專利名稱：一種由可膨脹聚合物構(gòu)成的栓塞器械的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的血管阻塞器械，一種新型的可膨脹元件及其組合。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種新型的血管阻塞器械，其包括載體構(gòu)件、新型的可膨脹元件及其組合。一般而言，可膨脹元件包括可膨脹聚合物。載體構(gòu)件可以通過提供如下結(jié)構(gòu)來協(xié)助可膨脹元件的輸送在一些實施方式中，所述結(jié)構(gòu)允許偶合到輸送機構(gòu)上，在一些實施方式中，所述結(jié)構(gòu)增強器械的不透射線性。
在一個實施方式中，所述可膨脹聚合物是環(huán)境敏感聚合水凝膠，諸如在2005年4月12日授權(quán)的Cruise等的美國專利6,878,384中描述的那些，該專利通過引用插入本文。在另一實施方式中，可膨脹聚合物是由丙烯酸鈉和聚(乙二醇)衍生物組成的新型水凝膠。在另一實施方式中，可膨脹聚合物是包括

衍生物的水凝膠。
在一個實施方式中，可膨脹聚合物是一種新型的水凝膠，其具有可離子化的官能團，并由大單體制成。所述水凝膠可以具有環(huán)境響應性，且具有約0.1毫克至約85毫克的未膨脹抗彎強度(unexpanded bendingresistance)。大單體可以是非離子的，并且/或者可以是烯屬不飽和的。
在另一實施方式中，大單體可以具有約400至約35000、更優(yōu)選約5000至約15000，甚至更優(yōu)選約8500至約12000的分子量。在另一實施方式中，水凝膠可以由聚醚、聚氨酯、其衍生物或其組合制成。在另一實施方式中，可離子化官能團可以包括堿性基團(例如胺、其衍生物或其組合)或酸性基團(例如羧酸、其衍生物或其組合)。如果可離子化官能團包括堿性基團，那么堿性基團可以在高于所述堿性基團的pKa的pH下去質(zhì)子化，或者在低于所述堿性基團的pKa的pH下質(zhì)子化。如果可離子化官能團包括酸性基團，那么酸性基團可以在低于所述酸性基團的pKa的pH下質(zhì)子化，或者在高于所述酸性基團的pKa的pH下去質(zhì)子化。
在另一實施方式中，大單體可以包括聚(乙二醇)的乙烯基、丙烯酸酯、丙烯酰胺或甲基丙烯酸酯衍生物，或其組合。在另一實施方式中，大單體可以包括聚(乙二醇)二丙烯酰胺。在另一實施方式中，大單體基本上沒有，更優(yōu)選沒有，未經(jīng)鍵合的丙烯酰胺。
在另一實施方式中，大單體可以與含有至少兩個烯屬不飽和基團的化合物交聯(lián)。烯屬不飽和化合物的實例包括，N，N’-亞甲基二丙烯酰胺、其衍生物或其組合。在另一實施方式中，水凝膠可以采用聚合引發(fā)劑來制備。適當?shù)木酆弦l(fā)劑的實例包括，N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、過硫酸銨、偶氮二異丁腈、過氧化苯甲酰、其衍生物或其組合。聚合引發(fā)劑可以溶于水性或有機溶劑中。例如，偶氮二異丁腈不溶于水，但可用偶氮二異丁腈的水溶性衍生物，諸如2，2’-偶氮二(2-甲基丙酰脒(proprionamidine))二鹽酸鹽。在另一實施方式中，所述水凝膠在生理學條件下基本上不可再吸收、不可降解或二者。
在另一實施方式中，本發(fā)明包括一種用于制備具有環(huán)境響應性、植入動物中的水凝膠的方法。所述方法包括，將至少一種具有至少一個烯屬不飽和基團的大單體(優(yōu)選非離子)、至少一種具有至少一個離子化官能團和至少一個烯屬不飽和基團的大單體或單體、至少一種聚合引發(fā)劑和至少一種溶劑組合，從而形成水凝膠。所述溶劑可以包括水性溶劑或有機溶劑或其組合。在另一實施方式中，所述溶劑是水。接著，可以對所述水凝膠進行處理，以制備具有環(huán)境響應性的水凝膠，優(yōu)選制備在生理學條件下具有響應性的水凝膠。可離子化官能團可以是酸性基團(例如羧酸、其衍生物或其組合)或堿性基團(例如胺、其衍生物或其組合)。如果可離子化官能團包括酸性基團，那么處理步驟可以包括將水凝膠在酸性環(huán)境中進行培養(yǎng)以使酸性基團質(zhì)子化。如果可離子化官能團包括堿性基團，那么處理步驟可以包括將水凝膠在堿性環(huán)境中進行培養(yǎng)以使堿性基團去質(zhì)子化。在某些實施方式中，優(yōu)選的是，在植入動物中后，酸性基團能夠去質(zhì)子化，或者相反堿性基團能夠質(zhì)子化。
在另一實施方式中，烯屬不飽和大單體可以具有乙烯基、丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基或丙烯酰胺基，包括其衍生物或其組合。在另一實施方式中，烯屬不飽和大單體以聚(乙二醇)、其衍生物或其組合為基礎。在另一實施方式中，烯屬不飽和大單體是聚(乙二醇)二丙烯酰胺、聚(乙二醇)二丙烯酸酯、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯、其衍生物或其組合。在另一實施方式中，烯屬不飽和大單體是聚(乙二醇)二丙烯酰胺。所用烯屬不飽和大單體的濃度可為約5重量％至約40重量％，優(yōu)選為約20重量％至約30重量％。所用溶劑的濃度可為約20重量％至約80重量％。
在另一實施方式中，組合步驟還包括添加至少一種交聯(lián)試劑，所述交聯(lián)試劑包括烯屬不飽和化合物。在本發(fā)明的某些實施方式中，交聯(lián)劑不是必需的。換句話說，可以采用具有多個烯屬不飽和基團的大單體來制備水凝膠。在另一實施方式中，聚合引發(fā)劑可以氧化-還原聚合引發(fā)劑。在另一實施方式中，聚合引發(fā)劑可以是N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、過硫酸銨、偶氮二異丁腈、過氧化苯甲酰、2，2’-偶氮二(2-甲基丙酰脒)二鹽酸鹽、其衍生物或其組合。在另一實施方式中，組合步驟進一步包括添加成孔劑(porosigen)。
在另一實施方式中，烯屬不飽和大單體包括聚(乙二醇)二丙烯酰胺；具有至少一個可離子化基團和至少一個烯屬不飽和基團的大單體、單體或聚合物包括丙烯酸鈉；聚合引發(fā)劑包括硫酸銨和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺；溶劑包括水。
在另一實施方式中，烯屬不飽和大單體可以具有約400至約35000g/mol、更優(yōu)選約2000至約25000g/mol、甚至更優(yōu)選約5000至約15000g/mol、甚至更優(yōu)選約8000至約12500g/mol、甚至更優(yōu)選8500至約12000g/mol的分子量。在另一實施方式中，具有環(huán)境響應性的水凝膠在生理學條件下基本上不可再吸收、或不可降解或二者。在某些實施方式中，具有環(huán)境響應性的水凝膠基本上沒有或完全沒有未經(jīng)鍵合的丙烯酰胺。
在一個實施方式中，載體構(gòu)件包括由金屬、塑料或類似材料制成的線圈或微型線圈。在另一實施方式中，載體構(gòu)件包括由金屬、塑料或類似材料制成的編織物或針織物。在另一實施方式中，載體構(gòu)件包括具有多個切口或凹槽(切入管子中)的塑料或金屬管。
