專利名稱：清道夫受體類蛋白抑制劑在治療傳染性疾病中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及清道夫受體類蛋白抑制劑，特別是ScarBI在制備治療和 /或預(yù)防感染特別是瘧疾的藥物中的應(yīng)用，所述感染涉及肝細胞和/或造血 細胞。
背景技術(shù)：
瘧疾是一種嚴重健康問題，其主要分布在撒哈拉以南非洲地區(qū)、亞 洲部分地區(qū)和南美洲。每年大約有6億新的臨床病例，并且至少有一百 萬人死于瘧疾，其中大部分為兒童。每30秒就有一個人死于瘧疾的現(xiàn)實 令人更加嚴酷。超過90%的死亡都發(fā)生在非洲。在過去的10到15年里， 瘧疾的疫情不斷地加重，這主要是由于對廉價藥物如氯喹、甲氟喹和乙 胺嘧啶具有抵抗性的惡性瘧原蟲和瘧原蟲間日變異體的出現(xiàn)。從瘧疾疫 苗發(fā)展的失敗的啟示來看，盡管需要付出艱苦的努力，但開發(fā)新型抗瘧 疾藥物仍是至關(guān)重要的。
瘧疾所導(dǎo)致的死亡幾乎均是由惡性瘧原蟲造成，其通過以偏好人類 血液為食的岡比亞按蚊為媒介傳播。通過蚊子的叮咬，孢子體注入到皮 膚內(nèi)。在找到血管后，它們直接進入肝臟。 一旦進入肝臟，它們通過幾 個肝細胞進行遷移，最終感染一個肝細胞，它們被帶蟲空泡包圍，肝內(nèi) 形式的寄生蟲在該空泡中生長和繁殖。無癥狀期被認為是疾病的肝臟 (liver)或肝(hepatic)階段。在此期間，寄生蟲的繁殖是驚人的(根據(jù)寄生 蟲的種類不同，每個寄生蟲能在2-7天內(nèi)繁殖出l-3萬個新的寄生蟲)。 最終，感染的肝細胞爆裂，釋放出的寄生蟲進入血液，在這里它們瞄準 并侵入紅細胞(RBCs)。瘧原蟲生命周期的血液或紅細胞階段也就是瘧 疾感染的癥狀期。寄生蟲侵入RBCs并在其中繁殖，接著在使紅細胞膜 破裂后釋放到血液中，繼續(xù)感染新的紅細胞。瘧原蟲感染的肝階段為開發(fā)抗瘧疾藥物提供了一個有吸引力的目 標，因為這些抗瘧疾藥物會在出現(xiàn)病征前起作用。盡管這些知識很重要， 但我們對寄生蟲為成功地侵入并在肝臟細胞中生長所需的條件及其發(fā)展 方式知之甚少。
瘧原蟲孢子體只在一類特定類型的細胞中生長，如肝細胞或肝癌細 胞，這強烈地表明了宿主細胞對維持這種寄生蟲的生長和發(fā)育有至關(guān)重 要的作用。
為了模擬這種感染，本發(fā)明的發(fā)明人開發(fā)了一種在體外培養(yǎng)的人肝
癌細胞中監(jiān)控伯氏瘧原蟲ANKA株感染和成熟的檢測方法，所述伯氏瘧 原蟲ANKA株是與人類致病性惡性瘧原蟲株密切相關(guān)的小鼠致病性菌 株。
該檢測方法也被用于通過RNA干擾(RNAi)篩選對孢子蟲發(fā)育所 需要的新宿主因素的鑒定中。令人驚訝的是，調(diào)査發(fā)現(xiàn)孢子蟲在肝細胞 內(nèi)發(fā)育/增殖需要一種稱為"清道夫受體"的受體家族。在WO 96/00288， US6，359，859和US6,429，289中描述了 Bl清道夫受體(ScarBI)的功能。 據(jù)報道，ScarBI主要出現(xiàn)在類固醇合成組織和肝臟中，調(diào)節(jié)HDL轉(zhuǎn)運和 攝取膽固醇。競爭性結(jié)合研究顯示，ScarBI結(jié)合LDL，修飾LDL，帶負 電荷磷脂和HDL。直接結(jié)合研究表明，ScarBI出現(xiàn)在哺乳動物細胞中(例 如CHO細胞的變體)，與HDL結(jié)合，沒有HDL載脂蛋白的細胞降解， 脂類在表達受體的細胞中聚集起來。這些研究揭示，ScarBI可能在膽固 醇從外周組織通過HDL進入肝臟和類固醇合成組織的轉(zhuǎn)運中發(fā)揮重要 的作用，此外在肝臟或其它組織中表達的增加或減少可能對表達有 ScarBI的細胞的膽固醇攝取的調(diào)節(jié)有很大的作用。隨后的研究證實 ScarBI并不僅僅與脂類結(jié)合，而且也轉(zhuǎn)運膽固醇進出細胞，(參見，例如. 美國專利5,962, 322和5,925，333)。另外這種受體已被證明影響女性生育， 如WO 99/11288中所描述的。關(guān)于清道夫類蛋白作用的研究，特別是關(guān) 于ScarBI的作用的研究，引導(dǎo)識別了大量ScarBI功能調(diào)節(jié)因子(參見例 如WO 2004/032716 A2)。本發(fā)明的發(fā)明人第一次觀察到的ScarBI的功 能，與迄今為止所描述的ScarBI的功能完全無關(guān)，該功能創(chuàng)造了去測試 已知ScarBI功能抑制劑對包括肝臟在內(nèi)的傳染性疾病的效果的機會。已經(jīng)觀察到該ScarBI功能的抑制劑抑制原蟲在肝臟細胞中的生長，由此可 見由于ScarBI在紅細胞、造血細胞、尤其是在瘧疾中表達，那么ScarBI 抑制劑就能夠被用于治療包括肝細胞在內(nèi)的傳染性疾病。

發(fā)明內(nèi)容
因此，第一個方面本發(fā)明提供了清道夫受體類蛋白抑制劑在制備治 療和/或預(yù)防感染的藥物中的應(yīng)用，該感染包括肝細胞和/或造血細胞，尤 其是針對原蟲感染，例如瘧疾。
