專利名稱：固體劑型調(diào)配物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
背景技水
神經(jīng)科學(xué)和女性保健藥物市場已走向使用血清素和去甲腎上腺素再攝取雙重抑 制劑(SNRI)用于各種適應(yīng)癥的一線治療，最近開發(fā)的SNRI例如維拉法辛(Venlafaxine) 和度洛西汀(Duloxetine)就是證據(jù)。這與傳統(tǒng)上使用選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI) 相反。盡管與較早的三環(huán)類抗抑郁化合物比較，SSRI和SNRI的總體副作用較不嚴(yán)重， 但仍有一些不期望的副作用。
人們需要用于治療與血清素和去甲腎上腺素不平衡有關(guān)的病癥的代替組合物

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一方面提供具有含以下物質(zhì)的片芯的修飾釋放制劑式I化合物(如下所示) 或其前藥或醫(yī)藥上可接受的鹽；至少一種速度控制組分；至少一種粘合劑；或至少一
種潤滑劑。
本發(fā)明另一方面提供多微粒修飾釋放制劑，其中每 -個多微粒具有含以下物質(zhì)的 球狀芯式I化合物或其前藥或醫(yī)藥上可接受的鹽；至少一種速度控制組分；或至少 一種粘合劑。
本發(fā)明再一方面提供多微粒調(diào)配物，其中所述多微粒具有施加在片芯或多微粒芯 外面的密封涂層和/或釋放速度控制涂層和/或腸溶衣。
在又一實施例中，本發(fā)明提供含有本文所述多微粒的膠囊。還提供包含所述多微 粒的鋁箔包。
在再一實施例中，本發(fā)明提供本文所述組合物在制備用于一系列適應(yīng)癥的藥物中 的用途。
從以下本發(fā)明具體實施方式
中將明了本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點。


具體實施方式
本發(fā)明提供包括以下所示式I活性化合物或其前藥或醫(yī)藥上可接受的鹽的修飾釋 放劑型的醫(yī)藥組合物，
HO'
R'=C1、 F、 Br、 CH3、 CF3、 SCH3、 NHCH3、 N02、 CN、 OH、 OC廣C6烷基、經(jīng)取代的OC「CV烷基。
有利地，這些調(diào)配物能減輕與血清素和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑(SNRI)有 關(guān)的上消化道有害作用。
不希望受理論束縛，人們相信這些調(diào)配物通過在胃和小腸以及全身降低活性化合 物與神經(jīng)受體的相互作用而發(fā)揮效用。因此，在胃中具有最低釋放的緩慢(延長)釋放 產(chǎn)品或腸溶衣產(chǎn)品用于使上消化道中活性化合物的濃度最小化。
緩釋(釋放速度控制)或腸溶衣劑型的優(yōu)點是通過限制在上消化道的藥物釋放量和 避開引起上消化道有害作用例如惡心和嘔吐的上消化道受體來減輕這些有害作用。另 外，預(yù)期每日給藥 -次的劑型比起多次給藥將改進(jìn)患者的順從性。 I.活性化合物
式I化合物(上述)及其制備方法闡述于美國專利公開申請案第 US-2007-0015828-Al號中，此案公開于2007年1月18日(美國專利申請案第11/485,663 號，2006年7月13日，其主張美國專利臨時申請案第60/699,665 (2005年7月15日) 號的優(yōu)先權(quán))，其以引用的方式并入本文中。如其中所述，式I化合物(上述)可含有一 個或多個不對稱碳原子，且某些化合物可含有一個或多個不對稱(手性)中心，由此產(chǎn) 生光學(xué)異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。盡管式I所示沒有涉及立體化學(xué)，但在一個實施例中 碳l作為手性中心存在。然而，所述分子可呈R或S異構(gòu)體形式以及以外消旋混合物 存在。還存在兩種非對映異構(gòu)體。在環(huán)己烷環(huán)上的2個基團(tuán)可處于順式或反式構(gòu)象， 但在一個實施例中為順式構(gòu)象。例如，在一個實施例中，所述化合物呈順式非對映異 構(gòu)體高于50%的構(gòu)象。在另一實施例中，所述化合物呈順式非對映異構(gòu)體高于95%的 構(gòu)象。因此，式I化合物包含這些光學(xué)異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；以及外消旋和拆分的 對映異構(gòu)純的立體異構(gòu)體；以及R或S立體異構(gòu)體的其它混合物，和其醫(yī)藥上可接受 的鹽、水合物或前藥。除非另外指出，否則本文所用術(shù)語"烷基"指通常長度為1、 2、 3、 4、 5、 6、 7 或8個碳原子的直鏈和支鏈飽和脂肪族烴基。術(shù)語"低級烷基"用于指長度為1、 2、 3 或4個碳原子的烷基鏈。術(shù)語"經(jīng)取代的烷基"指具有1-3個取代基的剛剛提及的烷基， 所述取代基選自包括以下的群組鹵素、CN、 OH、 N02、氨基、芳基、雜環(huán)基、經(jīng) 取代的芳基、經(jīng)取代的雜環(huán)基、烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的烷氧基、烷基羰基、烷基 羧基、垸基氨基、芳硫基。這些取代基可與烷基的任何碳原子連接，只要所述連接構(gòu) 成穩(wěn)定的化學(xué)部分即可。
本文所用術(shù)語"鹵素"指C1、 Br、 F或I。
本文所用術(shù)語"芳基"指碳環(huán)芳族系統(tǒng)，其可為單環(huán)、或稠合或連接到一起以便 至少一部分所述稠合或連接環(huán)形成共軛芳族系統(tǒng)的多個芳環(huán)。芳基包括但不限于苯基、 萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基和菲基。
本文所用術(shù)語"經(jīng)取代的芳基"指具有l(wèi)個、2個、3個或4個取代基的剛剛定義 的芳基，所述取代基選自包括以下的群組鹵素、CN、 OH、 N02、氨基、垸基、環(huán) 垸基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的烷氧基、垸基羰基、垸基羧基、烷基 氨基及芳硫基。
