專(zhuān)利名稱(chēng)：制備藥學(xué)制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與藥學(xué)組合物有關(guān)的改進(jìn)。特別地其涉及藥學(xué)上活性的
組合物和其前體，其屬于所謂的"阿片樣物質(zhì)(opioids)"—組。
背景技術(shù)：
阿片樣物質(zhì)是在身體內(nèi)具有類(lèi)似嗎啡的作用的治療活性劑。其主要 用途是作為止痛劑用于治療中等至嚴(yán)重的疼痛，包括劇痛比如手術(shù)后的 疼痛和嚴(yán)重的，慢性的，終止?fàn)顩r(terminal conditions)比如癌癥的傷殘 性疼痛。它們也往往用作麻醉劑用于手術(shù)前鎮(zhèn)靜。 一些阿片樣物質(zhì)也被 用于治療腹瀉。近年來(lái)在認(rèn)識(shí)到當(dāng)該藥物正用于緩解疼痛時(shí)依賴(lài)性很少 后，阿片樣物質(zhì)愈發(fā)用于控制非惡性的慢性疼痛，
除止痛和麻醉之外，阿片樣物質(zhì)還用來(lái)治療或防止咳嗽(特別地可待 因，dextrometorphan和氫可酮)，以治療腹瑪，憂慮(特別地羥嗎啡酮) 和用于解毒和上癮(特別地美沙酮，丁丙諾啡，納洛酮和納曲酮)。
阿片樣物質(zhì)包括內(nèi)源阿片樣物質(zhì)-肽比如內(nèi)啡肽，強(qiáng)啡肽和腦啡肽； 阿片全堿比如可待因，嗎啡和蒂巴因；半合成的衍生物比如二乙酰嗎啡 (海洛因)，雙氬可待因，氫可酮，氫嗎啡酮，尼可嗎啡，羥考酮和羥嗎 啡酮；anilid叩ipendines比如芬太尼，a曱基芬太尼，阿芬太尼，舒芬太 尼，瑞芬太尼，卡吩坦尼(carfentanyl)和羥甲芬太尼(ohmefentanyl);苯 基派啶比如nocaine,。底替啶(度冷丁)，凱托米酮，MPPP,烯丙羅定， 普魯丁和PEPAP; 二苯基丙胺衍生物比如丙氧吩，右丙氧芬，右嗎拉 胺，貝齊米特，哌腈米特，美沙酮，左阿醋美沙朵(LAAM)，洛哌丁胺 和地芬諾酯；benzomorphane衍生物比如噴他佐辛和非那佐辛；東嬰粟 石成衍生物比如丁丙諾啡和埃托啡；嗎啡喃衍生物比如布托啡諾，納布啡， 左啡諾和左美沙芬；和其它阿片樣物質(zhì)比如地佐辛，來(lái)苯胺，替利定和 曲馬多。
許多阿片樣物質(zhì)顯示低水溶解性并且實(shí)際上不溶于水。這些阻礙其 有效的用途，特別用于堿形式的口腔遞送，因此水溶性鹽形式是優(yōu)選的， 比如硫酸鹽(例如嗎啡硫酸鹽)，檸檬酸鹽(例如芬太尼和舒芬太尼鹽)，酒
5石酸鹽(例如重酒石酸二氳可待因酮)，磷酸鹽(例如可待因鹽)，氫溴化物
(例如dextrometorphan鹽)，鹽酸鹽(例如羥考酮，羥嗎啡酮，氫嗎啡酮， 丁丙諾啡和曲馬多鹽)。
WO 2004/011537描述了包含水溶性聚合物材料的三維開(kāi)孔-晶格 的固體、多孔珠粒的形成。這些通常是通過(guò)從具有溶解于含水相的聚合 物的高內(nèi)相乳液(HIPE)中除去水和非水分散相二者形成的"模板"材料。 通過(guò)將HIPE乳液滴入低溫流體如液氮中，隨后將形成的顆粒凍干以除 去大多數(shù)含水相和分散相，形成該珠粒。這樣留下"骨架"結(jié)構(gòu)形式的聚 合物。該珠粒快速溶于水且具有顯著的性能，凍干之前該乳液的分散相 中分散的不溶于水的組分在該珠粒的聚合物骨架溶解時(shí)也可以分散于 水中。
WO 2005/011636公開(kāi)了用于在聚合物中形成藥物的"固體無(wú)定形分 散體"的基于非乳液的噴霧干燥方法。該方法中將聚合物和低溶解性藥 物溶解于溶劑中并噴霧干燥，由此形成其中藥物主要以無(wú)定形形式而非 結(jié)晶形式存在的分散體。
未公開(kāi)的共同待審申請(qǐng)(2005年1月28日的GB 050835和2006年 7月13日提交的GB 0613925)描述了可以如何制備將在水中形成納米分 散體的材料，優(yōu)選地通過(guò)噴霧千燥方法。在這些申請(qǐng)的第一個(gè)中，將不 溶于水的材料溶解于乳液的溶劑相。第二個(gè)中，將不溶于水的材料溶解 于混合溶劑體系中并作為水溶性結(jié)構(gòu)化試劑共同存在于同 一相中。這兩 種情形下，將液體在高于環(huán)境溫度下(高于20。C)干燥，如通過(guò)噴霧干燥， 由此制得結(jié)構(gòu)化試劑的顆粒，作為載體，且不溶于水的材料分散于其中。 將這些顆粒放到水中時(shí)它們?nèi)芙?，形成不溶于水的材料的納米分散體， 且顆粒通常小于300nm。這種尺度類(lèi)似于病毒粒子，且該不溶于水的材 料表現(xiàn)的好像其在溶液中。
本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)"環(huán)境溫度"含義為2(TC,且所有百分比是以重量計(jì) 的百分比，除非相反地指出。
發(fā)明概述
我們現(xiàn)在已確定，該碁于乳液和單相的方法二者可以用于生產(chǎn)水溶 性、納米分散形式的阿片樣物質(zhì)。
由此，本發(fā)明提供了生產(chǎn)包含不溶于水的阿片樣物質(zhì)的組合物的方
6法，其包括步驟
a) 提供包含下列的混合物
i) 不溶于水的阿片樣物質(zhì)，
ii) 可溶于水的載體，和
iii) 用于阿片樣物質(zhì)和該載體的每一種的溶劑，和
b) 將該混合物噴霧干燥以除去該或每種溶劑并獲得阿片樣物質(zhì)在該載體中的基本上無(wú)溶劑的納米分散體。
