3)(5)任一項所述的醫(yī)藥組合物，其中，作為活性成分，還含有其他胃酸分泌抑制劑和/或抗菌劑。(7)上述(1)或(2)所述的吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備用于預防或治療幽門螺桿菌相關疾病和/或胃酸分泌相關疾病的制劑中的應用。(8)上述(7)所述的應用，其中，上述疾病為胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍性消化不良綜合征、胃MALT淋巴瘤、胃增生性息肉、幽門螺桿菌引起的高胃泌素血癥所致消化道癌或胰腺炎、幽門螺桿菌所致炎癥性腸病、或者早期胃癌的內(nèi)窺鏡切除后的胃癌。(9)上述(7)或(8)所述的應用，其中，所述的用于預防或治療幽門螺桿菌相關疾病和/或胃酸分泌相關疾病的制劑，作為活性成分，還含有其他胃酸分泌抑制劑和/或抗菌劑。(10)—種預防或治療幽門螺桿菌相關疾病和/或胃酸分泌相關疾病的方法，其中，對患有或有可能患有幽門螺桿菌相關疾病和/或胃酸分泌相關疾病的患者給予有效量的上述(1)或(2)所述的吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽。(11)上述(10)所述的方法，其中，上述疾病為胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍性消化不良綜合征、胃MALT淋巴瘤、胃增生性息肉、幽門螺桿菌引起的高胃泌素血癥所致消化道癌或胰腺炎、幽門螺桿菌所致炎癥性腸病或者早期胃癌的內(nèi)窺鏡切除后的胃癌。(12)上述(10)或(11)所述的方法，其中，在給予有效量的上述(1)或(2)所述的吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽的同時，作為活性成分，還給予其他胃酸分泌抑制劑和/或抗菌劑。(13)—種上述通式(I)表示的吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于使上述式(II)表示的化合物與上述通式(III)8表示的化合物反應。(14)含有上述(1)或(2)所述的吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物。(15)上述(14)所述的醫(yī)藥組合物，其中，用于將幽門螺桿菌進行除菌或抑菌且抑制胃酸分泌。(16)上述(14)或(15)所述的醫(yī)藥組合物，其中，作為活性成分，只含有上述(1)或(2)所述的吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽。(17)上述(14)(16)任一項所述的醫(yī)藥組合物，其中，作為活性成分，還含有其他胃酸分泌抑制劑和/或抗菌劑。(18)—種抗幽門螺桿菌劑，其中，含有上述(1)或(2)所述的吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽。(19)一種胃酸分泌抑制劑，其中，含有上述(1)或(2)所述的吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽。(20)—種幽門螺桿菌和/或胃酸分泌相關疾病或狀態(tài)的預防或治療劑，其中，含有上述(1)或(2)所述的吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽。(21)上述(20)所述的預防或治療劑，其中，上述疾病或狀態(tài)為胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍性消化不良綜合征、胃MALT淋巴瘤、胃增生性息肉、或者早期胃癌的內(nèi)窺鏡切除后的胃癌。(22)—種幽門螺桿菌相關疾病或狀態(tài)的預防或治療劑，其中，含有上述(1)或(2)所述的新型吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽。(23)上述(21)或(22)所述的預防或治療劑，其中，上述疾病或狀態(tài)為幽門螺桿菌引起的高胃泌素血癥所致消化道癌或胰腺炎、或幽門螺桿菌所致炎癥性腸病。本發(fā)明的吡啶衍生物及其鹽，不僅具有優(yōu)良的抗幽門螺桿菌作用，而且對酸極其穩(wěn)定，在胃酸中也不被分解而具有有效性；并且，兼具抑制胃酸分泌作用，單劑便對幽門螺桿菌具有特異性除菌作用；可作為幽門螺桿菌相關的各種疾病或過剩的胃酸分泌相關的各種疾病的預防和/或治療藥，其中，各種疾病例如胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍性消化不良綜合征、胃MALT淋巴瘤、胃增生性息肉、早期胃癌的內(nèi)窺鏡切除后的胃癌、幽門螺桿菌引起的高胃泌素血癥所致消化道癌或胰腺炎、或幽門螺桿菌所致炎癥性腸病等。特別是，本發(fā)明的吡啶衍生物及其鹽，其特征在于，單劑便可以作為對這些疾病有效的預防和/或治療藥使用。圖1表示本發(fā)明的化合物及比較例的化合物在鹽酸酸性溶液(pH2)中的穩(wěn)定性試驗的結果圖。圖1的縱軸表示穩(wěn)定性(殘存率)(％)，橫軸表示經(jīng)過的時間(分鐘)。圖2表示本發(fā)明的化合物及比較例的化合物的硫醚基是否被氧化及根據(jù)吡啶4位的垸氧基中的烷基碳數(shù)不同而對幽門螺桿菌的抗菌活性(MIC)進行試驗的結果圖。圖2的縱軸表示MIC(^g/ml)，橫軸表示烷基的碳數(shù)。圖2的黑圓圈符號(原圖為深藍色)表示SH體的情況，灰色菱形符號(原圖為紅色)表示SO體的情況。具體實施例方式本發(fā)明人等對2-(4-烷氧基-3-甲基吡啶-2-基-甲硫基)-苯并咪唑化合物及其亞磺?；苌镞M行了詳細研究，發(fā)現(xiàn)具有下述非常顯著的作用效果(1)對于亞磺酰基衍生物對幽門螺桿菌的活性，其MIC為3.0^g/ml，具有某種程度的活性，但對酸卻非常不穩(wěn)定(參照表l及圖l);(2)烷氧基的碳數(shù)為48時，優(yōu)選57時，對幽門螺桿菌的活性顯著優(yōu)良，MIC為1/31/10(參照表2及圖2);(3)垸氧基的a位的碳原子形成支鏈時，即變成異垸氧基時，對幽門螺桿菌的活性變得非常低(參照表3及表6);(4)本發(fā)明的化合物對克拉霉素耐藥株以及阿莫西林不敏感株也顯示強的抗菌活性(參照表4);(5)本發(fā)明的化合物對各種革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌沒有抗菌作用(參照表5);(6)本發(fā)明的化合物顯示抑制胃酸分泌的效果(參照表7)。而且，該結果顯示，作為幽門螺桿菌的除菌療法的有效性，本發(fā)明的化合物等同或超過世界上廣泛施行的"奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素"三聯(lián)療法的有效性，特別是，本發(fā)明的化合物單劑具有等同或超過這些三聯(lián)療法的有效性。而且，這些化合物對幽門螺桿菌顯示特異性抗菌活性，對阿莫西林及克拉霉素不敏感菌或耐藥菌也顯示抗菌作用，并具有抑制胃酸分泌的作用，對酸也非常穩(wěn)定、在胃酸中也不被分解，在臨床上也表現(xiàn)出非常優(yōu)良的作用效果。而且，這些特征性的作用效果，起因于甲硫基吡啶環(huán)的4位的垸氧基為特定的垸基以及硫醚的形態(tài)，而不是甲硫基部分被氧化狀態(tài)的亞磺酰基。而且，本發(fā)明的上述通式(I)表示的吡啶衍生物或其鹽，是文獻上沒有記載的新型化合物。本發(fā)明的上述通式(I)中的R是碳數(shù)為48、優(yōu)選57的直鏈垸基。本發(fā)明中的直鏈垸基優(yōu)選正垸基，例如，-CH2-R，(式中，R'表示碳數(shù)為37、優(yōu)選46的直鏈垸基)，烷氧基的cc位上沒有分支的院基。優(yōu)選的垸基，例如有正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等；更加優(yōu)選的烷基，例如有正戊基、正己基、正庚基。更具體地說，本發(fā)明的優(yōu)選的化合物，例如有2-[(4-正丁氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-lH-苯并咪唑；2-[(4-正戊氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-lH-苯并咪唑；2-[(4-正己氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-lH-苯并咪唑；2-[(4-正庚氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-lH-苯并咪唑；2-[(4-正辛氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-lH-苯并咪唑。進一步，本發(fā)明的更加優(yōu)選的化合物，例如有2-[(4-正戊氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-lH-苯并咪唑；2-[(4-正己氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-lH-苯并咪唑；2-[(4-正庚氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-lH-苯并咪唑。本發(fā)明的上述通式(I)表示的吡啶衍生物或其鹽，可以通過作為原料化合物的上述式(II)表示的巰基衍生物與上述通式(III)表示的吡啶基衍生物反應來制備。上述通式(III)表示的吡啶基衍生物中的X只要是離去基團均可，并沒有特別限定，而優(yōu)選的離去基團例如有鹵原子。作為鹵原子，例如有氯、溴、碘等。11通式(III)表示的化合物為新型化合物，用作制備本發(fā)明的通式(I)時的中間體，本發(fā)明提供所涉及的通式(III)表示的化合物。該反應優(yōu)選在堿存在下進行。該反應中使用的堿，例如有氫化鈉、氫化鉀這樣的堿金屬氫化物；甲醇鈉、乙醇鈉這樣的醇鈉；碳酸鉀、碳酸鈉這樣的堿金屬碳酸鹽；三乙胺這樣的有機胺類等。另外，反應中使用的溶劑，例如有甲醇、乙醇這樣的醇類及二甲亞砜等。上述反應中使用的堿的量一般比等當量稍過量，也可以使用大量過量的堿。