本文所用術(shù)語"雜環(huán)基"闡述穩(wěn)定的4-、 5-、 6-或7-元單環(huán)或穩(wěn)定的多環(huán)雜環(huán)，其 可為飽和、部分不飽和或不飽和的，且其由碳原子和l-4個選自包含N、 O或S原子 的群組的雜原子組成。N和S原子可被氧化。雜環(huán)還包括其中任何上述定義的雜環(huán)與 芳基環(huán)稠合的任何多環(huán)。雜環(huán)可在任何雜原子或碳原子處連接，只要所得結(jié)構(gòu)在化學(xué) 上穩(wěn)定即可。這些雜環(huán)基包含例如四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、氮 呼基、吡咯垸基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、 嗎啉基、B引哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫嗎啉基、 硫嗎啉基亞砜和異喹啉基。
本文所用術(shù)語"經(jīng)取代的雜環(huán)基"闡述具有l(wèi)-4個取代基的剛剛定義的雜環(huán)基，所 述取代基選自包括以下的群組鹵素、CN、 OH、 N02、氨基、烷基、經(jīng)取代的烷基、 環(huán)烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的烷氧基、垸基羰基、 垸基羧基、燒基氨基或芳硫基。
本文所用術(shù)語"烷氧基"指其中R為垸基或經(jīng)取代的烷基的OR基團(tuán)。經(jīng)取代的 烷氧基可為下述OR基團(tuán)，其中R為被1-3個取代基取代的C!、 C2、 C3、 C4、 Cs或 C6烷基，所述取代基選自包括以下的群組鹵素、CN、 OH、 N02、氨基、芳基、雜 環(huán)基、經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的雜環(huán)基、烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的烷氧基、垸基羰 基、烷基羧基、垸基氨基、芳硫基。本文所用術(shù)語"芳氧基"指其中R為芳基或經(jīng)取 代芳基的OR基團(tuán)。本文所用術(shù)語"烷基羰基"指其中R為烷基或經(jīng)取代烷基的RCO 基團(tuán)。本文所用術(shù)語"烷基羧基"指其中R為垸基或經(jīng)取代垸基的COOR基團(tuán)。本文 所用術(shù)語"氨基垸基"指仲胺和叔胺，其中烷基或經(jīng)取代的垸基含有1-8個碳原子且其 可相同或不同，并且連接點在氮原子上。式I化合物可以衍生自醫(yī)藥上或生理上可接受的酸或堿的鹽的形式使用。這些鹽 包含但不限于與以下有機(jī)酸和無機(jī)酸的鹽例如乙酸、乳酸、擰檬酸、酒石酸、琥珀 酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、 甲磺酸、甲苯磺酸和類似的已知可接受的酸和其混合物。其它的鹽包含與堿金屬或堿 土金屬例如鈉(例如氫氧化鈉)、鉀(例如氫氧化鉀)、,丐或鎂的鹽。
這些鹽以及其它的式I化合物可呈酯形式、氨基甲酸酯形式和其它常規(guī)"前藥"形 式，當(dāng)其以此形式給予時，將在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性部分。在當(dāng)前較佳的實施例中，前 藥為酯。參見例如B.太斯塔爾(B.Testa)和J.考德威爾(J. Caldwdl)的"前藥回顧作為 酉己體設(shè)i十補(bǔ)充的"Ad Hoc，，方《去"("Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design"), 醫(yī)學(xué)石if究綜述(Medicinal Research Reviews) ，16(3): 233-241,約翰威利(John Wiley)和桑斯(Sons)編輯(1996)。
本文所用詞語"約"通常意指在既定值或范圍的5%、 1%或0.5%以內(nèi)?；蛘撸?文所用詞語"約"意指在熟習(xí)此項技術(shù)者認(rèn)為可接受的平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差之內(nèi)。此外， 任何特定調(diào)配物芯(片芯或多微粒芯)內(nèi)含有的所有組分的總量不超過所述芯的100%。 II.片劑
本文提供的修飾釋放調(diào)配物的片芯含以下物質(zhì)式I化合物或其前藥或醫(yī)藥上可 接受的鹽；至少一種速度控制組分；至少一種粘合劑；或至少一種潤滑劑。
在一個實施例中，片芯含有約10%-約309H占片芯重量的重量百分比(w/w))的式I 化合物。在另一實施例中，片芯含有約10%-約15% w/w、約10%-約20% w/w、約10%-約25% w/w、約15%-約20% w/w、約15%-約25% w/w、約15%-約30% w/w、約20%-約25% w/w、約20%-約30% w/w或約25%-約30% w/w的式I化合物。在又一實施例 中，片芯含有約15%-約16%、約16%-約17%或約21%-約22% w/w的式I化合物。在 再一實施例中，片芯含有約15%-約16呢w/w的式I化合物。在另一實施例中，片芯含 有約16%-約17% w/w的式I化合物。在另一實施例中，片芯含有約21%-約22% w/w 的式I化合物。
在一個實施例中，速度控制組分為選自親水聚合物和惰性增塑聚合物的速度控制 聚合物。合適的速度控制親水聚合物包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、羥丙基甲基纖維 素(HPMC、羥丙甲纖維素(hypomellose或hypromellose))和其混合物。合適的不溶性 或惰性"增塑型"聚合物包括但不限于一種或多種聚甲基丙烯酸酯(即Eudragit⑧聚合物 和其它商標(biāo)的等效聚合物)。其它合適的速度控制聚合物材料包含例如羥垸基纖維素、 聚氧化乙烯、烷基纖維素、羧甲基纖維素、親水纖維素衍生物和聚乙二醇。在一個實 施例中，速度控制組分為羥丙基甲基纖維素。
適宜地，所述片芯含有約30%-約509K占片芯重量的重量百分比(w/w))的速度控 制組分。在另一實施例中，片芯含有約30%-約35% w/w、約30%-約40% w/w、約30%-約45% w/w、約35%-約40% w/w、約35%-約45% w/w、約35%-約50% w/w、約40%畫 約45% w/w、約40%-約50% w/w或約45%-約50% w/w的速度控制組分。在又一實施例中，片芯含有約38%-約42% w/w、約42%-約43% w/w或約43 %-約44% w/w。在 另一實施例中，片芯含有40免w/w的速度控制組分。