用于本發(fā)明分散產(chǎn)物的顆粒篩分的優(yōu)選方法采用動(dòng)態(tài)光散射設(shè)備(Nano S, Malvern Instruments UK制造)。具體i也,Malvern InstrumentsNano S采用紅色(633nm)4mW氦-氖激光器照射含有材料懸浮體的標(biāo)準(zhǔn)光學(xué)品質(zhì)UV浮雕(curvette)。本申請(qǐng)中引用的粒度可以采用標(biāo)準(zhǔn)M^呈通過(guò)該設(shè)備獲得。固體產(chǎn)物中的粒度是由將固體溶解于水并測(cè)量粒度獲得的粒度測(cè)量值推斷出的粒度。
優(yōu)選地，不溶于水的阿片樣物質(zhì)的峰值直徑低于1500nm。更優(yōu)選地，不溶于水的阿片樣物質(zhì)的峰值直徑低于1 OOOnm,更優(yōu)選低于800nm。本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，不溶于水的阿片樣物質(zhì)的中值直徑為400-1000nm,最優(yōu)選地500-800nm。
可通過(guò)本發(fā)明方法獲得的有利組合物包含不溶于水的阿片樣物質(zhì)和可溶于水的載體，其包含分散于載體中的平均粒度750nm的阿片樣物質(zhì)顆粒。
認(rèn)為，最后納米分散體中粒度的降低在改進(jìn)于其它方面不溶于水的材料的利用度方面具有顯著優(yōu)點(diǎn)。認(rèn)為這點(diǎn)在尋求改進(jìn)的生物利用度時(shí)、或者在要避免材料的高局部濃度時(shí)的類(lèi)似應(yīng)用中是特別有利的。另外，認(rèn)為具有小粒度的納米分散體比具有更大粒度的那些更穩(wěn)定。
在本發(fā)明的上下文中，應(yīng)用于阿片樣物質(zhì)的"不溶于水的"含義為，其在水中的溶解度低于25g/L。"不溶于水的阿片樣物質(zhì)"還可以指溶解度低于20或者15g/L。優(yōu)選地，不溶于水的阿片樣物質(zhì)在環(huán)境溫度(20。C)下水中的溶解度小于5g/L,優(yōu)選小于lg/L,特別優(yōu)選小于150mg/L,甚至更優(yōu)選小于100mg/L。這樣的溶解度水平提供了本說(shuō)明書(shū)中何為不溶于水的含義的既定解釋。
優(yōu)選的不溶于水的阿片樣物質(zhì)包括堿形式的羥考酮，氬可酮，氬嗎啡酮，羥嗎啡酮，可待因，dextrometorphan, 丁丙i若啡，嗎啡，芬太尼，舒芬太尼，阿芬太尼，二醋嗎啡，嗎啡-6-葡糖苷酸，去甲羥考酮
(noroxycodone),美沙酮，納洛酮，納布啡，納曲酮，雙氬可待因，a甲基芬太尼，阿芬太尼，舒芬太尼，瑞芬太尼，卡吩坦尼(carfentanyl)，輕甲芬太尼(ohmefentanyl); nocaine,。底替咬(度冷丁)，凱托米酮，MPPP,烯丙羅定，普魯丁， PEPAP,丙氧吩，右丙氧芬，右嗎拉胺，貝齊米特，哌腈米特，左阿醋美沙朵(LAAM)，洛哌丁胺，地芬諾酯，噴他佐辛，非那佐辛，埃托啡，布托啡諾，納布啡，左啡諾，左美沙芬，地佐辛，來(lái)苯胺，替利定和曲馬多，和這些化合物的不溶于水的衍生物。
優(yōu)選的載體材料選自可溶于水的有機(jī)和無(wú)機(jī)材料、表面活性劑、聚合物及其混合物。
本發(fā)明的另一方面提供了制備包含不溶于水的阿片樣物質(zhì)和可溶于水的載體的阿片樣物質(zhì)組合物的方法，其包括步驟
a) 形成包含下列的乳液
i) 阿片樣物質(zhì)在用于其的與水不混溶的溶劑中的溶液，和
ii) 該載體的水溶液，和
b) 將該乳液干燥以除去水和該與水不混溶的溶劑，由此獲得阿片樣物質(zhì)在該載體中的基本上無(wú)溶劑的納米分散體。
為方便起見(jiàn)，這類(lèi)方法在本文中稱(chēng)作"乳液"法。本發(fā)明的另 一 方面提供了制備包含不溶于水的阿片樣物質(zhì)和可溶于水的載體的阿片樣物質(zhì)組合物的方法，其包括步驟
a) 提供包含下列的單相混合物
i) 至少一種非水溶劑，
ii) 任選地，水，
iii) 可溶于(i)和(ii)的混合物的可溶于水的載體材料，和
iv) 可溶于(i)和(ii)的混合物的不溶于水的阿片樣物質(zhì)，和
b) 將該溶液干燥以除去水和該與水混溶的溶劑，由此獲得阿片樣物質(zhì)在該載體中的基本上無(wú)溶劑的納米分散體。
為方便起見(jiàn)，這類(lèi)方法在本文中稱(chēng)作"單相"法。
本發(fā)明的上下文中，基本上無(wú)溶劑含義為，處于制定規(guī)章的國(guó)際藥學(xué)機(jī)構(gòu)(例如FDA、 EMEA)針對(duì)藥學(xué)產(chǎn)物中殘余溶劑水平所接受的界限之內(nèi)，和/或產(chǎn)物的游離溶劑含量小于15wt%,優(yōu)選地低于10wt%,更優(yōu)選地低于5wt。/。且最優(yōu)選地低于2wt%。本發(fā)明的上下文中，必要的是，載體材料和阿片樣物質(zhì)二者在干燥步驟之前基本上完全溶解于它們各自的溶劑。本說(shuō)明書(shū)范圍之內(nèi)并未教導(dǎo)淤漿的干燥。為了避免任何懷疑，由此其為這樣的情形，乳液或混合
物的固含量使得在干燥步驟之前溶液中存在超過(guò)90wt%、優(yōu)選超過(guò)95%、且更優(yōu)選超過(guò)98%的可溶材料。
與上述方法相關(guān)，優(yōu)選的阿片樣物質(zhì)和優(yōu)選的載體材料如上所述且如下更詳細(xì)地闡述。類(lèi)似地，優(yōu)選的材料物理特性如上所述。
優(yōu)選其中阿片樣物質(zhì)和載體材料均溶解于包含至少一種其它非水溶劑(和任選的水)的相中的"單相"法。認(rèn)為這點(diǎn)在獲得納米分散體阿片樣物質(zhì)的更小粒度方面更有效。優(yōu)選地，干燥步驟同時(shí)除去水和其它溶劑二者且，更優(yōu)選地，通過(guò)在高于環(huán)境溫度下噴霧干燥實(shí)現(xiàn)干燥。