在一個實施方式中，可膨脹元件在載體構(gòu)件中基本同軸排列。在另一實施方式中，抗拉伸構(gòu)件與膨脹元件平行排列。在另一實施方式中，抗拉伸構(gòu)件圍繞膨脹元件進行包裹、打結(jié)或捻合。在某些實施方式中，抗拉伸構(gòu)件位于可膨脹元件內(nèi)。
在一個實施方式中，包括可膨脹元件和載體構(gòu)件的器械以可拆卸方式偶合到輸送系統(tǒng)上。在另一實施方式中，所述器械被配置成通過導管推入或注射入體內(nèi)來進行輸送。
在一個實施方式中，可膨脹元件具有環(huán)境敏感性，當暴露于體液中時顯示延遲膨脹。在另一實施方式中，可膨脹元件當與體液接觸時快速膨脹。在另一實施方式中，可膨脹元件包括多孔或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其可用于形成用于細胞生長的表面或支架。
在一個實施方式中，可膨脹元件膨脹至尺寸大于載體構(gòu)件的直徑，從而提高對損傷的填充。在另一實施方式中，可膨脹元件膨脹至尺寸等于或小于載體構(gòu)件的直徑，從而為細胞生長、治療劑(諸如藥物、蛋白質(zhì)、基因、諸如纖維蛋白的生物化合物等)的釋放提供支架。



圖1是示出了本發(fā)明的一個實施方式在可膨脹元件膨脹前的透視圖。
圖2是示出了與圖1類似的器械處于膨脹態(tài)的透視圖。
圖3是本發(fā)明的另一實施方式的透視圖。
圖4是另一實施方式的透視圖，其中載體構(gòu)件包括有孔的管子、編織物或針織物。
圖5是另一實施方式的透視圖，所述實施方式包含一個幾乎與可膨脹元件平行延伸的抗拉伸構(gòu)件。
圖6是另一實施方式的透視圖，所述實施方式包含一個幾乎與可膨脹元件纏繞的抗拉伸構(gòu)件。
圖7是另一實施方式的透視圖，其中，可膨脹元件在載體構(gòu)件外部形成彎曲或彎折。
圖8是示出了與圖1和圖2所示那些類似的器械的另一實施方式的透視圖，其中可膨脹元件未膨脹至直徑大于載體構(gòu)件。

具體實施例方式 本文中所用術(shù)語“大單體”指含有至少一個活性聚合位點或鍵合位點的大分子。大單體的分子量大于單體。例如，丙烯酰胺單體的分子量約為71.08g/mol，而聚(乙二醇)二丙烯酰胺大單體的分子量可以約為400g/mol或更高。優(yōu)選的大單體是非離子的，即在所有pH下它們都不會變化。
本文中所用術(shù)語“環(huán)境響應性”指，材料(例如水凝膠)對環(huán)境中的變化(包括但不限于pH、溫度和壓力)敏感。適于在本發(fā)明中使用的一些可膨脹材料在生理學條件下具有環(huán)境響應性。
本文中所用術(shù)語“不可再吸收”指，材料(例如水凝膠)不能容易地和/或基本上不能被降解和/或被身體組織吸收。
本文中所用術(shù)語“未膨脹”指如下狀態(tài)，在該狀態(tài)下，水凝膠基本上未被水合，因而未膨脹。
本文中所用術(shù)語“烯屬不飽和”指化學個體(例如大單體、單體或聚合物)含有至少一個碳碳雙鍵。
本文中所用術(shù)語“抗彎強度”指，當樣品(例如未膨脹的水凝膠)在提供阻力的臂或葉片上穩(wěn)定地、均勻地移動時，由其顯示的抵抗力。在樣品彎曲并解除提供阻力的臂或葉片的時刻，測量提供阻力的臂或葉片的最大位移。利用適于該機器的換算關(guān)系、校準關(guān)系和阻力(例如重量)的量(如果有的話，與提供阻力的臂或葉片相關(guān)聯(lián))，將該最大位移換算成彎曲“抵抗力”或“挺度”。本文中，抗彎強度的量度單位是毫克(mg)，基本上是彎曲樣品所需的力的大小。
參照圖1-8，本發(fā)明是一種器械，其包括可膨脹元件1和載體構(gòu)件2?？膳蛎浽?可由各種適當?shù)纳锵嗳菪跃酆衔镏瞥?。在一個實施方式中，可膨脹元件1由可生物吸收或可生物降解的聚合物制成，例如美國專利7,070,607和6,684,884中描述的那些，上述專利公開的內(nèi)容通過引用插入本文。在另一實施方式中，可膨脹元件1由軟質(zhì)保形材料制成，更優(yōu)選由諸如水凝膠的可膨脹材料制成。
在一個實施方式中，形成可膨脹元件1的材料是具有環(huán)境響應性的水凝膠，諸如美國專利6,878,384中描述的那些，該專利公開的內(nèi)容通過引用插入本文。具體地，美國專利6,878,384中描述的水凝膠響應于諸如pH或溫度的環(huán)境參數(shù)的變化而進行可控體積膨脹。這些水凝膠通過形成液體混合物來制備，所述液體混合物包含(a)至少一種單體和/或聚合物，其中的至少一部分對環(huán)境參數(shù)的變化敏感；(b)交聯(lián)劑；和(c)聚合引發(fā)劑。如果需要，可以將成孔劑(例如NaCl、冰晶或蔗糖)加入混合物中，然后將其從所得固體水凝膠中除去，從而為水凝膠提供足夠的孔隙率以允許細胞向內(nèi)生長。通過摻入具有可離子化官能團(例如胺、羧酸)的烯屬不飽和單體來提供可控的膨脹速率。例如，如果丙烯酸被摻入交聯(lián)網(wǎng)絡中，那么將水凝膠在低pH溶液中進行培養(yǎng)，從而使羧酸基團質(zhì)子化。在沖洗掉多余的低pH溶液且水凝膠干燥后，可以通過填充生理學pH下的鹽水或血液的微導管引入水凝膠。水凝膠直到羧酸基團去質(zhì)子化才能膨脹。相反，如果將含胺的單體摻入交聯(lián)網(wǎng)絡，那么在高pH溶液中對水凝膠進行培養(yǎng)，以使胺去質(zhì)子化。在沖洗掉多余的高pH溶液且水凝膠干燥后，可以通過填充生理學pH下的鹽水或血液的微導管引入水凝膠。水凝膠直到氨基質(zhì)子化才能膨脹。
在另一實施方式中，形成可膨脹元件1的材料可以是具有環(huán)境響應性的水凝膠，其類似于美國專利6,878,384中描述的那些；然而，烯屬不飽和大單體(優(yōu)選為非離子)替代或補充至少一種單體或聚合物。申請人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在這個實施方式中制備的水凝膠處于未膨脹狀態(tài)時比根據(jù)美國專利6,878,384制備的那些水凝膠更柔軟且/或更柔韌。實際上，根據(jù)這個實施方式制備的水凝膠可以具有約0.1mg至約85mg、約0.1mg至約50mg、0.1mg至約25mg、約0.5mg至約10mg或約0.5mg至約5mg的未膨脹抗彎強度。本申請人還發(fā)現(xiàn)，使用烯屬不飽和、非離子大單體(例如，聚(乙二醇)及其衍生物)不僅可以制備更柔軟的未膨脹水凝膠，而且與含有可離子化基團的單體或聚合物組合后可以對其進行處理，從而獲得環(huán)境響應性。未膨脹柔韌性驚人地提高，使得水凝膠例如在動物中更易于配備，或者配備對身體組織、導管、體腔等的損害較輕或沒有損害。
由非離子大單體與具有可離子化官能團的單體或聚合物的組合制備的水凝膠能夠響應于環(huán)境參數(shù)的變化而進行可控體積膨脹。這些水凝膠可以通過如下制備在溶劑的存在下將(a)至少一種具有多個烯屬不飽和基團的大單體(優(yōu)選非離子)；(b)具有至少一個可離子化官能團和至少一個烯屬不飽和基團的大單體、聚合物或單體；(c)聚合引發(fā)劑進行組合。值得注意的是，采用這種類型的水凝膠，交聯(lián)劑對于交聯(lián)不是必需的，因為在某些實施方式中所選擇的組分足以形成水凝膠。如上文所述，可以將成孔劑加入混合物中，然后將其從所得水凝膠中去除，從而為水凝膠提供足夠的孔隙率以允許細胞向內(nèi)生長。