所述粘合劑可選自已知粘合劑，其中包括例如纖維素和聚維酮。在一個實施例中， 粘合劑選自微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮和其混合物。在另一實施例中，粘合劑為微晶纖 維素，且視需要為艾維素(Avicel )微晶纖維素或艾維素PH101微晶纖維素。
適宜地，所述片芯含有約25%-約509K占片芯重量的重量百分比(w/w))的粘合齊廿。 在另一實施例中，片芯含有約25%-約30% w/w、約25%-約35% w/w、約25%-約40% w/w、約25%-約45% w/w、約30%-約35% w/w、約30% -約40% w/w、約30%-約45% w/w、約30%-約50% w/w、約35%-約40% w/w、約35%-約45% w/w、約35%-約50% w/w、約40%-約45% w/w、約40%-約50% w/w或約45%-約50% w/w的粘合劑。在 又一實施例中，片芯含有約26%-約27% w/w、約32-33% w/w或約43-44% w/w的粘 合劑。
潤滑劑可從熟習(xí)此項技術(shù)者已知的用于片劑調(diào)配物的任何常規(guī)潤滑劑中選擇。在 一個實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。在一個實施例中，片芯含有約0.5%-約37。w/w或 約1%-約3% w/w的潤滑劑。在另一實施例中，片芯含有約1% w/w的潤滑劑。
在一個實施例中，片芯中可包含其它組分，包括稀釋劑(例如硬脂酸鎂)、填充劑、 滑動劑(例如滑石粉)、防粘劑、pH調(diào)節(jié)劑和/或佐劑。在另一實施例中，片芯含有約 5%-約10% w/w的滑動劑。在一個實施例中，滑動劑為滑石粉。合適的pH調(diào)節(jié)劑主 要包括例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鋰。其它合適的組分將易于為熟習(xí)此項 技術(shù)者所明了 。參見例如R.羅(R.Rowe)等人，藥用賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第四版，英國倫敦的醫(yī)藥出版社(Pharmaceutical Press)(2003) 出版，其以引用的方式并入本文中。
在一個實施例中，修飾釋放調(diào)配物具有含以下物質(zhì)的片芯
占片芯約15%-約16% w/w的式I化合物或其前藥或醫(yī)藥上可接受的鹽；
占片芯約40% w/w的速度控制組分；
占片芯約43%-約44% w/w的粘合劑；和
占片芯約l免w/w的潤滑劑。
在另一實施例中，修飾釋放調(diào)配物具有含以下物質(zhì)的片芯 約15% w/w的式I化合物或其前藥或醫(yī)藥上可接受的鹽； 約40% w/w的羥丙基甲基纖維素；
約44免w/w的微晶纖維素(例如艾維素微晶纖維素)；和 約l免w/w的硬脂酸鎂。
在另 一實施例中，修飾釋放調(diào)配物具有含以下物質(zhì)的片芯
占片芯約16%-約17% w/w的式I化合物或其前藥或醫(yī)藥上可接受的鹽；
占片芯約43%-約44% w/w的速度控制組分；
占片芯約32%-約33% w/w的粘合劑；和占片芯約8%-約9% W/W的潤滑劑。
在另一實施例中，修飾釋放調(diào)配物還在片芯外面含有占片芯約7%-約9% w/w(固
態(tài)，增加重量)的釋放速度控制涂層(下述)。
在又一實施例中，修飾釋放調(diào)配物具有含以下物質(zhì)的片芯 占片芯約16% W/W的式I化合物或其前藥或醫(yī)藥上可接受的鹽； 占片芯約44% w/w的羥丙基甲基纖維素； 占片芯約32% w/w的微晶纖維素； 占片芯約6呢W/W的滑石粉 占片芯約2呢W/W的硬脂酸鎂；和 在片芯外面的釋放速度控制涂層，其包括
占片芯約7% w/w(固態(tài)，增加重量)的乙基纖維素與增塑劑(例如使用Surelease 乙基纖維素分散體(25免w/w水性分散體))；和 占片芯約0.6% w/w的羥丙基甲基纖維素。
在又一實施例中，修飾釋放調(diào)配物具有含以下物質(zhì)的片芯
占片芯約21%-約22% w/w的式I化合物或其前藥或醫(yī)藥上可接受的鹽； 占片芯約42%-約43% w/w的速度控制組分； 占片芯約26%-約27% w/w的粘合劑和 占片芯約10%-約ll%w/w的潤滑劑。
在另一實施例中，修飾釋放調(diào)配物還在片芯外面含有占片芯約17%-約18% w/w(固態(tài)，增加重量)的腸溶衣(下述)。
在另一實施例中，修飾釋放調(diào)配物具有含以下物質(zhì)的片芯 占片芯約21% w/w的式I化合物或其前藥或醫(yī)藥上可接受的鹽； 占片芯約42% w/w的羥丙基甲基纖維素； 占片芯約26% w/w的微晶纖維素； 占片芯約8% w/w的滑石粉；
占片芯約3呢W/W的硬脂酸鎂；和 位于片芯外面的腸溶衣，其包括
占片芯約14% w/w(固態(tài)，增加重量)的C型甲基丙烯酸共聚物； 占片芯約0.5% w/w的檸檬酸三乙酯；
占片芯約0.7免W/W的氫氧化鈉；和
占片芯約2% w/w的滑石粉。
可通過本技術(shù)領(lǐng)域已知的常規(guī)方法制備片劑。在一個實施例中，使式I化合物與 所述調(diào)配物的其它組分混合形成顆粒。在一個實施例中，用碾壓機(jī)形成顆粒。在另一
實施例中，用高剪切制粒機(jī)(例如ColletteGral混合機(jī))形成顆粒。然而，也可采用熟習(xí) 此項技術(shù)者已知的其它方法來制備合適的顆粒，包括例如低剪切制粒機(jī)、攪拌機(jī)、行 星式混合機(jī)等等或流化床處理器(Glatt GPCG)、干制粒或壓制法。然后用常規(guī)方法將顆粒壓縮形成片劑。
片劑可具有視需要含有活性組分的額外層，或為了涂層(如下述)、分離各涂層或
諸如此類可能需要的其它層。 III.多微粒
本文提供多微粒修飾釋放調(diào)配物，其中每一多微粒具有含以下物質(zhì)的球狀芯式 I化合物或其前藥或醫(yī)藥上可接受的鹽；至少一種速度控制組分；或至少一種粘合劑。 在一個實施例中，多微粒芯含有約15%-約35%(占多微粒芯重量的重量百分比
(w/w))的式I化合物。在另一實施例中，多微粒芯含有約15%-約20% w/w、約15%-約25% w/w、約15%-約30% w/w或約20%-約25% w/w、約20%-約30% w/w、約20%-約35% w/w、約25%-約30% w/w、約25%-約35% w/w或約30%-約35% w/w的式I 化合物。在又一實施例中，多微粒芯含有約23%-約24% w/w的式I化合物。
