專利名稱：：治療脂肪團(tuán)的方法治療脂肪團(tuán)的方法優(yōu)先權(quán)本申請(qǐng)要求享有申請(qǐng)系列號(hào)為60/775690的申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，上述申請(qǐng)已經(jīng)在2006年2月22日向美國專利商標(biāo)局^是出申i青。政府支持本發(fā)明得到了國家健康協(xié)會(huì)(theNationalInstitutesofHealth)的M01RR10710號(hào)撥款的部分支持。美國政府享有本發(fā)明的某些纟又利。
背景技術(shù)：
：皮膚的造窩(dimpling)或者大腿以及臀部的"氣墊現(xiàn)象(mattressphenomenon)"通常指的是脂肪團(tuán)。這種癥狀4艮普遍，并且出現(xiàn)在不同的健康個(gè)體之中，與男性相比，這種癥狀更加頻繁的折磨著女性。目前存在大量的非處方局部治療，用來消除脂肪團(tuán)。已經(jīng)i正實(shí)這些產(chǎn)品以及其他的非處方局部治療劑無效、成本高，并且事實(shí)上乂人未經(jīng)過安慰劑對(duì)照臨床研究。近來對(duì)局部一見黃醇以及含有咖啡因和螺克吉寧的視黃醇進(jìn)行的隨機(jī)化安慰劑對(duì)照試驗(yàn)同樣證明，其未能表現(xiàn)出消除脂肪團(tuán)的價(jià)值。如果需要在脂肪團(tuán)的治療上:f又得成功，那么則需要對(duì)該種癥狀進(jìn)行明確的基礎(chǔ)病理生理學(xué)定義。對(duì)該癥狀的定義僅僅記載于1999年由Rosenbaum等人對(duì)脂肪團(tuán)進(jìn)行的形態(tài)學(xué)以及生物化學(xué)調(diào)查中(參見Rosenbaum,M.Prieto,V"Hellmer,J.，Boschmann，M.,Krueger,J.,Leibel,R丄.,Ship，A.G.于1998年在Plastic&ReconstSurgIOI(7):1934-9中發(fā)表的文章AnExr>loratorvInvestigationoftheMorphologyandBiochemistryofCellulite《只于月旨肪團(tuán)進(jìn)4亍6^;開j態(tài)學(xué)以及生物化學(xué)探測性調(diào)查》)。七位i"建康的成人調(diào)查對(duì)象中，五位女性兩位男性，其中四位感染了上述癥狀而三^f立沒有感染上述癥狀，他們接受了大腿部的超聲波檢查、體內(nèi)皮下脂肪組織代謝的區(qū)域性檢測、以及經(jīng)過局部麻醉后進(jìn)行的大腿部全厚度楔形活體組織才企查。脂肪團(tuán)的存在#1定義為明顯的后外側(cè)大腿處皮月夫的造窩現(xiàn)象。在皮膚的至少3厘米直徑的任何連續(xù)區(qū)域內(nèi)不存在明顯的造窩現(xiàn)象則意p未著沒有感染癥狀。對(duì)所有感染了癥狀的個(gè)體進(jìn)行研究，包括其大腿部分中感染的以及未感染的區(qū)域。對(duì)所述楔形活體組織的顯微鏡4企查以及大腿部分的體內(nèi)聲譜儀4全查均顯現(xiàn)出在感染癥狀的對(duì)象體內(nèi)，內(nèi)在的脂肪組織發(fā)生散射狀的擠出并且到達(dá)支持帶皮膚，而在未感染的對(duì)象體內(nèi)沒有觀察到這種現(xiàn)象。上述研究還表明，在女性中，在皮膚的正下方具有不規(guī)則的散射類型以及不連續(xù)的結(jié)締組織，而在男性中，同樣的結(jié)締組織層是平滑以及連續(xù)的。與未感染的個(gè)體相比，受到感染的個(gè)體中的這種結(jié)締組織層更加不規(guī)則以及不連續(xù)。在受感染個(gè)體與未受感染個(gè)體的皮下脂肪組織形態(tài)、脂肪分解應(yīng)答、或者區(qū)域血流量方面沒有^見察到顯著的差別。這項(xiàng)研究表明，在皮膚結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)特;f正上存在兩性異形性(sexualdimorphism),女'f生更傾向于在皮月夫內(nèi)形成脂肪組織的不失見則4齊出，這種4齊出^皮定義為脂肪團(tuán)。