專利名稱：：用于變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病的包含三環(huán)性三唑并苯并氮雜衍生物的預(yù)防劑或治療劑的制作方法用于變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病的包含三環(huán)性三唑并苯并氮雜萆衍生物的預(yù)防劑或治療劑相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)基于在先日本專利申請(qǐng)?zhí)?55706/2006(申請(qǐng)日2006年3月2日)和055711/2006(申請(qǐng)日2006年3月2日)并要求它們的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，其中所述專利的完整內(nèi)容在本文中通過參考而并入。
背景技術(shù)：
：發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供了用于變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病的預(yù)防劑或治療劑，其包含三環(huán)性三唑并苯并氮雜萆(triazolobenzazepine)衍生物。更具體地，本發(fā)明提供了用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病的藥物組合物，其包含7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二氧代-lH-l,2，3-三唑并[4，5-clll苯并氮雜萆、其前體藥物或其可藥用鹽。
背景技術(shù)：
：變應(yīng)性眼病是涉及眼及其周圍組織的由于多種刺激所誘導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)如免疫反應(yīng)的癥狀。其具體的例子包括季節(jié)變應(yīng)性結(jié)膜炎、慢性變應(yīng)性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、特應(yīng)性角結(jié)膜炎和巨乳頭性結(jié)膜炎。在它們當(dāng)中，變應(yīng)性結(jié)膜炎的病理學(xué)狀態(tài)主要是基于I型變態(tài)反應(yīng)的結(jié)膜/角膜炎性疾病。I型變態(tài)反應(yīng)是包含早期相(速發(fā)型反應(yīng))和晚期相(遲發(fā)型反應(yīng))的二相反應(yīng)。早期相在暴露于抗原15至30分鐘后出現(xiàn)并且在此后1至2小時(shí)內(nèi)消失。晚期相在早期相消失后6至12小時(shí)出現(xiàn)并且持續(xù)24至48小時(shí)(見HansenI.等變應(yīng)性鼻炎早期相和晚期相中的炎癥介質(zhì)，Curr.Opin.AllergyClin.Immunol.4;159-163，2004)。在早期相中，癥狀如瘙癢、流淚、充血、結(jié)膜和眼瞼水腫因化學(xué)遞質(zhì)如從肥大細(xì)胞中釋放的組胺的作用而出現(xiàn)。另一方面，晚期相是由炎癥細(xì)胞如T細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的侵入、由它們產(chǎn)生的細(xì)胞因子/趨化因子、從嗜酸性粒細(xì)胞釋放的毒性蛋白所誘導(dǎo)的持續(xù)性炎癥反應(yīng)。認(rèn)為晚期相參與病理學(xué)狀態(tài)的嚴(yán)重性增加及拖延(見AzumaKozue,OhnoShigeaki:變應(yīng)性結(jié)膜疾病概覽，"NEWMOOK眼科變應(yīng)性眼病6",OhnoShigeaki等編著，KANEHARA&Co.,LTD.,1-5，2003)。對(duì)于早期相，組胺釋放抑制劑色甘酸鹽(cromoglycate)、和抗組胺藥是有效的(見KingH.C.等編著的"AllergyinENTPracticeThebasicguide2nd(耳鼻喉科實(shí)踐中的變態(tài)反應(yīng)，基本指南，第二版"中KingH.C.:變應(yīng)性鼻炎的藥物療法，ThiemeMedicalPublisher,Inc.178-204，2005)。另一方面，晚期相例如由細(xì)胞因子/趨化因子和毒性蛋白以及組胺而誘導(dǎo)(見KramerM.F.等晚期相變應(yīng)性反應(yīng)中的鼻IL-16和MIP-la.AllergyandAsthmaProc.22;127-132，2001;EconomidesA和KalinerM.A.:第5章變應(yīng)性鼻炎，在KalinerM.A編著的"CurrentReviewofRhinitis(鼻炎最新綜述)"中，CurrentMedicine,Inc.35-51,2002)。它們?cè)谕砥谙嗟难装Y中發(fā)揮重要作用。在這種聯(lián)系下，存在即便左卡巴斯汀(levocabastine)(其是最有效的抗組胺藥)也不能抑制晚期相的報(bào)道(見A.B.KayBlackwellScience,lnc.編著的"AllergyandAllergicDiseases(變態(tài)反應(yīng)和變應(yīng)性疾病)"中，HingoraniM.和LightmanS.:眼變態(tài)反應(yīng)，1645-1670，1997)。相具有極有效的作用(見CiprandiG.B等地夫可特(Deflazacort)針對(duì)由變應(yīng)原特異性結(jié)膜激發(fā)試驗(yàn)所誘導(dǎo)的晚期相但不針對(duì)早期相反應(yīng)有保護(hù)作用.Allergy48;421-430，1993)。然而，類固醇具有副作用風(fēng)險(xiǎn)，如引起眼壓增加和青光眼發(fā)作。因此，推薦短期使用類固醇。此外，也應(yīng)當(dāng)由眼科專業(yè)醫(yī)生定期對(duì)副作用實(shí)施檢查(見TakamuraEtsuko:變應(yīng)性結(jié)膜炎中眼部療癢的病因及治療，Allergology19;444-449，2005;BarneyN.P.和GrazianoF.M.:眼的變應(yīng)性和免疫學(xué)疾病，在AdkinsonN.F.等編著的Middleton'sAllergyprinciples&practice第6版，Mosby，Inc.1599-1617,2003)。因此，對(duì)變應(yīng)性眼病中類固醇的使用存在諸多限制，并且因此使用類固醇M煩的。因而，仍需要開發(fā)用于治療和預(yù)防變應(yīng)性眼病的醫(yī)藥品，所述醫(yī)藥品在晚期相中也有效并且沒有副作用。變應(yīng)性鼻病是涉及鼻及其周圍組織的基于由多種刺激所誘導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)如免疫反應(yīng)的癥狀。其具體例子包括季節(jié)變應(yīng)性鼻炎、全年變應(yīng)性鼻炎和變應(yīng)性鼻竇炎(allergicsinusitis)。