在一個實施例中，速度控制組分為選自親水聚合物和惰性增塑型聚合物的速度控 制聚合物。合適的速度控制親水聚合物包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、羥丙基甲基纖 維素(HPMC、羥丙甲纖維素(hypomellose或hypromellose))和其混合物。合適的不溶 性或惰性"增塑型"聚合物包括但不限于一種或多種聚甲基丙烯酸酯(即Eudragit⑧聚合 物和其它商標(biāo)的等效聚合物)。其它合適的速度控制聚合物材料包含例如羥烷基纖維 素、聚氧化乙烯、烷基纖維素、羧甲基纖維素、親水纖維素衍生物和聚乙二醇。在一 個實施例中，速度控制組分為羥丙基甲基纖維素。
適宜地，多微粒芯含有約20%-約40呢(占多微粒芯重量的重量百分比(w/w))的速 度控制組分。在另一實施例中，多微粒芯含有約20%-約25% w/w、約20%-約30% w/w、 約20%-約35% w/w、約25%-約30% w/w、約25%-約35% w/w、約25%-約40% w/w、 約30%-約35% w/w、約30%-約40% w/w或約35%-約40% w/w的速度控制組分。在 又一實施例中，多微粒芯含有約30%-約31 % w/w的速度控制組分。
粘合劑可選自己知粘合劑，主要包括例如纖維素和聚維酮。在一個實施例中，粘 合劑選自微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮和其混合物。在另一實施例中，粘合劑為微晶纖維 素，視需要為艾維素微晶纖維素或艾維素PH101微晶纖維素。
適宜地，多微粒芯含有約35%-約55呢(占多微粒芯重量的重量百分比(w/w))的粘 合劑。在另一實施例中，多微粒芯含有約35%-約40% w/w、約35%-約45% w/w、約 35%-約50% w/w、約40%-約45% w/w、約40%-約50% w/w、約40%-約55% w/w、 約45%-約50% w/w、約45%-約55% w/w或約50%-約55% w/w的粘合劑。在又一實 施例中，多微粒芯含有約46%-約47% w/w的粘合劑。
在一個實施例中，片芯中可包含其它組分，包括潤滑劑(例如硬脂酸鎂)、稀釋劑、 填充劑、滑動劑(例如滑石粉)、防粘劑、pH調(diào)節(jié)劑和/或佐劑。合適的pH調(diào)節(jié)劑主要 包含例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鋰。其它合適的組分將易于為熟習(xí)此項技 術(shù)者所明了 。參見例如R.羅(R.Rowe)等人，藥用賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Exdpients)，第四版，英國倫敦醫(yī)藥出版社(Pharmaceutical Press)出版(2003)，其以引用的方式并入本文中。
在一個實施例中為多微粒修飾釋放調(diào)配物，其中每一多微粒具有含以下物質(zhì)的球
狀芯
占多微粒芯約23%-約24% w/w的式I化合物或其前藥或醫(yī)藥上可接受的鹽； 占多微粒芯約30%-約31% w/w的速度控制組分禾口 占多微粒芯約46%-約47% w/w的粘合劑。
在另一實施例中，將占多微粒芯約l呢-約29fcw/w的密封涂層(下述)施加在多微粒 芯的外面。
在又一實施例中，將占多微粒芯約8%-約9% w/w(固態(tài)，增加重量)的腸溶衣(下 述)施加在多微粒芯和密封涂層的外面。
在另一實施例中為多微粒修飾釋放調(diào)配物，其中每一多微粒具有含以下物質(zhì)的球 狀芯
占多微粒芯約23% w/w的式I化合物或其前藥或醫(yī)藥上可接受的鹽； 占多微粒芯約30% w/w的羥丙基甲基纖維素； 占多微粒芯約46% w/w的微晶纖維素；
位于多微粒芯外面的含有占多微粒芯約1% w/w的密封涂層密封涂層，所述密封 涂層包含羥丙基甲基纖維素與作為增塑劑的聚乙二醇(例如Opadry⑧透明密封涂層)； 和l
位于多微粒芯外面的腸溶衣，所述腸溶衣含有
占多微粒芯約7% W/W(固態(tài)，增加重量)的乙基纖維素與增塑劑(例如使用
Surelease⑧乙基纖維素分散體(25呢w/w水性分散體))；和 占多微粒芯約1% w/w的羥丙基甲基纖維素。
可通過本領(lǐng)域已知方法制備多微粒調(diào)配物。在一個實施例中，將包含至少所述式 I化合物和粘合劑在內(nèi)的干組分在合適的混合機(jī)(例如行星式混合機(jī)，例如Hobart混合 機(jī))中進(jìn)行干摻和。視需要可將速度控制組分和進(jìn)一步視需要pH調(diào)節(jié)劑納入所述步驟 中。隨后混入其余組分和水，得到顆粒狀產(chǎn)物。然后通過合適的裝置(例如Nica⑧擠 出機(jī)/造粒機(jī))擠出顆粒并形成球狀體，將得到的球狀體干燥、篩分和視需要進(jìn)行摻和， 以產(chǎn)生多微粒調(diào)配物。
在另一實施例中，在合適的混合機(jī)(例如行星式混合機(jī)，例如Hobart混合機(jī))中使
用水使多微粒調(diào)配物組分成粒。然后用Nica⑧系統(tǒng)使得到的濕團(tuán)塊通過1毫米或1.0 毫米的篩擠出。然后將擠出物轉(zhuǎn)移到造粒機(jī)中旋轉(zhuǎn)直到得到球粒(大約2-3分鐘)。在一 個實施例中，使擠出物以大約700 rpm旋轉(zhuǎn)。然后在Aeromatic StreaTM流化床干燥器
中千燥濕粒直到含水量為2%-5%。然后使干燥的球粒通過網(wǎng)篩以除掉較大(即尺寸太 大的)的球粒，得到多微粒調(diào)配物。在一個實施例中，使用18目篩。
可將未經(jīng)涂布或如下所述經(jīng)涂布的多微粒置于膠囊殼內(nèi)、壓成片劑或囊片，或封 入鋁箔包或其它合適的封裝內(nèi)，并適于混合到食品(例如蘋果醬等)中。IV.涂層
一方面可將密封涂層施加于未被涂布的片劑或多微粒。其可作為最初密封涂層、 最終密封涂層(即在所施加的所有其它涂層外面)或二者。所述密封涂層可選自合適的
聚合物，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC、羥丙甲纖維素(hypomellose或hypromellose))、 乙基纖維素、聚乙烯醇和其組合，視需要含有增塑劑和其它需要的組分。在一個實施 例中，密封涂層為HPMC。在另一實施例中，密封涂層包括羥丙基甲基纖維素與作為 增塑劑的聚乙二醇。這樣的密封涂層可由Opadry⑧透明涂層制備。施加密封涂層以給 片劑或多微粒提供所需要的增重。在一個實施例中，與未經(jīng)涂布的形式比較，施加涂 層增重(固態(tài))0.5% - 3%(w/w)、 0.5%、 1 %、 2免或3呢w/w。熟習(xí)此項技術(shù)者將能夠如 本文所述通過本領(lǐng)域已知常規(guī)方法施加密封涂層。然而，施加本文所述任何涂層的手 段不受本發(fā)明限制。