可通過(guò)本發(fā)明的方法方面獲得的產(chǎn)品適用于制備用于止痛，麻醉和用于治療腹瀉的藥物。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面提供用于制備藥物的方法，該藥物用于止痛，麻醉和治療腹瀉，特別是羥考酮，氬可酮，氬嗎啡酮，羥嗎啡酮，可待因，dextrometorphan, 丁丙諾啡，嗎啡，芬太尼，舒芬太尼，阿芬太尼，二醋嗎啡，嗎啡-6-葡糖苷酸，去甲羥考酮(noroxycodone),美沙酮，納洛酮，納布啡，納曲酮，雙氪可待因，a曱基芬太尼，阿芬太尼，舒芬太尼，瑞芬太尼，卡吩坦尼(carfentanyl),羥甲芬太尼(ohmefentanyl);nocaine,哌替啶(度冷丁)，凱托米酮，MPPP，烯丙羅定，普魯丁， PEPAP，丙氧吩，右丙氧芬，右嗎拉胺，貝齊米特，哌腈米特，左阿醋美沙朵(LAAM),洛哌丁胺，地芬諾酯，噴他佐辛，非那佐辛，埃托啡，布托啡諾，納布啡，左啡諾，左美沙芬，地佐辛，來(lái)苯胺，替利定和曲馬多，其包括制備根據(jù)本發(fā)明的組合物的步驟。
發(fā)明詳述
下面更詳細(xì)地描述本發(fā)明的各種優(yōu)選特征和實(shí)施方式。阿片樣物質(zhì)
如上所述，優(yōu)選的不溶于水的阿片樣物質(zhì)包括羥考酮，氬可酮，氬嗎啡酮，羥嗎啡酮，可待因，dextrometorphan, 丁丙諾啡，嗎啡，芬太尼，舒芬太尼，阿芬太尼，二醋嗎啡，嗎啡-6-葡糖苷酸，去曱幾考酮，美沙酮，納洛酮，納布啡，納曲酮，雙氫可待因，a曱基芬太尼，阿芬
9太尼，舒芬太尼，瑞芬太尼，卡吩坦尼(carfentanyl),羥甲芬太尼(ohmefentanyl); nocaine,哌替啶(度冷丁)，凱托米酮，MPPP,烯丙羅定，普魯丁， PEPAP,丙氧芬，右丙氧芬，右嗎拉胺，貝齊米特，哌腈米特，左阿醋美沙朵(LAAM),洛哌丁胺，地芬諾酯，噴他佐辛，非那佐辛，埃托啡，布托啡諾，納布啡，左啡諾，左美沙芬，地佐辛，來(lái)苯胺，替利定和曲馬多和其衍生物和混合物。這些可以作為單獨(dú)的藥學(xué)
"組合療法"。
作為例證性的實(shí)例，有益的是提供阿片樣物質(zhì)，如羥考酮，和進(jìn)一步的治療活性劑的組合。這樣的進(jìn)一步試劑還可提供止痛或麻醉，比如對(duì)乙酰氨基酚或NSAIDs如布洛芬，酮洛芬，雙氯芬酸?；蛘撸M(jìn)一步的活性劑可以治療或防止一些與阿片樣物質(zhì)的給藥相關(guān)的不良副作用。例如，惡心是一種這樣的副作用，因此阿片樣物質(zhì)可以同抗嘔吐劑組合(例如低劑量氟哌啶醇)。時(shí)常會(huì)經(jīng)歷可能由于胃潴瘤的嘔吐，且這可以通過(guò)組合阿片樣物質(zhì)與促運(yùn)動(dòng)劑(prokinetic)(比如多潘立酮或曱氧氯普胺)來(lái)控制。在99%的采用了阿片樣物質(zhì)的患者(patients on opioids)中呈現(xiàn)了便秘，且因?yàn)閷?duì)于該問(wèn)題的耐受性并未發(fā)展，幾乎所有的采用了阿片樣物質(zhì)的患者將需要緩瀉藥且這可以組合阿片樣物質(zhì)來(lái)提供。氧化酶抑制劑，比如奎寧衍生物包括奎尼丁和氫醌可與阿片樣物質(zhì)組合來(lái)遞送。
水可分散的產(chǎn)物形式
本發(fā)明提供了獲得水可分散形式的在其它方面不溶于水的材料的方法。這點(diǎn)通過(guò)形成可溶于水的載體材料和不溶于水的阿片樣物質(zhì)二者溶于其中的、非完全含水中間乳液或溶液來(lái)制備。除去溶劑之后，留下不可溶的阿片樣物質(zhì)分散在整個(gè)可溶于水的載體材料之中。下面更詳細(xì)地描迷適宜的載體材料。
干燥步驟之后獲得的材料的結(jié)構(gòu)并未清楚理解。認(rèn)為所獲的干燥材料并非嚢狀物(encapsulate)，因?yàn)樵诟稍锏漠a(chǎn)物中并不存在不溶于水的材料的離散宏觀物體。該干燥材料也不是"干燥乳液"，因?yàn)楦稍锊襟E之后保留很少或不保留構(gòu)成乳液"油"相的揮發(fā)性溶劑。將水加到干燥產(chǎn)物中時(shí)并不再次形成乳液，就像"干燥乳液"那樣。還認(rèn)為，該組合物并而不損失優(yōu)點(diǎn)。另外由X-射線和DSC研究來(lái)看，認(rèn)為本發(fā)明的組合物并非固體溶液，但是包括納米尺度、相分離的混合物。進(jìn)一步，根據(jù)X射線粉末衍射研究，據(jù)信產(chǎn)生的阿片樣物質(zhì)納米粒子材料為結(jié)晶形式而不是非晶態(tài)，且主要地或完全地與原料結(jié)晶形式相同。
優(yōu)選地，干燥步驟之后制得的組合物將包含重量比為1: 500~1:l(阿片樣物質(zhì)載體)、優(yōu)選1: 100-1: l的阿片樣物質(zhì)和載體。噴霧干燥之后可以獲得大概10 ~ 50wt。/。不溶于水的阿片樣物質(zhì)和90 ~50wt。/。載體的典型水平。
通過(guò)本發(fā)明方法，可以將阿片樣物質(zhì)材料的粒度降到低于1000nm,且可以降到100nm左右。優(yōu)選的粒度范圍為400-800nm。
"乳液"制備法
依據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選方法中，用于不溶于水的阿片樣物質(zhì)的溶劑與水不混溶。由此其在與水混合時(shí)可以形成乳液。
優(yōu)選地，該非水相占該乳液的約10% ~約95%v/v,更優(yōu)選地約20% ~約680/0v/v。
典型地在本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的條件下制備該乳液，例如，通過(guò)使用磁力攪拌棒、均化器、或旋轉(zhuǎn)機(jī)械攪拌器。該乳液無(wú)需特別穩(wěn)定，前提是它們?cè)诟稍镏安粫?huì)發(fā)生大量相分離。