這項(xiàng)研究得出的結(jié)論是沒有明顯的證據(jù)表明脂肪組織生理學(xué)、血流量或者脂肪組織生物化學(xué)在脂肪團(tuán)的病因?qū)W中起到任何主要的作用，^f旦是女性大l逸以及臀部上的結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)強(qiáng)調(diào)了在小的皮下脂肪組織沉積上的差異。這一結(jié)論在Pierard等人的論文中得到了證實(shí)，Pierard等人對(duì)39個(gè)尸體解剖樣本進(jìn)行了顯凝:4竟下的4企查(參見Pierard-Franchimont,C.,PierardG.E.,Henry,F.,Vroome,V.&Cauwenbergh，G.等人于2000年在Amer.J.Clin.Dermatology《美國臨床皮膚病學(xué)雜志》，1(6):369-74中發(fā)表的文章△Randomized,Placebo-ControlledTrialofTopicalRetinolintheTreatmentofCellulite《在對(duì)脂肪團(tuán)的治療過程中進(jìn)4亍的局部^L黃醇隨才幾化、安慰劑對(duì)照試-驗(yàn)》)。4也們使用的對(duì)照組是由四^立成年女性以及十一位成年男性組成的，所述的只于照組不存在明顯的脂肪團(tuán)。他們聲稱皮月夫真皮分界面的結(jié)塊外^見(lumpyaspect)似乎表現(xiàn)出在所述大腿以及#爭部部位具有一種與性別相關(guān)寫關(guān)的特性(女性)。將顯樣i4竟下7見察到的這種氣墊現(xiàn)象(mattressphenomenon)認(rèn)定為脂肪團(tuán)，并且呈現(xiàn)出焦點(diǎn)擴(kuò)大的纖維石更4b鏈(fibroscleroticstrands)，對(duì)所述的皮下組織進(jìn)4亍了分割。4也們4#測這樣的結(jié)構(gòu)可能表示的是維持由脂肪的堆積而引起的真皮壓力的反應(yīng)性過程。在由Querleux等人進(jìn)4亍的更晚一些的研究當(dāng)中，4十對(duì)性別以及脂肪團(tuán)的出現(xiàn)利用體內(nèi)核磁共振造影以及光譜對(duì)皮下脂肪組織進(jìn)《亍了解剖學(xué)以及生理學(xué)研究(參見Querleux，B.,Cornmon,C.,Jolivet,O.，Bittoun,J.于2002年5月發(fā)表于SkinResearchAndTech《皮膚研究和^支術(shù)》8(2):118-124中的文章AnatomvandPhysiologyofSubcutaneousAdiposeTissuebvinvivoMagneticResonanceImagingandSpectroscopy:RelationshipwithsexandPresenceofCellulite《通過體內(nèi)核磁共振造影以及光譜對(duì)皮下月旨肪組織進(jìn)行的解剖學(xué)以及生理學(xué)研究與性別的關(guān)聯(lián)以及脂肪團(tuán)的出現(xiàn)》)。這些作者得出的結(jié)論是在患有脂肪團(tuán)的女性當(dāng)中，對(duì)纖維性間隔網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行的3D重建在垂直于皮膚表面的方向上表;見出更高百分含量的間隔(septae)。直到今天仍然沒有針對(duì)脂肪團(tuán)的有效的治療方法。本發(fā)明的目的在于4是供這樣的方法，用于進(jìn)行脂肪團(tuán)的治療。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及到下列發(fā)現(xiàn)膠原酶注射劑能夠有效的溶解人體脂肪團(tuán)的骨膠原間隔網(wǎng)絡(luò)(septanetwork),從而治療脂肪團(tuán)并且重現(xiàn)光滑的皮膚外觀。本發(fā)明涉及對(duì)需要接受治療的患者進(jìn)4亍脂肪團(tuán)的治療，包括向患者注射有效劑量的純化的膠原酶，所述的純化的膠原酶被制成用于治療脂肪團(tuán)的藥劑形式。