可以通過摻入至少一種具有至少一個可離子化官能團(例如，胺、羧酸)的大單體、聚合物或單體，從而為含有非離子大單體的水凝膠提供可控的膨脹速率。如上所述，如果官能團是酸，那么將水凝膠在低pH溶液中進行培養(yǎng)，以使該基團質(zhì)子化。在沖洗掉多余的低pH溶液且水凝膠干燥后，可以通過微導管(優(yōu)選被鹽水填充)引入水凝膠。水凝膠直到酸基去質(zhì)子化才能膨脹。與此相反，如果官能團是胺，那么將水凝膠在高pH溶液中進行培養(yǎng)以使該基團去質(zhì)子化。在沖洗掉多余的高pH溶液且水凝膠干燥后，可以通過微導管(優(yōu)選被鹽水填充)引入水凝膠。水凝膠直到胺基質(zhì)子化才能膨脹。
更具體地，在一個實施方式中，水凝膠通過如下制備將至少一種具有至少一個不飽和基團的非離子大單體、至少一種具有至少一個可離子化官能團和至少一個烯屬不飽和基團的大單體、單體或聚合物、至少一種聚合引發(fā)劑和溶劑進行組合?？蛇x地，還可以摻入烯屬不飽和交聯(lián)劑和/或成孔劑。非離子大單體在溶劑中的濃度優(yōu)選在約5％至約40％(w/w)的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約20％至約30％(w/w)的范圍內(nèi)。優(yōu)選的非離子大單體是聚(乙二醇)、其衍生物及其組合。衍生物包括，但不限于，聚(乙二醇)二丙烯酰胺、聚(乙二醇)二丙烯酸酯和聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯。聚(乙二醇)二丙烯酰胺是優(yōu)選的聚(乙二醇)衍生物，其分子量在約8500至約12000范圍內(nèi)。大單體的聚合位點可以小于20個，更優(yōu)選小于10個，更優(yōu)選約5個或更少，更優(yōu)選約2至約4個。聚(乙二醇)二丙烯酰胺具有兩個聚合位點。
優(yōu)選的具有至少一個可離子化官能團的大單體、聚合物或單體包括，但不限于，具有羧酸或氨基基團的化合物、其衍生物或其組合。丙烯酸鈉是優(yōu)選的含有可離子官能團的化合物，其分子量為94.04g/mol?？呻x子化大單體、聚合物或單體在溶劑中的濃度優(yōu)選在約5％至約40％(w/w)的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約20％至約30％(w/w)的范圍內(nèi)。所選擇的可離子化大單體、聚合物或單體中的至少一部分，優(yōu)選約10％-50％，更優(yōu)選約10％-30％，應當是pH敏感的。優(yōu)選的是，沒有游離丙烯酰胺被用在本發(fā)明的含有大單體的水凝膠中。
如果使用的話，交聯(lián)劑可以是任何多官能烯屬不飽和化合物，優(yōu)選為N，N’-亞甲基二丙烯酰胺。如果需要水凝膠材料可生物降解，那么可以選擇可生物降解的交聯(lián)劑。交聯(lián)劑在溶劑中的濃度應當?shù)陀诩s1％w/w，優(yōu)選低于約0.1％(w/w)。
如上所述，如果添加溶劑，那么可以根據(jù)所用大單體、單體或聚合物、交聯(lián)劑、和/或成孔劑的溶解性來選擇溶劑。如果使用液體大單體、單體或聚合物溶液，那么溶劑不是必需的。優(yōu)選的溶劑是水，但是可以使用各種水性和有機溶劑。溶劑的濃度優(yōu)選在約20％至約80％(w/w)的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約50％至約80％(w/w)的范圍內(nèi)。
可以通過改變大單體、單體或聚合物的濃度、大單體的分子量、溶劑濃度和交聯(lián)劑(如果使用的話)濃度來調(diào)整交聯(lián)密度。如上所述，可以通過氧化-還原、輻射和/或加熱對水凝膠進行交聯(lián)。優(yōu)選類型的聚合引發(fā)劑是通過氧化-還原起作用的引發(fā)劑。適當?shù)木酆弦l(fā)劑包括，但不限于，N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、過硫酸銨、偶氮二異丁腈、過氧化苯甲酰、2，2’-偶氮二(2-甲基丙酰脒)二鹽酸鹽、其衍生物或其組合。過硫酸銨和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺的組合是優(yōu)選的用在本發(fā)明的含有大單體的實施方式中的聚合引發(fā)劑。
聚合完成后，可以采用水、醇或其它適當?shù)南礈烊芤簩Ρ景l(fā)明的水凝膠進行洗滌，從而除去任何成孔劑，任何未反應、殘余的大單體、單體和聚合物以及任何未結(jié)合的低聚物。優(yōu)選地，最初在蒸餾水中對水凝膠進行洗滌來實現(xiàn)上述操作。
如上所述，將水凝膠網(wǎng)絡中存在的可離子化官能團進行質(zhì)子化或去質(zhì)子化，從而使本發(fā)明的水凝膠具有環(huán)境響應性。一旦已制成水凝膠并對其進行了洗滌(如果需要的話)，那么可以對水凝膠進行處理以使水凝膠具有環(huán)境響應性。對于其中可離子化官能團是羧酸基團的水凝膠網(wǎng)絡，將水凝膠在低pH溶液中進行培養(yǎng)。溶液中的游離質(zhì)子對水凝膠網(wǎng)絡中的羧酸基團進行質(zhì)子化。培養(yǎng)持續(xù)的時間和培養(yǎng)溫度以及溶液的pH會影響對膨脹速率的控制量。一般而言，培養(yǎng)持續(xù)的時間和培養(yǎng)溫度與膨脹控制量成正比，而培養(yǎng)溶液的pH與其成反比。
已確定，培養(yǎng)溶液的水含量也會影響膨脹控制。在這一方面，水含量越高，能夠使水凝膠膨脹越大，其被認為提高了易受質(zhì)子化影響的羧酸基團的數(shù)量。在最大程度上對膨脹速率進行控制需要對水含量和pH進行優(yōu)化。膨脹控制等對器械的定位/復位時間具有影響。通常，對于本發(fā)明的水凝膠器械來說，定位/復位時間為約0.1至約30分鐘是優(yōu)選的。
培養(yǎng)后，洗掉過量的處理溶液，并干燥水凝膠材料。已觀察到，采用低pH溶液處理的水凝膠變干后，尺寸小于未經(jīng)處理的水凝膠。這個結(jié)果是理想的，因為含有水凝膠的器械可以通過微導管輸送。
對于其中可離子化官能團是氨基的水凝膠網(wǎng)絡，將水凝膠在高pH溶液中進行培養(yǎng)。與羧酸官能團不一樣，水凝膠網(wǎng)絡的氨基在高pH下發(fā)生去質(zhì)子化。除了培養(yǎng)溶液的pH以外，該培養(yǎng)在與含羧酸水凝膠類似的條件下實施。換句話說，培養(yǎng)持續(xù)的時間和培養(yǎng)溫度以及溶液的pH與膨脹控制量成正比。完成培養(yǎng)后，洗滌過量的處理溶液，并干燥水凝膠材料。