采用高剪切混合設(shè)備的均化是制備其中含水相為連續(xù)相的乳液的特別優(yōu)選的方式。認(rèn)為這樣避免了粗滴乳液和乳液分散相液滴尺寸的縮小，導(dǎo)致干燥產(chǎn)物中"有效負(fù)載"材料的改進(jìn)分散。
在依據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方法中，制得平均分散相液滴尺寸(采用Malvern峰強(qiáng)度)在500nm ~ 5000nm之間的水連續(xù)的乳液。我們已發(fā)現(xiàn)，Ultra-Turrux T25型實(shí)驗(yàn)室均化器(或等價(jià)物)在高于10 OOOrpm下操作超過(guò)1分鐘時(shí)產(chǎn)生適宜的乳液。
水溶液中之后檢測(cè))之間存在直接關(guān)系。我們已確定，用于前體乳液的均化速率的增加可以降低再溶解之后的最終粒度。
認(rèn)為在均化速率/人13500rpm增加到21500rpm時(shí)，再溶解的粒度可以降低接近一半。也認(rèn)為均化時(shí)間在控制再溶解的粒度方面發(fā)揮作用。均化時(shí)間增加時(shí)粒度再次降低，且同時(shí)粒度分布變得更寬。
超聲處理也是降低乳液體系的液滴尺寸的特別優(yōu)選的方式。我々]已
ii發(fā)現(xiàn)Hert Systems Sonicator XL在10檔下操作2分鐘是適宜的。
認(rèn)為降低了阿片樣物質(zhì)與溶劑和/或載體的相對(duì)濃度的組分比例獲
得更小的粒度。 "單相"制備法
在依據(jù)本發(fā)明的替換方法中，載體和阿片樣物質(zhì)二者可溶于非水溶 劑或該溶劑與水的混合物。本說(shuō)明書(shū)此時(shí)和其它地方中非水溶劑可以是 非水溶劑的混合物。
這種情形下，干燥步驟的進(jìn)料可以是單相材料，其中可溶于水的載 體和不溶于水的阿片樣物質(zhì)溶于其中。這種進(jìn)料也能夠是乳液，前提是 載體和阿片樣物質(zhì)二者溶于同 一相中。
通常認(rèn)為"單相"法獲得粒度比乳液法更小的更好的納米分散體。
認(rèn)為降低了阿片樣物質(zhì)與溶劑和/或載體的相對(duì)濃度的組分比例獲 得更小的粒度。
干燥
噴霧干燥是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。在本發(fā)明的情形下，由于 干燥的乳液中存在揮發(fā)性非水溶劑，必須特別小心。為了降低使用可燃 溶劑時(shí)爆炸的風(fēng)險(xiǎn)，可以采用惰性氣體例如氮?dú)庾鳛樗^的封閉噴霧干
燥系統(tǒng)中的干燥介質(zhì)?？梢曰厥蘸驮俅问褂迷撊軇?br> 我們已發(fā)現(xiàn)Buchi B-290型實(shí)驗(yàn)室噴霧干燥設(shè)備是適宜的。 優(yōu)選地，干燥溫度應(yīng)在IO(TC或更高、優(yōu)選高于12(TC且最優(yōu)選高
更小的顆粒。 、， 、" "
載體材料
載體材料是水溶性的，其包括結(jié)構(gòu)化含水相的形成以及分子上單分 散物質(zhì)的真實(shí)離子溶液。該載體材料優(yōu)選地包括無(wú)機(jī)材料、表面活性劑、 聚合物，或者可以是兩種或多種這些材料的混合物。
設(shè)想可以使用其它非聚合物、有機(jī)、可溶于水的材料如糖類(lèi)作為載 體。但是，優(yōu)選本文中具體提及的載體材料。
適宜的載體材料(本文中稱(chēng)作"可溶于水的載體材料")包括優(yōu)選的可 溶于水的聚合物、優(yōu)選的可溶于水的表面活性劑和優(yōu)選的可溶于水的無(wú) 機(jī)材料。
優(yōu)選的聚合物載體材料適宜的可溶于水的聚合物載體材料的實(shí)例包括
(a) 天然聚合物(例如天然存在的膠如瓜爾膠、藻酸鹽、刺槐豆膠) 或多糖如葡聚糖；
(b) 纖維素衍生物例如黃原膠、木葡聚糖、醋酸纖維素、曱基纖維 素、甲基乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥基丙基纖 維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基丁基纖維素、乙基輕乙基纖維素、 羧曱基纖維素及其鹽(例如鈉鹽-SCMC),或者羧甲基羥乙基纖維素及 其鹽(例如鈉鹽)；
(c) 由選自下列的兩種或多種單體制得的均聚物或共聚物乙烯醇、 丙烯酸、曱基丙烯酸、丙烯酰胺、曱基丙烯酰胺、丙烯酰胺甲基丙烷磺 酸酯、丙烯酸氨基烷基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯、丙烯酸羥乙酯、甲 基丙烯酸羥乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基咪哇、乙烯基胺、乙烯基吡 啶、乙二醇和其它烷撐二醇、環(huán)氧乙烷和其它環(huán)氧烷烴、亞乙基亞胺 (ethyleneimine)、苯乙烯石黃酸酯、乙二醇丙烯酸酯和乙二醇甲基丙烯酸 酯；
(d) 環(huán)糊精，例如(3-環(huán)糊精；和
(e) 其混合物。
當(dāng)聚合物材料是共聚物時(shí)，其可以是統(tǒng)計(jì)共聚物(下文中也公知為無(wú) 規(guī)共聚物)、嵌段共聚物、接枝共聚物或超支化共聚物。除了上述所列的 那些之外，也可以包括上面所列那些之外的共聚單體，如果它們的存在
、 適宜且優(yōu)(的均聚物的i例包括i:乙;醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯 酸、聚丙烯酰胺(如聚-N-異丙基丙烯酰胺)、聚曱基丙烯酰胺、聚丙烯胺、 聚甲基丙烯胺(如聚二甲基氨基乙基曱基丙烯酸酯和聚-N-嗎啉代乙基甲 基丙烯酸酯)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚苯乙烯磺酸酯、聚乙烯基咪唑、聚 乙烯基吡啶、聚-2-乙基-喟唑啉、聚亞乙基亞胺及其乙氧基化衍生物。
聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚(2-乙基-哺唑啉)、聚 乙烯醇(PVA)、羥基丙基纖維素和羥基丙基曱基纖維素(HPMC)和藻酸鹽 是優(yōu)選的聚合物載體材料。
優(yōu)選的表面活性劑載體材料
載體材料為表面活性劑時(shí)，該表面活性劑可以是非離子、陰離子、 陽(yáng)離子、兩性或兩性離子的。適宜非離子表面活性劑的實(shí)例包括乙氧基化甘油三酯、脂肪醇乙氧 基化物、烷基酚乙氧基化物、脂肪酸乙氧基化物、脂肪酰胺乙氧基化物、 脂肪胺乙氧基化物、山梨聚糖鏈烷酸酯、乙基化山梨聚糖鏈烷酸酯、烷
基乙氧基化物、PluronicsTM、烷基聚葡萄糖苷、硬脂醇(stearol)乙氧基化 物、和烷基聚糖苦。
適宜陰離子表面活性劑的實(shí)例包括烷基醚硫酸鹽、烷基醚羧酸鹽、 烷基苯磺酸鹽、烷基醚磷酸鹽、磺基琥珀酸二烷基酯、肌氨酸鹽、烷基 磺酸鹽、皂類(lèi)、烷基硫酸鹽、烷基羧酸鹽、烷基磷酸酯、鏈烷烴磺酸鹽、 仲(secondary)正烷烴磺酸鹽、a-烯烴磺酸鹽、和羥乙基磺酸鹽磺酸鹽。
適宜陽(yáng)離子表面活性劑的實(shí)例包括脂肪胺鹽、脂肪二胺鹽、季銨化 合物、磷徵表面活性劑、锍表面活性劑、和sulfonxonium表面活性劑。
適宜兩性離子表面活性劑的實(shí)例包括氨基酸(如甘氨酸、甜菜堿、氨 基丙酸)的N-烷基衍生物、咪唑啉表面活性劑、胺氧化物、和酰氨基甜 菜減。
可以使用表面活性劑的混合物。在該混合物中可以存在為液體的單 獨(dú)組分，前提是該載體材料整體上為固體。
特別優(yōu)選烷氧基化非離子物(尤其是PEG/PPG PluronicTM材料)、酚-乙氧基化物(尤其是TRITON 材料)、烷基磺酸鹽(尤其是SDS)、酯表 面活性劑(優(yōu)選SpanTM和TweenTM類(lèi)型的山梨聚糖酯)和陽(yáng)離子物(尤其 是鯨蠟基三甲基溴化銨-CTAB)作為表面活性劑載體材料。
優(yōu)選的無(wú)機(jī)載體材料
載體材料也可以是可溶于水的無(wú)機(jī)材料，其既不是表面活性劑也不 是聚合物。已發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)單的有機(jī)鹽是適宜的，特別是與如上所述的聚合物 和/或表面活性劑載體材料混合時(shí)。適宜的鹽包括碳酸鹽、碳酸氬鹽、卣 化物、硫酸鹽、硝酸鹽和乙酸鹽，特別是鈉、鉀和鎂的可溶性鹽。優(yōu)選 的材料包括碳酸鈉、碳酸氬鈉和硫酸鈉。這些材料具有的優(yōu)點(diǎn)是，它們 是廉價(jià)的和生理學(xué)上可接受的。它們也是相對(duì)惰性的，且可與藥物產(chǎn)品 中發(fā)現(xiàn)的許多材料相容。
載體材料的混合物是有利的。優(yōu)選的混合物包括表面活性劑和聚合 物的組合，其包括下列的至少一種
a)聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羥基丙基纖維素和幾 基丙基甲基纖維素(HPMC)、和藻酸鹽，和下列的至少一種
14b)烷氧基化的非離子物(尤其是PEG/PPG Pluronic 材料)、酚-乙氧 基化物(尤其是TRITON 材料)、烷基磺酸鹽(尤其是SDS)、酯表面活 性劑(優(yōu)選SpanTM和TweenTM類(lèi)型的山梨聚糖S旨)和陽(yáng)離子物(尤其是鯨 蠟基三甲基溴化銨-CTAB)。
該載體材料也可以是可溶于水的小有機(jī)材料，其既非表面活性劑、 聚合物，也非無(wú)機(jī)載體材料。已發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)單的有機(jī)糖類(lèi)是適宜的，特別是 與如上所述的聚合物和/或表面活性劑載體材料混合時(shí)。適宜的小有機(jī)材 料包括甘露醇、聚葡萄糖、木糖醇、麥芽糖醇、右旋糖、糊精、右旋糖 酐、麥芽糊精和菊糖等。
非水溶劑
本發(fā)明的組合物包括揮發(fā)性的、第二非水溶劑。這可以是干燥之前 在預(yù)混合物中與其它溶劑混溶或連同那些溶劑可以形成乳液。
本發(fā)明的一種替換形式中，采用單一非水溶劑，其中可以在阿片樣 物質(zhì)和載體的存在下與水形成單相。用于這些實(shí)施方式的優(yōu)選溶劑為極 性、質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑。通常優(yōu)選的溶劑具有大于1的偶極矩和大于4.5 的介電常數(shù)。
特別優(yōu)選的溶劑選自卣仿(優(yōu)選二氯甲烷、氯仿)，低級(jí)(C 1-C10)醇(優(yōu) 選甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇)，有機(jī)酸(優(yōu)選曱酸、乙酸)，酰胺(優(yōu)選 曱酰胺、N,N-二甲基甲酰胺)，腈(優(yōu)選乙腈)，酯(優(yōu)選乙酸乙酯)，醛和 酮(優(yōu)選甲乙酮、丙酮)，和其它包含具有適當(dāng)大的偶極的雜原子鍵的與 水混溶的物質(zhì)(優(yōu)選四氬呋喃、二烷基亞砜)。
鹵仿、低級(jí)醇、酮和二烷基亞砜是最優(yōu)選的溶劑。
本發(fā)明的另 一替換形式中，該非水溶劑是與水不混溶的且形成乳液。
乳液的非水相優(yōu)選地選自下列類(lèi)別揮發(fā)性有機(jī)溶劑中的一種或多
種
烷烴，優(yōu)選庚烷、正己烷、異辛烷、十二烷、癸烷； 環(huán)狀烴，優(yōu)選曱苯、二曱苯、環(huán)己烷；