所述的膠原酶優(yōu)選是經(jīng)過純化的，并且本質(zhì)上不含有其〗也的酶類，例如蛋白酶和成透明質(zhì)酸酶。具體實(shí)施方式本發(fā)明涉及到下列發(fā)現(xiàn)膠原酶注射劑能夠有效的溶解人體脂肪團(tuán)的骨膠原間隔網(wǎng)絡(luò)(septanetwork),/人而治療脂肪團(tuán)并且重現(xiàn)光滑的皮膚外觀。本發(fā)明涉及對(duì)需要接受治療的患者進(jìn)4亍脂肪團(tuán)的治療，包括向患者的大腿和/或,&部注射有效劑量的"交原酶。本發(fā)明還涉及膠原酶在制備藥劑中的用途，其中所述的藥劑用于治療脂肪團(tuán)。膠原酶注射劑已經(jīng)^皮提i義用來治療某些疾病，例如杜普Y尹特<侖氏病(Dupuytren，sdisease),粘連性關(guān)節(jié)嚢炎，以及〉泉尼爾氏病(Peyronie'sdisease)。這些疾病都與骨股原鞘(collagencord)或者骨股原斑(collagenplaque)有關(guān)(參見Wegman，Thomas丄.的美國專利No5589171，該專利的申請(qǐng)日為1996年12月31日；美國專利No6086872,i亥專利的申i青曰為2000年7月11曰；美國專利No6022539，該專利的申i青日為2000年2月8日，未結(jié)案專利一粘連性關(guān)節(jié)嚢炎，上述文獻(xiàn)的全部內(nèi)容在此引入作為參考)。膠原酶注射劑也被提議用來治療脂肪團(tuán)，前提是與透明質(zhì)酸酶、從哺乳動(dòng)物睪丸中制備得到的一種可溶性酶產(chǎn)品進(jìn)行組合使用(參見Pinelle,SheldonR.的美國專利No4645668,該專利的申請(qǐng)日為1985年3月27日)。上述專利7>開了一種用于治療脂肪團(tuán)的實(shí)施例，使用少劑量的膠原酶(100單位)與透明質(zhì)西臾酶(150單位)一同施用，并且仫f叉針對(duì)女性患者。在上述注射劑出現(xiàn)之后，在脂肪團(tuán)的治療方面沒有進(jìn)一步的細(xì)節(jié)上的改進(jìn)。已經(jīng)i正明，4吏用純化的溶組織才麥菌月交原酶進(jìn)行病火土內(nèi)(intralesional)注射具有臨床學(xué)安全性，并且在一土普^f尹特^f侖氏病的臨床試驗(yàn)中能夠有效的糾正手部的彎曲椿縮畸形。除此之夕卜，<吏用純化的;容組織才發(fā)菌月交原酶進(jìn)4亍嚢夕卜(extracapsular)注射也表現(xiàn)出臨床學(xué)安全性，并且在治療粘連性關(guān)節(jié)嚢炎(凍結(jié)肩)的臨床試-驗(yàn)中能夠有效的進(jìn)4亍還原，上述注射劑也一皮其他人用于進(jìn)行派尼爾氏病的臨床試驗(yàn)，所述的派尼爾氏病是陰莖的螓縮畸形。本發(fā)明的發(fā)明人Badalamente博士所發(fā)表的關(guān)于杜普伊特倫氏病的論文構(gòu)成了本發(fā)明的基本原理(參見Starkweather,K.,La加ga，S.,Hurst,LC.,Badalamenta，M.A.,Guilak,F.,Sampson,S.P.,Dowd，A.,Wisch,D.于1996年發(fā)表于J.HandSurg.《手4卩夕卜，f牛手術(shù)雜志》21A:490-95中的文章CollagenaseintheTreatmentofDupuytren，sDisease:AninvitroStudy《使用膠原酶治療杜普^f尹凈爭寸侖氏病一項(xiàng)體夕卜研究》;Badalamente,M.A.，Hurst,L.C.于1996年發(fā)表于J.Drug-Delivery《藥物車lr送雜志》3(1):35-40中的文章EnzymeInjectionasaNon-operativeTreatmentforDupuvtren，sDisease《-使用酶注射劑對(duì)片土普<尹#^侖氏病進(jìn)4亍的內(nèi)其斤克氏療法》;Hurst,L.C"Badalamente,M.A.