在另一實施例中，可在流化床涂布機(jī)上例如通過噴霧向多微粒施加最初密封涂 層。在一個實施例中，Aeromatic StreaTM流化床設(shè)備裝配有Wurster柱和底端噴嘴系統(tǒng)。 將由所述系統(tǒng)容量決定的適當(dāng)量(在一個實施例中大約為200克)的干燥球粒芯(多微 粒))裝入所述單元內(nèi)。然后在常規(guī)條件下施加涂層(例如Opadry⑧透明密封涂層)并 干燥。在一個實施例中，以進(jìn)口溫度大約5(TC-6(TC、涂層溶液噴霧速度5-10克/分鐘 和1-2巴的霧化壓力來施加涂層。在一個實施例中，多微粒溫度為35'C-45'C或約38 'C-約43°C。視需要將滑石粉或相當(dāng)?shù)脑鲜┘拥阶罱K涂布調(diào)配物中。
另一方面，視需要除了本文所述任何其它涂層外還可施加緩釋或釋放速度控制涂 層。可將緩釋涂層施加在最初密封涂層外面、腸溶衣外面或直接在芯外面。所述涂層 通過與上述相同的手段施加。在一個實施例中，可從基于乙基纖維素的產(chǎn)品和HPMC 得到釋放涂層。 一種合適的基于乙基纖維素的產(chǎn)品實例為乙基纖維素水性分散體(25% 固形物)。 一種這樣的產(chǎn)品是作為Surelease⑧乙基纖維素分散體(Colorcon公司)銷售的 產(chǎn)品。在一個實施例中，將乙基纖維素水性分散體(25%固形物)的溶液施加到芯上。在 一個實施例中，將HPMC(例如以約5%-15% w/w或約1.0% w/w的量)與所述乙基纖維 素分散體混合形成涂層溶液。因此，乙基纖維素可占所述涂層溶液的約85%-約95% w/w或約90呢w/w。當(dāng)在合適的條件下干燥后，例如大約另外5-10分鐘后，釋放涂層 總量占施加所述涂層之前的芯(即包含任何先前涂層)的約1%-約10%、 2%-約9%、 3%-約8%或約8%-約9% wAv。
在又一方面中，視需要除了本文所述任何其它涂層外還施加腸溶衣?？蓪⒛c溶衣 層施加在最初密封涂層外面、緩釋涂層外面或直接施加在芯外面。所述涂層通過與上 述相同的手段施加。在一個實施例中，施加到片劑或多微粒的腸溶衣可包括但不限于 聚甲基丙烯酸酯、HPMC、乙基纖維素或其組合。
在另一實施例中，腸溶衣含有共聚物產(chǎn)物，所述共聚物含有選自甲基丙烯酸和甲 基丙烯酸酯的單體單元，例如C型甲基丙烯酸共聚物、USP(其為甲基丙烯酸和丙烯酸 乙酯的共聚物)。此共聚物呈含30%干物質(zhì)的水性分散體形式以Eudragit L30-D55(R。hm GmbH & Co. KG)市售。包括共聚物在內(nèi)的干物質(zhì)本身作為Eudragit L 100-55(呈粉末)市售。所述分散體和粉末含有0.7%的十二烷基硫酸鈉和2.3%的聚山梨 醇酯80 (以干物質(zhì)為基礎(chǔ)計算)作為乳化劑。Kollicoat MAE 30 DP (來自BASF)是C
型甲基丙烯酸共聚物水性分散體的另一實例。在本發(fā)明再一實施例中，施加的腸溶衣 由C型甲基丙烯酸共聚物、USP/NF (例如Eudragit L 100-55共聚物)、擰檬酸三乙酯、 滑石粉(或其它相當(dāng)?shù)奈镔|(zhì))和水(需經(jīng)干燥)組成。在另一實施例中，pH調(diào)節(jié)劑(例如 氫氧化鈉)為所述涂層的一部分。盡管并不限制于此，但腸溶衣可由占原材料的重量 百分比為約70%-90% w/w的水性共聚物分散體(含有30%干物質(zhì)和70%水)、1%-5% w/w檸檬酸三乙酯、1%-10% w/w pH調(diào)節(jié)劑和5%-15% w/w滑石粉(或其它相當(dāng)物質(zhì)) 來制備。在另一實施例中，腸溶衣可由占原材料的重量百分比為80呢w/w的含有30% 干物質(zhì)和70%水的水性共聚物分散體(例如Eudragit L30-D55共聚物分散體)、3% w/w 擰檬酸三乙酯、4呢w/w氫氧化鈉和12% w/w滑石粉來制備。
在合適條件下干燥后，例如大約另外5-10分鐘后，腸溶衣總量占未被涂布或經(jīng)初 步涂布片劑或多微粒(即包含任何先前涂層)的約10%-約30。/。 w/w、 15%-約25% w/w 或約17%-約23呢w/w。在另一實施例中，所述涂層占片芯或多微粒芯的約17%-約18% 或約17.71%。
在又一實施例中， 一層或多層涂層含有式I化合物。在施加任何層涂層后可將經(jīng) 涂布多微粒篩分以除掉凝聚體和太大的顆粒。
V. 試劑盒/包
本發(fā)明還涵蓋藥物包和試劑盒，其包含用于本文所述的多微粒、片劑、膠囊或囊 片的容器，例如鋁箔包或其它合適的容器。在另一實施例中，試劑盒或包含有所述多 微粒、片劑、膠囊或囊片的使用說明書。
VI. 調(diào)配物、試劑盒和包的用途
本發(fā)明調(diào)配物用于治療諸如腸易激綜合征(IBS)等適應(yīng)癥，并用于制備用于治療所 述適應(yīng)癥的藥物，其中SNRI在所述病癥中的應(yīng)用由于其較高的去甲腎上腺素(NE)活 性會導(dǎo)致便秘副作用而受到限制。此外，預(yù)期這些調(diào)配物在期望降低組胺副作用的應(yīng) 用中有效。
本發(fā)明調(diào)配物可用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，包括但不限于抑郁(包括但不 限于嚴(yán)重抑郁障礙、雙相障礙或惡劣心境)、纖維肌痛、焦慮、恐慌癥、陌生環(huán)境恐懼 癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、月經(jīng)前焦慮障礙(也稱為經(jīng)前綜合征)、注意力缺陷障礙(伴隨或 不伴隨多動癥)、強(qiáng)迫癥(包括拔毛發(fā)癖)、社交焦慮障礙、廣泛性焦慮障礙、自閉癥、 精神分裂癥、肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、吉利得拉妥瑞氏綜合征(Gilles delaTourette syndrome)、血管運動型面紅、可卡因和酒精成癮、性功能障礙(包括早 泄)、邊緣性人格障礙、慢性疲勞綜合癥、失禁(包含大便失禁、溢流性尿失禁、被動 性失禁、反射性尿失禁、壓迫性尿失禁、急迫性尿失禁、用力性尿失禁和尿失禁)、疼 痛(包括但不限于偏頭疼、慢性背痛、幻肢痛、中樞性疼痛、神經(jīng)性疼痛例如糖尿病性神經(jīng)病變和帶狀皰疹后神經(jīng)病變)、夏-德綜合癥(ShyDrager syndrome)、雷諾氏綜合征 (Raynaud's syndrome)、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、癲癇和其它疾病。本發(fā) 明調(diào)配物也可用于預(yù)防抑郁癥再發(fā)或復(fù)發(fā)；治療認(rèn)知損傷；用于在患有老年性癡呆、 阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)、失憶、健忘或遺忘綜合癥的患者中誘導(dǎo)認(rèn)知增 強(qiáng)；和用于對戒停抽煙或其它煙草使用的治療方案中。另外，本發(fā)明調(diào)配物還可用于 治療抑郁和非抑郁婦女的下丘腦性閉經(jīng)。