在優(yōu)選的實施方式中，可膨脹元件1是由如下組成的可膨脹水凝膠(a)至少一種具有至少兩個可交聯(lián)基團的烯屬不飽和大單體、單體或聚合物(優(yōu)選為非離子)；(b)至少一種具有至少一個可交聯(lián)基團和至少一個對環(huán)境參數(shù)的改變敏感的基團的單體和/或聚合物；(c)聚合引發(fā)劑。在一些實施方式中，單體和聚合物可以是可水溶的，而在其它實施方式中，它們可以是不可水溶的。適用于組分(a)和(b)的聚合物包括，聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)、聚(乙烯醇)、聚(氧化丙烯)、聚(丙二醇)、聚(氧化乙烯)-共聚-聚(氧化丙烯)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(氨基酸)、葡聚糖、聚(乙基噁唑啉)、多糖、蛋白質(zhì)、葡糖氨基葡聚糖和碳水化合物及其衍生物。優(yōu)選的聚合物是聚(乙二醇)(PEG)，其尤其適用于組分(a)?；蛘呖梢允褂每刹糠稚锝到饣蚩赏耆锝到獾木酆衔铩?br> 一個實施方式包括，在溶劑的存在下，將(a)約5％至約40％的非離子、烯屬不飽和大單體、單體或聚合物；(b)約5％至約40％的具有至少一個可離子化官能團的烯屬不飽和單體或聚合物；和(c)聚合引發(fā)劑組合。適當?shù)目呻x子化、烯屬不飽和單體包括丙烯酸和甲基丙烯酸以及其衍生物。具有至少一個可離子化官能團的一種適當單體是丙烯酸鈉。具有兩個烯屬不飽和基團的適當大單體包括，聚(乙二醇)二丙烯酸酯和聚(乙二醇)二丙烯酰胺，和聚(乙二醇)二丙烯酰胺，它們的分子量在400至30000g/mol的范圍內(nèi)。使用具有多個烯屬不飽和基團的大單體，則可以不使用交聯(lián)劑，因為多官能聚合物起到了交聯(lián)劑的作用。在一個實施方式中，水凝膠包括，約5％至約40％的丙烯酸鈉，約5％至約40％的聚(乙二醇)二丙烯酸酯，余量為水。
丙烯酸鈉/聚(乙二醇)二丙烯酰胺水凝膠用于增強前述具有環(huán)境響應性的水凝膠的機械性質(zhì)。因為丙烯酸鈉/聚(乙二醇)二丙烯酰胺水凝膠比丙烯酸鈉/丙烯酰胺水凝膠(例如由Micro Vention，Aliso Viejo，CA制造在Hydrogel Embolic System(HES)中使用的水凝膠)更柔軟，因此包括該水凝膠的器械可以更柔韌。由于HES相對僵硬，因此Mirco Vention建議通過浸泡在溫熱液體中或蒸煮植入體對器械進行預軟化。另外，由丙烯酰胺制成的器械在預軟化前相對較直，這是因為以丙烯酰胺為基礎的水凝膠的僵硬度妨礙載體構(gòu)件(用于HES，微型線圈)呈現(xiàn)二級構(gòu)型。為了形成在載體構(gòu)件2或類似載體構(gòu)件中經(jīng)熱固(heat-set)的二級構(gòu)型，由丙烯酸鈉/聚(乙二醇)二丙烯酰胺水凝膠制成的器械不需預軟化技術(shù)，例如浸泡在諸如鹽水或血液的溫熱液體中，或暴露于蒸汽。因此，在例如包括丙烯酸鈉和聚(乙二醇)二丙烯酰胺的實施方式中，如圖1所示被置于載體構(gòu)件2的腔體3中、或者如Martinez‘981申請和Greene‘261所示被置于載體元件上的基本上連續(xù)長的水凝膠將在載體構(gòu)件中形成預形成的二級構(gòu)型，而無需預處理(例如暴露于蒸汽、液體或血液)。這使得該器械更易使用，因為允許去除預處理步驟，且器械當被配備給患者時更安全，因為較軟器械對損傷造成的損害可能更少。
實施例 將3g丙烯酰胺、1.7g丙烯酸、9mg雙丙烯酰胺、50mg N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、15mg過硫酸銨和15.9g水在0.020英寸的管子中組合并聚合。根據(jù)美國專利6,878,384，從管子中取出管式聚合物以制備水凝膠1。
將4.6g聚(乙二醇)二丙烯酰胺、3.3g丙烯酸鈉、100mg N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、25mg過硫酸銨和15.9g水在0.020英寸的管子中組合并聚合。從管道中取出管式聚合物以制備水凝膠2(根據(jù)本發(fā)明含有大單體的水凝膠實施方式)。
制備與水凝膠2相同的水凝膠，但是根據(jù)本發(fā)明對其進行額外的酸處理從而制備水凝膠2-酸。
大型的鉑微型線圈具有0.014英寸的外徑和0.0025英寸的細絲(filar)。小型的鉑微型線圈具有0.010英寸的外徑和0.002英寸的細絲。
采用Gurley 4171管狀樣品挺度測量儀得到未膨脹水凝膠樣品的抗彎強度和微型線圈的抗彎強度，所述測量儀的測量葉片上連有5克砝碼。樣品長度為1英寸。下表總結(jié)了對每個樣品重復5次得到的平均測量阻力和標準差。
結(jié)果表明，第一種生成的水凝膠1(HES)、第二種生成的含有大單體的水凝膠2、酸處理后的第二種生成的含有大單體的水凝膠2以及微型線圈之間的相對挺度具有較大差異。水凝膠1的挺度幾乎是大型鉑微型線圈的20倍，而水凝膠2的挺度不到大型鉑微型線圈的5倍。經(jīng)酸處理的水凝膠2的挺度低于大型鉑微型線圈，幾乎等于小型鉑微型線圈。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，可以通過本發(fā)明公開的方法和材料得到更柔韌、未膨脹的含大單體水凝膠。當在醫(yī)療器械中使用時，這些水凝膠也可以得到更柔韌的醫(yī)療器械。
在另一實施方式中，單體被用于賦予可膨脹元件如下基團，這些基團適于偶合生物活性化合物，例如消炎試劑，諸如皮質(zhì)類固醇(潑尼松(prednisone)和地塞米松(dexamethasone))；或血管擴張劑，諸如一氧化二氮或肼屈嗪(hydralazine)；或抗血栓試劑，諸如阿司匹林和肝磷脂；或其它治療化合物、蛋白質(zhì)(諸如貽貝粘合蛋白(MAP))、氨基酸(諸如3-(3，4-二羥基苯基)-L-丙氨酸(DOPA))、基因、或細胞材料，參見美國專利5,658,308、WO 99/65401、Kui Hwang等的Polymer Preprints2001，42(2)，147 Synthesis and Characterization of Self-Assembling BlockCopolymers Containing Adhesive Moieties以及WO 00/27445，上述文獻公開的內(nèi)容通過引用插入本文。結(jié)合在水凝膠材料中的基團的實例包括，但不限于，羥基、胺和羧酸。
在另一實施方式中，可以通過摻入含有例如碘的單體和/或聚合物，或者可以通過摻入諸如鉭和鉑的不透射線金屬來使可膨脹元件1變得不透射線。
在一些實施方式中，載體構(gòu)件2具有柔軟、細長的結(jié)構(gòu)。適于載體構(gòu)件2的構(gòu)型包括，螺旋狀線圈、編織物和開縫(slotted)或開螺旋(spiral-cut)管子。載體構(gòu)件2可由任何適當?shù)纳锵嗳菪越饘倩蚓酆衔镏瞥?，所述生物相容性金屬或聚合物諸如為鉑、鎢、PET、PEEK、Teflon、Nitinol、尼龍、鋼等。所述載體構(gòu)件可被形成二級構(gòu)型，諸如螺旋、盒形、球形、平環(huán)、J-型、S-型或本領(lǐng)域已知的其它復雜形狀。Horton5,766,219、Schaefer申請10/043,947和Wallace6,860,893中公開了適當形狀的實例，所有上述專利文獻通過引用插入本文。
如前所述，本發(fā)明的一些實施方式可以包括如下聚合物，這種聚合物足夠柔軟、柔韌，從而基本上連續(xù)長的可膨脹元件1將形成與初始設定在載體構(gòu)件2中的構(gòu)型類似的二級構(gòu)型，而不需對器械進行預軟化或者將其暴露于血液、液體或蒸汽。