(凈寺邀作者)于1999年發(fā)表于HandClinics《手部臨床學(xué)》，G.M.Rayan(編輯).W.B.Saunders15(1)，97-107中的文章Non-operativeTreatmentforDupuvtren，sDisease《乂十4土普^f尹凈爭〗侖氏病進(jìn)4亍^內(nèi)其斤克氏療法》;Hurst,L.C.,Badalamente,M.A.(特邀編輯&作者)于2000年發(fā)表的文章Dupuvtren，sDisease《杜普^f尹特4侖氏病》,R.Tubinana,R.Tubiana,C丄eclercq,L.C.Hurst，M.A.Badalamente(纟扁l尋)，MartinDunitz出片反3土，{侖享文；Badalamente,M.A.,Hurst,L.C.于2000年發(fā)表于J.HandSurg.《手部外科手術(shù)雜志》25A(4):629-36中的文章EnzymeInjectionasaNon-operativeTreatmentforDumiytren，sDisease《<吏用酶注射劑刮1土普^f尹4寺《侖氏病進(jìn)4亍的內(nèi)斯克氏療法》;Badalamente,M.A.,Hurst,L.C.,Hentz，V.R.于2002年發(fā)表于J.HandSurg.《手部外科手術(shù)雜志》27A(5):788-98中的文章CollagenasaClinicalTarget:Non-operativeTreatmentforDupuvtren，sDisease《以骨月交原作為臨床目標(biāo)7十杜普4尹4爭<侖氏病進(jìn)行的內(nèi)斯克氏療法》)。在杜普伊特4侖氏病中，特歹朱病癥的纖維鞘通常點(diǎn)綴有脂肪組織的間隔樣的排列。這種現(xiàn)象在臨床上表現(xiàn)為不同大小的氣墊狀的"結(jié)塊"，在杜普伊特倫氏病中，被稱之為節(jié)結(jié)。針對(duì)杜普伊特倫氏病的二期試-險(xiǎn)以及三期試-驗(yàn)得出了相一致的臨床發(fā)現(xiàn)，即經(jīng)過注射純化的溶組織梭菌膠原酶之后，當(dāng)受到延伸方向的壓力時(shí)，不僅僅是所述的月交原鞘發(fā)生消溶以及斷裂，纖維-脂肪節(jié)結(jié)也發(fā)生溶解以及無害的再吸收。因此，將膠原酶經(jīng)皮下注射至脂肪團(tuán)區(qū)域內(nèi)被推定為是安全的，并且能夠有效的治療這種癥狀，重現(xiàn)大腿和/或臀部皮膚的光滑外^見。膠原酶是一種具有消化骨膠原的特異性能力的酶類。膠原酶的一種優(yōu)選的形式來自于溶組織;陵?duì)钛挎邨U菌的發(fā)酵，并且之后使用色譜技術(shù)進(jìn)行純化，例如參見申請(qǐng)日為2006年1月20日的系歹'J號(hào)為No.60763470的美國申請(qǐng)中^>開的內(nèi)容(AttorneyDocketNumber40243001US)，上述中i青的全部內(nèi)容在》匕引入4乍為參考。由溶組織梭狀芽孢桿菌自然生產(chǎn)的膠原酶一旦經(jīng)過純化，當(dāng)使用電泳SDS(十二萬及石黃酸鈉)凝月交進(jìn)行電泳時(shí)，一尋呈現(xiàn)出兩個(gè)截然不同的峰。上述兩個(gè)截然不同的峰4皮稱之為月交原酶I以及膠原酶II。無菌凍干形式的膠原酶粉末是可以商業(yè)購買獲得的，且具有每毫克50單位的最小4企測量(minimumassay)。所述的才企測量可以依據(jù)批次的不同在高于上述數(shù)值的相當(dāng)范圍內(nèi)，但是當(dāng)與一種藥物可接受性載體一同用來制備用于治療的目標(biāo)濃度時(shí)，在確定所述粉末重量的時(shí)候需要將其考慮在內(nèi)，其中所述的藥物可4妄受性載體例如是普通鹽水。將所述的膠原酶置于藥物可4妄受性液體載體中進(jìn)行應(yīng)用，所述的藥物可4妻受性液體載體對(duì)于所述膠原酶而言是惰性的。載體的例子是普通鹽水，液態(tài)氯化鈉/氯化鈣H沖液，液態(tài)右旋;瞎苷溶液，液態(tài)羥乙基淀4分溶液。用作注射劑的純化的月交原酶的一種形式由兩種〗效生4勿月交原酶組成，它們被稱為"膠原酶ABCI"以及"膠原酶ABCII"。