.鹵代烷烴，優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷(氯仿)、氟代三
氯甲烷和四氯乙烷； 酉旨，優(yōu)選乙酸乙酯； 酮，優(yōu)選2-丁酮；
15 醚，優(yōu)選二乙醚；
.揮發(fā)性環(huán)狀硅酮，優(yōu)選含有4 ~ 6個(gè)硅單元的線性或是環(huán)狀聚二曱 基硅氧烷。適宜實(shí)例包括DC245和DC345， 二者可從Dow Corning Inc.獲得。
優(yōu)選的溶劑包括二氯曱烷、氯仿、乙醇、丙酮和二曱基亞砜。
優(yōu)選的非水溶劑，無(wú)論是否混溶，具有低于15(TC的沸點(diǎn)、更優(yōu)選 地具有低于IO(TC的沸點(diǎn)，由此有利于實(shí)際條件下的干燥、特別是噴霧 干燥且不使用專(zhuān)用設(shè)備。優(yōu)選地，它們是不可燃的，或者具有高于本發(fā) 明方法中遇到的溫度的閃點(diǎn)。
優(yōu)選地，該非水溶劑占形成的任意乳液的約10% ~約95%v/v，更 優(yōu)選地約20% ~約80%v/v。單相法中溶劑水平優(yōu)選為20 ~ 100%v/v。
特別優(yōu)選的溶劑為醇、特別是乙醇和囟代溶劑、更優(yōu)選含氯的溶劑、 最優(yōu)選選自(二-或三-氯甲烷)的溶劑。
任選的助表面活性劑
除了非水溶劑之外，在干燥步驟之前該組合物中可以采用任選的助 表面活性劑。我們已確定，加入相對(duì)少量的揮發(fā)性助表面活性劑降低了 制得的材料的顆粒直徑。這點(diǎn)可以顯著影響顆粒體積。例如，從297nm 降低到252nm對(duì)應(yīng)于粒度降低大約40%。由此，加入少量的助表面活性 劑提供了用于降低依據(jù)本發(fā)明的材料的粒度的、簡(jiǎn)單且廉價(jià)的方法，無(wú) 需改變最終產(chǎn)物配方。
優(yōu)選的助表面活性劑為短鏈醇或胺，沸點(diǎn)小于220 °C 。
優(yōu)選的助表面活性劑為線性醇。優(yōu)選的助表面活性劑為伯醇和胺。 特別優(yōu)選的助表面活性劑選自3-6個(gè)碳原子的醇。適宜的醇助表面活 性劑包括正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、己胺及其混合物。
優(yōu)選地，該助表面活性劑以低于溶劑的數(shù)量(以體積計(jì))存在，優(yōu)選 地溶劑與助表面活性劑之間的體積比范圍為100: 40~100: 2,更優(yōu)選 為100: 30~ 100: 5。
優(yōu)選的噴霧干燥進(jìn)料
典型的噴霧干燥進(jìn)料包括
a) 表面活性劑，
b) 至少一種低級(jí)醇，
c) 超過(guò)0.1%的至少一種不溶于水的阿片樣物質(zhì)，溶于該進(jìn)料中，d) 聚合物，和
e) 任選的水。
優(yōu)選的噴霧干燥進(jìn)料包括
a) 至少一種非水溶劑，選自二氯曱烷、氯仿、乙醇、丙酮、及其混 合物，
b) 表面活性劑，選自PEG共聚物非離子表面活性劑(尤其是 PEG/PPG PluronicTM材料)、烷基磺酸鹽(尤其是SDS)、酯表面 活性劑(優(yōu)選SpanTM和Tween 類(lèi)型的山梨聚糖酯)和陽(yáng)離子表 面活性劑(尤其是鯨蠟基三甲基溴化銨-CTAB)及其混合物，
c) 超過(guò)0.1%的至少一種不溶于水的阿片樣物質(zhì)，
d) 聚合物，選自聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯 烷酮(PVP)、羥基丙基纖維素和羥基丙基曱基纖維素(HPMC)、 藻酸鹽及其混合物，和
e) 任選地水。
本發(fā)明中使用的干燥進(jìn)料為乳液或是溶液，其優(yōu)選地不含任何固體 物質(zhì)且特別優(yōu)選地不含任何未溶解的阿片樣物質(zhì)。
組合物中阿片樣物質(zhì)的水平可以是至多95%重量，至多90%，至多 85%,至多80%,至多75%，至多70%,至多65%,至多60%,至多 55%,至多50%,至多45%,至多40%，至多35%或至多30%。特別優(yōu) 選地，該組合物中的阿片樣物質(zhì)的水平應(yīng)是使得干燥組合物中負(fù)載量低 f40wt%、且更優(yōu)選地低于30wt%。該組合物具有如上所討論的小粒度 和高效率的優(yōu)點(diǎn)。
水分散形式
在可溶于水的載體材料與水混合時(shí)，載體溶解且不溶于水的阿片樣 物質(zhì)以足夠細(xì)小的形式分散在整個(gè)水中，其在許多方面表現(xiàn)為類(lèi)似可溶 材料。干燥產(chǎn)物中不溶于水的材料的粒度優(yōu)選使得，溶解時(shí)在水中不溶 于水的材料具有小于1微米的粒度(通過(guò)本文中所述的Malvern方法測(cè) 量)。認(rèn)為對(duì)于阿片樣物質(zhì)來(lái)說(shuō)在固體形式分散于水中時(shí)不存在顯著的粒 度降低。
通過(guò)應(yīng)用本發(fā)明，可以使"不溶于水的"材料的顯著水平達(dá)到基本上 很大程度上等同于真實(shí)溶液的狀態(tài)。將干燥產(chǎn)品溶于水時(shí)，能夠?qū)崿F(xiàn)包 含大于0.1%、優(yōu)選大于0.5%且更優(yōu)選地大于1%的不溶于水的材料的光學(xué)透明溶液。
預(yù)期該溶液形式將是適用于"原樣"或是進(jìn)一步稀釋之后向患者給 藥的形式。替換地，本發(fā)明實(shí)施方式的溶液形式可以與其它活性材料組 合以獲得適合用于組合療法的藥物。
實(shí)施例
為了本發(fā)明可以進(jìn)一 步理解和付諸實(shí)施，進(jìn)一 步參考非限制性實(shí)施 例如下所述。