在一些實施方式中，載體構(gòu)件2具有至少一個間隙(gap)7，所述間隙的尺寸允許可膨脹元件1膨脹穿過該間隙(這個結(jié)構(gòu)的一個實施方式在圖1-2中示出)。在其它實施方式中，載體構(gòu)件2包括至少一個間隙7，該間隙允許可膨脹元件1暴露至體液，但是可膨脹元件1不需膨脹穿過間隙(這個結(jié)構(gòu)的一個實施方式在圖8中示出)。在其它實施方式中，載體構(gòu)件2基本上沒有間隙。更確切地說，流體被允許滲透通過器械的末端或通過輸送系統(tǒng)的管腔被注射，從而可膨脹元件1膨脹并迫使其穿過載體構(gòu)件2。
在圖1所示的一個實施方式中，可膨脹元件1包括丙烯酰胺或以聚(乙二醇)為基體的可膨脹水凝膠。載體構(gòu)件2包括線圈。載體構(gòu)件2中形成至少一個間隙7。可膨脹元件1以基本共軸構(gòu)型被設置在由載體構(gòu)件2所限定的腔體3內(nèi)。例如通過激光、焊料、粘合劑或熔融水凝膠材料本身，在器械11的遠端處形成末端(tip)4?？膳蛎浽?可以由近端連續(xù)延伸至遠端，或者其可以延伸到器械的一部分，然后在到達遠端或近端之前終止，或者其可以為二者。
作為實施例，在一個實施方式中，器械被形成治療腦動脈瘤的尺寸。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，可以重新設定用在這個實施例中的尺寸，從而治療更大或更小的損傷。在這個實施方式中，可膨脹元件1在膨脹前約為0.001”-0.030”，膨脹后約為0.002”-25”?？膳蛎浽鐬榧s5％-30％的丙烯酸鈉、10％-30％的分子量在400至30000g/mol范圍內(nèi)的聚(乙二醇)二丙烯酰胺、其余為水。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，可以通過改變丙烯酸鈉、PEG二丙烯酰胺和水的相對量來控制膨脹比率。這個實施方式中的載體構(gòu)件2是直徑在約0.005”-0.035”范圍內(nèi)的微型線圈。在另一實施方式中，微型線圈的直徑為0.008’-0.016’。微型線圈可以具有在0.0005”-0.01”范圍內(nèi)的細絲。在另一實施方式中，細絲范圍為0.00075”-0.004”。植入體11包括至少一個間隙7，其在0.5個細絲(0.00025”)長至20個細絲(0.2”)長的范圍內(nèi)。在另一實施方式中，間隙范圍介于約0.00025”至0.005”之間。在一個優(yōu)選的實施方式中，微型線圈的直徑為0.012”，具有0.002”的細絲，其中間隙7為0.0013”。連接器13被置于接近近端，從而允許植入體11以可拆卸方式偶合到輸送系統(tǒng)上，或推過或注射通過導管。在共同待審的Fitz的申請11/212,830、Guglielmi的US6,425,893、Ritchart的US4,994,069、Diaz的US6,063,100和Berenstein的US5,690,666中找到了輸送系統(tǒng)的實例，這些專利公開的內(nèi)容通過引用插入本文。
在這個實施方式中，植入體11通過如下構(gòu)成如前所述將水凝膠原料進行配制并混合，從而形成可膨脹元件1。將載體構(gòu)件2纏繞成螺旋或復雜形式，然后通過本領(lǐng)域已知技術(shù)將其加熱固定，從而形成在0.5mm至30mm的范圍內(nèi)的二級直徑，在5mm至100cm的范圍內(nèi)的長度。在加工、洗滌、可選酸處理后，該可膨脹元件1穿過載體構(gòu)件2的腔體3。然后，通過成結(jié)，將可膨脹元件1的遠端系在載體構(gòu)件2的遠端上?？梢允褂谜澈蟿?例如可UV固化粘合劑或環(huán)氧粘合劑)進一步增強可膨脹元件1和載體構(gòu)件2之間的結(jié)合并形成遠末端4?；蛘撸梢岳缤ㄟ^激光焊接或錫球(solder ball)形成末端。
在一些實施方式中，根據(jù)間隙7的尺寸和膨脹的比率，當可膨脹元件1膨脹時可以如圖7所示形成彎曲或彎折12。盡管彎曲或彎折12不會對器械的功能造成影響，但是在一些實施方式中希望避免上述彎曲或彎折12的形成。這可以通過如下來實現(xiàn)在可膨脹元件1置于載體構(gòu)件2中以前或者在可膨脹元件1的遠端被固定在載體構(gòu)件2上以后將其進行拉伸。例如，一旦可膨脹元件1的遠端被固定在載體構(gòu)件2上，將可膨脹元件1拉伸至最終長度是其起始長度的101％至1000％(例如，如果起始長度為1”，那么可膨脹元件被拉伸至1.01”-10.0”)，或者拉伸至足以防止在膨脹后的可膨脹元件1中形成彎曲的長度。例如，在先前所述腦動脈瘤治療的實施方式中，可膨脹元件1被拉伸至最終長度約為起始長度的125％-600％。在另一實施方式中，可膨脹元件被拉伸至最終長度約為起始長度的125％-300％。在一個優(yōu)選的實施方式中，可膨脹元件被拉伸至最終長度約為起始長度的267％。拉伸后，可以修剪可膨脹元件1以與載體構(gòu)件2的長度匹配，然后例如通過打結(jié)、粘合劑接合或本領(lǐng)域已知的其它技術(shù)將其接合到載體構(gòu)件2的近端。
一旦制成了植入體，就通過本領(lǐng)域已知方法將其連接到前面所述的輸送系統(tǒng)上。還可以將該器械暴露于例如電子束或γ輻射，以交聯(lián)可膨脹元件1并控制其膨脹。這在美國專利6,537,569中進行了描述，該專利轉(zhuǎn)讓給該申請的受讓人，并通過引用插入本文。
以前，由于現(xiàn)有器械(例如HES)的相對挺度，其二級尺寸通常被制成尺寸比治療點的尺寸(即體積)小1-2mm。本發(fā)明的植入體11的較高柔韌性和其總體設計允許植入體11的二級形狀被形成為尺寸幾乎等于治療位點的尺寸或甚至稍微較大。這種尺寸設計進一步降低了植入體在治療位點內(nèi)移動或滑動出治療位點的風險。
現(xiàn)有植入器械(諸如HES器械)目前為用戶提供約5分鐘的復位時間。然而，本發(fā)明的植入體11延長了復位時間的長度。在一些實施方式中，手術(shù)過程中的復位時間可以延長至約30分鐘。在這種情況下，為用戶提供了較長的定位時間，從而更好地達到所需植入體結(jié)構(gòu)。
圖2示出了與圖1所示類似的植入體11，其中可膨脹元件1穿過間隙7膨脹至尺寸大于載體構(gòu)件2。
圖3示出了植入體11，其中，多個可膨脹元件1彼此幾乎平行地延伸穿過載體構(gòu)件2。在一個實施方式中，這個結(jié)構(gòu)通過如下構(gòu)成使一個可膨脹元件1在植入體11的末端4成環(huán)，然后使可膨脹元件1的兩個末端都系在載體構(gòu)件2的近端上。在另一實施方式中，多股可膨脹元件1可以沿著載體構(gòu)件2的長度結(jié)合。這些實施方式的結(jié)構(gòu)還可以包括，如前所述拉伸可膨脹元件1以及/或者在載體構(gòu)件2中形成間隙。