在本發(fā)明所述應(yīng)用的優(yōu)選實施方式中，清道夫受體類蛋白抑制劑的 結(jié)構(gòu)如分子式(I ):
R1為NR5R6;
W為氫或烷基，可被任意取代，優(yōu)選氫；
113和^一起形成了一個環(huán)垸基，異環(huán)烷基，環(huán)烯基或異環(huán)烯基，可 被任意取代；
RS為氫或烷基，可被任意取代，優(yōu)選氫；
116為氫，羥基，鹵素，烷基，環(huán)烷基，異垸基，環(huán)異烷基，芳基， 芳烷基，異芳基，異芳垸基，烯基，環(huán)烯基，炔基，醛基，烷氧烴基； 或-CO-R';可被任意取代，優(yōu)選氫、芳基或-CO-R'，其中，R'為氫；垸
基5 環(huán)烷基5 烯基S 環(huán)烯基5 芳基5 芳烷基5 異烷基5 環(huán)異烷基5 異芳
基；異芳烷基；或炔基； 并且
Y為S或N，優(yōu)選S;
或其藥物上可接受的鹽。
在本發(fā)明所述應(yīng)用的另一優(yōu)選實施方式中，清道夫受體類蛋白抑制 劑的結(jié)構(gòu)如分子式(XXX1I):
其中，其中，
(XXXII)
R1為NR5R6;
W為氫或烷基，可被任意取代； RS為氫，烷基或烯基，可被任意取代；
W為氫，羥基，鹵素，烷基，異烷基，環(huán)垸基，環(huán)異垸基，芳基， 芳垸基，異芳基，異芳垸基，烯基，環(huán)烯基，異烯基，環(huán)異烯基或炔基， 可被任意取代，優(yōu)選環(huán)垸基，環(huán)異垸基，芳基或異芳基；并且
R13， R14， R15， 1116和尺17彼此獨立地為氫，羥基，鹵素，S02， N02， CN;垸基，異垸基，環(huán)烷基，異環(huán)烷基，脂環(huán)系統(tǒng)，芳基，芳垸基，芳 烯基，芳炔基，異芳基，異芳垸基，異芳烯基，異芳炔基，烯基，環(huán)烯 基，炔基或NR"R12，可被任意取代；
R"為氫或垸基，可被任意取代；
1112為氫，羥基，鹵素，烷基，異垸基，芳基，芳烷基，異芳基，異 芳垸基，烯基，環(huán)烯基或炔基，可被任意取代；并且 X為S或O; 或其藥物上可接受的鹽。
在本發(fā)明所述應(yīng)用的另一個優(yōu)選實施方式中，清道夫受體類蛋白抑 制劑的結(jié)構(gòu)如分子式(IL):
R"為烷基，烯基，芳基，芳烷基，異芳基或異芳烷基，可被任意取
21RW和R^彼此獨立地為垸基，烯基，芳基或異垸基，可被任意取代;
并且
x為o或s
或其藥物上可接受的鹽。
在本發(fā)明所述應(yīng)用的優(yōu)選實施方式中，清道夫受體類蛋白抑制劑的
結(jié)構(gòu)如分子式(LI): D<)/1
R"和R^彼此獨立地為芳基，芳垸基，異芳基或異芳烷基，可被任 意取代；并且
R23， R24和R25分別為氫，羥基，F(xiàn)， Cl， Br， I， CN， S02， N02， 垸基，異垸基，芳基，芳烷基，異芳基，異芳烷基，烯基，環(huán)烯基或炔 基，可被任意取代；或其藥物上可接受的鹽。優(yōu)選鹽類包括Na+， K+， Mg, Ca2+。
在本發(fā)明所述應(yīng)用的一個優(yōu)選實施方式中，清道夫受體類蛋白抑制 劑的結(jié)構(gòu)如分子式(LIII):
其中
RM為氫，芳基，芳烷基，異芳基或異芳垸基，可被任意取代；
R"為芳基，芳烷基，異芳基或異芳烷基，可被任意取代；
R^為氫或烷基，可被任意取代；并且
R"為芳基，芳烷基，異芳基或異芳烷基，可被任意取代
或其藥物上可接受的鹽。
在本發(fā)明所述應(yīng)用的一個優(yōu)選實施方式中，清道夫受體類蛋白抑制
R28 R26
22劑是選自表I的化合物。
在本發(fā)明所述應(yīng)用的一個優(yōu)選實施方式中，清道夫受體類蛋白抑制 劑是一種與所述清道夫受體類蛋白特異性結(jié)合的抗體。
在本發(fā)明所述應(yīng)用的一個優(yōu)選實施方式中，該清道夫受體類蛋白抑
制劑是一種能夠抑制所述清道夫受體類蛋白表達的小干擾RNA (siRNA)。
在本發(fā)明所述應(yīng)用的優(yōu)選實施方式中，所述清道夫受體類蛋白是清 道夫受體B1類(ScarBI)或清道夫受體B2類(ScarBII)。
在本發(fā)明所述應(yīng)用的一個優(yōu)選實施方式中，所述傳染性疾病為原蟲感染。
在本發(fā)明所述應(yīng)用的一個優(yōu)選實施方式中，所述原蟲是瘧原蟲科的 一種。
在本發(fā)明所述應(yīng)用的一個優(yōu)選實施方式中，瘧原蟲選自由惡性瘧原 蟲、間日瘧原蟲，卵形瘧原蟲，三日瘧原蟲,半卵形瘧原蟲和諾氏瘧原蟲 所組成的瘧原蟲組。
在本發(fā)明所述應(yīng)用的一個優(yōu)選實施方式中，傳染性疾病是瘧疾。 在另一方面，本發(fā)明涉及一種識別用于治療和/或預(yù)防傳染性疾病的 化合物的方法，所述疾病涉及肝臟或造血細胞，此方法包括步驟
(i) 用一種試驗化合物接觸表達清道夫受體類蛋白的細胞，
(ii) 檢測轉(zhuǎn)運進入或轉(zhuǎn)運出該細胞的膽固醇，