上述兩種膠原酶都是從溶組織4麥狀芽孢桿菌細(xì)菌的發(fā)酵過#呈中一皮分離以及純化出來的，并且屬于相同的金屬蛋白酶。膠原酶ABCI是一條單獨(dú)的多肽鏈，所述的多肽鏈由大約1000個(gè)已知序列的氨基酸構(gòu)成。已經(jīng)^L察到，其具有115kiloDalton(千道爾頓，kD)的分子量，5.63-5.68范圍之內(nèi)的等電點(diǎn)(pl)以及1.480的消光系凄史。通過它對(duì)于合成底物的活性行為可以確定，膠原酶ABCI是現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中所稱的I類溶組織梭狀芽孢桿菌膠原酶。膠原酶ABCII也是是一條單獨(dú)的多肽鏈，所述的多肽《連由大約1000個(gè)推導(dǎo)序列的氨基酸構(gòu)成。已經(jīng)，見察到，其具有110kD的分子量，5.46-5.57范圍之內(nèi)的等電點(diǎn)以及1.576的消光系凄史。膠原酶ABCII在功能上屬于現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中所稱的H類溶《且織梭狀芽孢桿菌膠原酶。所述的藥用物質(zhì)中可以含有以1:1的質(zhì)量比混合的月交原酶ABC-I以及膠原酶ABC-n,其具有1.528的消光系數(shù)。為了保持活性，兩種膠原酶均需要緊密結(jié)合鋅并且疏松結(jié)合鈣。力交原酶ABCI與月交原酶ABCII不存在免疫學(xué)上的交叉反應(yīng)性，并且對(duì)于所有類型的骨膠原均具有非常寬泛的水解反應(yīng)性。盡管每種膠原酶表現(xiàn)出不同的特異性，但它們共同對(duì)骨膠原產(chǎn)生協(xié)同活性。用于注射劑的凍干型膠原酶是作為凍干型組合物來制備的純化的溶組織4炎菌膠原酶，并且每1000ABC單位的膠原酶活性中可以含有大約0.1毫克的USP等級(jí)的一7jc合乳糖。一種優(yōu)選的"交原酶組合物包4舌膠原酶I以及力交原酶II的》'昆合物，兩者的質(zhì)量比大約為1:1，并且具有大約500SRC單4立/毫克至大約15000SRC單位/毫克的特異性活性，優(yōu)選具有至少大約700SRC單位/毫克的特異性活性，更優(yōu)選具有至少大約1000SRC單位/毫克的特異性活性，甚至更優(yōu)選具有至少大約1500SRC單位/毫克的特異性活性。在25。C、pH7.4的條件下，一個(gè)SRC單位每分鐘能夠溶解的鼠尾膠原的量等價(jià)于茚三酮反應(yīng)材料中的1納摩的亮氨酸。也可以使用ABC單位對(duì)膠原酶進(jìn)4亍描述。對(duì)月交原酶的效^介^r測(potencyassay)是以pH7.2、37。C以及20-24小時(shí)的條件下未變性骨膠原(來自于牛跟腱)的消化程度為依據(jù)的。通過與茚三酮進(jìn)4亍反應(yīng)，乂人而測定斷裂的肽4建的凄t量。減去溶解消化對(duì)照組釋放的氨基基團(tuán)。一個(gè)凈余(net)的膠原酶ABC單位每分鐘將溶解的茚三酮反應(yīng)原料等價(jià)于1.09納摩的亮氨酸。一個(gè)SRC單位約等于6.3個(gè)ABC單^立。所述的力交原酶優(yōu)選存在于一種藥物可4妄受性液體載體中經(jīng)由注射進(jìn)行施用。優(yōu)選的，所述的載體不與所述的膠原酶發(fā)生相互反應(yīng)，或者使所述的膠原酶失去活性。載體的例子是普通鹽水，液態(tài)氯化鈉/氯化鈣緩沖液(含有0.9%的氯化鈉以及2毫摩的氯化4丐)。例如，在凍干形式的組合物中，每1000ABC單位中可以含有0.1毫克的一水合乳糖。下面所使用的每個(gè)玻璃瓶中含有5150ABC單4立的月交原酶。根據(jù)本發(fā)明，將存在于液體載體中的月交原酶注射至患者的后外側(cè)大腿處的脂肪團(tuán)區(qū)域內(nèi)。所使用的膠原酶的劑量以及濃度是有效溶解(lyse)以及消溶(dissolve)所述脂肪團(tuán)中的月交原間隔網(wǎng)絡(luò)的劑量以及濃度。所述的注射劑是無菌的，并且不會(huì)超過1.0毫升。將上述全部的劑量通過五個(gè)不同的點(diǎn)注射至所述的后外側(cè)大月逸內(nèi)，在上述區(qū)域中大腿的脂肪團(tuán)造窩現(xiàn)象最為明顯。