變應(yīng)性鼻炎的臨床疾病也基于I型變態(tài)反應(yīng)。在I型變態(tài)反應(yīng)的早期相中，例如噴咬、瘙癢、鼻流汁和鼻粘膜水腫因化學(xué)介質(zhì)如從肥大細(xì)胞中釋放的組胺而出現(xiàn)。如同眼病的情況，組胺釋放抑制劑色甘酸鹽、和抗組胺藥在早期相中也是有效的。然而在晚期相中，除組胺以外，還有由浸潤的炎癥細(xì)胞如T細(xì)胞和嗜酸性粒所產(chǎn)生的細(xì)胞細(xì)胞因子/趨化因子和毒性蛋白也誘導(dǎo)上述癥狀。因此，據(jù)報(bào)道不能僅通過阻斷組胺的作用而獲得任何滿意的效應(yīng)(見BenschG.W.等評(píng)估鼻抗原攻擊后鼻分泌物中的細(xì)胞因子缺乏抗組胺藥的影響.Ann.AllergyAsthmaimmunol.88;457-462，2002)。認(rèn)為晚期相參與病理學(xué)狀態(tài)嚴(yán)重性增加和拖延，并且實(shí)際上，抗組胺藥的內(nèi)服藥物廣泛用作鼻炎的基本處方藥物。然而，據(jù)報(bào)道額外施用抗組胺藥的滴鼻劑至鼻炎患者未改善這種作用(見BeregerW.E.等氮卓斯汀(azelasthie)鼻噴霧劑在對(duì)氯雷他定(loratadine)沒有令人滿意應(yīng)答的患者中的效力，Ann.AllergyAsthmaImmunol.91;205-211,2003;LaForceC.F.等氮卓斯汀鼻噴霧劑在用非索非那定(fexofenadine)治療后仍然有癥候的季節(jié)變應(yīng)性鼻炎患者中的效力，Ann.AllergyAsthmaImmunol.93;154-159，2004)。這支持^口it匕事實(shí)，即晚期相中因侵入的炎癥細(xì)胞所誘導(dǎo)的癥狀不能亳不困難地由抗組胺藥抑制。類固醇具有有效的細(xì)胞因子/趨化因子產(chǎn)生抑制性活性并針對(duì)變應(yīng)性鼻炎變態(tài)反應(yīng)中的晚期相具有極有效的作用(見DrainK丄.和LiJ.T.C.:第17章皮質(zhì)類固醇及其在鼻炎中的用途，在"CurrentReviewofRhinitis(鼻炎最新綜述)"中,KalinerM.A.編著,CurrentMedicine,Inc.163-173，2002)。就鼻炎中的臨床作用而言，已經(jīng)證實(shí)類固醇勝過抗組胺藥(見AdrinsonJr.N.F.等編著的"Middleton'sAllergyPrinciples&Practice第6版"中SchleimerR,P.等:糖皮質(zhì)激素，Mosby，Inc.870-913，2003)。然而類固醇有時(shí)候在鼻內(nèi)誘導(dǎo)局部副作用如鼻出血、局部刺激和干燥(見上文所述的DrainK丄.和Li丄T.C.:第17章皮質(zhì)類固醇及其在鼻炎中的用途，在KalinerM.A.編著的"CurrentReviewofRhinitis(鼻炎最新綜述)"中，CurrentMedicine,Inc.163-173，2002)。在患有變應(yīng)性疾病合并其它變應(yīng)性疾病如哞喘及特應(yīng)性濕滲并且已經(jīng)使用類固醇的患者中，在一些情況下，添加鼻用類固醇有時(shí)候造成對(duì)類固醇的過度暴露并且增加全身性副作用的風(fēng)險(xiǎn)(下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)抑制和抑制青春期中的早期生長)。出于這些原因，對(duì)變應(yīng)性鼻病中類固醇的使用存在諸多限制。因此，本領(lǐng)域仍需要開發(fā)用于治療和預(yù)防變應(yīng)性鼻病的醫(yī)藥品，所述醫(yī)藥品在晚期相中也有效并且引起副作用的可能性更小。7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二氧代-lH-l，2，3-三唑并[4，5-cjll苯并氮雜萆(本文此后稱作"化合物A")是具有下列結(jié)構(gòu)的化合物并且已知具有抗過敏活性(見WO95/18130(日本專利號(hào)3290664和美國專利號(hào)5686442)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(化合物A)然而，該文獻(xiàn)(上文所述的WO95/18130)涉及用于預(yù)防變應(yīng)性疾病的經(jīng)口劑(片劑和膠嚢劑)中的有效成分。實(shí)際上，藥理學(xué)試驗(yàn)例僅顯示在通過經(jīng)口施用含有化合物A的三環(huán)性苯并氮雜萆衍生物而抑制變態(tài)反應(yīng)方面的預(yù)防作用。具體而言，該文獻(xiàn)公開了通過在變態(tài)反應(yīng)發(fā)作前經(jīng)口施用三環(huán)性苯并氮雜蕈衍生物而抑制足部皮膚中變態(tài)反應(yīng)的預(yù)防作用。該文獻(xiàn)描述了發(fā)作抑制效果(抑制率)是約50%。如上所述，抑制組胺釋放的色甘酸鹽是在變態(tài)反應(yīng)早期相中有效的。然而，應(yīng)當(dāng)注意以下事實(shí)。在暴露于抗原之前施用時(shí)，色甘酸鹽是有效的，然而另一方面，在變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)后，該作用消失。因此，認(rèn)為色甘酸鹽具有這樣的特性，即作用發(fā)生慢并且該作用是溫和的。另一方面，在臨床上，由于治療是在有癥候的狀態(tài)下開始的，因而不能僅由預(yù)防作用而毫不困難地期望滿意的臨床效果。因此在變態(tài)反應(yīng)發(fā)作之后施用藥劑時(shí)顯現(xiàn)治療效果是十分重要的。2-(l-異丙氧基羰基氧基-2-甲基丙基)-7,8-二曱氧基-4(5H)，10-二氧代-211-1，2，3-三唑并14，5-(^11苯并氮雜革(本文此后常稱作"化合物B，，)是化合物A的前體藥物并具有以下結(jié)構(gòu)。已知化合物B在穿過消化道粘膜后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成化合物A并且顯現(xiàn)抗過敏作用作為其藥物效力。已經(jīng)證實(shí)與化合物A相比，化合物B在經(jīng)口施用后可以提高吸收達(dá)7倍(見WO99/16770(日本專利號(hào)3188482和美國專利號(hào)6372735)。(化合物B)然而該文獻(xiàn)(上文所述的WO99/16770)也涉及用于預(yù)防變應(yīng)性疾病的經(jīng)口劑中的有效成分，并且僅公開了經(jīng)口劑如片劑和細(xì)粒劑作為制劑例子。另外，該文獻(xiàn)中公開的藥理學(xué)試驗(yàn)實(shí)施例也涉及經(jīng)口劑。通常，即便活性成分例如在消化道中經(jīng)粘膜吸收至活體內(nèi)并表現(xiàn)優(yōu)異的作用時(shí)，實(shí)際上不能說可以在腸胃外施用中維持可與經(jīng)口施用時(shí)可比較的優(yōu)異作用。例如，當(dāng)腸胃外制劑局部施用至變應(yīng)性疾病的耙器官中的粘膜時(shí)，由于目的活性成分直接作用于患病部分，因此，應(yīng)當(dāng)充分考慮劑量和劑型。