(iii) 選擇抑制膽固醇轉(zhuǎn)運進或出該細胞的試驗化合物，
(iv) 在用傳染性病原體感染肝細胞或造血細胞前、感染期間、感 染后，用選定的該試驗化合物接觸該細胞，以及
(v )選擇抑制至少10%傳染病病原體增殖的試驗化合物。 在另一個方面，本發(fā)明涉及一種識別用于治療和/或預(yù)防傳染性疾病 的化合物的方法，所述疾病涉及肝臟或造血細胞，此方法包括步驟
(i )用試驗化合物接觸清道夫受體類蛋白、其功能性變體或其可 溶性部分，
(ii )選擇與ScarBI或ScarBII特異性結(jié)合的試驗化合物，
(m)在用傳染性病原體感染肝細胞或造血細胞前、感染期間、感染后，用選定的試驗化合物接觸該細胞，以及
(iv)選擇抑制至少10n/。傳染病病原體增殖和/或發(fā)展的試驗化合物。 在另一個方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明方法的步驟(v)中所選擇的試
驗化合物在制備治療和/或預(yù)防傳染性疾病的藥物中的應(yīng)用，所述傳染性 疾病包括肝臟和/或造血細胞的感染在內(nèi)。
在另一個方面，本發(fā)明涉及的藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的有
用化合物以及一種或多種選自下列各物組成的組的化合物奎寧生物堿 類，氯喹磷酸鹽，硫酸羥氯喹，甲氟喹，氯胍，二氨基嘧啶類，乙胺嘧 啶，阿托夸酮，強力霉素，蒿甲醚，和苯芴醇及藥用添加劑和/或輔料。
在另一方面本發(fā)明涉及識別病原體分子的方法，該病原體在肝臟和/ 或造血細胞的感染中涉及，所述方法包括步驟
(i )用在肝臟和/或造血細胞感染的所涉及的病原體的一種或更多 分子，接觸一種或更多種清道夫受體類蛋白，其功能變異體或其可溶性 部分。
(ii)選擇與清道夫受體類蛋白特異性結(jié)合的分子。
定義
在接下來詳細描述本發(fā)明之前，需要了解的是本發(fā)明并不限于這里 描述的特定方法、流程和試劑，因為這些可以有所變化。這也可以理解 為，這里所使用的術(shù)語只是為了描述特定實施方法，但并不是有意限制 本發(fā)明的范圍，本發(fā)明范圍僅由所附權(quán)利要求來限定。除非另外定義， 否則這里所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語的涵義均與本領(lǐng)域的技術(shù)人員通常 理解一樣。
優(yōu)選地，這里所使用的術(shù)語均根據(jù)"A multilingual glossary of biotechnological terms:(IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W， Nagel， B.和Klbl， H.eds. (1995 )， Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland)來定義。
在說明書和權(quán)利要求書全文中，除非上下文另有需要，"包括 (comprise)" —詞及其變異體如"包括(comprises)"和"包括 (comprising)",將被理解為意在囊括了一個固定整體或步驟或一組整體或步驟，但并不排除任何其他整體或步驟或一組整體或步驟。在接下來 的段落中將更詳細地對本發(fā)明的不同方面作出定義。所定義的每個方面 可與其它任何方面或很多方面結(jié)合，除非有明確地相反描述。特別的， 任何被認為優(yōu)選或有利而指出的特征都可與其它任何一個或多個被認為 優(yōu)選或有利而指出的特征相結(jié)合。
本說明正文全文引用了幾份文件。這里所引用的每一份文件(包括 所有專利，專利申請，科學(xué)出版物，廠商說明書，指南等)，無論是上文 或下文，都通過引用的方式整體結(jié)合于本文中。此處沒有任何東西將被 解釋為承認本發(fā)明無權(quán)提前公開先有發(fā)明中所述的內(nèi)容。
下面提供以下術(shù)語的定義垸基、異烷基、環(huán)垸基、異環(huán)烷基、芳 基、芳垸基、異芳基、異芳烷基、脂環(huán)類系統(tǒng)、烯基、異烯基、環(huán)烯基、 環(huán)異烯基、芳烯基、芳炔基、異芳烯基、異芳炔基和炔基。這些術(shù)語將 在說明書剩余部分的每個應(yīng)用實施例中都有各自的限定涵義和優(yōu)選涵 義。然而，在說明書全文的某些應(yīng)用實施例中都指出了這些術(shù)語的另外 或特定優(yōu)選涵義。
術(shù)語"烷基"指的是一種飽和直鏈或支鏈的碳鏈。優(yōu)選地，該鏈包 含1到16個碳原子，即1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15或16，例如甲基、乙垸基、丙烷基、異丙基、丁基、異丁基、叔 丁基、戊烷基、己基、庚基或辛基。烷基可被任意取代。