例如約2IO當量、更加優(yōu)選為約24當量。反應溫度，例如一般為約0'C至使用的溶劑的沸點附近，更加優(yōu)選為約2(TC8(TC。反應時間可以適當選擇，例如一般為約0.2小時24小時、更加優(yōu)選為0.5小時2小時左右?？梢岳弥亟Y晶、色譜法等常用方法分離、提純由上述反應生成的目的化合物(I)?？梢岳猛ǔＪ褂玫姆椒ㄊ贡景l(fā)明的上述通式(I)表示的吡啶衍生物轉變?yōu)樗帉W上可接受的鹽。作為該鹽，例如有鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽等。制備本發(fā)明的上述通式(I)表示的吡啶衍生物時使用的通式(III)表示的原料化合物，可以根據(jù)下述反應工藝制備。制法1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>首先，使式(IV)表示的硝基化合物與濃鹽酸反應，制備氯代衍生物(VI)，在堿存在下，使該氯代衍生物(VI)與醇衍生物ROH(V)反應，可以得到式(vn)表示的烷氧基衍生物。此時可以使用的堿，例如有鋰、鈉、鉀這樣的堿金屬；氫化鈉、氫化鉀這樣的堿金屬氫化物；正丁醇鉀、丙醇鈉、乙醇鈉、甲醇鈉這樣的醇鹽；碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉這樣的堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽；氫氧化鈉、氫氧化鉀這樣的堿金屬氫氧化物等。反應使用的溶劑，例如除了ROH表示的低級醇本身外，還有四氫呋喃、二噁烷等醚類；丙酮、丁酮這樣的酮類；乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等。反應溫度選擇冰冷卻下至溶劑的沸點附近的合適溫度。反應時間為約1小時48小時。在醋酸酐單獨存在下，或者在硫酸、高氯酸等無機酸存在下，將上述得到的烷氧基衍生物(Vn)加熱到約80°C120°C，得到通式(VI)表示的2-乙酰氧基甲基吡啶衍生物。反應時間通常為約0.1小時10小時。接著，將化合物(VEl)進行堿水解，可以制備通式(IX)表示的2-羥甲基吡卩定衍生物。作為這時的堿，例如有氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉等。作為使用的溶劑，例如有甲醇、乙醇、水等。反應時間為約0.1小時2小時。然后，將化合物(K)用亞硫酰氯這樣的氯化劑等鹵化劑進行鹵化，可以制備通式(III)表示的2-鹵代甲基吡啶衍生物。使用的溶劑，例如有氯仿、二氯甲烷、四氯乙烷等。反應溫度通常為約20°C80°C、反應時間為約0.1小時2小時。本發(fā)明的化合物或其鹽對酸穩(wěn)定，在哺乳類動物(典型的是人)體內(nèi)也可以將幽門螺桿菌進行除菌或抑菌。即，本發(fā)明的化合物或其鹽作為抗幽門螺桿菌劑有效。另外，本發(fā)明的化合物或其鹽，除了上述作用外，在哺乳類動物(典型的是人)中還可以抑制胃酸分泌。即，本發(fā)明的化合物或其鹽作為胃酸分泌抑制劑有效。本發(fā)明還提供在哺乳動物中將幽門螺桿菌進行除菌或抑菌的方法和/或抑制胃酸分泌的方法，包括把有效量的本發(fā)明的化合物或其鹽給予需要該方法的哺乳動物。本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物或其鹽在制備抗幽門螺桿菌劑和/或13胃酸分泌抑制劑時的應用。本發(fā)明還提供含有本發(fā)明的化合物或其鹽作為活性成分的、兼具抗幽門螺桿菌作用和抑制胃酸分泌作用的醫(yī)藥組合物。其特征在于本發(fā)明的化合物單劑便起到抗幽門螺桿菌作用和抑制胃酸分泌的作用。因此，上述醫(yī)藥組合物優(yōu)選只含有本發(fā)明的化合物或其鹽作為活性成分。另外，作為活性成分，上述醫(yī)藥組合物也可以進一步含有其他胃酸分泌抑制劑和/或抗菌劑。作為其他胃酸分泌抑制劑，例如有H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑等。本發(fā)明中可以使用的H2受體拮抗劑，例如有西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁等；本發(fā)明中可以使用的質子泵抑制劑，例如有蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑等。但并不限于這些例子。含有本發(fā)明的化合物或其鹽的藥物，對預防或治療幽門螺桿菌和/或胃酸分泌(優(yōu)選幽門螺桿菌及胃酸分泌)相關疾病有效。幽門螺桿菌相關疾病是指由于生物體內(nèi)幽門螺桿菌感染、生存或增殖引起或致使惡化的疾病。胃酸分泌相關疾病是指由于胃酸的分泌引起或致使惡化的疾病。這樣的疾病例如有胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍性消化不良綜合征、胃MALT淋巴瘤、胃增生性息肉、幽門螺桿菌引起的高胃泌素血癥所致消化道癌或胰腺炎、幽門螺桿菌所致炎癥性腸病、早期胃癌的內(nèi)窺鏡切除后的胃癌等。關于早期胃癌的內(nèi)窺鏡切除后的胃癌，本發(fā)明的化合物或其鹽可以延緩或阻止癌癥的發(fā)生。另外，含有本發(fā)明的化合物或其鹽的藥物，對預防或治療幽門螺桿菌相關疾病有效。這樣的疾病，例如有幽門螺桿菌引起的高胃泌素血癥所致消化道癌或胰腺炎，或幽門螺桿菌所致炎癥性腸病。關于消化道癌，本發(fā)明的化合物或其鹽可以延緩或阻止其發(fā)展。本發(fā)明還提供預防或治療幽門螺桿菌和/或胃酸分泌相關疾病的方法，所述方法包括將有效量的本發(fā)明的化合物或其鹽給予需要該方法的哺乳動物。本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物或其鹽在制備幽門螺桿菌和/或胃酸分泌相關疾病的預防或治療劑時的應用。本發(fā)明還提供預防或治療幽門螺桿菌相關疾病的方法，所述方法包括將有效量的本發(fā)明的化合物或其鹽給予需要該方法的哺乳動物。本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物或其鹽在制備幽門螺桿菌相關疾病的預防或治療劑時的應用。本發(fā)明的化合物或其鹽作為醫(yī)藥品使用時，根據(jù)預防或治療目的可以采用各種給藥方式，例如，作為給藥劑型，可以舉出口服固體制劑(例如散劑、細粒劑、顆粒劑、片劑、包衣片劑及膠囊劑)、口服液體制劑(例如干糖漿劑、糖漿劑、內(nèi)服液劑及酏劑)、注射劑(例如皮下、肌肉內(nèi)及靜脈內(nèi)注射劑)等。這些醫(yī)藥品，除了活性成分外，還可以適當含有藥學上可接受的賦形劑、載體等。在配制口服固體制劑時，在本發(fā)明的化合物中加入賦形劑，根據(jù)需要加入粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味/矯臭劑等后，按照通常的方法可以制備片劑、包衣片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。作為這樣的添加劑，可以使用該領域中通常使用的添加劑。例如作為賦形劑，可以舉出玉米淀粉、乳糖、白糖、氯化鈉、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素、硅酸等；作為粘合劑，可以使用水、乙醇、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠、羥丙基淀粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯垸酮等；作為崩《劑，可以使用明膠粉末、結晶纖維素、干燥淀粉、藻酸鈉、果膠、瓊脂粉末、羧甲基纖維素、碳酸氫鈉、碳酸鈣、檸檬酸鈣、十二烷基硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯、乳糖等；作為潤滑劑，可以使用二氧化硅、精制滑石、硬脂酸鹽、硼砂、聚乙二醇等；作為著色劑，可以使用認為可以添加的氧化鈦、氧化鐵等；作為矯味/矯臭劑，可以使用白糖、桔皮、檸檬酸、酒石酸等。在配制口服液體制劑時，在本發(fā)明的化合物中添加矯味劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、矯臭劑等，利用通常的方法可以制造內(nèi)服液體制劑、糖漿劑、酏劑等。在該情況下，作為矯味/矯臭劑，可以舉出上述的矯味/矯臭劑。作為緩沖劑，可以舉出檸檬酸鈉等，作為穩(wěn)定劑，可以舉出黃蓍膠、阿拉伯樹膠、明膠等。在配制注射劑時，在本發(fā)明的化合物中添加pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、局部麻醉劑等，利用通常的方法，可以制備皮下、肌15肉內(nèi)及靜脈內(nèi)注射劑。在該情況下，作為pH調(diào)節(jié)劑及緩沖劑，可以舉出檸檬酸鈉、醋酸鈉、磷酸鈉等。作為穩(wěn)定劑，可以舉出焦亞硫酸鈉、EDTA、巰基乙酸、硫代乳酸等。作為局部麻醉劑，可以舉出鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因等。作為等滲劑，可以例示氯化鈉、葡萄糖等。根據(jù)應當使用這些制劑的患者的癥狀，或根據(jù)其劑型等，應當配合于上述各種給予方式的每個單位中的本發(fā)明化合物的量是不固定的。通常，每單位給予方式中的本發(fā)明化合物的量，在口服制劑中優(yōu)選為約lmg1200mg，在注射劑中優(yōu)選為約0.1mg500mg。此外，根據(jù)患者的癥狀、體重、年齡、性別等，具有上述給予方式的藥劑每天的給予量不同，不能一概決定，通常成人每天的給予量約為0.1mg5000mg，優(yōu)選為lmg1200mg較好，并且優(yōu)選把該藥劑每天給予1次或每天分為2次4次左右給予。下面，分別通過合成例及實施例進一步具體說明本發(fā)明方法中使用的原料化合物及本發(fā)明的化合物的制備方法，但是本發(fā)明并不限于這些具體例子。實施例的化合物的HPLC分析，按照以下條件進行。柱InertsilODS-3150mmX4.6mmID洗脫液0.05MKH2PCV乙腈二50/50(v/v)流速1.0ml/min柱溫40。