此外，由直接作用所致副作用的可能性也不可忽視。通常，應(yīng)當(dāng)與經(jīng)口施用的研究結(jié)果不同地另外單獨(dú)地進(jìn)行研究。發(fā)明概述本發(fā)明人現(xiàn)已對(duì)預(yù)防和治療變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病中有效并且不顯現(xiàn)明顯副作用的醫(yī)藥品進(jìn)行了研究。作為結(jié)果，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)晚期相可以通過局部施用化合物A至眼或鼻而在變態(tài)反應(yīng)發(fā)作之前基本上完全受到抑制(即用于預(yù)防目的)。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)晚期相可以通過局部施用化合物A至眼或鼻而在變應(yīng)性炎癥進(jìn)展期間有效地受到抑制(即用于治療目的)。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成化合物A的化合物B具有與化合物A相同的作用并且因此是可用的。本發(fā)明以這些研究結(jié)果為基礎(chǔ)。因此，本發(fā)明的目的是提供在預(yù)防和治療變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病中有效并且與此同時(shí)顯現(xiàn)^[艮少副作用及適于局部施用的醫(yī)藥品。根據(jù)本發(fā)明，提供了用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病的藥物組合物，其包含7，8-二甲氧基-4(5H),10-二氧代-lH-l,2，3-三唑并[4，5-c1[11苯并氮雜萆(化合物A)、其前體藥物或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供了用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病的藥物組合物，其包含2-(1-異丙氧基羰基氧基-2-曱基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二氧代-211-1,2，3-三唑并4,5-(0[11苯并氮雜革(化合物B)或其可藥用鹽?；衔顱是化合物A的前體藥物。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，預(yù)防性或治療性藥物組合物作為點(diǎn)眼劑(ocularinstillation)施用。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，預(yù)防性或治療性藥物組合物作為滴鼻劑(nasaldrops)施用。在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案中，預(yù)防性或治療性藥物組合物還包含可藥用栽體。根據(jù)本發(fā)明，還提供了用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病的方法，其包括施用預(yù)防有效量或治療有效量的7，8-二曱氧基-4(5H),10-二氧代-111-1，2,3-三唑并[4，5-<:1111苯并氮雜萆、其前體藥物或其可藥用鹽至哺乳動(dòng)物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病的方法，其包括施用預(yù)防有效量或治療有效量的2-(l-異丙氧基羰基氧基-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二氧代-2H-l，2，3-三唑并4，5-cI[lj苯并氮雜革或其可藥用鹽至哺乳動(dòng)物。本發(fā)明，還提供了7,8-二甲氧基-4(5H)，10-二氧代-lH-l，2，3-三唑并4，5-cim苯并氮雜簞、其前體藥物或其可藥用鹽的用途，用于制備預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病的藥劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了2-(l-異丙氧基羰基氧基-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二氧代-2H-l，2，3-三唑并14，5-cJlll苯并氮雜萆或其可藥用鹽的用途，用于制備預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病的藥劑。此外，本發(fā)明可以視作(1)用于變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病的預(yù)防劑或治療劑，其包含7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二氧代-lH-l，2，3-三唑并H，5-c[1苯并氮雜萆或其可藥用鹽；(2)用于變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病的預(yù)防劑或治療劑，其包含2-(l-異丙氧基羰基氧基-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(511),10-二氧代-211-1，2，3-三唑并[4，5-(^1苯并氮雜萆或其可藥用鹽；(3)根據(jù)以上項(xiàng)(1)或(2)的用于變應(yīng)性眼病的預(yù)防劑或治療劑，其作為點(diǎn)眼劑施用；(4)才艮據(jù)以上項(xiàng)(l)或(2)的用于變應(yīng)性鼻病的預(yù)防劑或治療劑，其作為滴鼻劑施用。用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病的本發(fā)明藥物組合物具有4艮少副作用，并且在對(duì)現(xiàn)有的滴眼劑或滴鼻劑的療法顯示抗性的所述晚期相中具備有效預(yù)防作用和治療作用。發(fā)明詳述化合物化合物A(7，8-二曱氧基-4(5H),10-二氧代-lH-l，2,3-三唑并[4，5-cHlI苯WO95/18130中對(duì)該化合物產(chǎn)生方法的描述和對(duì)實(shí)施例43的所述方法而產(chǎn)生。本發(fā)明中的活性成分可以是化合物A的前體藥物、或者是化合物A、化合物A的前體藥物的可藥用鹽?；衔顰的前體藥物是這樣的類型，其中該化合物A中的1,2，3-三唑基已經(jīng)受到修飾，并且可以根據(jù)上文所述WO99/16770而產(chǎn)生。本發(fā)明中優(yōu)選的前體藥物是化合物B(2-(l-異丙氧基羰基氧基-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5H),10-二氧代-2H-l，2,3-三唑并4,5-cl[lj苯并氮雜革)并且可以通過上文所述的WO99/16770中對(duì)實(shí)施例20的描述而產(chǎn)生。