本發(fā)明調(diào)配物的其它用途將為所屬技術(shù)領(lǐng)域的一般技術(shù)人員所知，且其意欲涵蓋 于本發(fā)明中。
所提供的以下實例是為了闡明本發(fā)明，而非限制其范圍。熟習(xí)此項技術(shù)者應(yīng)理解， 盡管在以下實例中列出了具體的數(shù)量、組分和條件，但可對其實施修改，所述修改意 欲涵蓋于本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)
實例
實例1 -片劑
按下表制備含有式I化合物的片劑。
表I
成分% w/w毫克/片劑
式I化合物15.38%50.00
HPMC 2208 K10040.00%130.00
艾維素PH10143.62%141.75
硬脂酸鎂1.00%3.25
100.00%325.00
A式J眾合教齡成
根據(jù)闡述于美國公開專利申請案第US-2007-0015828-A1號(2007年1月18日公
開，其以引用的方式并入本文中)的反應(yīng)圖i或反應(yīng)圖n(參見下述)、以及熟習(xí)此項技
術(shù)者己知的有機(jī)合成領(lǐng)域內(nèi)的合成方法或這些方法的變化形式來制備式I化合物。[通 常參見"有機(jī)合成大全"(Comprehensive Organic Synthesis),"現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)中的選擇 性、方案禾卩效率(Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry) " ' I. 弗萊明(I.Fleming)編輯，紐約培格曼(Pergamon)出版社出版，(1991);"有機(jī)化學(xué)大 全"(Comprehensive Organic Chemistry),"有機(jī)化合物的合成和反應(yīng)(The Synthesis and Reactions of Organic Compounds) " ， J.F.斯托達(dá)德(J.F. Stoddard)編輯，紐約培格曼出 版社出版(1979)]。
反應(yīng)圖1
以下反應(yīng)圖闡明式I化合物的合成。可使用相似的方法利用含合適基團(tuán)的不同中 間體來合成其它的式I化合物。這些中間體可市購。<formula>formula see original document page 18</formula>于室溫下攪拌所述混合物，接著在60。C加熱1小時。濃縮所述混合物以除掉DMF， 用EtOAc稀釋，并用水洗滌。加入無水MgS04，將所述混合物過濾并濃縮到少量體積。 加入己烷以沉淀縮酮中間體產(chǎn)物。通過過濾收集固形物并進(jìn)行干燥。
用酸(例如HC1)與存于100毫升THF/50毫升MeOH中的1，4-環(huán)己二酮-單-乙二縮 酮溶液處理，然后于室溫下攪拌。當(dāng)R不是O(為H、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的烷基)時， 在LDA反應(yīng)之前或LDA反應(yīng)之后用常規(guī)方法將相應(yīng)的R基也加到所述縮酮中。用飽 和K2C03淬滅反應(yīng)，用EtOAc萃取并濃縮到油狀。自熱EtOAc/己垸結(jié)晶產(chǎn)物，得到 酮中間體。
于-78'C下將酮存于THF中的溶液加入到氫化鋁鋰(LAH)顆粒存于THF中的混懸 液中。將所述混合物升溫到室溫并攪拌至少3小時。用MeOH接著用10 % NaOH淬 滅反應(yīng)，并攪拌至少3小時。通過過濾濾出固體，接著洗滌(例如用THF)并濃縮，得 到固體。自EtOAc/己烷重結(jié)晶得到的固體，得到相應(yīng)的芐基醚。
使存于100毫升乙醇中的芐基醚和Pd/C混合物在壓力下氫化過夜。通過過濾接 著用乙醇洗滌純化所述固體。自EtOAc/己烷濃縮及結(jié)晶固體，得到最終產(chǎn)物。
通過使化學(xué)計量景的酸與游離堿接觸來形成用于調(diào)配物中的鹽。通過:肉:接向溶劑 結(jié)品來制備晶體鹽。 微欽
將式I化合物、 一部分微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和一部分硬脂酸鎂 混合在一起，然后通過碾壓進(jìn)行干制粒。然后通過研磨和/或篩分將得到的壓縮顆粒按 大小分類。將剩余的微晶纖維素混合進(jìn)來，用剩余的硬脂酸鎂潤滑顆粒，并壓制成片劑。
實例2 -緩釋涂布片劑
按下表制備含有式I化合物的緩釋涂布片劑。
表II
成分 毫克/膠囊
片芯
式I化合物
羥丙基甲基纖維素 微晶纖維素 滑石粉 硬脂酸鎂
50.00
135.00
跳00
18.00
7.00
Surelease⑧乙基纖維素分散體23.0* 羥丙基甲基纖維素 2.0水 N/A** *反映的是固形物的干重 **在最終配方中不出現(xiàn) 按上文針對實例1的片劑所述制備片芯。用裝配有Wurster柱和底端噴嘴系統(tǒng)的 流化床設(shè)備施加乙基纖維素。將用于制備緩釋(ER)涂層的組分組合，并用進(jìn)口溫度大 約6(TC、涂層溶液噴霧速度5-10克/分鐘和1-2巴的霧化壓力將其施加到片劑上。所 需的片劑溫度為38'C-43'C。在達(dá)到合適的增重后，將經(jīng)涂布片劑干燥大約5-10分鐘。 實例3 -腸溶衣涂布片劑 按下表制備含有式I化合物的腸溶衣涂布片劑。
表III
成分 毫克/膠囊
片心
式I化合物 50.00
羥丙基甲基纖維素 100.00
微晶纖維素 62.00
滑石粉 18.00
硬脂酸鎂 7.00 腸溶衣
Eudragit L30-D55 34.00*