術(shù)語"異烷基"指的是一種飽和直鏈或支鏈的碳鏈。優(yōu)選地，該鏈 包含1到16個碳原子，即1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15或16，例如甲基、乙垸基、丙烷基、異丙基、丁基、異丁基、 仲丁基、叔丁基、戊垸基、己基、庚基、辛基，其被例如1、 2、 3、 4、 5 個相同或不同的雜原子斷裂一或多次。優(yōu)選的雜原子選自O(shè)、 S和N。優(yōu) 選的異烷基具有-(CH2)n-X-(CH2)mCH3結(jié)構(gòu)，其中n-O、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10， m=l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10并且X=S、 O或 NR，、 R』H或烴，特別是-0-CH3、 -OC2H5、 -CH2-0-CH3、 -CH2-0-C2H5、 -CH2-0-C3H7、 -CH2-0-C4H9、 -CHz-O-CsH^ -C2H4-0-CH3、 -C2H4-0-C2H5、 -C2H4-0-C3H7、 -(:2114-0-01119等。異垸基可被任意取代。
術(shù)語"環(huán)垸基"和"異環(huán)烷基"，根據(jù)自身或與其他術(shù)語結(jié)合，除非
25有其他規(guī)定，分別指"烷基"和"異烷基"的環(huán)狀形式，優(yōu)選3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10個原子成環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、 環(huán)庚基、環(huán)辛基等。其中術(shù)語"環(huán)烷基"和"異環(huán)烷基"也指包括雙環(huán)、 三環(huán)和多環(huán)形式。假如形成雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，傾向于各個環(huán)彼此在相 鄰兩個碳原子處相連，然而可選地，兩個環(huán)通過同一碳原子連接，也就 是它們形成一個螺環(huán)系統(tǒng)或形成"橋"環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語"異環(huán)烷基"優(yōu)指 一個含有五個原子，至少一個原子為N， O或S原子的飽和環(huán)，并且可 含有一個額外O或一個額外N原子； 一個有六個原子的飽和環(huán)，其中至 少一個是N， O或S原子，并且可含有一個額外O或一個額外N或兩個 額外N原子；或含有九個或十個原子的一個飽和雙環(huán)，其中至少一個原 子為N， O或S原子，并且可選地含有一個、兩個或三個額外N原子。 "環(huán)烷基"和"異環(huán)垸基"可被任意取代。此外，對異環(huán)垸基來說，一 個雜原子能占據(jù)異環(huán)與剩余分子結(jié)合的部位。優(yōu)選環(huán)烷基例子包括環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、螺-[3,3]-庚基、螺-[3,4]-辛基、 螺-[4,3]-辛基、螺-[3,5]-壬基、螺-[5,3]-壬基、螺-[3，6]-癸基、螺-[6,3]-癸 基、螺-[4,5]-癸基、螺-[5,4]-癸基、雙環(huán)-[2.2.1]-庚基、雙環(huán)-[2.2.2]-辛基、 或金剛垸基。優(yōu)選異環(huán)烷基實施例包括1,2,5,6-四氫吡啶基、例如 l-(l,2,5,6-四氫吡啶基)、2-(l,2，5,6-四氫吡啶基);哌啶基、例如哌啶-l-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基；1,2-二氮雜環(huán)己基、1,2-二氮雜環(huán) 己-l-基、1，3-二氮雜環(huán)己基；哌嗪基、例如l-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪 基、或4-哌嗪基；l-氧-2-氮雜環(huán)己基；l-氧-3-氮雜環(huán)己基；嗎啉基、例 如2-嗎啉基、3-嗎啉基、或4-嗎啉基；1,8 二氮-螺-[4，5]-癸基、1,7 二氮-螺-[4,5]-癸基、1，6二氮-螺-[4，5]-癸基、2,8二氮-螺-[4，5]-癸基、2，7 二氮-螺-[4,5]-癸基、2,6二氮-螺-[4,5]-癸基、1,8二氮-螺-[5,4]-癸基、1,7 二氮-螺-[5,4]-癸基、2,8 二氮-螺-[5,4]-癸基、2,7二氮-螺-[5,4]-癸基、3,8 二氮-螺-[5,4]-癸基、3,7 二氮-螺-[5,4]-癸基、1,4-二氮雙環(huán)-[2.2.2]-辛-2-基；四 氫呋喃基，例如四氫呋喃-2-基或四氫呋喃-3-基；四氫硫苯基，例如四氫 硫苯-2-基或四氫硫苯-3-基；或吡咯垸基，例如吡咯烷-l-基、吡咯垸-2-基或吡咯垸-3-基；1,2-二氮雜環(huán)戊基，例如1,2-二氮雜環(huán)戊-1-基或1,2-二氯雜環(huán)戊-3-基；1,3-二氮雜環(huán)戊基，例如1,3-二氮雜環(huán)戊-1-基或1,3-