在本發(fā)明中，化合物A或化合物B作為活性成分可以轉(zhuǎn)化成能夠用作活性成分的其可藥用鹽?；衔顰或化合物B的可藥用鹽包括可醫(yī)用的非毒性鹽。合適的非毒性鹽包括堿金屬鹽或堿土金屬鹽，如鈉、鉀或4丐鹽；氬離酸鹽，如氫氟酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽或氫碘酸鹽；無機(jī)酸鹽，如硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；低級(jí)烷基磺酸鹽，如曱磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或乙磺酸鹽("低級(jí)烷基"優(yōu)選地是Cl-3烷基)；芳基磺酸鹽，如苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}；有機(jī)酸鹽，如延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽或馬來酸鹽；和氨基酸鹽，如谷氨酸鹽或精氨酸鹽。藥物組合物如工作實(shí)施例中所示，局部施用(點(diǎn)眼施用)作為本發(fā)明中活性成分的化合物A至實(shí)驗(yàn)動(dòng)物確實(shí)顯示針對(duì)變應(yīng)性眼病、尤其變應(yīng)性結(jié)膜炎的預(yù)防作用和治療作用。這種作用顯著優(yōu)于現(xiàn)有藥物并且還可以抑制晚期相變態(tài)反應(yīng)(試驗(yàn)實(shí)施例1和2)。此外，當(dāng)化合物A和化合物B作為點(diǎn)眼劑施用時(shí)，化合物A和化合物B的濃度可以在比經(jīng)口施用時(shí)的更高濃度上以更長的時(shí)間局部維持(試驗(yàn)實(shí)施例3)。局部施用(點(diǎn)鼻施用)化合物A病、尤其變應(yīng)性鼻炎的預(yù)防作用和治療作用。這種作用顯著優(yōu)于現(xiàn)有藥物(試驗(yàn)實(shí)施例4-l，4-2和5)。當(dāng)化合物A和化合物B作為滴鼻劑施用和經(jīng)口施用時(shí)，點(diǎn)鼻施用可以在較低的劑量上實(shí)現(xiàn)較高的抑制性作用(尤其試驗(yàn)實(shí)施例4-2和4-3)。WO99/16770顯示了化合物B是化合物A的前體藥物。另外，從安全性角度看，與經(jīng)口施用相比，在局部施用(點(diǎn)目艮/點(diǎn)鼻施用)中，對(duì)全部身體的暴露量低并且在低得多的劑量上顯現(xiàn)有效作用，表明全身性副作用可能顯著地降低。此外，局部刺激試驗(yàn)的結(jié)果顯示了化合物A和化合物B的安全性。具體而言，研究了對(duì)人眼中角膜的上皮細(xì)胞的毒性。作為結(jié)果，對(duì)于24小時(shí)細(xì)胞存活率而言，在濃度范圍100nM-0.3mM中沒有觀察到任何毒性。這種濃度是將化合物A顯示充分效果的0.1%液體劑點(diǎn)眼時(shí)的眼組織最大濃度1.29pg/g(4.7pM)的60倍以上。即便當(dāng)實(shí)施使用兔子的重度眼刺激試驗(yàn)時(shí)，在所述試驗(yàn)中點(diǎn)目艮每日6次，間隔30分鐘實(shí)施，持續(xù)2日，結(jié)果如下對(duì)于3%化合物A和1%化合物B,觀察到結(jié)膜僅輕微變紅，并且對(duì)于0.5%化合物A,根本觀察不到刺激作用，表明這些化合物是高度安全的藥物。因此，本發(fā)明中的活性成分顯現(xiàn)對(duì)變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病的優(yōu)異預(yù)防作用或治療作用，優(yōu)選地當(dāng)局部應(yīng)用時(shí)。如上所述，根據(jù)本發(fā)明，提供了用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病的藥物組合物，所述藥物組合物包含化合物A、其前體藥物或其可藥用鹽、或化合物B或其可藥用鹽。變應(yīng)性眼病包括例如季節(jié)變應(yīng)性結(jié)膜炎、慢性變應(yīng)性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、特應(yīng)性角結(jié)膜炎和巨乳頭性結(jié)膜炎。變應(yīng)性鼻病包括例如季節(jié)變應(yīng)性鼻炎、慢性變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性鼻竇炎和花粉癥。用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病的本發(fā)明藥物組合物可以是任何藥物組合物，只要它可以局部施用例如至眼部粘膜。本發(fā)明的這種藥物組合物優(yōu)選地作為點(diǎn)眼劑施用。局部施用、尤其點(diǎn)眼可以有利地高度抑制結(jié)膜(其是變應(yīng)性眼病中的草巴器官)內(nèi)的炎癥反應(yīng)。因此，本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選地以點(diǎn)眼劑形式使用。用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病的藥物組合物作為點(diǎn)眼劑施用時(shí)，該藥物組合物可以根據(jù)常規(guī)方法通過將該藥物組合物與本身已知的可藥用載體、賦形劑和稀釋劑混合而配制成滴眼劑。在本發(fā)明中，可藥用載體、賦形劑和稀釋劑有時(shí)候統(tǒng)稱為可藥用載體。用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病的本發(fā)明組合物作為滴眼劑使用時(shí)，這種藥物組合物可以以作為滴眼劑常用的任何形式提供。例如，滴眼劑可以以水性滴眼劑如水性滴眼液體劑、水性懸浮滴眼液體劑、粘性滴眼液體劑和可溶化滴眼液體劑；以及非水性滴眼劑如非水性滴眼液體劑和非水性懸浮液體劑形式提供。在本發(fā)明中，更優(yōu)選水性滴眼液體劑。用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病的藥物組合物例如配制成水性滴眼液體劑時(shí)，可以在水性滴眼液體劑中恰當(dāng)?shù)負(fù)饺攵喾N常用于水性滴眼液體劑中的添加劑。添加劑包括緩沖劑、張度調(diào)節(jié)劑、防腐劑、保存劑、增溶劑(穩(wěn)定劑)、pH調(diào)節(jié)劑、增稠劑和螯合劑。用于預(yù)防或治療變應(yīng)性鼻病的本發(fā)明藥物組合物可以是任何藥物組合物，只要它可以局部施用例如至鼻粘膜。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選地作為滴鼻劑施用。局部施用、尤其點(diǎn)鼻施用可以有利地高度抑制鼻粘膜(其是變應(yīng)性鼻病中的耙器官)內(nèi)的炎癥反應(yīng)。因此，本發(fā)明的這種藥物組合物優(yōu)選地滴鼻劑形式使用。用于預(yù)防或治療變應(yīng)性鼻病的藥物組合物作為滴鼻劑施用時(shí)，該藥物組合物可以根據(jù)常規(guī)方法通過將該藥物組合物與本身已知的可藥用載體、賦形劑和稀釋劑混合而配制成滴鼻劑。