C進樣量2pL檢測波長254nm合成例1:4-甲氧基-2,3-二甲基吡啶-l-氧化物的制備將41.6g(2.0當量)28%甲醇鈉水溶液使用200ml二甲亞砜稀釋，在該溶液中，滴加將17.0g4-氯-2,3-二甲基吡啶-l-氧化物溶解于二甲亞砜(70ml)后的溶液。于40。C5(TC下反應3小時后，在室溫下靜置一夜。反應液中加入15ml水，濃縮得到黑色漿狀殘渣；然后，在500ml水中溶解后，水溶液用670ml氯仿萃取3次。萃取液用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮干固，得到37.2g4-甲氧基-2,3-二甲基吡啶-l-氧化物。合成例2:2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-甲氧基-卩比啶的制備在37.2g4-甲氧基-2，3-二甲基吡啶-l-氧化物中，加入醋酸酐55.0g(5.0當量)，于9(TC10(TC下反應3小時。蒸去醋酸酐后得到的濃縮殘渣用硅膠柱提純，得到15.8g油狀物2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-甲氧基-吡啶。合成例3:2-羥甲基-3-甲基-4-甲氧基-吡啶的制備在25%氫氧化鈉水溶液中，滴加2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-甲氧基-吡啶15.8g，室溫下反應l小時后，用甲苯稀釋，然后水洗甲苯相，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮干固，得到5.7g油狀物2-羥甲基-3-甲基-4-甲氧基-吡啶。合成例4:4-乙氧基-2,3-二甲基吡啶-l-氧化物的制備將8.6g(2.0當量)60%的氫化鈉使用200ml二甲亞砜稀釋，在該溶液中，加入無水乙醇9.9g(2.0當量)，于6(TC下反應1小時，冷卻至3(TC后，滴加將17.0g4-氯-2,3-二甲基吡啶-l-氧化物溶解于二甲亞砜(70ml)后的溶液。于40。C50。C下反應2小時后，在室溫下靜置一夜。反應液中加入16ml水，濃縮得到黑色槳狀殘渣，然后，在500ml水中溶解后，水溶液用670ml氯仿萃取3次。萃取液用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮干固，得到的殘渣用硅膠柱提純，得到22.9g4-乙氧基-2,3-二甲基吡啶-l-氧化物。合成例5:2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-乙氧基-吡啶的制備在22.9g4-乙氧基-2,3-二甲基吡啶-l-氧化物中，加入醋酸酐55.0g(5.0當量)，于9(TC100。C下反應6小時。蒸去醋酸酐后得到的濃縮殘渣用硅膠柱提純，得到28.2g油狀物2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-乙氧基-吡啶。合成例6:2-羥甲基-3-甲基-4-乙氧基-吡啶的制備在25%氫氧化鈉水溶液中，滴加2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-乙氧基-吡啶28.2g，室溫下反應l小時后，用甲苯稀釋，然后水洗甲苯相，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮干固，得到10.7g油狀物2-羥甲基-3-甲基-4-乙氧基-吡啶。17合成例7:4-丙氧基-2,3-二甲基吡瞎-l-氧化物的制備將8.6g(2.0當量)60%氫化鈉使用200ml二甲亞砜稀釋，在該溶液中，加入1-丙醇13.0g(2.0當量)，于6(TC下反應1小時，冷卻至3(TC后，滴加將17.0g4-氯-2,3-二甲基吡啶-l-氧化物溶解于二甲亞砜(70ml)后的溶液。于40。C5(TC下反應3小時后，在室溫下靜置一夜。反應液中加入15ml水，濃縮得到黑色漿狀殘渣，然后，在500ml水中溶解后，水溶液用670ml氯仿萃取3次。萃取液用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮干固，得到的殘渣用硅膠柱提純，得到20.3g4-丙氧基-2,3-二甲基吡啶小氧化物。合成例8:2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-丙氧基-吡啶的制備在20.3g4-丙氧基-2,3-二甲基吡啶-l-氧化物中，加入醋酸酐44.0g(4.0當量)，于90。C下反應4小時。蒸去醋酸酐后得到的濃縮殘渣用硅膠柱提純，得到27.8g油狀物2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-丙氧基-吡啶。合成例9:2-羥甲基-3-甲基-4-丙氧基-卩比啶的制備在25%氫氧化鈉水溶液中，滴加27.8g2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-丙氧基-吡啶，室溫下反應l小時后，用甲苯稀釋，然后水洗甲苯相，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮干固，得到11.0g油狀物2-羥甲基-3-甲基-4-丙氧基-吡啶。合成例10:4-丁氧基-2,3-二甲基吡啶-l-氧化物的制備將8.6g(2.0當量)60%氫化鈉使用200ml二甲亞砜稀釋，在該溶液中，加入1-丁醇16.0g(2.0當量)，于6(TC下反應1小時，冷卻至30。C后，滴加將17.0g4-氯-2,3-二甲基吡啶-l-氧化物溶解于二甲亞砜(70ml)后的溶液。于4(TC50'C下反應3小時后，在室溫下靜置一夜。反應液中加入15ml水，濃縮得到黑色槳狀殘渣，然后，在500ml水中溶解后，水溶液用670ml氯仿萃取3次。萃取液用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮干固，得到的殘渣用硅膠柱提純，得到20^4-丁氧基-2,3-二甲基吡啶-1-氧化物。合成例lh2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-丁氧基-吡啶的制備在24.1g4-丁氧基-2,3-二甲基吡啶-l-氧化物中，加入醋酸酐44.0g(4.0當量)，于90。C下反應4小時。蒸去醋酸酐后得到的濃縮殘渣用硅膠柱提純，得到13.4g油狀物2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-丁氧基-卩比啶。合成例12:2-羥甲基-3-甲基-4-丁氧基-卩比啶的制備在25%氫氧化鈉水溶液中，滴加2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-丁氧基-吡啶13.4g，室溫下反應l小時后，用甲苯稀釋，然后水洗甲苯相，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮干固，得到8.3g油狀物2-羥甲基-3-甲基-4-丁氧基-吡啶。合成例13:4-戊氧基-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制備在68ml甲苯中，加入4-氯-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物H.Og(O.llmol，1.0當量)、苛性鈉8.6g(0.225mol，2.0當量)和1-戊醇19.0g(0.22mol,2.0當量)，加熱回流5小時后，冷卻至室溫。反應液中加入15ml水，濃縮得到黑色漿狀殘渣，然后，在500ml水中溶解后，水溶液用670ml氯仿萃取3次。萃取液用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮干固，得到4-戊氧基-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物28.8g。合成例14:4-戊氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶的制備在26.7g(0.11mo1，1.0當量)4-戊氧基-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物中，加入醋酸酐44.0g(0.43mol，4.0當量)，于90。C100。C下反應7小時。蒸去醋酸酐后得到的濃縮殘渣用硅膠柱提純，得到22.0g油狀物4-戊氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶(收率79.6%)。合成例15:4-戊氧基-2-羥甲基-3-甲基吡啶的制備在25%氫氧化鈉水溶液中，滴加4-戊氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶22.0gC0.088mo1，1.0當量)，室溫下反應1小時后，用甲苯稀釋，然后水洗甲苯相，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮干固，得到11.2g油狀物4-戊氧基-2-羥甲基-3-甲基吡啶(收率60.8%)。合成例16:4-己氧基-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制備在64ml甲苯中，加入4-氯-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物15.8g(O.lmol，1.0當量)、苛性鈉8.0g(0.2mol，2.0當量)和1-己醇20.4g(0.2mol，2.0當量)，加熱回流4小時后，冷卻至室溫。反應液中加入15ml水后，用濃鹽酸(8ml)中和。然后，用670ml氯仿萃取3次。萃取液用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮干固，得到33.1g黑褐色油狀物4-己氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物。合成例17:4-己氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶的制備在32.6g(O,lmol，1.0當量)4-己氧基-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物中，加入醋酸酐40.8g(0.4mol，4.0當量)，于87。