一系列制劑是基于不同的賦形劑和不同的賦形劑負(fù)載而產(chǎn)生，它們
各自中為40%的藥物。所用藥物是羥考酮堿(Macfarlane Smith Ltd, Edinburgh)。
賦形劑選自羥基丙基曱基纖維素(HPMC Scps粘度等級(jí)-Methocel E5, Colorcon Ltd),麥芽糖醇(Maltisorb P90， Roquette Ltd),聚葡糖 (LitesseII, Danisco Ltd),聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30等級(jí)，ISP),聚山 梨酯80(吐溫8Q, Merck),泊洛沙姆(Pluronic F127等級(jí)，BASF),甘露 醇(Mannogem EZ)和十二烷基硫酸鈉(Fluka)。
用于全部實(shí)施例的噴霧干燥溫度是IO(TC且霧化壓力是3.5巴。包 含輕考酮的復(fù)合粒子的中值體積直徑為2,187jim至3,295pm范圍。
這些制劑的細(xì)節(jié)列舉如下
#庠子4面法#浙濕合參
1.8208克羥考酮被留待以用磁力棒在657 ml的乙醇中攪拌90分鐘。 1.640克HPMC添加到該乙醇的溶液并且留待以用；茲力纟奉攪拌1小時(shí)。 分別地，含水溶液通過(guò)如下來(lái)制備添加0.273克麥芽糖醇，0.273克聚 葡糖，0.273g Pluronic F127和0.273g吐溫80至144毫升水并且被留待 以用磁力棒攪拌約20分鐘。然后含水溶液被添加到乙醇的羥考酮溶液 且留待攪拌約半小時(shí)。
然后用BUCHI Mini B-290噴霧干燥器在100。C用2.326ml / min的液 體進(jìn)料速率噴霧干燥該溶液。獲得白色自由流動(dòng)粉末。
使用Malvern Mastersizer 2000的粒度測(cè)量顯示d(。,5)是2.665pm。
^滋辨2.'專(zhuān)//尸^(:和葛,^染^游^#
182.003克羥考酮留待用磁力棒在700 ml的乙醇中攪拌90分鐘。1.80 克HPMC添加到該乙醇的溶液并且留待用磁力棒攪拌1小時(shí)。分別地， 含水溶液通過(guò)如下來(lái)制備添加0.3克麥芽糖醇，0.3克聚葡糖和0.6克 吐溫80到158毫升水且留待用磁力棒攪拌約20分鐘。然后含水溶液被 添加到乙醇的羥考酮溶液且留待攪拌約半小時(shí)。
然后用BUCHI Mini B-290噴霧干燥器在100。C用2.028 ml / min的 液體進(jìn)料速率噴霧干燥該溶液。獲得白色自由流動(dòng)粉末。
使用Malvern Mastersizer 2000的粒度測(cè)量顯示d。，"是2.187pm。
^滋辨3.',子《面活#^//葛/無(wú)寧^#
2.008克輕考酮留待用磁力棒在700 ml的乙醇中攪拌90分鐘。1.20 克HPMC添加到該乙醇的溶液并且留待用磁力棒攪拌1小時(shí)。分別地， 含水溶液通過(guò)如下來(lái)制備添加0.1克SLS和1.7克麥芽糖醇(Manitol) 至158毫升水且留待用磁力棒攪拌約20分鐘。然后含水溶液被添加到 乙醇的羥考酮溶液且留待攪拌約半小時(shí)。
然后用BUCHI Mini B-290噴霧千燥器在IO(TC以2.5ml /min的液體 進(jìn)料速率噴霧干燥該溶液。獲得白色自由流動(dòng)粉末。
使用Malvern Mastersizer 2000的粒度測(cè)量顯示d(o,"是2.906pm。
1.80克PVP留待用磁力棒攪拌入700毫升乙醇20分鐘直到完全地 溶解。2.00克羥考酮被添加到乙醇的溶液且留待用磁力棒攪拌2小時(shí)。 分別地，含水溶液通過(guò)如下來(lái)制備添加0.3克麥芽糖醇，0.3克Pluronic F127, 0.300克聚葡糖和0.3克吐溫80到158毫升水且留待用磁力棒攪 拌約20分鐘。然后含水溶液被添加到乙醇的羥考酮溶液且留待攪拌約 半小時(shí)。
然后用BUCHI Mini B-290噴霧干燥器在100。C用2.47 ml/min的液 體進(jìn)料速率噴霧干燥該溶液。獲得白色自由流動(dòng)粉末。
使用Malvern Mastersizer 2000的粒度測(cè)量顯示d(。,5)是3.295pm。
2.00克羥考酮留待用；茲力棒在700 ml的乙醇中攪拌90分鐘。1.50
19克HPMC和0.5克PVP K30添加到該乙醇的溶液且留待用磁力棒攪拌1 小時(shí)。分別地，含水溶液通過(guò)如下來(lái)制備添加0.3克麥芽糖醇，0.3克 聚葡糖和0.6克吐溫80到158毫升水且留待用磁力棒攪拌約20分鐘。 然后含水溶液被添加到乙醇的羥考酮溶液且留待攪拌約半小時(shí)。
然后用BUCHI Mini B-290噴霧干燥器在100。C用2.384 ml / min的 液體進(jìn)料速率噴霧干燥該溶液。獲得白色自由流動(dòng)粉末。
使用Malvern Mastersizer 2000的粒度測(cè)量顯示d(。,5)是2.499pm。 使用II型USP溶解裝置使用O.lMHCl已經(jīng)表明90%的藥物在5分 鐘內(nèi)溶解。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)包含不溶于水的阿片樣物質(zhì)的組合物的方法，其包括步驟a)提供包含下列的混合物i)不溶于水的阿片樣物質(zhì)，ii)可溶于水的載體，和iii)用于阿片樣物質(zhì)和該載體的每一種的溶劑，和b)將該混合物噴霧干燥以除去該或每種溶劑并獲得阿片樣物質(zhì)在該載體中的基本上無(wú)溶劑的納米分散體。