用于預(yù)防或治療變應(yīng)性鼻病的本發(fā)明組合物作為滴鼻劑使用時(shí)，這種藥物組合物可以以作為滴鼻劑常用的任何形式提供。例如，滴鼻劑可以以水性滴鼻劑如水性滴鼻液體劑、水性懸浮滴鼻液體劑、非水性滴鼻液體劑、非水性懸浮滴鼻液體劑或凝膠滴鼻液體劑形式提供。用于預(yù)防或治療變應(yīng)性鼻病的藥物組合物例如配制成滴鼻劑時(shí)，可以在滴鼻劑中恰當(dāng)?shù)夭⑷攵喾N常用于滴鼻劑中的添加劑。添加劑包括緩沖劑、張度調(diào)節(jié)劑、防腐劑、增溶劑(穩(wěn)定劑)、pH調(diào)節(jié)劑、增稠劑和螯合劑?？捎糜诒景l(fā)明中的緩沖劑包括例如硼酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、酒石酸鹽緩沖劑和乙酸鹽緩沖劑。張度調(diào)節(jié)劑包括例如鹽如氯化鈉、糖類如山梨醇、甘露醇和葡萄糖、多元醇如丙三醇、聚乙二醇和丙二醇。防腐劑包括例如苯扎氯銨、芐索氯銨和對(duì)羥基苯甲酸酯如對(duì)羥基苯曱酸甲酯及對(duì)羥基苯曱酸乙酯。保存劑包括對(duì)羥基苯甲酸酯和苯扎氯銨。pH調(diào)節(jié)劑包括例如氫氧化鈉、氫氧化銨、氫氯酸、乙酸和磷酸。增稠劑包括例如甲基纖維素、羧曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸及其鹽。它們可以以兩種或多種組合^f吏用。用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病的藥物組合物作為眼用軟膏劑使用時(shí)，純化羊毛脂、凡士林、Plastibase、和液體石蠟可以適當(dāng)?shù)赜米餮塾密浉鄤┑幕|(zhì)。用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病的藥物組合物中，本發(fā)明的活性成分可以合適地與其他眼科學(xué)化學(xué)劑如馬來酸氯苯那敏、鹽酸萘甲唑啉、奧磺酸鈉、氯化溶菌酶、甘草次酸(glycyrrhetinicacid),或與用于治療鼻病的化學(xué)劑組合而使用，只要可以達(dá)到預(yù)期的目標(biāo)。本發(fā)明藥物組合物的劑量可以根據(jù)該藥物組合物中所含活性成分的量適當(dāng)?shù)刈兓?。?duì)于預(yù)防或治療作為耙疾病的變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病，將預(yù)防有效量或治療有效量的活性成分施用至患者。表述"預(yù)防有效量或治療有效量"意指可以在患有目的變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病的患者中實(shí)現(xiàn)預(yù)防作用或治療作用的量。通常，有效量可以在考慮了具體情況如年齡、體重、性別、疾病類型和患者癥狀的嚴(yán)重性后適當(dāng)?shù)卮_定。在本發(fā)明中，當(dāng)使用化合物A時(shí)，所用化合物A的量可以是任意量，只要預(yù)期的作用可以實(shí)現(xiàn)，并且可以根據(jù)例如癥狀和年齡而變化?；衔顰的量優(yōu)選地是0.001至3重量％，更優(yōu)選地0.01-1重量％。對(duì)于眼科施用(點(diǎn)眼施用)，化合物A可以例如通過每日兩次至四次，每次一滴至數(shù)滴眼而施用。當(dāng)嚴(yán)重性水平較高時(shí)，化合物A可以例如作為點(diǎn)眼劑每日數(shù)次施用。點(diǎn)眼劑量一般是約30^1。對(duì)于點(diǎn)鼻施用，化合物A可以通過滴鼻或通過從填充有化合物A的噴霧瓶中噴霧以每日1至4次每次劑量10-200nL施用。在本發(fā)明中，當(dāng)使用化合物B時(shí)，所用化合物B的量可以是任意量，只要預(yù)期的作用可以實(shí)現(xiàn)，并且可以根據(jù)例如癥狀和年齡而變化，化合物B的量優(yōu)選地是0.001至3重量％，更優(yōu)選地0.01-1重量％。對(duì)于點(diǎn)眼施用，化合物B可以例如通過每日兩次至四次，每次一滴至數(shù)滴眼而施用。當(dāng)嚴(yán)重性水平較高時(shí)，化合物B可以例如作為點(diǎn)眼劑每日數(shù)次施用。點(diǎn)眼劑量一般是約30nl。對(duì)于點(diǎn)鼻施用，化合物B可以通過滴鼻或通過從填充有化合物B的噴霧瓶中噴霧以每日1至4次每次劑量10-200^L施用。用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病的藥物組合物可以處于作為滴眼劑或滴鼻劑而常用的pH范圍內(nèi)，并且優(yōu)選地是4.0-8.0。實(shí)施例本發(fā)明進(jìn)一步以不意圖作為限制本發(fā)明的以下實(shí)施例說明。試驗(yàn)實(shí)施例1:對(duì)變應(yīng)性結(jié)膜炎的預(yù)防作用試驗(yàn)實(shí)施例1-1:化合物A對(duì)變應(yīng)性結(jié)膜炎的預(yù)防作用準(zhǔn)備了力,性SD大鼠。百日咳博德特氏菌(J0/Y/efe〃fl/^"mm/s)(4x101()個(gè))和lmg二硝基苯基化卵清蛋白(下文中有時(shí)縮寫成"DNP-OA")皮下施用至大鼠的足墊。在施用8至10日之后，施用3%DNP-OA溶液至大鼠右眼以誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)。在一些實(shí)驗(yàn)中，為證實(shí)染料泄露部位和水肺部位，注射染料，并且在解剖學(xué)上證實(shí)染料泄露部位與水腫部位是一致的。在誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)6小時(shí)后靜脈內(nèi)施用伊文思藍(lán)(一種染料)(25mg/kg)。在誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)9小時(shí)后，收獲大鼠眼球。此外，從眼球中取出晶狀體、眼房水、和玻璃體內(nèi)容物，并且測(cè)定組織的重量。另外，測(cè)定所收獲的眼組織中的染料泄露量。為測(cè)定染料，將眼組織浸入0.15mL的1NKOH并且在37。C裂解2或3日。將0.6N砩酸/丙酮混合液(0.9mL)添加至裂解的組織，并且將混合物于1750g離心15分鐘。用MultiskanJX(由LabsystemLtd.制造)測(cè)定上清液中伊文思藍(lán)的吸光度(630nm)。以染料的量作為染料泄露量。將化合物A溶解于0.15M碳酸氫鈉，并且將溶液調(diào)節(jié)至pH7.2。對(duì)于對(duì)照組，施用調(diào)節(jié)至pH7.2的0.15M碳酸氫鈉。對(duì)于陰性對(duì)照組(非敏化組)，施用3%DNP-OA溶液至非敏化大鼠的右眼，并且溶劑以與在對(duì)照組中的相同方式使用。藥物或溶劑在誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)前15分鐘施用至右眼(5^L/眼)?