C93。C下反應5小時。蒸去醋酸酐后得到的濃縮殘渣用硅膠柱提純，得到H.6g油狀物4-己氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶(收率74.3%)。合成例18:4-己氧基-2-羥甲基-3-甲基吡啶的制備在25%氫氧化鈉水溶液中，于5。C22。C滴加4-己氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基批啶17.3g(0.065mol，1.0當量)，室溫下反應1小時后，用氯仿萃取。水洗萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮干固，得到12.7g褐色油狀物4-己氧基-2-羥甲基-3-甲基吡啶(收率87.6%)。合成例19:4-庚氧基-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制備在64ml甲苯中，加入4-氯-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物15.8g(0.1mo1，1.0當量)、苛性鈉8.0g(0.2mol，2.0當量)和1-庚醇23.2g(0.2mol，2.0當量)，加熱回流3小時后，冷卻至室溫。反應液中加入15ml水后，用濃鹽酸(8ml)中和。然后，用670ml氯仿萃取3次。萃取液用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮干固，得到37.3g黑褐色油狀物4-庚氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物。合成例20:4-庚氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶的制備在36.8g(O.lmol，1.0當量)4-庚氧基-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物中，加入醋酸酐40.8g(0.4mol，4.0當量)，于87t:93。C下反應5小時。蒸去醋酸酐后得到的濃縮殘渣用硅膠柱提純，得到19.5g油狀物4-庚氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶(收率69.9%)。合成例2h4-庚氧基-2-羥甲基-3-甲基吡啶的制備在25%氫氧化鈉水溶液中，于13。C25。C下滴加4-庚氧基-2-乙酰氧基甲基_3-甲基吡啶19.0g(0.068mol，1.0當量)，室溫下反應1小時后，用氯仿萃取。水洗萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮干固，得到15.0g褐色油狀物4-庚氧基-2-羥甲基-3-甲基吡啶(收率92.9%)。合成例22:4-辛氧基-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制備20在64ml甲苯中，加入4-氯-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物15.8g(O.lmol，1.0當量)、苛性鈉8.0g(0.2mol，2.0當量)和1-辛醇26.0g(0.2mol，2.0當量)，加熱回流3小時后，冷卻至室溫。反應液中加入15ml水后，用濃鹽酸(8ml)中和。然后，用670ml氯仿萃取3次。萃取液用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮干固，得到39.2g黑褐色油狀物4-辛氧基-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物。合成例23:4-辛氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶的制備在38.7g(O.lmol，1.0當量)4-辛氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物中，加入醋酸酐40.8g(0.4mol，4.0當量)，于88匸92。C反應5小時。蒸去醋酸酐后得到的濃縮殘渣用硅膠柱提純，得到17.6§油狀物4-辛氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶(收率60.0%)。合成例24:4-辛氧基-2-羥甲基-3-甲基吡啶的制備在25%氫氧化鈉水溶液中，于lrC22。C下滴加4-辛氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶17.3g(0.059mol，1.0當量)，室溫下反應1小時后，用氯仿萃取。水洗萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮干固，得到12.2g淡褐色油狀物4-辛氧基-2-羥甲基-3-甲基吡啶(收率82.3%)。合成例25:4-壬氧基-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制備在64ml甲苯中，加入4-氯-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物15.8g(0.1mo1，1.0當量)、苛性鈉8.0g(0.2mol，2.0當量)和1-壬醇28.9g(0.2mol，2.0當量)，加熱回流4小時后，冷卻至室溫。反應液中加入160ml水后，用濃鹽酸(8.5g)中和。然后，用160ml乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮干固，得到42.4g黑褐色油狀物4-壬氧基-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物。合成例26:4-壬氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶的制備在41.4g(O.lmol，1.0當量)4-壬氧基-2，3-二甲基B比啶-N-氧化物中，加入醋酸酐40.8g(0.4mol，4.0當量)，于88°〇92°。下反應7小時。蒸去醋酸酐后得到的濃縮殘渣用硅膠柱提純，得到16.7g黑褐色油狀物4-壬氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶(兩道工序總收率54.4%)。合成例27:4-壬氧基-2-羥甲基-3-甲基吡啶的制備在20%氫氧化鈉水溶液(2o.og)中，于1rc2rc下滴加4-壬氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶15.4g(0.05mol，1.0當量)，室溫下反應1小時后，用水(77ml)和甲苯(128ml)萃取。水洗萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮干固，得到16.8g褐色油狀物4-壬氧基-2-羥甲基-3-甲基吡啶。合成例28:4-癸氧基-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制備在64ml甲苯中，加入4-氯-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物15.8g(O.lmol,1.0當量)、苛性鈉8.0g(0.2mol，2.0當量)和1-癸醇28.5g(0.18mol，1.8當量)，加熱回流4小時后，冷卻至室溫。反應液中加入160ml水后，用濃鹽酸(7.3g)中和。然后，用100ml乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮干固，得到42.2g黑褐色油狀物4-癸氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物。合成例29:4-癸氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶的制備在41.2g(O.lmol，1.0當量)4-癸氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物中，加入醋酸酐40.8g(0.4mol，4.0當量)，于88。C92'C下反應8.5小時。蒸去醋酸酐后得到的濃縮殘渣用硅膠柱提純，得到19.8g黑褐色油狀物4-癸氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶(兩道工序總收率61.7%)。合成例30:4-癸氧基-2-羥甲基-3-甲基吡啶的制備在20%氫氧化鈉水溶液(23g)中，于lrC22。C下滴加4-癸氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶18.6g(0.058mol，1.0當量)，室溫下反應l小時后，加入水(93ml)，然后用甲苯(130ml)萃取。水洗萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮干固，得到20.6g褐色油狀物4-癸氧基-2-羥甲基-3-甲基吡啶。以下，通過本發(fā)明的實施例，具體說明本發(fā)明。實施例12-r(4-TH戊氧基-3-甲基吡啶-2-基V甲硫基l-lH-苯并咪唑的制備將ll.Og(0.054mol，1.0當量)4-戊氧基-2-羥甲基-3-甲基吡啶在620ml氯仿中溶解，于22。C30。C下滴加亞硫酰氯24.9gC0.281mo1，4當量)。然后，加熱回流l小時后，濃縮，得到褐色油狀物4-戊氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶。22將2-巰基苯并咪唑7.5g(0.052mol，1.0當量)和28%甲醇鈉溶液61.5g(0.319mol，5.8當量)攪拌溶解于120ml甲醇中，在該溶液中，于30。C下加入將全部4-戊氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶溶解于180ml甲醇后的溶液。然后，加熱回流1小時，冷卻后將甲醇減壓干固。將黃褐色油狀殘渣在250ml乙酸乙酯中溶解后，用100ml水洗滌有機層。有機層用無水硫酸鎂干燥后，濃縮干固。