26二氮雜環(huán)戊-2-基；l-氧-2-氮環(huán)戊基，例如l-氧-2-氮環(huán)戊-2-基、1-氧-2-氮環(huán)戊-3-基、l-氧-2-氮環(huán)戊-4-基或1-氧-2-氮環(huán)戊-5-基；l-氧-3-氮環(huán)戊 基，例如l-氧-3-氮環(huán)戊-2-基、l-氧-3-氮環(huán)戊-3-基、l-氧-3-氮環(huán)戊-4-基 或l-氧-3-氮環(huán)戊-5-基；l-硫-2-氮環(huán)戊基，例如l-硫-2-氮環(huán)戊-2-基、1-硫-2-氮環(huán)戊-3-基、l-硫-2-氮環(huán)戊-4-基或l-硫-2-氮環(huán)戊-5-基；l-硫-3-氮 環(huán)戊基，例如l-硫-3-氮環(huán)戊-2-基、l-硫-3-氮環(huán)戊-3-基、1-硫-3-氮環(huán)戊-4-基或l-硫-3-氮環(huán)戊-5-基；
術(shù)語"脂環(huán)系統(tǒng)"指的是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)形式的環(huán)烷基或 異環(huán)烷基，包括至少一個雙和/或三鍵。然而， 一個脂環(huán)系統(tǒng)并不是芳香 族或異芳香族，也就是不具有一個共軛雙鍵/自由電子對系統(tǒng)。因此，雙 和/或三鍵在一個脂環(huán)系統(tǒng)中的最大允許數(shù)量，是由環(huán)原子的數(shù)量決定 的，例如在一個5個環(huán)原子的環(huán)系統(tǒng)中， 一個脂環(huán)系統(tǒng)包括一個雙鍵， 在一個有6個環(huán)原子的環(huán)系統(tǒng)中，脂環(huán)系統(tǒng)包括兩個雙環(huán)鍵。因此，如 下面定義的"環(huán)烯基"是一個脂環(huán)系統(tǒng)的優(yōu)選實施方式。脂環(huán)系統(tǒng)可被 任意取代。
術(shù)語"芳基"優(yōu)指一個包含6個碳原子的芳香族單環(huán)， 一個包含10 個碳原子的芳香雙環(huán)系統(tǒng)或一個包含14個碳原子的芳香族三環(huán)系統(tǒng)。例 如苯基、萘基或蒽基。芳基可被任意取代。
術(shù)語"芳垸基"指的是一個垸基的一部分被芳基取代，其中烷基和 芳基的涵義如上文所描述的。 一個實施例就是苯甲基。優(yōu)選地，在本文 中垸基鏈包括1到8個碳原子，即1、 2、 3、 4、 5、 6、 7或8，例如甲基、 乙烷基、丙烷基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁烯基、叔丁基、戊烷基、 己基、庚基或辛基。芳垸基在烷基和/或該基的芳基部分可被任意取代。 優(yōu)選與垸基結(jié)合的芳基為苯基、萘基或蒽基。
術(shù)語"異芳基"優(yōu)指一種由五元或六元芳香單環(huán)，其中至少一個碳 原子被1、 2、 3或4 (對五元環(huán)來說)或1、 2、 3、 4或5 (對六元環(huán)來 說)相同或不同的雜原子取代，優(yōu)選O、 N和S; —個芳香雙環(huán)系統(tǒng)，其 中8、 10、 11或12個碳原子的1、 2、 3、 4、 5或6個碳原子被相同或不 同的雜原子代替，優(yōu)選O、 N和S。 一個芳香三環(huán)系統(tǒng)，其中13、 14、 15或16個碳原子的1、 2、 3、 4、 5或6個碳原子被相同或不同的雜原子
27代替，優(yōu)選O、 N和S。實施例為呋喃基、苯硫基、噁唑基、異噁唑基、 1,2,5-噁二唑基、1，2,3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑 基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶 基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2，4-三嗪基、1,3，5-三嗪基、1-苯并呋喃基、 2-苯并呋喃基、吲哚基、異剛哚基、噻吩聯(lián)二苯基、2-噻吩聯(lián)二苯基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、B引哚噁嗪基、2,1-苯異惡唑基、苯并 噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、2，1-苯并異噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、 異喹啉基、2,3-苯并二嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1，2，3-苯并 三嗪基、1，2,4-苯并三嗪基；