圖4示出了這樣一個實施方式，其中植入體11包括非線圈載體構(gòu)件2。在一個實施方式中，載體構(gòu)件2通過如下形成采用例如刀片、激光或噴水器(water jet)對諸如聚酰亞胺、尼龍、聚酯、聚乙醇酸、聚乳酸、PEEK、Teflon、碳纖維或熱解碳、硅酮或本領(lǐng)域已知的其它聚合物的塑料管或片進行切割，從而形成縫、孔或其它開口(fenestration)，通過這些縫、孔或開口可膨脹元件1可以與體液接觸。這個實施方式中的塑料還可以包括不透射線試劑，諸如鎢粉末、碘或硫酸鋇。在另一實施方式中，載體構(gòu)件2通過如下形成采用例如酸刻蝕、激光、噴水器或本領(lǐng)域已知的其它技術(shù)對諸如鉑、鋼、鎢、Nitinol、鉭、鈦、鉻-鈷合金等的管或片進行切割。在另一實施方式中，載體構(gòu)件2通過如下形成編織、針織或包裹金屬或塑料纖維，從而形成開口。
圖5示出了植入體11，其包括載體構(gòu)件2、可膨脹元件1和抗拉伸構(gòu)件10?？估鞓?gòu)件10用于保護載體構(gòu)件2在輸送和復位過程中免于伸展或展開?？估鞓?gòu)件10可由各種金屬或塑料纖維制成，例如由鋼、Nitinol、PET、PEEK、Nylon、Teflon、聚乙烯、聚烯烴、聚烯烴彈性體、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸和各種其它本領(lǐng)域已知的縫合材料。植入體11的結(jié)構(gòu)可以通過如下形成如Ken的US6,013,084和Marks的US5,217,484所述，將抗拉伸構(gòu)件10的末端連接到載體構(gòu)件2的末端，上述兩篇專利通過引用插入本文?；蛘?，如Fitz的共同待審申請11/212,830中所述，抗拉伸構(gòu)件10的遠端可以連接載體構(gòu)件2的遠端附近，而抗拉伸構(gòu)件10的近端連接到輸送系統(tǒng)上。
圖6是另一個實施方式，其抗拉伸構(gòu)件10圍繞膨脹元件1進行包裹、打結(jié)或與膨脹元件1纏繞。這可以在可膨脹元件1的整個長度上出現(xiàn)，或者可以僅在一個區(qū)域內(nèi)進行包裹或打結(jié)，從而便于通過使用抗拉伸構(gòu)件10作為結(jié)合元件將可膨脹元件1結(jié)合到載體元件2上。
圖7示出了突出到載體元件2外部的可膨脹元件1的彎曲或彎折12。在一些實施方式中，可以例如通過如前所述拉伸可膨脹元件1來避免這種情況。這將在如下實施方式中進行，例如被配置成通過小微型導管輸送從而避免植入體11在輸送過程中粘在微型導管中的實施方式。在另一實施方式中，可使可膨脹元件1松弛，從而在植入體11中預形成彎曲或彎折。這可以在如下實施方式中進行，在所述實施方式中，例如需要大量體積填充物，因為彎曲和折層往往導致可膨脹元件1的總長度增加。
圖8示出了一個實施方式，其中可膨脹元件1被配置成膨脹至尺寸大于其原始尺寸，但小于載體構(gòu)件2的外部尺寸。這可以通過如下來實現(xiàn)調(diào)整其中可膨脹元件1包括水凝膠的實施方式中例如PEO二丙烯酰胺與丙烯酸鈉的比率。或者可以使用相對高劑量的輻射，以使可膨脹元件1交聯(lián)，從而限制其膨脹。當需要小體積填充物并且需要可膨脹元件1提供組織生長和分化用底物時，圖8中所示的實施方式是理想的。在用于治療腦動脈瘤的實施方式中，這個結(jié)構(gòu)被用作最終或“完工”線圈，或者用在尺寸用于治療小動脈瘤(直徑在10mm以下)的器械中，或者被用作第一“框架”或定位的3-D線圈。在一個實施方式中，可膨脹元件1包括如前所述摻有成孔劑的水凝膠，從而得到網(wǎng)狀基質(zhì)以利于細胞生長和愈合。如前所述，例如在可膨脹元件1中摻入生長激素或蛋白質(zhì)可以進一步增強植入體11引發(fā)生物響應的能力。
在本發(fā)明的一個實施方式中，血管阻塞器械包括具有外表面的可膨脹聚合物元件；載體構(gòu)件，其覆蓋所述可膨脹聚合物元件外表面的至少一部分，其中沒有載體被置于所述可膨脹元件的外表面內(nèi)。
在另一實施方式中，血管阻塞器械包括具有腔體的線圈和具有外表面的水凝膠聚合物，其中，所述水凝膠聚合物被放置于所述線圈的所述腔體內(nèi)，并且所述水凝膠聚合物不包含在所述水凝膠聚合物的外表面內(nèi)的線圈。
在另一實施方式中，血管阻塞器械包括被形成為二級構(gòu)型的載體構(gòu)件；和可膨脹元件，其中，所述可膨脹元件由被配制成足夠柔軟的聚合物制成，從而所述可膨脹元件基本上呈現(xiàn)在所述載體構(gòu)件內(nèi)形成的所述二級構(gòu)型的形狀，而無需預處理。
在另一實施方式中，血管阻塞器械包括被形成為二級構(gòu)型的載體構(gòu)件；和基本連續(xù)長的水凝膠，其中，所述器械基本上呈現(xiàn)在所述載體構(gòu)件內(nèi)形成的所述二級構(gòu)型的形狀，而無需預處理。
在另一實施方式中，血管阻塞器械包括具有內(nèi)腔的微型線圈和被設置在所述內(nèi)腔中的可膨脹元件。在這個實施方式中，可膨脹元件包括選自丙烯酰胺、聚(乙二醇)、普流尼克(Pluronic)和聚(氧化丙烯)的水凝膠。
在另一實施方式中，血管阻塞器械包括線圈和至少部分被設置在所述線圈中的水凝膠聚合物，其中，所述水凝膠具有初始長度，并且所述水凝膠聚合物已被拉伸至比所述初始長度更長的第二長度。
在另一實施方式中，血管阻塞器械包括可膨脹元件和限定內(nèi)腔的載體構(gòu)件，其中，所述可膨脹元件被設置在所述載體構(gòu)件的所述內(nèi)腔中，并且所述可膨脹元件已被拉伸至足夠長，從而防止可膨脹元件的彎曲突出穿過所述載體構(gòu)件。
本文公開的發(fā)明還包括一種制造醫(yī)療器械的方法。所述方法包括提供具有內(nèi)腔的載體構(gòu)件和可膨脹元件，將所述可膨脹元件插入所述載體構(gòu)件的所述內(nèi)腔中，并拉伸所述可膨脹元件。
在另一實施方式中，血管阻塞器械包括被載體元件封裝的可膨脹元件，其中，所述可膨脹元件基本上全部且基本上均勻地由具有膨脹性質(zhì)的材料組成。
在另一實施方式中，血管阻塞器械包括載體元件和可膨脹元件，其中，所述載體元件具有與其一級形狀不同的二級形狀，并且所述可膨脹元件在常規(guī)未經(jīng)處理的狀態(tài)下足夠柔軟，從而順應所述載體的二級形狀。
在另一實施方式中，血管阻塞器械包括載體和可膨脹元件，其中，所述可膨脹元件以沿著所述載體被拉伸的方式固定在所述載體上。
在另一實施方式中，血管阻塞器械包括載體，其具有多個沿著所述載體的間隙；和可膨脹元件，其沿著所述載體的內(nèi)部封套定位，其中對所述可膨脹元件的膨脹進行控制，從而所述可膨脹元件膨脹進入間隙，但是未越過所述載體的外部封套。
在另一實施方式中，血管阻塞器械包括載體構(gòu)件和可膨脹元件，其中，所述可膨脹元件由沿著所述載體伸展的多股組成。
在另一實施方式中，血管阻塞器械包括載體和可膨脹構(gòu)件，其中，所述載體具有非線圈圓柱形狀的結(jié)構(gòu)，并且所述可膨脹構(gòu)件被設置于所述載體內(nèi)部。
在另一實施方式中，血管阻塞器械包括載體、可膨脹構(gòu)件和抗拉伸構(gòu)件，所述可膨脹構(gòu)件和所述抗拉伸構(gòu)件被設置在所述載體的內(nèi)部區(qū)域中，并且在所述載體上的所述抗拉伸構(gòu)件處于拉緊狀態(tài)。
本文所公開的發(fā)明還包括一種治療體內(nèi)損傷的方法。所述方法包括，提供一種含有載體構(gòu)件和可膨脹元件的血管阻塞器械，其中，所述載體構(gòu)件被形成為具有與所述損傷幾乎相同直徑的二級構(gòu)型，并且將所述血管阻塞器械插入所述損傷。