；衔顰以濃度0.01。/0、0.1%、和1%施用以研究劑量反應(yīng)。結(jié)果如表l中顯示。在該表中，抑制率由以下等式計(jì)算抑制(％)=100x{(BA)-(CA)}+(BA)其中A代表陰性對(duì)照組(非敏化組)；B代表對(duì)照組；并且C代表藥物施用組。表l:化合物A對(duì)變應(yīng)性結(jié)膜炎的預(yù)防作用(對(duì)劑量反應(yīng)的研究)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>**;與對(duì)照組相比較，p<0,01(Dunnett多重比較檢驗(yàn))(非敏化組的組織重量76.4±2.5mg，對(duì)照組的組織重量114.2±4.7mg，n=8)(非敏化組的染料泄露量2.96±0.17mg,對(duì)照組的染料泄露量6.91土0.47mg，n=8)如結(jié)果中所示，證實(shí)染料泄露量與組織重量基本相關(guān)，可以用肉眼觀察到染料泄露部位與水腫集中在結(jié)膜上。在解剖學(xué)上，染料的泄露集中在結(jié)膜中，并且基于此事實(shí)，確定變態(tài)反應(yīng)主要在結(jié)膜內(nèi)受到誘導(dǎo)。已經(jīng)誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)的眼組織的重量因主要在結(jié)膜內(nèi)發(fā)展的水腫而增加。因此在以下試驗(yàn)中，使用眼組織重量的增加作為晚期相的指標(biāo)檢驗(yàn)藥物的作用。試驗(yàn)實(shí)施例1-2:比較化合物A與現(xiàn)有藥物間對(duì)變應(yīng)性結(jié)膜炎的預(yù)防作用實(shí)施了在化合物A與現(xiàn)有藥物之間對(duì)變應(yīng)性結(jié)膜炎預(yù)防作用的比較試驗(yàn)。使用以下用于變應(yīng)性結(jié)膜炎的現(xiàn)有藥物(市售滴眼劑)進(jìn)行比較。1)肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑(組胺釋放抑制劑)色甘酸鹽(色甘酸鈉，由AstellasPharmalnc.制造)2)抗組胺藥酮替芬(延胡索酸酮替芬，由Novartis制造)和左卡巴斯汀(鹽酸左卡巴斯汀，由SantenPharmaceuticalCo.，Ltd.制造)3)類固醇倍他米松(Betamethazone)(倍他米松磚酸鈉，由Shionogi&Co.，Ltd.制造)和氟米龍(氟米龍，由SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.制造)化合物A與現(xiàn)有藥物以表2中所示濃度施用并且對(duì)變應(yīng)性結(jié)膜炎的預(yù)防作用以與試,驗(yàn)實(shí)施例1-1中相同的方式加以i正實(shí)。結(jié)果如表2中顯示。表2:化合物A與現(xiàn)有藥物之間對(duì)變應(yīng)性結(jié)膜炎預(yù)防作用的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>*，與對(duì)照組相比較，p<0.05，0.01(Dimnett多重比較檢,驗(yàn))如結(jié)果中所示，用于變應(yīng)性結(jié)膜炎的現(xiàn)有藥物(可商業(yè)獲得的滴眼劑)除類固醇之外，均不抑制晚期相變態(tài)反應(yīng)。試驗(yàn)實(shí)施例2:化合物A對(duì)變應(yīng)性結(jié)膜炎的治療作用(對(duì)劑量反應(yīng)的研究)在臨床實(shí)踐中大多數(shù)情況下，藥物通常在癥狀發(fā)作后施用。因此，對(duì)化合物A針對(duì)變應(yīng)性結(jié)膜炎的治療作用實(shí)施了試驗(yàn)?？蓮脑囼?yàn)實(shí)施例1-2的結(jié)果中見到，用于變應(yīng)性結(jié)膜炎的現(xiàn)有滴眼劑除類固醇之外均不抑制晚期相變態(tài)反應(yīng)。因此對(duì)于治療作用(癥狀發(fā)作后施用藥物的作用)，僅為比較而評(píng)價(jià)已經(jīng)在試驗(yàn)實(shí)施例1-2中表現(xiàn)預(yù)防作用的倍他米松的結(jié)果?；衔顰、倍他米松、對(duì)照組和陰性對(duì)照組以與試驗(yàn)實(shí)施例1-1中相同的濃度施用，并且倍他米松的濃度在表3中顯示。該試^驗(yàn)與試一驗(yàn)實(shí)施例1-1中相同的方式實(shí)施，除了在^^導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)三小時(shí)后，分別將化合物A、倍他米松、對(duì)照組和陰性對(duì)照組以試驗(yàn)溶液劑量5pL/眼施用至右眼外。結(jié)果如表3中顯示。表3:化合物A對(duì)變應(yīng)性結(jié)膜炎的治療作用<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>**:與對(duì)照組相比較p〈0.01(Dunnett多重比較檢驗(yàn))如表3中所示，化合物A和倍他米松對(duì)變應(yīng)性結(jié)膜炎具備強(qiáng)效治療作用。試-驗(yàn)實(shí)施例3:眼組織中所施用化合物A和B的濃度變化試驗(yàn)實(shí)施例3-1:眼組織中經(jīng)眼所施用的化合物A和化合物B的濃度變化提供了化合物A在調(diào)節(jié)至pH7.4的等張硼酸鹽緩沖液中的試驗(yàn)溶液(0.1%或1%)和化合物B在等張硼酸鹽緩沖液中的試驗(yàn)溶液(0.1%)，并且將每種試驗(yàn)溶液50nL作為點(diǎn)眼劑施用至雄性兔。眼組織中化合物A在點(diǎn)眼后的濃度測(cè)定如下首先，從試驗(yàn)動(dòng)物中取出組織或血液并冷藏保存。添加純水(0.1mL)至適量的冷藏保存組織等，隨后勻漿。此后，對(duì)其添加0.5mL1%磷酸、0.05mL內(nèi)標(biāo)溶液(WO95/18130中所述的特定內(nèi)標(biāo)物質(zhì)(10.1ng/mL))、0.05mL乙腈和0.05mL純水。添加提取溶劑(25%氯仿/二乙醚)(8mL)并將混合物振搖和離心。此后，7mL有機(jī)層在減壓下?lián)]發(fā)至干燥，并將殘余物溶解于0.3mL流動(dòng)相以形成分析物。-使用通過將0.55g四氧溴化銨(tetraoxylammoniumbromide)混合并溶解于450mL乙腈、450mL10mM磷酸鹽緩沖液和100mL曱醇中而制備的液體作為流動(dòng)相?；衔顰的濃度通過注射0.025mL該分析物至高效液相色譜儀(HPLC)(測(cè)定條件熒光激發(fā)270nm，發(fā)射466nm)而測(cè)定。僅測(cè)定眼組織中化合物A的濃度，因?yàn)榛衔顱是化合物A的前體藥物。結(jié)果如表中顯示4。表4:眼組織中化合物A的濃度變化<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>在該表中，數(shù)字是平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤。試驗(yàn)實(shí)施例3-2:經(jīng)口施用的化合物B在血液中和眼組織中的濃度變化化合物B懸浮在1%羥甲基纖維素中以調(diào)節(jié)化合物的濃度至0.2mg/mL。將這種試驗(yàn)溶液以劑量5mL/kg(劑量1mg/kg(200ng/大鼠)經(jīng)口施用至雄性大鼠。測(cè)定了經(jīng)口施用后血液中和眼組織中化合物A的濃度曲線。結(jié)果如表5中顯示。表5:在經(jīng)口施用化合物B之后血液中和眼組織中化合物A的濃度變化<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>在該表中，數(shù)字是平均值。N.D.:未檢測(cè)?？蓮谋?和5中結(jié)果見到，與經(jīng)口施用化合物B的情形相比較，經(jīng)眼施用化合物A和化合物B能以高得多的濃度維持眼組織中化合物A的濃度持續(xù)長得多的時(shí)間段(8小時(shí)或更長)。制劑實(shí)施例用于變應(yīng)性眼病的預(yù)防劑或治療劑以下將描述用于產(chǎn)生作為變應(yīng)性眼病預(yù)防劑或治療劑的醫(yī)藥品的一般方法和本發(fā)明醫(yī)藥品的制備實(shí)施例?；衔顰或化合物B和張度調(diào)節(jié)劑添加至無菌純化水中。根據(jù)需要，在溶劑中添加并溶解例如防腐劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。下文顯示具體的制劑實(shí)施例。制備實(shí)施例1:用于局部眼科施用的溶液劑制劑表6:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>硼酸0.0006氯化鈉(張度調(diào)節(jié)劑)適量笨扎氯按(Benzalconiumchloride)0.005鹽酸(pH調(diào)節(jié)劑)適量pH7.0純水適量制備實(shí)施例2:用于局部眼科施用的懸浮液制劑表7:成分濃度(w/v%)化合物B0.1羥丙基甲基纖維素適量硼酸0.0006失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯0.01苯扎氯銨0扁鹽酸(pH調(diào)節(jié)劑)適量pH7.0純水適量試l^實(shí)施例4:對(duì)變應(yīng)性鼻炎的預(yù)防作用試-瞼實(shí)施例4-1:化合物A對(duì)變應(yīng)性鼻炎的預(yù)防作用(對(duì)劑量反應(yīng)的研究)準(zhǔn)備了SpragueDawley大鼠(n=6)。百日咳博德特氏菌(必on/ete〃"/7eW"M&)(4x101()個(gè))和lmg二硝基苯基化卵清蛋白(下文中有時(shí)縮寫成"DNP-OA")皮下施用至大鼠的足墊。在施用9日之后，施用15pL的13.3%DNP-OA溶液至雙鼻腔以誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)。在距離抗原施用6小時(shí)后，靜脈內(nèi)施用伊文思藍(lán)(一種染料)(50mg/kg)。在誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)9小時(shí)后，收獲大鼠的鼻中隔粘膜并測(cè)定該組織的重量。鼻中隔粘膜用1NKOH裂解，并將染料的泄露量測(cè)定作為變應(yīng)性鼻炎晚期相中血管通透性的指標(biāo)。將化合物A溶解在生理鹽水中。對(duì)于不進(jìn)行任何藥物處理的對(duì)照組，使用化合物A的溶劑中所用的生理鹽水。以未誘導(dǎo)過敏的陰性對(duì)照組作為生理鹽水組。在這種情況下，施用生理鹽水而不是抗原。在緊接著誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)之前，將化合物A和對(duì)照組(生理鹽水)(各5ML)作為滴鼻劑施用雙鼻腔?；衔顰以濃度0.01%、0，1%和1%施用以研究劑量反應(yīng)。結(jié)果如表8中顯示。在該表中，抑制率由以下等式計(jì)算。抑制(％)=100x{(B-A)-(C-A)}+(B-A)其中A代表陰性對(duì)照組(非敏化組)；B代表對(duì)照組；并且C代表藥物施用組。表8:化合物A對(duì)變應(yīng)性鼻炎的預(yù)防作用<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>**:與對(duì)照組相比豐交，p<0.01(Dunnett多重比較檢-驗(yàn))藥物在緊接著施用抗原(變態(tài)反應(yīng)開始)之前施用。結(jié)果顯示當(dāng)化合物A作為滴鼻劑預(yù)防性地施用時(shí)，化合物A以劑量依賴性方式有效對(duì)抗變應(yīng)性鼻炎。試驗(yàn)實(shí)施例4-2:比較化合物A與現(xiàn)有藥物之間對(duì)變應(yīng)性鼻炎的預(yù)防作用。進(jìn)行了化合物A與現(xiàn)有藥物之間對(duì)變應(yīng)性鼻炎的預(yù)防作用的比較。使用以下用于變應(yīng)性鼻炎的現(xiàn)有藥物(商業(yè)可獲得的滴鼻劑)進(jìn)行比較。1)肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑(組胺釋放抑制劑)色甘酸鹽(色甘酸鈉，由AstellasPharmalne.制造)和氨來卩占i若(Amlexanox)(由TakedaChemicalIndustries,Ltd.制造)2)抗組胺藥酮替芬(延胡索酸酮替芬，由Novartis制造)和左卡巴斯汀(鹽酸左卡巴斯汀，由NIPPONSHINYAKUCO.,LTD.制造)3)類固醇氟替卡松丙酸酯(氟替卡松丙酸酯，由GlaxoK.K.制造)?；衔顰與現(xiàn)有藥物以表9中所示濃度在緊接著施用抗原(變態(tài)反應(yīng)開始)之前施用，并且對(duì)變應(yīng)性結(jié)膜炎的預(yù)防作用以與試驗(yàn)實(shí)施例4-1中相同的方式加以證實(shí)。結(jié)果如表9中顯示。表9:比較化合物A與現(xiàn)有藥物之間對(duì)變應(yīng)性鼻炎的預(yù)防作用<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>從表9和10中可見，當(dāng)假定化合物B在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為化合物A時(shí)，可以說點(diǎn)鼻施用在較低劑量上表現(xiàn)較高的抑制率。因此，可以預(yù)期當(dāng)化合物A配制成滴鼻劑時(shí)，可以在不小于0.1%的濃度上提供更可靠的藥物效力，并且另外，總暴露量的減少可以降低全身性副作用。試驗(yàn)實(shí)施例5:化合物A對(duì)變應(yīng)性鼻炎的治療作用在臨床實(shí)踐中，重要的是能夠在呈現(xiàn)癥狀的狀態(tài)下也有效果。因此，對(duì)化合物A抗變應(yīng)性鼻炎的治療作用實(shí)施了試驗(yàn)。