術(shù)語"異芳垸基"指的是一個烷基部分被異芳基取代，其中烷基和 異芳基的涵義如上文所描述的。實施例為2-烷基吡啶基、3-烷基吡啶基 或2-甲基吡啶基。優(yōu)選地，在本文中烷基鏈包括1到8個碳原子，即1、 2、 3、 4、 5、 6、 7或8，例如甲基、乙烷基、丙烷基、異丙基、丁基、 異丁基、仲丁烯基、叔丁基、戊烷基、己基、庚基、辛基。異芳垸基在 烷基和/或異芳基部分可被任意取代。優(yōu)選與烷基結(jié)合的異芳基為噁唑 基、異噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑 基、1,2,3-三唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2，3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、 1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、噻吩聯(lián)二苯基、2-噻吩聯(lián)二苯基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、吲哚噁嗪基、2,1-苯異惡唑基、苯并噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、2，1-苯并異噻唑基、苯并 三唑基、2，3-苯并二嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹 啉基、1,2，3-苯并三嗪基、1,2，4-苯并三嗪基；
同樣的術(shù)語"芳烯基"、"異芳烯基"、"芳炔基"和"異芳炔基"指 的是如上所述一個烯基或炔基部分分別被一個如上所述的芳基和異芳基 部分取代。
術(shù)語"烯基"是指烯的不飽和碳原子鏈含有一個或多個雙鍵。優(yōu)選 地，烯基鏈包含2到8個碳原子，即2、 3、 4、 5、 6、 7或8，例如乙烯 基、l-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、 異丁烯基、仲丁烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基。
術(shù)語"異烯基"是指含有一個或多個雙鍵的不飽和碳原子烯鏈，并
被斷裂一次或多次，例如1、 2、 3、 4、 5，有相同或不同的雜原子。優(yōu)選 地，該鏈包括2到12個碳原子，例如烯基鏈包括2到12個碳原子，即2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11或12，例如乙烯基，l-丙烯基、2-丙烯基、 異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基、1-戊 烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基，并被 相同或不同的雜原子斷裂一次或多次，例如1、 2、 3、 4、 5。優(yōu)選的雜原
子選自O(shè)、 S和N。優(yōu)選實施例包括-(CnH2n)-X-(CmH2m-!)，其中11 = 0、 1、
2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10， m = 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10，并 且X=S、 O或NR，其中R，=H或烴，或-(C。H2。-2)-X-(CpH2p+0，其中o = 2、
3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10， m=l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10，并 且X=S、 O或NR，其中R，=H或烴，特別是-OC2H3、 -CH2-0-C2H3、 -CH2-0-C3H5、 -CH2-0-C4H7、 -CH2-0-C5H9、 -C2HrO-CH3、 -C2H2-0-C2H5、 -C2H5-0-C2H3、 -C2H2-0-C3H7、 -C2H4-0-C3H5、 -C2H2-0-C4H9、 -C2H4-0-C4H7 等。異烷基可被任意取代。
術(shù)語"環(huán)烯基"和"異環(huán)烯基"根據(jù)自身或與其他術(shù)語結(jié)合，除非 有其他規(guī)定，分別意指"烯基"和"異烯基"的環(huán)狀形式，其中優(yōu)選3、