2. 權(quán)利要求1的方法，其包括下列步驟a) 提供包含下列的乳液i) 阿片樣物質(zhì)在用于其的與水不混溶的溶劑中的溶液，和ii) 該載體的水溶液，和b) 將該乳液噴霧干燥以除去水和該與水不混溶的溶劑，由此獲得阿 片樣物質(zhì)在該載體中的基本上無(wú)溶劑的納米分散體。
3. 權(quán)利要求l的方法，其包括下列步驟a) 提供包含下列的單相混合物i) 至少一種非水溶劑，ii) 4壬選地，水，iii) 可溶于(i)和(ii)的混合物的可溶于水的載體材料，和iv) 可溶于(i)和(ii)的混合物的不溶于水的阿片樣物質(zhì)，和b) 將該溶液噴霧干燥以除去水和該與水混溶的溶劑，由此獲得阿片 樣物質(zhì)在該載體中的基本上無(wú)溶劑的納米分散體。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)的方法，其中該噴霧干燥法在120。C或 高于12(TC的溫度進(jìn)行。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)的方法，其中該載體材料包括聚合物和 /或表面活性劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中該載體材料包括聚乙二醇，聚乙 烯吡咯烷酮，聚(2-乙基-2-噁唑啉)，聚乙烯醇，羥基丙基纖維素和羥基 丙基-甲基纖維素和藻酸鹽中的至少一種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中該載體材料包括烷氧基化非離子表 面活性劑，醚硫酸鹽表面活性劑，陽(yáng)離子表面活性劑或酯表面活性劑中 的至少一種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中該非水溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙醇、丙酮和二甲基亞砜中的至少一種。
9. 用于止痛，麻醉或治療腹瑪?shù)乃幬锏闹苽浞椒?，其包括通過(guò)根據(jù) 權(quán)利要求1- 8中任一項(xiàng)的方法制備組合物的步驟。
10. 組合物，包括不溶于水的阿片樣物質(zhì)和水溶性的載體，其包括 分散在該載體中的平均粒度在100和1500nm之間的阿片樣物質(zhì)粒子。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中該組合物通過(guò)權(quán)利要求1- 8 任 一 項(xiàng)的方法獲得或可通過(guò)權(quán)利要求1 - 8任 一 項(xiàng)的方法獲得。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10或11的組合物，其中阿片樣物質(zhì)粒子的平均 粒度在200和1000nm之間，在400和1000nm之間或在500和800nm 之間。
13. 根據(jù)權(quán)利要求10-12中任一項(xiàng)的組合物，其中阿片樣物質(zhì)粒子 基本上是結(jié)晶。
14. 根據(jù)權(quán)利要求10- 13中任一項(xiàng)的組合物，其中阿片樣物質(zhì)粒子 保持用于制備該組合物的原始曲普坦材料的結(jié)晶度。
15. 根據(jù)權(quán)利要求10-14中任一項(xiàng)的組合物，其中阿片樣物質(zhì)粒子 基本上不含無(wú)定形材料。
16. 根據(jù)權(quán)利要求10- 15中任一項(xiàng)的組合物，進(jìn)一步包括一種或多 種進(jìn)一步的治療活性劑。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中該組合物包括止痛劑，比如對(duì) 乙酰氨基酚或NSAID。
18. 根據(jù)權(quán)利要求16或17的組合物，其中該組合物包括抗惡心試 劑，比如氟哌啶醇。
19. 根據(jù)權(quán)利要求16-18中任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物包括促 運(yùn)動(dòng)劑，比如多潘立酮或胃復(fù)安。
20. 根據(jù)權(quán)利要求16-19中任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物包括緩 瀉藥。
21. 根據(jù)權(quán)利要求16-20中任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物包括氧 化酶抑制劑，比如奎寧衍生物。
22. 根據(jù)權(quán)利要求10-21中任一項(xiàng)的組合物，用于止痛，麻醉或治 療腹瀉。
23. —種提供止痛，麻醉或治療腹瀉的方法，包括向患者給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求10-21中任一項(xiàng)的組合物。
全文摘要
生產(chǎn)包含不溶于水的阿片樣物質(zhì)的組合物的方法，其包括步驟a)提供包含下列的混合物i)不溶于水的阿片樣物質(zhì)，ii)可溶于水的載體，和iii)用于阿片樣物質(zhì)和該載體的每一種的溶劑，和b)將該混合物噴霧干燥以除去該或每種溶劑并獲得阿片樣物質(zhì)在該載體中的基本上無(wú)溶劑的納米分散體。
文檔編號(hào)A61K9/16GK101516340SQ200780033828
公開(kāi)日2009年8月26日 申請(qǐng)日期2007年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月13日
發(fā)明者A·J·埃爾菲克, A·J·福斯特, D·J·鄧卡夫, D·喬文, D·王, J·斯坦尼富斯, J·龍, S·P·蘭納 申請(qǐng)人:尤尼利弗公開(kāi)有限公司