為了比較，還評(píng)估了在試驗(yàn)實(shí)施例3-2中起到有效預(yù)防作用的氨來卩占諾和酮替芬。變態(tài)反應(yīng)以與試-驗(yàn)實(shí)施例4-1中相同的方式誘導(dǎo)，并且測(cè)定了變應(yīng)性鼻炎晚期相中的血管通透性。然而，在這種情況下，為了評(píng)估治療作用，化合物A、氨來站諾和酮替芬在誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)1小時(shí)后施用。由于鼻汁漏出，因此使劑量加倍(10fiL)從而使得藥物在鼻腔中的分散不受抑制，并且藥物的濃度用生理鹽水調(diào)節(jié)至預(yù)防作用實(shí)驗(yàn)中的一半濃度，以便使得每個(gè)體的施用劑量相同。結(jié)果如11表中顯示。表ll:化合物A對(duì)變應(yīng)性鼻炎的治療作用<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>與對(duì)照組相比豐支，p<0,01(Dunnett多重比豐交^r一驗(yàn))藥物在施用抗原1小時(shí)之后施用。從結(jié)果中看出，施用作為滴鼻劑的化合物A表現(xiàn)出對(duì)變應(yīng)性鼻炎的治療作用。制劑實(shí)施例用于變應(yīng)性鼻病的預(yù)防劑或治療劑以下描述用于產(chǎn)生變應(yīng)性鼻病的預(yù)防劑或治療劑的一般方法和本發(fā)明用于變應(yīng)性鼻病的預(yù)防劑或治療劑的制備實(shí)施例。化合物A或化合物B和張度調(diào)節(jié)劑添加至無菌純化水中。根據(jù)需要，在溶劑中添加并溶解例如防腐劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。下文顯示具體的制劑實(shí)施例。制備實(shí)施例3:用于鼻病的局部用溶液制劑表12:__________________成^________濃度(w/v%)_化合物A0.1硼酸0.0006氯化鈉(張度調(diào)節(jié)劑)苯扎氯銨鹽酸(pH調(diào)節(jié)劑)純水適量0.005適量pH7.0適量制備實(shí)施例4:用于鼻病的局部用懸浮液制劑表13:成分化合物B羥丙基甲基纖維素硼酸失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯苯扎氯銨鹽酸(pH調(diào)節(jié)劑)純水濃度(w/v%)0.1適量0細(xì)60.010.005適量pH7.0適量權(quán)利要求1、用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病的藥物組合物，所述藥物組合物包含7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、其前體藥物或其可藥用鹽。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物包含2-(l-異丙氧基羰基氧基-2-甲基丙基)-7,8-二甲氧基-4(5H)，10-二氧代-2H-l，2，3-三唑并[4，5-cj[lj苯并氮雜革或其可藥用鹽。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其作為點(diǎn)眼劑施用。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其作為滴鼻劑施用。5、根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)中所述的藥物組合物，其還包含可藥用載體。6、用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病的方法，所述方法包括施用預(yù)防有效量或治療有效量的7，8-二甲氧基-4(5H),10-二氧代-lH-l，2，3-三唑并[4，5-cUl]苯并氮雜革、其前體藥物或其可藥用鹽至哺乳動(dòng)物。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中施用的化合物是2-(l-異丙氧基羰基氧基-2-甲基丙基)-7，8-二曱氧基-4(5H)，10-二氧代-2H-l，2，3-三唑并[4,5-cjll苯并氮雜萆或其可藥用鹽。8、根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其中化合物通過點(diǎn)眼施用。9、根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其中化合物作為滴鼻劑施用。10、根據(jù)權(quán)利要求6至9任一項(xiàng)中所述的方法，所述方法包括將有效量的化合物與可藥用載體一同施用。11、7，8-二甲氧基-4(5H),10-二氧代-lH-l，2，3-三唑并[4，5-c]lI苯并氮雜萆、其前體藥物或其可藥用鹽的用途，用于制備變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病的預(yù)防劑或治療劑。12、根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中化合物是2-(l-異丙氧基羰基氧基-2-曱基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二氧代-2H-l，2，3-三唑并[4，5-c[1]苯并氮雜萆或其可藥用鹽。13、根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的用途，其中所述預(yù)防劑或治療劑為點(diǎn)眼劑形式。14、根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的用途，其中所述預(yù)防劑或治療劑為滴鼻劑形式。15、根據(jù)權(quán)利要求11至14任一項(xiàng)中所述的用途，其中所述預(yù)防劑或治療劑還包含可藥用載體。全文摘要本發(fā)明提供了用于預(yù)防或治療變應(yīng)性眼病或變應(yīng)性鼻病的藥物組合物，所述藥物組合物包含7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜、2-(1-異丙氧基羰基氧基-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二氧代-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜?；蚱淇伤幱名}。本發(fā)明的藥物組合物具有少的副作用，在顯示對(duì)常規(guī)點(diǎn)眼藥治療抗性的晚期相中產(chǎn)生強(qiáng)的預(yù)防效果和治療效果，并且可以合適地用于局部施用。文檔編號(hào)A61P27/02GK101432000SQ20078001558公開日2009年5月13日申請(qǐng)日期2007年3月2日優(yōu)先權(quán)日2006年3月2日發(fā)明者宍倉孝,打田光宏,星名由佳利,稻葉常良,赤羽宏友申請(qǐng)人:明治制果株式會(huì)社