檸檬酸三乙酯 1.2
氫氧化鈉 1.75
滑石粉 5.00
*反映的是固形物的干重 按上文針對實例1的片劑所述制備片芯。將用于制備腸溶衣的組分組合，并按針 對實例2的緩釋涂層所述施加腸溶衣。 實例4 -多微粒
按下表制備含有式I化合物的多微粒。
表IV
成分 毫克/膠囊
球粒芯
式I化合物 50.0
微晶纖維素 100.0
羥丙基甲基纖維素 65.0
密封涂層
Opadry⑧透明密封涂層 2.50釋放速度控制涂層 Surelease⑧乙基纖維素分散體16.0* 羥丙基甲基纖維素 2.0
水 NA**
*反映的是固形物的干重 **在最終配方中不出現(xiàn)
使式I化合物與微晶纖維素和/或HPMC組合，并在行星式混合機(jī)中用水制粒。 然后使用Nica⑧系統(tǒng)使得到的濕團(tuán)塊通過1.0毫米的篩擠出。然后將擠出物轉(zhuǎn)移到造 粒機(jī)，并以大約700rpm旋轉(zhuǎn)大約2-3分鐘，直到得到球形顆粒。
然后在流化床干燥器中干燥濕球粒直到含水量為2-5%。使干燥的球粒通過18目 網(wǎng)篩以除掉尺寸較大的球粒。
流化床設(shè)備裝配有Wurster柱和底端噴嘴系統(tǒng)。用進(jìn)口溫度大約60'C、涂層溶液 噴霧速度5-10克/分鐘和1-2巴的霧化壓力施加Opadry⑧密封涂層。所需的產(chǎn)品溫度為 38°C-43°C。在密封涂層達(dá)到合適的增重后，可施加乙基纖維素涂層。
以與密封涂層相似的方式施加乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素以達(dá)合適增重。在 施加包括乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素在內(nèi)的涂層后，再使球粒干燥5-IO分鐘。移 走球粒并使其通過18目網(wǎng)篩篩分以除掉凝聚體和太大的顆粒。
本說明書列出的所有文件均以引用的方式并入本文中。盡管己參照具體優(yōu)選實施 例闡述了本發(fā)明，但應(yīng)理解可對其實施修改，此并不偏離本發(fā)明精神。此類修改意欲 屬于隨附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1、一種修飾釋放調(diào)配物，其片芯包括具有下述結(jié)構(gòu)的化合物或其前藥或醫(yī)藥上可接受的鹽R2＝Cl、F、Br、CH3、CF3、SCH3、NHCH3、NO2、CN、OH、OC1-C6烷基、經(jīng)取代的OC1-C6烷基；至少一種速度控制組分；至少一種粘合劑；和至少一種潤滑劑。
2、 如權(quán)利要求1所述的調(diào)配物，其進(jìn)一步在所述片芯外面包括涂層。
3、 如權(quán)利要求2所述的調(diào)配物，其中所述涂層為密封涂層。
4、 如權(quán)利要求3所述的調(diào)配物，其中所述密封涂層為釋放速度控制涂層。
5、 如權(quán)利要求4所述的調(diào)配物，其中所述涂層包括乙基纖維素。
6、 如權(quán)利要求5所述的調(diào)配物，其中所述涂層為乙基纖維素與增塑劑。
7、 如權(quán)利要求5所述的調(diào)配物，其中所述涂層進(jìn)一步包括羥丙基甲基纖維素。
8、 如權(quán)利要求2所述的調(diào)配物，其中所述涂層為腸溶衣。
9、 如權(quán)利要求8所述的調(diào)配物，其中所述涂層包括含有選自甲基丙烯酸和甲基 丙烯酸酯的單體單元的共聚物。
10、 如權(quán)利要求9所述的調(diào)配物，其中所述共聚物為C型甲基丙烯酸共聚物。
11、 如權(quán)利要求8、9或10所述的調(diào)配物，其中所述腸溶衣還含有檸檬酸三乙酯。
12、 如權(quán)利要求l所述的調(diào)配物，其中所述速度控制組分為羥丙基甲基纖維素。
13、 如權(quán)利要求1所述的調(diào)配物，其中所述粘合劑為微晶纖維素。
14、 如權(quán)利要求13所述的調(diào)配物，其中所述微晶纖維素為艾維素(Avicel )微 晶纖維素。
15、 如權(quán)利要求1-14中任一權(quán)利要求所述的調(diào)配物，其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
16、 一種多微粒修飾釋放調(diào)配物，其中每一所述多微粒包括含以下物質(zhì)的球狀芯: 具有如下結(jié)構(gòu)的化合物或其前藥或醫(yī)藥上可接受的鹽<formula>formula see original document page 3</formula>RZ = C1、 F、 Br、 CH3、 CF3、 SCH3、 NHCH3、 N02、 CN、OH、 OC,-C6烷基、經(jīng)取代的OC,-C6烷基； 至少一種速度控制組分；和 至少一種粘合劑。
17、 如權(quán)利要求16所述的調(diào)配物，其進(jìn)一步在所述多微粒芯外面包括密封涂層。
18、 如權(quán)利要求n所述的調(diào)配物，其中所述密封涂層包括羥丙基甲基纖維素。
19、 如權(quán)利要求17所述的調(diào)配物，其中所述密封涂層包括羥丙基甲基纖維素與 作為增塑劑的聚乙二醇。
20、 如權(quán)利要求17、 18或19所述的調(diào)配物，其進(jìn)一步包括釋放速度控制涂層。
21、 如權(quán)利要求20所述的調(diào)配物，其中所述釋放速度控制涂層包括乙基纖維素。
22、 如權(quán)利要求21所述的調(diào)配物，其中所述釋放速度控制涂層進(jìn)一步包括羥丙 基甲基纖維素。
23、 如權(quán)利要求21或22所述的調(diào)配物，其中所述釋放速度控制涂層包括乙基纖 維素與增塑劑。
24、 如權(quán)利要求16-23中任一權(quán)利要求所述的調(diào)配物，其進(jìn)一步在所述多微粒芯 外面包括腸溶衣。
25、 如權(quán)利要求24所述的調(diào)配物，其中所述腸溶衣包括C型甲基丙烯酸共聚物。
26、 如權(quán)利要求16-25中任一權(quán)利要求所述的調(diào)配物，其中所述速度控制組分為 羥丙基甲基纖維素。
27、 如權(quán)利要求16-25中任一權(quán)利要求所述的調(diào)配物，其中所述粘合劑為微晶纖 維素。
28、 如權(quán)利要求1-27中任一權(quán)利要求所述的調(diào)配物，其中所述化合物的I^為OH。
29、 如權(quán)利要求1-27中任一權(quán)利要求所述的調(diào)配物，其中所述化合物的112為0-甲基。