得到的殘渣用硅膠柱色譜法提純后，濃縮干固，得到無定形固體6.9g。用乙酸乙酯/l-己烷混合溶液重結晶，得到無色結晶4.3g(HPLC:98.5面積％，收率10.6%)。iH-NMR(權MHz，CDC13)c5:0.94(3H,tJ=6Hz),1.37-1.48(4H，m),1.80-1.86(2H，m),2.26(3H,s),4.02(2H,tJ=6Hz),4.37(2H,s),6.73(1H，dJ=6Hz),7.17-7.18(2H,m)，7.53(2H,m),8.33(1H,dJ=6Hz),13.04(1H，bs)MSm/z:341(M+)實施例22-「(4-正己氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基l-lH-苯并咪唑的制備將12.2g(0.055mol，1.0當量)4-己氧基-2-羥甲基-3-甲基吡啶在620ml氯仿中溶解，于2329。C下滴加亞硫酰氯33.4g(0.281mol，5.1當量)。然后，加熱回流1小時后，濃縮，得到24.7g褐色油狀物4-己氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶。將2-巰基苯并咪唑7.8g(0.052mol，0.95當量)和28%甲醇鈉溶液61.5g(0.319mol，5.8當量)攪拌溶解于360ml甲醇中，在該溶液中，于30'C下加入將全部4-己氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶溶解于180ml甲醇后的溶液。然后，加熱回流30分鐘，冷卻后將甲醇減壓干固。將黃褐色油狀殘渣在200ml乙酸乙酯中溶解后，用80ml水洗漆有機層。有機層用無水硫酸鎂干燥后，濃縮干固。得到的殘渣用硅膠柱色譜法提純后，濃縮干固，得到橙色油狀物質15.2g。用乙酸乙酯(5倍體積)重結晶，得到無色結晶5.0g(HPLC:99.1面積％，收率25.5%)。力-NMR(400MHz，CDC13)(5:0.91(3H,tJ=7Hz),1.34-1.37(4H,m),1.44-1.50(2H，m),1.79-1.86(2H,m),2.26(3H,s)，4.02(2H，tJ=6Hz)，4.37(2H，s),6.73(1H,dJ=6Hz)，7.15-7.20(2H，m),7.45-7.62(2H,m)，8.34(1H，dJ=6Hz),13.04(1H,bs)MSm/z:355(M+)實施例32-「(4-正庚氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基l-lH-苯并咪唑的制備將14.5g(0.061mol，1.0當量)4-庚氧基-2-羥甲基-3-甲基吡啶在700ml氯仿中溶解，于22。C30。C下滴加亞硫酰氯37.0g(0.311mol，5.1當量)。然后，加熱回流30分鐘后，濃縮，得到28.2g黑色油狀物4-庚氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶。將2-巰基苯并咪哇8.7g(0.058mol，0.95當量)禾Q28%甲醇鈉溶液68.2g(0.354mol，5.8當量)攪拌溶解于400ml甲醇中，在該溶液中，于28°。加入將全部4-庚氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶溶解于210ml甲醇后的溶液。然后，加熱回流1小時，冷卻后將甲醇減壓干固。將黃褐色油狀殘渣在250ml乙酸乙酯中溶解后，用100ml水洗滌有機層。有機層用無水硫酸鎂干燥后，濃縮干固。得到的殘渣用硅膠柱色譜法提純后，濃縮干固，得到橙色油狀物質17.8g。將橙色油狀物質用乙酸乙酯(7倍體積)重結晶，得到無色結晶8.7g(HPLC:99.0面積％，收率38.7%)。^陽麗R(棚MHz，CDC13)(5:0.90(3H,tJ=6Hz),1.29-1,40(6H,m)，1.44-1.51(2H,m),1.80-1.86(2H,m)，2.26(3H,s)，4.02(2H,tJ=6Hz)，4.37(2H，s),6.73(1H,dJ=6Hz),7.15-7.20(2H，m),7.45-7.62(2H，m)，8.34(1H,dJ=6Hz),13,04(1H，bs)MSm/z:369(M+)24實施例42-r(4-正丁氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基l-lH-苯并咪唑的制備將8.3g2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-丁氧基-P比啶在氯仿中溶解，加入21.6g(4當量)亞硫酰氯，加熱回流1小時后，濃縮，殘留物在甲醇中溶解，預先加到2-巰基苯并咪唑6.1g(1當量)、28%甲醇鈉溶液2301111、甲醇120ml中，加熱回流l小時。蒸去甲醇，殘渣中加入冰，用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯層。然后，將乙酸乙酯溶液濃縮干固，得到的殘渣用硅膠柱色譜法提純后，濃縮干固，得到黃色結晶12.2g。將12.2g結晶用乙酸乙酯/l-己垸重結晶，得到無色結晶4.2g?？偸章?0.8%(HPLC測定純度:97.0%)。'H-NMR(400MHz，CDC13)A0.99(3H,tJ=7Hz),1.51-1.56(2H，m),1.78-1.85(2H,m)，2.26(3H,s),4.03(2H,tJ=7Hz),4.37(2H,s)，6.74(1H,dJ=6Hz),7.17-7.19(2H，m)，7.54(2H,m),8.34(1H，dJ=6Hz),13.04(1H,bs)MSm/z:327(M+)實施例52-f"-正辛氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基l-lH-苯并咪唑的制備將11.8g(0.047mol，1.0當量)4-辛氧基-2-羥甲基-3-甲基吡啶在600ml氯仿中溶解，于19。C27。C下滴加亞硫酰氯28.6g(0.240mol，5.1當量)。然后，加熱回流l小時后，濃縮，得到23.8g黑色油狀物4-辛氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶。將2-巰基苯并咪唑6.7g(0.045mol，0.95當量)和28%甲醇鈉溶液52.5g(0.273mol，5.8當量)攪拌溶解于350ml甲醇中，在該溶液中，于27。C下加入將全部4-辛氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶溶解于180ml甲醇后的溶液。然后，加熱回流1小時，冷卻后將甲醇減壓干固。將褐色油狀殘渣在250ml乙酸乙酯中溶解后，用100ml水洗滌有機層。用無水硫酸鎂干燥有機層后，濃縮干固。得到的殘渣用硅膠柱色譜法提純后，濃縮干固，得到橙色油狀物質14.9g。將橙色油狀物質用乙酸乙酯(5倍體積)重結晶，得到無色結晶5.8g(HPLC:98.8面積％，收率32.2%)。力-NMR(400MHz，CDC13)<5:0.89(3H，tJ=6Hz),1.29-1.35(8H,m)，1.44-1.49(2H,m),1.79-1.85(2H,m),2.26(3H,s),4.02(2H,tJ=6Hz),4.37(2H,s),6.73(1H,dJ=6Hz)，7.16-7.20(2H,m),7.45-7.62(2H,m),8.34(1H,dJ=6Hz)，13.04(1H,bs)MSm/z:383(M+)下面，將比較例的化合物的制備示例作為參考例表示。參考例1:24(4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基V甲硫基l-lH-苯并咪唑的制備將5.7g2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-甲氧基-吡啶在氯仿中溶解，加入18g(4當量)亞硫酰氯，加熱回流l小時后，濃縮，殘留物在甲醇中溶解，預先加到2-巰基苯并咪唑5.3g(1當量)、28%甲醇鈉溶液45ml、甲醇100ml中，加熱回流l小時。蒸去甲醇，殘渣中加入冰和乙酸乙酯，懸浮洗滌。濾取生成的結晶后，用水懸浮洗滌，得到無色結晶7.1g?？偸章?0.9%(HPLC測定純度98.2%)。^-NMR(400MHz，CDC13)A2.27(3H,s),3.89(3H，s),4.40(2H,s),6.76(1H,dJ=6Hz)，7.16-7.20(2H,m),7.44-7.63(2H,m),8.36(1H,dJ=6Hz),12.96(1H,bs)MSm/z:285(M+)參考例2:2-「(4-乙氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基l-lH-苯并咪唑的制備將10.7g2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-乙氧基-卩比啶在氯仿中溶解，加入28.2g(4當量)亞硫酰氯，加熱回流1小時后，濃縮，殘留物在甲醇中溶解，預先加到2-巰基苯并咪唑8.4g(1當量)、28%甲醇鈉溶液711111、甲醇150ml中，加熱回流l小時。蒸去甲醇，殘渣中加入冰和乙酸乙酯，懸浮洗滌。濾取生成的結晶后，在甲醇中溶解，用無水硫酸鎂干燥。然后，將甲醇溶液濃縮干固，在氯仿中溶解。用硫酸鎂干燥氯仿層后，濃縮干固，用乙酸乙酯懸浮洗滌得到的無定形固體，得到無色結晶2.8g?？偸章?.9%(HPLC測定純度98.2%)。iH-NMR(柳MHz，CDC13)A1.43(3H,tJ=7Hz),2.28(3H,s),4.11(2H,qJ=7Hz),4.37(2H，s),6.73(1H，dJ=6Hz),7.16-7.20(2H,m),7.44-7.63(2H,m),8.33(1H,dJ=6Hz),13.01(1H，bs)MSm/z:299(M+)參考例3:2-「(4-正丙氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基l-lH-苯并咪唑的制備將11.0g2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-丙氧基-吡啶在氯仿中溶解，加入亞硫酰氯30g(4當量)，加熱回流l小時后，濃縮，殘留物在甲醇中溶解，預先加到2-巰基苯并咪唑8.7g(1當量)、28%甲醇鈉溶液73ml、甲醇300ml中，加熱回流l小時。