盡管本說明書和附圖中已經(jīng)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是應當理解到，相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以進行各種變化和修正。因此，本發(fā)明的范圍并不局限于本文所述的特定實施方式和實施例，而應當認為涵蓋了可供選擇的實施方式和等同物。
除非另有指明，本說明書和權(quán)利要求書中使用的表示成分數(shù)量，以及分子量、反應條件等性質(zhì)等的所有數(shù)字都應當被理解為在所有情況下，用術(shù)語“大約”加以修飾。因此，除非有相反含義的說明，本說明書和所附權(quán)利要求書中示出的數(shù)量參數(shù)都是約數(shù)，它們可以根據(jù)本發(fā)明想要獲得的性質(zhì)而變動。至少，并且并非對權(quán)利要求書范圍等同原則的應用加以限制，每個數(shù)量參數(shù)至少應按照報道的有效數(shù)字的數(shù)，以及應用普通的湊整技術(shù)來解釋。雖然示出本發(fā)明寬廣范圍的數(shù)字范圍和參數(shù)是約數(shù)，但是具體實施例中所示的數(shù)值卻被盡可能地精確報道。但是，任何數(shù)值，必然含有一定誤差，這是它們各自的檢驗測量方法中發(fā)現(xiàn)的標準偏差必然導致的。
除非本文另有指明，或與上下文明顯矛盾，描述本發(fā)明的上下文(尤其在權(quán)利要求書的上下文)中使用的術(shù)語“一個”、“一種”和“這個”以及類似提法應當被理解為既包括單數(shù)又包括復數(shù)。本文中數(shù)值范圍的敘述僅僅用作該范圍內(nèi)每個單獨的值的速記方法。除非本文另有指明，每個單獨的值被包括進說明書，這與在本文進行個別敘述一樣。本文所述的所有方法都可以以任何合適的順序來進行，除非本文另有指明，或與上下文明顯矛盾。除非另有指明，本文提供的任何及所有例子，或者示例性的語言(例如，“諸如”)僅用來更好地闡述本發(fā)明，而非對發(fā)明范圍加以限制。說明書中任何語句都不應被解釋為表示對本發(fā)明的實施來說必要的、不要求保護的要素。
本文公開的本發(fā)明的替換性要素或?qū)嵤┓绞降姆纸M不應被理解為限制。每個組成員可被個別采用和被個別要求保護，或以與該組其它成員或本文中找到的其它要素的任何組合被采用和要求保護?？梢灶A見到，為了方便和/或可專利性的理由，組中的一個或多個成員可被包括進一組或從中刪除。當任何此類包括或刪除發(fā)生時，說明書在此被看作為含有經(jīng)過改動的組，因此滿足對所附權(quán)利要求書中所用的全部馬庫什組的支持。
本文中描述了本發(fā)明的某些實施方式，其包括發(fā)明人已知用來實施本發(fā)明的最佳方式。當然，在閱讀前述說明書的基礎上，對這些優(yōu)選實施方式的改動對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說將是明顯的。本發(fā)明的發(fā)明人預見了本領(lǐng)域技術(shù)人員合適地采用此類改動，發(fā)明人預期本發(fā)明可以以除了本文具體描述的方式之外的方式被實現(xiàn)。因此，只要適用法律允許，本發(fā)明包括對所附權(quán)利要求中提到的主題進行的所有改動和等同物。此外，所有可能的變化中，上面提到的要素的任何組合都被包括進本發(fā)明，除非本文另有指明，或與上下文明顯矛盾。
此外，本說明書中提到了大量參考文獻，包括專利和印刷公開物。上述參考文獻和印刷公開物中的每種在此都通過引用被分別包括進本文。
最后，應當理解，本文公開的本發(fā)明實施方式是為了闡述本發(fā)明的原理。可以進行的其它改動也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，舉例而言，而非限制，可按照本文的教導來使用本發(fā)明的替代性結(jié)構(gòu)。因此，本發(fā)明不被限制為僅僅是本文所述和所示出的。
權(quán)利要求
1.一種植入動物中的器械，所述器械包括具有可離子化官能團的水凝膠，其中，所述水凝膠包括至少一種大單體，而且所述水凝膠具有環(huán)境響應性，而且所述水凝膠具有約0.1mg至約85mg的未膨脹抗彎強度。
2.如權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述大單體具有約400g/mol至約35000g/mol的分子量。
3.如權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述水凝膠包括聚醚、聚氨酯、其衍生物或其組合。
4.如權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述可離子化官能團包括堿性基團。
5.如權(quán)利要求4所述的器械，其中，所述堿性基團包括胺、其衍生物或其組合。
6.如權(quán)利要求5所述的器械，其中，所述堿性官能團可以在高于所述官能團的pKa的pH下去質(zhì)子化，或者在低于所述官能團的pKa的pH下質(zhì)子化。
7.如權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述可離子化官能團包括酸性基團。
8.如權(quán)利要求7所述的器械，其中，所述酸性基團包括羧酸、其衍生物或其組合。
9.如權(quán)利要求8所述的器械，其中，所述酸性官能團可以在低于所述官能團的pKa的pH下質(zhì)子化，或者在高于所述官能團的pKa的pH下去質(zhì)子化。
10.如權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述水凝膠包括乙烯基、丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯、其衍生物或其組合。
11.如權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述大單體包括聚(乙二醇)、其衍生物或其組合。
12.如權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述大單體包括聚(乙二醇)二丙烯酰胺、聚(乙二醇)二丙烯酸酯、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯、其衍生物或其組合。
13.如權(quán)利要求12所述的器械，其中，所述大單體包括聚(乙二醇)二丙烯酰胺。
14.如權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述水凝膠基本上不含丙烯酰胺。
15.如權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述大單體采用至少一種烯屬不飽和化合物進行交聯(lián)。
16.如權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述大單體采用N，N’-亞甲基二丙烯酰胺、其衍生物或其組合進行交聯(lián)。