其目標(biāo)在于確保所述膠原酶形成良好的分配?；颊邇?yōu)選依靠相反側(cè)邊的大腿臥床〗木息大約一^卜時(shí)，優(yōu)選休息兩個(gè)小時(shí)或者更長時(shí)間。在其他的實(shí)施方式中，可以局部施用所述的月交原酶，例^口，經(jīng)由透皮貼劑或者局部乳霜或者局部藥膏在脂肪團(tuán)區(qū)域進(jìn)4亍施用，或者可以經(jīng)由才直入的方式進(jìn)4亍施用，例如，《爰個(gè)曼(overtime)釋放膠原酶的微膠嚢或者微球體。在一種實(shí)施方式中，所述的患者的特征在于在其后外側(cè)大腿處具有一個(gè)至少10x10厘米區(qū)域的脂肪團(tuán)。本發(fā)明能夠達(dá)到下述改進(jìn)使后外側(cè)大腿處所具有的一個(gè)至少10xiO厘米區(qū)J或的脂肪團(tuán)重現(xiàn)正常以及光滑的皮膚外觀。在本發(fā)明的另外一種實(shí)施方式中，可以局部施用所述的月交原酶，例如，經(jīng)由透皮貼劑或者局部乳霜或者局部藥膏在脂肪團(tuán)區(qū)域進(jìn)行施用，或者可以經(jīng)由植入的方式進(jìn)行施用，例如，緩慢(overtime)釋放膠原酶的纟鼓膠嚢或者孩t球體，并且是在不存在氟羥脫氫皮質(zhì)(甾)醇或者其他皮質(zhì)類固醇的條件下施用的。當(dāng)單一的治療所產(chǎn)生的歲文果不夠時(shí)，可以以4-6周為時(shí)間間隔重復(fù)進(jìn)行相同的步驟、使用相同的膠原酶總劑量以及濃度。除了后外側(cè)大腿之外的脂肪團(tuán)區(qū)域也可能需要進(jìn)行治療，或者以4-6周為時(shí)間間隔重復(fù)進(jìn)行治療。例如，大腿的前端以及臀部也可能含有脂肪團(tuán)區(qū)域。實(shí)施例方法十位患者參加了所述的研究計(jì)劃，全部為女性，平均年齡41=10歲。平均體重指lt(BMI)為28。上述患者的后外側(cè)大腿處需要包含的脂肪團(tuán)的最小區(qū)域?yàn)?0xIO厘米。所有患者在其后外側(cè)大腿處具有的脂肪團(tuán)區(qū)域均超過最小的10xl0厘米的區(qū)域。為上述4妻受治療的區(qū)域進(jìn)4亍基線數(shù)字照相(baselinedigitalphotograph)。以無菌的形式將10000個(gè)ABC單位(0.58毫克)通過五個(gè)點(diǎn)注射至所述的10x10厘米的目標(biāo)脂肪團(tuán)區(qū)i或內(nèi)。上述注射的全部流體體積為1.0亳升。<吏用到的緩沖液是無菌的0.9%氯化鈉以及2毫摩的氯化鈣。所有的患者在接受注射之后的第一天、第一周、第一個(gè)月、第三個(gè)月以及第六個(gè)月內(nèi)是流動(dòng)的(flowed)。在4妄受治療之后對(duì)其進(jìn)4亍連續(xù)的4自照。為了達(dá)到美容學(xué)上的對(duì)稱，當(dāng)患者經(jīng)過第一次力交原酶注射之后到達(dá)4-6周的時(shí)間間隔時(shí)，他們可以選擇在相對(duì)的側(cè)邊也進(jìn)行類似的"交原酶注射。通過^L覺^r查以及圖〗象文件對(duì)大腿處的目標(biāo)區(qū)域內(nèi)的脂肪團(tuán)的降解/消除的效果進(jìn)行判定。在所述的10x10厘米的目標(biāo)治療區(qū)i或內(nèi)，將所述的4妻受治療的脂肪團(tuán)的目標(biāo)區(qū)域劃分為四等份。通過對(duì)上述等份區(qū)i或的禍L覺檢查對(duì)所述目標(biāo)治療區(qū)域內(nèi)的脂肪團(tuán)的降解/消除進(jìn)行量化，例如，4/4=沒有等份區(qū)域?qū)χ委熯M(jìn)行響應(yīng)；3/4=三個(gè)等份區(qū)域?qū)χ委熯M(jìn)行了響應(yīng)；2/4=兩個(gè)等份區(qū)域?qū)χ委熯M(jìn)行了響應(yīng)；1/4=一個(gè)等份區(qū)域?qū)χ委熯M(jìn)行了響應(yīng)；0/4=所有等份區(qū)域?qū)χ委熯M(jìn)行了響應(yīng)。