蒸去甲醇，殘渣中加入冰，用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯層。然后，將乙酸乙酯溶液濃縮干固，得到的殘渣用硅膠柱色譜法提純后，濃縮干固，得到黃色結晶15.5g。將黃色結晶用乙酸乙酯重結晶，得到無色結晶6.3g?？偸章?7%(HPLC測定純度98.1%)。^-麗R(400MHz，CDC13)A1.07(3H,tJ=7Hz)，1.83-1.89(2H,m)，2.27(3H,s),3.99(2H，tJ=7Hz),4.37(2H，s)，6.73(1H,dJ=6Hz),7.17-7.20(2H,m),7.44-7,62(2H,m),8.35(1H,dJ=6Hz),13.02(1H,bs)MSm/z:313(M+)參考例4:2-r(4-TH壬氧基-3-甲基吡啶-2-基V甲硫基l-lH-苯并咪唑的制備將16.0g(0.05mo1，1.0當量)4-壬氧基-2-羥甲基-3-甲基吡啶在320ml乙酸乙酯中溶解，于8。C12。C下滴加亞硫酰氯6.5g(0.055mol，1.1當27量)。然后，室溫下反應0.5小時后，加入7%碳酸氫鈉水溶液(200g)，調(diào)整pH至7.5。用5%碳酸氫鈉水溶液(160g)洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮干固，得到12.8g黑色油狀物4-壬氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶。將2-巰基苯并咪唑5.7g(0.038mol，0.9當量)和28%甲醇鈉溶液9.7g(0.0504mol，1.2當量)攪拌溶解于120ml甲醇中，在該溶液中，于29。C加入將12.0g4-壬氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶溶解于60ml甲醇后的溶液。然后，加熱回流0.5小時，冷卻后將甲醇減壓干固。將褐色油狀殘渣在240ml乙酸乙酯中溶解后，用120ml水洗滌有機層。有機層中添加36g硅膠，攪拌，然后濾去硅膠后，將濾液減壓濃縮干固，得到淡綠褐色結晶16.4g。將淡綠褐色結晶用乙酸乙酯(10倍體積)重結晶，得到淡褐色結晶5.5g(HPLC:98.8面積％，收率32.9%)。iH-畫R(400MHz，CDC13)A0.89(3H,tJ=6Hz),1.29-1.35(8H,m)，1.44-1.49(2H，m)，1.79-1.85(2H,m)，2.26(3H,s),4.02(2H,tJ=6Hz)，4.37(2H,s)，6.73(1H，dJ=6Hz),7.16-7.20(2H,m)，7.45-7.62(2H,m),8.34(1H,dJ=6Hz),13.04(1H,bs)MSm/z:397(M+)參考例5:2-『(4-正癸氧基-3-甲基吡啶-2-基V甲硫基l-lH-苯并咪唑的制備將19.8g(0.058mol，1.0當量)4-癸氧基-2-羥甲基-3-甲基吡啶在300ml乙酸乙酯中溶解，于12。C18。C下滴加亞硫酰氯7.6g(0.064mol，I.1當量)。然后，室溫下反應0.5小時后，加入7n/。碳酸氫鈉水溶液(220g)，調(diào)整pH至7.5。用5%碳酸氫鈉水溶液(160g)洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮干固，得到15.8g黑色油狀物4-癸氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶。將2-巰基苯并咪唑6.8gC0.045mo1，0.9當量)和28%甲醇鈉溶液II.6g(0.06mol，1.2當量)攪拌溶解于150ml甲醇中，在該溶液中，于3(TC下加入將15.0g4-癸氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶溶解于75ml甲醇后的溶液。然后，加熱回流0.5小時，冷卻后將甲醇減壓千固。將橙色油狀殘渣在300ml乙酸乙酯中溶解后，用150ml水洗滌有機層。有機層中添加45g硅膠，攪拌，然后濾去硅膠后，將濾液減壓濃縮干固，得到淡橙色結晶18.5g。將所述淡橙色結晶用乙酸乙酯(10倍體積)重結晶，得到淡橙色結晶9.7g(HPLC:99.6面積％，收率47.1%)。^-NMR(400MHz，CDC13)J:0.89(3H,tJ=6Hz)，1.29-1.35(8H,m)，1.44-1.49(2H,m),1.79-1.85(2H,m)，2.26(3H,s)，4.02(2H,tJ=6Hz),4.37(2H,s),6.73(1H,dJ=6Hz),7.16-7.20(2H，m)，7.45-7.62(2H，m)，8.34(1H,dJ=6Hz)，13.04(1H,bs)MSm/z:411(M+)參考例6:(士)-2-r(4-正戊氧基-3-甲基吡啶-2-基V甲基亞磺酰基l-m-苯并咪唑的制備將3.00g(8.8mmo1，1.0當量)2-[(4-戊氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-lH-苯并咪唑在24.5ml二氯甲垸中溶解，在氮氣氣氛下冷卻至-10。C以下。然后，于-10。C以下使用1小時滴加將2.01g(9.9mmo1，1.1當量)間氯過氧苯甲酸(85%純度)溶解于19.4ml二氯甲烷得到的溶液。保持-l(TC以下攪拌2.5小時。由于反應沒有結束，于-10"C以下追加將0.45g(2.2mmo1，0.3當量)間氯過氧苯甲酸(85%純度)溶解于5.0ml二氯甲烷得到的溶液，再于-10'C以下攪拌1小時。溶液溫度達到2(TC后，加入10。/。氫氧化鈉水溶液9.41g和水36ml，將水層的pH調(diào)整至13.04。在除去了二氯甲烷層的水層中，加入10%乙酸銨水溶液11.21g，調(diào)整pH至10.49后，用50ml二氯甲垸萃取。將有機層于4(TC以下減壓濃縮后，加入1.35g丙酮與27.0g正己烷的混合溶液，濾取析出的固體，得到1.86g灰綠色無定形粉末(±)-2-[(4-戊氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-111-苯并咪唑(HPLC:97.7面積％，收率59.2%)。iH-NMR(糊MHz，CDC13)A0.94(3H,tJ=7Hz),1.35-1.45(4H,m),1.76-1.81(2H,m),2.13(3H,s),3.97(2H,tJ=6Hz)，4.71(1H，dJ=14Hz),4.82(1H，dJ=14Hz),6.69(1H，dJ=6Hz),7.33-7.28(2H，m),7.63(2H，m),8.30(lH,dJ=6Hz)MSm/z:357(M+)參考例7:(士)-2-r"-正己氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲基亞磺?；穕H-苯并咪唑的制備將l.OOg(2.8mmol，1.0當量)2-[(4-己氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-lH-苯并咪唑在7.8m二氯甲烷中溶解，在氮氣氣氛下冷卻至-18t:以下。然后，于-18T以下使用0.5小時滴加將0.63g(3.1mmol，1.1當量)間氯過氧苯甲酸(85y。純度)溶解于6.2ml二氯甲垸得到的溶液。保持-18"以下攪拌1小時。溶液溫度達到2(TC后，加入10%氫氧化鈉水溶液4.77g和水22ml，將水層的pH調(diào)整至13.11。在除去了二氯甲垸層的水層中，加入10%乙酸銨水溶液16.56g，調(diào)整pH至10.47后，用30ml二氯甲垸萃取。將有機層于4(TC以下減壓濃縮，得到的濃縮物中加入20ml正己烷，固化后，濾取，得到0.538g灰綠色無定形粉末(i)-2-[(4-己氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲基亞磺?；鵠-lH-苯并咪唑(HPLC:97.3面積％，收率51.5%)。iH-NMR(400MHz，CDC13)0.91(3H,tJ=7Hz),1.32-1.47(6H,m)，1.75-1.82(2H，m),2.16(3H,s),3.97(2H,tJ=6Hz),4,70(1H，dJ=14Hz),4.82(1H,dJ=14Hz),6.70(1H，dJ=6Hz)，7.29-7.33(2H,m)，7.63(2H,m)，8.30(1H,dJ=6Hz)MSm/z:371(M+)參考例8:(土)-2-f(4-正庚氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲基亞磺?；鵯-lH-苯并30咪唑的制備將l.OOg(2.7mmol，1.0當量)2-[(4-庚氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-lH-苯并咪唑在7.6ml二氯甲垸中溶解，在氮氣氣氛下冷卻至-20。C以下。然后，于-20。C以下使用0.5小時滴加將0.61g(5.8mmol，2.1當量)間氯過氧苯甲酸溶解于6.0ml二氯甲烷得到的溶液。保持-2(TC以下攪拌40分鐘。溶液溫度達到2(TC后，加入10。/。氫氧化鈉水溶液6.0g和水30ml，將水層的pH調(diào)整至13.16。除去了二氯甲烷層的水層再用12ml二氯甲垸洗滌。然后，新加入30ml二氯甲烷后，加入10。/。乙酸銨水溶液9.42g，水層的pH調(diào)整pH至10.44。用12ml水洗滌有機層后，于4(TC以下減壓濃縮，得到的濃縮物中加入20ml正己烷，固化后，濾取，得到0.729g灰綠色無定形粉末(±)-2-[(4-庚氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲基亞磺酰基]-111-苯并咪唑(HPLC:97.4面積％，收率69.8%)。iH曙NMR(400MHz，CDC13)3:0.94(3H，tJ=6Hz),1,35-1.45(4H,m)，1.76-1.81(2H,m)，2.13(3H,s),3.97(2H,tJ=6Hz)，4.70(1H，dJ=14Hz),4,82(1H,dJ=14Hz)，6.69(1H,dJ=6Hz),7.28-7.33(2H,m),7.63(2H,m),8.30(1H,dJ=6Hz)MSm/z:385(M+)穩(wěn)定性試驗進行了硫醚化合物(以下稱為"SH體")及亞砜化合物(以下稱為"SO體")在pH2.0時的穩(wěn)定性試驗。