4、 5、 6、 7、 8、 9或IO個原子形成一個環(huán)，例如l-環(huán)丙烯基、2-環(huán)丙烯 基、l-環(huán)丁烯基、2-環(huán)丁烯基、l-環(huán)戊烯基、2-環(huán)戊烯基、3-環(huán)戊烯基、 環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基等。術(shù)語"環(huán)烯基"和"異環(huán)烯基"也 包括其雙環(huán)、三環(huán)和多環(huán)形式。假如雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)形成，優(yōu)選每個 環(huán)彼此之間在兩個相鄰碳原子處相連，然而，可選的，兩個環(huán)中的通過 一個相同碳原子連接，即它們形成一個螺環(huán)系統(tǒng)或它們形成"橋"環(huán)系 統(tǒng)。術(shù)語"異環(huán)烯基"優(yōu)指有5個原子組成的單不飽和環(huán)，其中至少一 個原子為N、 O或S原子，并且可含有一個額外O或一個額外N; —個 有六個原子的單不飽和環(huán)至少一個原子為N、 O或S原子，并且可含有 一個額外O或一個額外N或兩個額外N原子；或有九個或十個原子組成 的一個單或雙不飽和雙環(huán)，其中至少一個原子為N、 O或S原子，并且 可含有一個，兩個或三個額外N原子。環(huán)烯基的優(yōu)選實施例包括環(huán)丙烯
29基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。異環(huán)烯基
優(yōu)選實施例包括1,2,5,6-四氫吡啶基，例如l-(l,2,5,6-四氫吡啶基)或 2-(l,2,5，6-四氫吡啶基)。
術(shù)語"炔基"是指有一個或更多個三鍵的不飽和碳原子鏈或環(huán)。優(yōu) 選地，炔鏈包含2到8個碳原子，即2、 3、 4、 5、 6、 7或8，例如乙炔 基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、l-戊炔基、 2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基。
在優(yōu)選實例中，烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烯基、環(huán)烯基、炔 基的碳原子或氫原子可以彼此獨立地被一個或更多來自O(shè)、 S、 N基的元 素或包含一個或多個元素的官能團取代，即1、 2、 3、 4、 5、 6或更多來 自包含O、 S和N的官能團。
實施例包括烷氧基、烷基-烷氧基、環(huán)烷氧基、芳烷氧基、烯氧基、 環(huán)烯氧基、炔氧基、烷硫基、環(huán)烷硫基、芳硫基、芳垸硫基、烯硫基、 環(huán)烯硫基、炔硫基、烷氨基、環(huán)烷氨基、芳氨基、芳垸氨基、烯氨基、 環(huán)烯氨基、炔氨基。
其他實施例包括羥垸基、羥環(huán)烷基、羥芳基、羥芳垸基、羥烯基、 羥環(huán)烯基、hydroxyalinyl、巰基烷基、巰基環(huán)烷基、巰基芳基、巰基芳垸 基、巰基烯基、巰基環(huán)烯基、巰基炔基、氨基烷基、氨基環(huán)烷基、氨基 芳基、氨基芳垸基、氨基烯基、氨基環(huán)烯基、氨基炔基。
在優(yōu)選實施方式中， 一個或多個氫原子，例如垸基、異垸基、環(huán)垸 基、異環(huán)垸基、芳基、異芳基、芳垸基、異芳烷基、烯基、異烯基、環(huán) 烯基、異環(huán)烯基、炔基自由基中K 2、 3、 4、 5、 6、 7或8個氫原子可 以彼此獨立的被一個或多個鹵素原子，例如C1、 F或Br取代。一個優(yōu)選 自由基是三氟甲基自由基。
假如兩個或更多個自由基能彼此獨立地從氫或鹵素之間自由選擇， 則術(shù)語"獨立的"是指自由基可能相同或可能不相同。
術(shù)語"藥物上可接受的鹽"是指本發(fā)明中的一種化合物的鹽。本發(fā) 明化合物適合的鹽包括酸性添加鹽，例如，可由膽堿或其衍生物的溶液 與藥用酸溶液混合而成，藥用酸例如鹽酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯 二酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，本發(fā)明化合物含有一個酸性部分，因此適合的藥用鹽可能包括堿金屬鹽 類(例如鈉或鉀鹽)；堿土金屬鹽類(如鈣或鎂鹽)；和與合適的有機配 體形成的鹽(例如銨、季銨和胺陽離子的形成是利用共存陰離子，如鹵 化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽，烷基苯磺酸鹽和 芳基磺酸鹽。藥用鹽包括但不限于醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞 血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酸 式酒石酸鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦化合物、 樟腦磺酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸 鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、葡萄糖酸、二鹽酸化物、十二烷基硫酸鹽、乙二胺 四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托、甲磷酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索 酸鹽、紅霉素、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、羥 乙?