30、 一種修飾釋放調(diào)配物，其片芯包括占所述片芯約15%-約16% w/w的具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其前藥或醫(yī)藥上可接受的鹽:RZ = C1、 F、 Br、 CH3、 CF3、 SCH3、 NHCH3、 N。2、 CN、OH、 OC「C6烷基、經(jīng)取代的OC!-C6垸基； 占所述片芯約40% W/W的速度控制組分；占所述片芯約43%-約44% w/w的粘合劑；和 占所述片芯約1% w/w的潤滑劑。
31、 如權(quán)利要求30所述的調(diào)配物，其包括15.38% w/w的所述化合物或其前藥或醫(yī)藥上可接受的鹽； 40% w/w的羥丙基甲基纖維素； 43.62% w/w的微晶纖維素；和 l呢w/w的硬脂酸鎂。
32、 一種修飾釋放調(diào)配物，其片芯包括占所述片芯約16%-約17% w/w的具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其前藥或醫(yī)藥上可接受的鹽R2 = C1、 F、 Br、 CH3、 CF3、 SCH3、 NHCH3、 N02、 CN、 OH、 OC,-C6烷基、經(jīng)取代的Od-C6垸基； 占所述片芯約43%-約44% w/w的速度控制組分； 占所述片芯約32%-約33% w/w的粘合劑；禾口 占所述片芯約8%-約9% w/w的潤滑劑。
33、如權(quán)利要求32所述的調(diào)配物，其進(jìn)一步包括在所述片芯外面的包括占所述 片芯的約8%-約9% w/w的釋放速度控制組分。
34、 如權(quán)利要求32所述的調(diào)配物，其包括占所述片芯16.13% w/w的所述化合物或其前藥或醫(yī)藥上可接受的鹽； 占所述片芯43.55% w/w的羥丙基甲基纖維素； 占所述片芯32.26% w/w的微晶纖維素； 占所述片芯5.81% w/w的滑石粉； 占所述片芯2.26% w/w的硬脂酸鎂禾口在所述片芯外面的包括以下物質(zhì)的釋放速度控制涂層占所述片芯7.42呢w/w的乙基纖維素與增塑劑；和 占所述片芯0.65% w/w的羥丙基甲基纖維素。
35、 一種修飾釋放調(diào)配物，其片芯包括占所述片芯約21%-約22% w/w的具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其前藥或醫(yī)藥上可接受的鹽R2 = C1、 F、 Br、 CH3、 CF3、 SCH3、 NHCH3、 N02、 CN、 OH、 OCVQ垸基、經(jīng)取代的OC,-C6垸基； 占所述片芯約42%-約43% w/w的速度控制組分； 占所述片芯約26%-約27% w/w的粘合劑；和 占所述片芯約10%-約11% w/w的潤滑劑。
36、 如權(quán)利要求35所述的調(diào)配物，其進(jìn)一步在所述片芯外面包括占所述片芯約 17%-約18% w/w的腸溶衣。
37、 如權(quán)利要求35所述的調(diào)配物，其包括占所述片芯21.10% w/w的所述化合物或其前藥或醫(yī)藥上可接受的鹽； 占所述片芯42.19% w/w的羥丙基甲基纖維素； 占所述片芯26.16% w/w的微晶纖維素； 占所述片芯7.59% w/w的滑石粉； 占所述片芯2.95% w/w的硬脂酸鎂；禾口在所述片芯外面的包括以下物質(zhì)的腸溶衣占所述片芯14.35% w/w的C型甲基丙烯酸共聚物； 占所述片芯0.51% w/w的檸檬酸三乙酯；占所述片芯0.74% W/W的氫氧化鈉；和 占所述片芯2.11 % W/W的滑石粉。
38、 一種多微粒修飾釋放調(diào)配物，其中每一所述多微粒包括含有以下物質(zhì)的球狀心占所述片芯約23%-約24% w/w的具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其前藥或醫(yī)藥上可接 受的鹽.-、RZR2 = C1、 F、 Br、 CH3、 CF3、 SCH3、 NHCH3、 N02、 CN、OH、 OC,-C6烷基、經(jīng)取代的OC,-C6烷基；占所述多微粒芯約30%-約31% w/w的速度控制組分；和 占所述多微粒芯約46%-約47% w/w的粘合劑。
39、 如權(quán)利要求38所述的調(diào)配物，其進(jìn)一步包括在所述多微粒芯外面的占所述 多微粒芯約1%-約2% vv/w的密封涂層。
40、 如權(quán)利要求38或39所述的調(diào)配物，其進(jìn)一步在所述多微粒芯外面包括占所 述多微粒芯約8%-約9% w/w的腸溶衣。
41、 如權(quán)利要求38所述的調(diào)配物，其包括占所述多微粒芯23.26% w/w的所述化合物或其前藥或醫(yī)藥h可接受的鹽； 占所述多微粒芯30.23% w/w的羥丙基甲基纖維素； 占所述多微粒芯46.51% w/w的微晶纖維素；在所述多微粒芯外面的包括以下物質(zhì)的密封涂層占所述多微粒芯1.16呢w/w的密封涂層，其包括羥丙基甲基纖維素與作為增塑劑的聚乙二醇；和在所述多微粒芯外面的包括以下物質(zhì)的腸溶衣占所述多微粒芯7.44% w/w的乙基纖維素與增塑劑；和 占所述多微粒芯0.93% w/w的羥丙基甲基纖維素。
42、 一種膠囊，其包括如權(quán)利要求16-27或38-41中任一權(quán)利要求所述的多微粒。
43、 一種鋁箔包，其包括如權(quán)利要求16-27或38-41中任一權(quán)利要求所述的多微粒。
44、 一種如權(quán)利要求1-41中任一權(quán)利要求所述的調(diào)配物的用途，其用于制備藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供具有式(I)的化合物或其前藥或醫(yī)藥上可接受的鹽的固體劑型調(diào)配物，R₂＝Cl、F、Br、CH₃、CF₃、SCH₃、NHCH₃、NO₂、CN、OH、OC₁-C₆烷基、經(jīng)取代的OC₁-C₆烷基。本文闡述了含有上式化合物、速度控制組分和粘合劑的片劑和多微粒的調(diào)配物，包含含有密封涂層、釋放速度控制涂層和/或腸溶衣的調(diào)配物。還闡述其醫(yī)藥用途和試劑盒。
文檔編號A61K9/28GK101431986SQ200780014744
公開日2009年5月13日 申請日期2007年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月5日
發(fā)明者克里斯托弗·理查德·迪奧里奧, 埃里克·埃恩施佩格, 賽義德·M·沙阿 申請人:惠氏公司