(方法)將實施例13和參考例68(實施例13的亞磺酰體)制備的各樣品，在使以0.5mmol/l或l.Ommol/1的HC1調(diào)整為pH2的溶液中(37°C)經(jīng)過規(guī)定的時間后，用三乙胺調(diào)整pH至8后，進行HPLC分析，算出殘存率。作為在鹽酸酸性溶液(pH2)中的穩(wěn)定性，結果如表1和圖1所示。表1對酸的穩(wěn)定性nR的碳數(shù)pH2時的殘存率O分鐘30分鐘2小時0(-S-)5(實施例1)1001001006(實施例2)1001001007(實施例3)1001001001(-s=o)5(實施例1的氧化物)100006(實施例2的氧化物)100007(實施例3的氧化物)10000現(xiàn)有的PPIOMZ10000IAZ10000RAZ10000OMZ:奧美拉唑；LAZ:蘭索拉唑；RAZ:雷貝拉唑表中的OMZ表示奧美拉唑、LAZ表示蘭索拉唑、RAZ表示雷貝拉唑。"實施例1的氧化物"為參考例6所示的化合物、"實施例2的氧化物"為參考例7所示的化合物、"實施例3的氧化物"為參考例8所示的化合物。圖1的縱軸表示穩(wěn)定性(殘存率)(％)，橫軸表示經(jīng)過的時間(分鐘)。圖1中的黑色菱形符號(原圖為深藍色)表示實施例1的化合物的情況，黑方形符號(原圖為紅色)表示實施例2的化合物的情況，白三角符號(原圖為黃色)表示實施例3的化合物的情況，灰色叉符號(原圖為藍色)表示參考例6的化合物的情況，黑叉符號(原圖為紅色)表示參考例7的化合物的情況，黑圓圈符號(原圖為紅色)表示參考例8的化合物的情況，灰色豎線符號(原圖為藍色)表示奧美拉唑(OMZ)的情況，黑色上粗線符號(原圖為深藍色)表示蘭索拉唑(LAZ)的情況，灰色上粗線符號(原圖為藍色)表示雷貝拉唑(RAZ)的情況。本試驗的結果表明，作為SH化合物的實施例1、實施例2以及實施例3的化合物均對酸穩(wěn)定，30分鐘、2小時后的殘存率均為100%。而相對于此，實施例1、實施例2以及實施例3的SH部位被氧化的SO體化合物，即參考例6、參考例7以及參考例8的任一化合物，對酸極不穩(wěn)定，30分鐘、2小時后的殘存率均為0%。另外，現(xiàn)在世界上廣泛使用的質子32泵抑制劑奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑均為SO體化合物，對酸不穩(wěn)定，30分鐘、2小時后的殘存率均為0%。據(jù)此，意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的SH體化合物對酸穩(wěn)定。藥理試驗例1抗菌力試驗關于吡淀環(huán)4位的取代基的直鏈垸基的碳數(shù)對抗幽門螺桿菌活性有無差別進行了試驗。(方法)幽門螺桿菌使用標準株ATCC43504，用哥倫比亞瓊脂培養(yǎng)基進行體外(invitro)試驗。各試樣溶解于1。/。DMSO溶液，于37匸、pH7.0培養(yǎng)3天。第4天求出最小抑制濃度(MIC，一g/ml)。結果如表2和圖2所示。表2碳數(shù)與抗幽門螺桿菌活性R的碳數(shù)MICOg/ml)1(參考例1)3.02(參考例2)1.03(參考例3)1.04(實施例4)0.35(實施例1)0.16(實施例2)0.17(實施例3)0.18(實施例5)0.39(參考例4)1.010(參考例5)3.05(參考例6)3.06(參考例7)3.07(參考例8)3.0圖2的縱軸表示MIC(^g/ml)、橫軸表示烷基的碳數(shù)。圖2的黑圓圈符號(原圖為深藍色)表示SH體的情況，灰色菱形符號(原圖為紅色)表示SO體的情況。本試驗的結果如表2和圖2所示，可知SH體化合物中，在特定的直鏈碳數(shù)為29的范圍、特別是48的范圍，特異性抗HP活性增強。而且，其活性在直鏈碳數(shù)為5、6、7時最大，顯示為0.1^g/ml。進一步，如果直鏈碳數(shù)變大，為8、9時，抗幽門螺桿菌作用減弱，即使在這種情況下MIC也分別為0.3/^g/ml、1.0^g/ml，與碳數(shù)為1的情況相比，分別為1/10、1/3。另一方面，與顯示該最大抗幽門螺桿菌活性的實施例1、實施例2以及實施例3相對應的SO體化合物，其抗HP活性與碳數(shù)無關，均弱，為3.0^g/ml。由此，本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)，根據(jù)吡啶環(huán)4位的取代基的直鏈垸基的碳數(shù)，抗幽門螺桿菌活性有很大變化；而且發(fā)現(xiàn)，其變化在直鏈碳數(shù)為5、6、7時最大，并不是單純依賴碳數(shù)。并且，其最大值與碳數(shù)為1或10的情況相比，高達約30倍。另外，可以確認，出乎意料的結果是與對應的SO體化合物相比也強達約30倍。藥理試驗例2(方法)幽門螺桿菌使用標準株ATCC43504、ATCC43629、ATCC43570，用哥倫比亞瓊脂培養(yǎng)基進行體外試驗。于37°C、pH7.0培養(yǎng)3天。第4天求出最小抑制濃度(MIC，^g/ml)。各試樣溶解于P/。DMSO溶液。進一步，作為抗生素的對照藥，使用阿莫西林和克拉霉素。另外，對ThomasC,Kuehler(J.Med.Chem.1998,41,1777-1788)的文獻中記載的化合物(比較例1)及專利文獻2中記載的化合物(比較例2)，進行了合成、比較。結果如表3(硫醚衍生物的抗幽門螺桿菌活性(MIC:^g/ml))所示。表3硫醚衍生物的抗幽門螺桿菌活性(MIC:^g/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>株表3中，AMPC表示阿莫西林，CAM表示克拉霉素。另外，比較例1的化合物為2-[(4-異丁氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲硫基]-lH-苯并咪唑，比較例2的化合物為2-[(4-異丁氧基-吡啶-2-基)甲硫基]-lH-苯并咪唑。本試驗的結果表明，實施例1、實施例2以及實施例3的化合物對幽門螺桿菌標準株、臨床分離株均顯示強的抗菌活性。另外，表明與比較例相比，抗幽門螺桿菌活性明顯強，顯示與抗菌劑阿莫西林和克拉霉素相同的抗幽門螺桿菌活性。藥理試驗例3進行了本發(fā)明的化合物對幽門螺桿菌的克拉霉素耐藥株及阿莫西林不敏感株的抗菌力試驗。(方法)使用臨床分離的幽門螺桿菌的克拉霉素耐藥株及阿莫西林不敏感株，進行了本發(fā)明的化合物的抗菌力試驗。關于各菌株，用哥倫比亞瓊脂培養(yǎng)基進行了體外試驗。各試樣溶解于"/。DMSO溶液。于37X:、pH7.0培養(yǎng)3天，第4天求出最小抑制濃度(MIC，^g/ml)。結果如下述表4(硫醚衍生物對幽門螺桿菌耐藥菌的效果(MIC:^g/ml))所示。表4硫醚衍生物對幽門螺桿菌耐藥菌的效果(MIC:^g/ml)編號實施例l實施例2實施例3CAMAMPCCAM耐藥株10.060.060.132<0.01520.060.060.18<0.01530.060.060.164<0.01540.060.060.132<0.015AMO不敏感株10.060.060.120.060.2520.060.120.120.030.2530.060.120.120.060.2540.060.120.250.030.12CAM:克拉霉素；AMPC:阿莫西林表4中，CAM表示克拉霉素，AMPC表示阿莫西林。根據(jù)上述結果，實施例1、實施例2以及實施例3的化合物對克拉霉素耐藥株及阿莫西林不敏感株顯示強抗菌活性?，F(xiàn)在，幽門螺桿菌除菌療法廣泛使用阿莫西35林及克拉霉素，特別是由于克拉霉素耐藥株在增加，本發(fā)明對耐藥菌也有效，可知其臨床應用性非常高。藥理試驗例4進行了本發(fā)明的化合物對革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌的抗菌試驗。(方法)作為革蘭陰性菌，使用了大腸桿菌(五.co/0(ATCC10536,ATCC25922)、肺炎克氏桿菌(K/eZw'e〃fl;wewwom'a)(ATCC10031)、普通變形桿菌(iVWewvw/gan's)(ATCC13315)、綠膿桿菌(尸wz^omo"asaen^/"c^a)(ATCC9027)以及鼠傷寒沙門氏菌(Sa/附o"e〃a^//n'mw〃'wm)(ATCC13311);作為革蘭陽性菌，使用了金黃色葡萄球菌(MRSA)(ATCC33591)、表皮葡萄球菌(Stop/^/ococcwe;We/7mVfc)(ATCC12228)、肺炎鏈球菌(&re^ococcw;weMmo"/a)(ATCC6301)、蛙分枝桿菌(Afyco6aCm'調(diào)(ATCC110)以及糞腸球菌(五欣tococcw/aeca/&)(VRE，ATCC51575)。把各種細菌用通常的方法，在37。C培養(yǎng)2048小時，求出了最小抑制濃度(MIC，ng/ml)。各試樣溶解在l%DMSO溶液中。此外，作為抗生素的對照藥，使用阿莫西林、克拉霉素及慶大霉素。結果如表5(硫醚衍生物對革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌的效果(MIC:^g/ml))所示。表5硫醚衍生物對革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌的效果(MIC:^g/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>AMPC:阿莫西林；CAM:克拉霉素；GEM:慶大霉素表5中，AMPC表示阿莫西林，CAM表示克拉霉素，GEM表示慶大霉素。該試驗的結果表明，本發(fā)明的化合物對各種革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌均沒有抗菌作用。另一方面，阿莫西林、克拉霉素、慶大霉素對各種革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌顯示強抗菌作用。由此表明，本發(fā)明的化合物對腸內(nèi)細菌沒有影響。藥理試驗例5使沙鼠實驗性感染幽門螺桿菌，對本發(fā)明的化合物的抗?jié)冏饔眉坝拈T螺桿菌的除菌作用進行了試驗。(方法)各組5只雄性沙鼠(30g40g)經(jīng)口接種幽門螺桿菌(ATCC43504)1.6xl()7CFU/0.5ml/小鼠，飼養(yǎng)1周后，給藥2周，1日2次。