17.如權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述水凝膠利用選自N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、過硫酸銨、偶氮二異丁腈、過氧化苯甲酰、2，2’-偶氮二(2-甲基丙酰脒)二鹽酸鹽、其衍生物或其組合的聚合引發(fā)劑來聚合。
18.如權(quán)利要求1所述的器械，其中，所述水凝膠基本上不可再吸收。
19.一種用于制備具有環(huán)境響應性、植入動物中的水凝膠的方法，所述方法包括
a)將至少一種烯屬不飽和大單體、至少一種含有至少一個可離子化官能團的大單體或單體、至少一種聚合引發(fā)劑和至少一種溶劑進行組合，從而制備水凝膠；
b)對所述水凝膠進行處理，從而制備在生理學條件下具有響應性的環(huán)境響應性的水凝膠。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述至少一種可離子化官能團包括酸性基團。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述處理包括，將所述水凝膠在酸性環(huán)境中進行培養(yǎng)，從而使所述酸性基團質(zhì)子化。
22.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述酸性基團包括羧酸、其衍生物或其組合。
23.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述至少一種可離子化官能團包括堿性基團。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述處理包括，將所述水凝膠在堿性環(huán)境中進行培養(yǎng)，從而使所述堿性基團去質(zhì)子化。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述堿性基團包括胺、其衍生物或其組合。
26.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述溶劑包括水、乙醇或其組合。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中，所述溶劑包括水。
28.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述至少一種含有至少一個可離子化官能團的大單體或單體包括乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、其衍生物和其組合。
29.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述至少一種烯屬不飽和大單體包括聚(乙二醇)、其衍生物或其組合。
30.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述至少一種烯屬不飽和大單體包括聚(乙二醇)二丙烯酰胺、聚(乙二醇)二丙烯酸酯、其衍生物或其組合。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述至少一種烯屬不飽和大單體包括聚(乙二醇)二丙烯酰胺。
32.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述烯屬不飽和大單體的濃度為約5重量％至約40重量％。
33.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述溶劑的濃度為約20重量％至約80重量％。
34.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述組合進一步包括，添加至少一種交聯(lián)劑，所述交聯(lián)劑包括具有多個烯屬不飽和基團的化合物。
35.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述聚合引發(fā)劑包括氧化-還原聚合引發(fā)劑。
36.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述聚合引發(fā)劑包括N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、過硫酸銨、偶氮二異丁腈、過氧化苯甲酰、2，2’-偶氮二(2-甲基丙酰脒)二鹽酸鹽、其衍生物或其組合。
37.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述組合進一步包括，添加成孔劑。
38.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述酸性基團在植入動物中后能夠去質(zhì)子化。
39.如權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述堿性基團在植入動物中后能夠質(zhì)子化。
40.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述烯屬不飽和大單體包括聚(乙二醇)二丙烯酰胺，所述至少一種含有至少一個可離子化官能團的大單體或單體包括丙烯酸鈉，所述至少一種聚合引發(fā)劑包括過硫酸銨和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺，所述溶劑包括水。
41.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述烯屬不飽和大單體具有約400g/mol至約35000g/mol的分子量。
42.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述具有環(huán)境響應性的水凝膠基本上不可再吸收。
43.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述具有環(huán)境響應性的水凝膠基本上不含丙烯酰胺。
44.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述至少一種烯屬不飽和大單體是非離子的。
45.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述具有環(huán)境響應性的水凝膠具有約0.1mg至約85mg的未膨脹抗彎強度。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于阻塞體腔的器械，例如用于栓塞化血管動脈瘤等，并且涉及制造和使用上述器械的方法。所述器械具有新型的可膨脹材料、新型的內(nèi)部構(gòu)造或二者。所提供的器械非常柔軟且能夠使配備對身體組織、導管、體腔等的損害較輕或沒有損害。
文檔編號A61L31/04GK101500623SQ200780022149
公開日2009年8月5日 申請日期2007年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月15日
發(fā)明者格雷戈里·M·克魯斯, 邁克爾·J·康斯坦特, 特倫特·特蘭 申請人:微溫森公司