同時(shí)需要對(duì)所述后外側(cè)目標(biāo)脂肪團(tuán)區(qū)i或中仍然存在的脂肪團(tuán)的實(shí)際區(qū)域的厘米數(shù)進(jìn)行測量。同時(shí)也使用圖像進(jìn)行文件的建檔。結(jié)果所有的患者在接受過膠原酶注射之后均經(jīng)歷了目標(biāo)大腿處的脂肪團(tuán)的降解。表1表示出了接受治療的患者的大腿處的各個(gè)等份中的脂肪團(tuán)的降解結(jié)果。在接受注射的區(qū)域中出現(xiàn)了顯著的脂肪團(tuán)的降解。與基線相比，在第一天里脂肪團(tuán)區(qū)域降解了77%。這一結(jié)果維持了一段更長的時(shí)期。與基線相比，在一周時(shí)脂肪團(tuán)區(qū)域降解了74%,在一個(gè)月時(shí)脂肪團(tuán)區(qū)域降解了89%,在三個(gè)月時(shí)脂肪團(tuán)區(qū)域降解了86%,而在六個(gè)月時(shí)脂肪團(tuán)區(qū)域降解了76%。包括上述注射區(qū)i或內(nèi)的觸痛、瘢痕以及輕孩"孚腫在內(nèi)的不良事件(adverseevents)分別在第10天、第18天以及第6天的處理方式中被很好的解決了?；颊吣晷詣e大參數(shù)基線第一輪第一-輪第一輪第一輪第一輪#齡女性腿后一天后一周后一月后三月后六月LY37右體重指數(shù)333334343436C-009側(cè)周長(厘米)686868686869面積(厘米)12*1412"45*55"5"8"份數(shù)442223患者年性別大參數(shù)基線第一輪第一-輪第一輪第一輪第一輪#NW齡女性腿后一天后一周后一月后三月后六月C-00152右體重指數(shù)323131313232側(cè)周長(厘米)686664646464面積(厘米)16*122"5"05"5"份數(shù)412011患者年性別大參數(shù)基線第二輪第二-輪第二輪第二輪第二輪#齡女性腿后一天后一周后一月后三月后六月NW52左體重指lt323232323130C-001側(cè)周長(厘米)686869666363面積(厘米)19*1919*195*504*00份數(shù)442010患者年性別大參數(shù)基線第一輪第一-輪第一輪第一輪第一輪#齡女性腿后一天后一-周后一月后三月后六月PD44左體重指數(shù)242425242525C-004側(cè)周長(厘米)576566635656面積(厘米)10*10004"4*34*3份數(shù)400111患者年性別大參數(shù)基線第二輪第二-輪第二-輪第二輪第二輪#齡女性腿后一天后一-周后一月后三月后六月PD44右體重指數(shù)2525252525C-004側(cè)周長(厘米)6062626262面積(厘米)10*1001*400份數(shù)40100患者年性別大參數(shù)基線第一輪第一-輪第一輪第一輪第一輪#齡女性腿后一天后一-周后一月后三月后六月AP54右體重指數(shù)23232323失訪偏C-012側(cè)周長(厘米)56565652倚(lost面積(厘米)10"13*93"5Mtofollow份數(shù)4211up)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在接受了膠原酶注射劑的患者身上看到了其后外側(cè)大腿處的脂肪團(tuán)的降解效果的顯著改進(jìn)。這項(xiàng)研究表明，對(duì)脂肪團(tuán)區(qū)域進(jìn)行膠原酶注射是一種安全并且有效的方法。盡管本發(fā)明針對(duì)優(yōu)選的實(shí)施方式進(jìn)行了特定的表示以及描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠明白，在不背離由后附的權(quán)利要求所限定的范圍的條件下，可以對(duì)形式以及細(xì)節(jié)進(jìn)4亍各種改變。權(quán)利要求1.一種對(duì)需要接受治療的患者進(jìn)行脂肪團(tuán)的治療的方法，本方法包括向所述脂肪團(tuán)膠原酶間隔網(wǎng)絡(luò)中輸送有效劑量的純化的膠原酶。