然后，飼養(yǎng)3周后，斷食18小時，開腹后剖檢，測定胃潰瘍的程度及胃粘膜的幽門螺桿菌的細菌數(shù)目及抗體效價。結果如表6所示。表6對幽門螺桿菌感染小鼠的抗?jié)冏饔眉俺饔冒l(fā)現(xiàn)潰瘍數(shù)除菌率(%)細菌數(shù)目(平均)(logCFU)抗體效價(平均)對照組(0.5%CMC)5/505.60.43實施例l30mg/kg0/5100<30.05實施例l10mg/kg0/5100<30.07實施例230mg/kg0/5100<30.17實施例330mg/kg0/5100<30.22比較例l30mg/kg5/506.30.49比較例230mg/kg5/505.90.55奧美拉唑(OMZ)10mg/kg5/506.00.52克拉霉素(CAM)30mg/kg4/5205.20.35阿莫西林(AMPC)lOmg/kg4/5205.00.40OMZ+CAM+AMPC0/5100<30.08比較例1:2-[(4-異丁氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲硫基]-lH-苯并咪唑比較例2:2-[(4-異丁氧基-卩比啶-2-基)甲硫基]-lH-苯并咪唑表6中，比較例l的化合物為2-[(4-異丁氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲硫基]-lH-苯并咪唑，比較例2的化合物為2-[(4-異丁氧基-吡啶-2-基)甲硫基]-lH-苯并咪唑。另外，OMZ表示奧美拉唑，CAM表示克拉霉素，AMPC表示阿莫西林。由上述結果表明，將胃酸分泌抑制劑奧美拉唑、抗菌劑克拉霉素和阿莫西林以及比較例的化合物單獨使用時，對幽門螺桿菌感染模型沒有抗?jié)冏饔眉俺饔谩Ａ硪环矫?，作為活性對照組的三聯(lián)療法(奧美拉唑、克拉霉素、阿莫西林)，則顯示明顯的抗?jié)冏饔眉坝拈T螺桿菌除菌作用。由此可知，本發(fā)明的化合物，在單獨使用時，與當前臨床上作為幽門螺桿菌除菌療法廣泛施行的三聯(lián)療法相比，具有相匹敵的有效性。本實驗的結果表明，本發(fā)明的化合物單獨使用時顯示與活性對照組相同的抗?jié)冏饔眉坝拈T螺桿菌除菌作用。特別是實施例1的化合物在10mg/kg的低用量時也抑制潰瘍的發(fā)生，并且顯示出較強的幽門螺桿菌除菌作用。由此強烈顯示，本品在臨床上作為幽門螺桿菌的除菌劑非常有用。藥理試驗例6對本發(fā)明的化合物的抑制胃酸分泌作用進行了試驗。(方法)使用SD系雄性大鼠(約200g),每組5只，將各藥物在0.5%CMC中溶解，十二指腸給予各藥物，均為30mg/kg。給予受試物質前一天起至給藥時斷食一夜，進行幽門結扎。4小時后，乙醚麻醉下摘除胃，按照通常的方法測定胃液量、總酸度。結果如表7(新型吡錠衍生物的抑制胃酸分泌作用(平均％))所示。表7新型吡啶衍生物的抑制胃酸分泌作用(平均％)實施例l實施例2實施例3對照藥胃酸量57444454總酸度60344441胃酸分泌量82657074對照藥西咪替丁表7中的對照藥為西咪替丁。上述結果表明，本發(fā)明的化合物均顯示抑制胃酸分泌的效果，其強度與西咪替丁大致相同。總結上述穩(wěn)定性試驗和藥理試驗例的結果，如下述表8(總結)所示。39表8總結R的碳數(shù)對酸的穩(wěn)定性CpH=2時的殘存率:％)抗HP活性通過沙鼠感染模型的HP除菌n(MIC:〃g/ml)給藥量(mg)除菌率(%)0(-S-)5(實施例1)1000.1101006(實施例2)畫0.1301007(實施例3)1000.1301005(參考例6)(實施例1的氧化物)03.03001(s=o)6(參考例7)(實施例2的氧化物)03.03007(參考例8)(實施例3的氧化物)03.0300OMZ0128300PPILAZ016300RAZ08300三劑OME+AMPC+CAM--10+10+30100OMZ:奧美拉唑；LAZ:蘭索拉唑；RAZ:雷貝拉唑AMPC:阿莫西林；CAM:克拉霉素表8中，OMZ表示奧美拉唑，LAZ表示蘭索拉唑，RAZ表示雷貝拉唑，AMPC表示阿莫西林，CAM表示克拉霉素。由上述表明，SO體(亞砜體化合物)對酸非常不穩(wěn)定，而SH體(硫醚體化合物)對酸穩(wěn)定；其次，R的直鏈碳數(shù)為5、6、7時顯示非常強的特異性抗幽門螺桿菌活性。進一步地，使用沙鼠的體內(nèi)感染模型中，這3種化合物單劑便顯示幽門螺桿菌的除菌作用。其作用的強度等同或超過世界上廣泛施行的作為幽門螺桿菌除菌療法的"奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素"三聯(lián)療法。進一步確認，本發(fā)明的化合物對幽門螺桿菌顯示特異性抗菌活性，對阿莫西林和克拉霉素的不敏感菌或耐藥菌也顯示抗菌作用，且具有抑制胃酸分泌的作用。下面，表示使用本發(fā)明的化合物的制劑例。制劑例1:片劑化合物1(實施例1制備的化合物)50.0mg甘露糖醇20.3mg羥丙基纖維素2.5mg40結晶纖維素玉米淀粉羧甲基纖維素鈣滑石硬脂酸鎂根據(jù)上述的配合比例，按照通常的方法，制劑例2:顆粒劑化合物2(實施例2制備的化合物)乳糖玉米淀粉羥丙基纖維素滑石根據(jù)上述的配合比例，按照通常的方法，劑。10.0mg10.0mg5.0mg2.0mg0.2mg制備每片100mg的片劑。300mg540mg100mg50mg10mg制備每包1000mg的顆粒制劑例3:膠囊劑化合物1乳糖玉米淀粉微晶纖維素硬脂酸鎂根據(jù)上述的配合比例，囊劑。制劑例4:注射劑化合物1氯化鈉注射用蒸餾水(每安瓿2ml)根據(jù)上述的配合比例:50mg15mg25mg5mg1.5mg按照通常的方法，制備每粒膠囊96.5mg的膠畫mg按照通常的方法，制備注射劑,41制劑例5:糖漿劑化合物1精制白糖對羥基苯甲酸乙酯對羥基苯甲酸丁酯香料著色劑凈化水200mg6.0g5mg5mg適量適量適量根據(jù)上述的配合比例，按照通常的方法，制備糖漿劑。制劑例6:片劑根據(jù)上述的配合比例，按照通常的方法，制備每片120mg的片劑。工業(yè)實用性本發(fā)明提供一種對酸穩(wěn)定、對幽門螺桿菌具有抗菌作用、單劑便顯示充分的抗菌作用、不作用于腸內(nèi)細菌、對抗菌劑的耐藥菌也具有抗菌作用并且具有抑制胃酸分泌作用的化合物以及使用它的醫(yī)藥組合物，在制藥產(chǎn)業(yè)等方面中有用，具有工業(yè)實用性。化合物1法莫替丁環(huán)糊精微晶纖維素羥丙基纖維素滑石硬脂酸鎂50mg20mg26mg5mg5mg2mg2mg4權利要求1、通式(I)表示的吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽，式中，R表示碳數(shù)為4～8的直鏈烷基。2、如權利要求l所述的吡啶衍生物或其鹽，其中，通式(I)中的R是碳數(shù)為57的直鏈烷基。3、一種含有權利要求1或2所述的吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的載體的醫(yī)藥組合物。4、如權利要求3所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述醫(yī)藥組合物用于預防或治療幽門螺桿菌相關疾病和/或胃酸分泌相關疾病。5、如權利要求4所述的醫(yī)藥組合物，其中，上述疾病為胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍性消化不良綜合征、胃MALT淋巴瘤、胃增生性息肉、幽門螺桿菌引起的高胃泌素血癥所致消化道癌或胰腺炎、幽門螺桿菌所致炎癥性腸病、或者早期胃癌的內(nèi)窺鏡切除后的胃癌。6、如權利要求35任一項所述的醫(yī)藥組合物，其中，作為活性成分，還含有其他胃酸分泌抑制劑和/或抗菌劑。7、如權利要求1或2所述的吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備用于預防或治療幽門螺桿菌相關疾病和/或胃酸分泌相關疾病的制劑中的應用。8、如權利要求7所述的應用，其中，上述疾病為胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍性消化不良綜合征、胃MALT淋巴瘤、胃增生性息肉、幽門螺桿菌引起的高胃泌素血癥所致消化道癌或胰腺炎、幽門螺桿菌所致炎癥性腸病、或者早期胃癌的內(nèi)窺鏡切除后的胃癌。9、一種預防或治療幽門螺桿菌相關疾病和/或胃酸分泌相關疾病的方法，其中，對患有或有可能患有幽門螺桿菌相關疾病和/或胃酸分泌相關疾病的患者給予有效量的權利要求1或2所述的吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽。10、如權利要求9所述的方法，其中，上述疾病為胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍性消化不良綜合征、胃MALT淋巴瘤、胃增生性息肉、幽門螺桿菌引起的高胃泌素血癥所致消化道癌或胰腺炎、幽門螺桿菌所致炎癥性腸病、或者早期胃癌的內(nèi)窺鏡切除后的胃癌。11、通式(I)表示的吡啶衍生物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，使式(II)表示的化合物與通式(III)表示的化合物進行反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>通式(I)中，R表示碳數(shù)為48的直鏈垸基；式(III)中，R表示碳數(shù)為48的直鏈垸基，X表示鹵原子。全文摘要本發(fā)明提供一種對酸穩(wěn)定、對幽門螺桿菌具有抗菌作用、單劑便顯示充分的抗菌作用、不作用于腸內(nèi)細菌、對抗菌劑的耐藥菌也具有抗菌作用并且具有抑制胃酸分泌作用的化合物以及使用它的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明涉及上述通式(I)(式中的R表示碳數(shù)為4～8、優(yōu)選5～7的直鏈烷基)所表示的化合物或其鹽以及含有它的醫(yī)藥組合物。文檔編號A61P1/04GK101553480SQ20078004280公開日2009年10月7日申請日期2007年12月18日優(yōu)先權日2006年12月18日發(fā)明者伊藤正春,山本雅一申請人:阿利健制藥有限公司