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的膠原酶(梭菌肽酶A)來自于溶組織;陵?duì)钛挎邨U菌細(xì)菌。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的純化的膠原酶是單獨(dú)進(jìn)4亍施用的。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的純化的膠原酶是在不存在氟羥脫氫皮質(zhì)甾醇或者其他皮質(zhì)類固醇的條件下施用的。5.才艮據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的純化月交原酶是以包括至少大約700SRC單位的劑量進(jìn)行注射的，進(jìn)行一次或者一次以上注射。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的純化的月交原酶是以包括至少大約1000SRC單位的劑量進(jìn)行注射的，進(jìn)行一次或者一次以上注射。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的純化的膠原酶是以包括至少大約1500SRC單位的劑量進(jìn)行注射的，進(jìn)4亍一次或者一次以上注射.8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的純化的膠原酶是以包括至少大約10000ABC單位的劑量進(jìn)行注射的，進(jìn)行一次或者一次以上注射。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的純化的膠原酶的注射劑量為大約1.0毫升。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的純化的膠原酶是通過多個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行注射的。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的純化的膠原酶是由月交原酶I以及力交原酶II組成的。12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中將所述的注射劑輸送至以皮膚造窩現(xiàn)象為特征的脂肪團(tuán)區(qū)域內(nèi)。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的患者是一個(gè)人類患者。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在大約4-6周之后重復(fù)進(jìn)4亍上述治療。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在接受過至少一次膠原酶的施用后的一個(gè)月時(shí)，所述的患者在脂肪團(tuán)的外7見上出現(xiàn)了明顯的^L覺上的減小。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的純化的膠原酶是以包括至少大約500SRC單位/毫克至15000SRC單位/毫克的劑量進(jìn)行注射的，進(jìn)行一次或者多次注射。全文摘要本發(fā)明涉及到一種發(fā)現(xiàn)即膠原酶注射劑能夠有效的消溶以及溶解包括脂肪團(tuán)在內(nèi)的皮膚的膠原酶間隔網(wǎng)絡(luò)。同樣，本發(fā)明涉及對(duì)需要接受治療的患者進(jìn)行脂肪團(tuán)的治療，包括向皮膚內(nèi)的脂肪團(tuán)膠原酶間隔網(wǎng)絡(luò)中注射或者輸送有效劑量的純化的膠原酶。本發(fā)明還涉及膠原酶在制備治療皮膚脂肪團(tuán)的藥劑中的用途。文檔編號(hào)A61K38/48GK101405023SQ200780009823公開日2009年4月8日申請(qǐng)日期2007年2月22日優(yōu)先權(quán)日2006年2月22日發(fā)明者A·B·達(dá)蓋姆,M·A·巴達(dá)勒門特申請(qǐng)人:紐約州立大學(xué)研究基金會(huì)