；鶎Π被交樗猁}、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己基間苯二酚、 海吧(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘化物、2-羥乙基磺酸鹽、 羥萘酸鹽、碘化物、硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、十二 垸基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、 甲垸磺酸鹽、乙硫酸鹽、粘酸鹽、2 -萘磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝 酸鹽、N -甲基葡萄糖銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、 棕櫚酸鹽、泛酸鹽、果膠酸、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽/氯喹、 苦味酸鹽、特戊酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、 硫酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿、甲苯磺 酸鹽、三乙基碘、十一酸酯、戊酸鹽等等(例如見Berge, SM等, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66， 1-19)。 本發(fā)明的某些特定的化合物包含了堿性的和酸性的功能，這使該化合物 能轉(zhuǎn)化為堿性或酸性添加鹽。
中性形式的化合物，可通過將鹽接觸堿或酸以及用常規(guī)方法分離母 體化合物而再生?；衔锏哪阁w形式的某些特定物理性質(zhì)與各種形式的 鹽不同，例如極性溶液中的溶解度，但在其他方面，根據(jù)本發(fā)明目的， 鹽與化合物的母體形式是相當?shù)摹?br> 除了鹽的形式，本發(fā)明還提供了一種前藥形式的化合物。這里提到 的前藥化合物是指那些在生理條件下很容易進行化學(xué)反應(yīng)，并生成具有分子式(I )的化合物的化合物。這種前藥是有活性或無活性的化合物， 該化合物在通過體內(nèi)生理作用如水解，新陳代謝等方式進行化學(xué)修飾后， 轉(zhuǎn)變成接下來給病人服用的前藥的本發(fā)明的化合物。此外，前藥可以在 體外環(huán)境下，通過化學(xué)或生物化學(xué)方法轉(zhuǎn)換為本發(fā)明中的化合物。舉例 來說，當前藥被置于一個加有合適的酶的透皮貼劑時，前藥可以慢慢轉(zhuǎn) 換為本發(fā)明中的化合物。制作和使用前藥所涉及的適宜性和技術(shù)是本領(lǐng)
域的技術(shù)人員所公知的。前藥涉及酯類的一般性討論可見Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 16.5(1988)禾口 Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)。關(guān)于包裝后的羧酸陰離子的實施例，包括各種 脂類，例如垸基(例如甲基、乙基)，環(huán)烷基(例如環(huán)己基)，芳烷基(例 如苯甲基、對甲氧芐基)和烷基羰基氧垸基(例如戊特酰氧甲基)。胺被 包裝成為烷基羰基氧甲基的取代衍生物，被體內(nèi)酯酶裂解，釋放出游離 藥物和甲醛(Bungaard J.Med. Chem. 2503(1989))。同樣，含有一個酸性 NH基團的藥物，如咪唑、酰亞胺、吲哚等，用N-酰基氧甲基包裝 (Bundgaard Design ofProdrugs, Elsevier (1985))。羥基則被包裝成為酯 類和醚類。EP 0 039 051 (Sloan and Little, Apr. 11, 1981)公開了他們制備 和使用的曼尼西堿異羥氧酸前藥。
本發(fā)明的化合物能夠根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法合成。請注意常規(guī) 操作。
本發(fā)明的某些化合物能以溶解和非溶解的形式存在，包括水合形式。 一般而言，溶解形式與非溶解形式是等效的，都在本發(fā)明的預(yù)期范圍內(nèi)。 本發(fā)明的某些化合物可能以復(fù)合晶狀體或無定形方式存在。 一般而言， 所有的物理形式對本發(fā)明的預(yù)期使用都是等效的，因而都在本發(fā)明的范 圍內(nèi)。
本發(fā)明的某些化合物具有不對稱碳原子(光學(xué)中心)或雙鍵；外消 旋化合物，非對映體，幾何異構(gòu)體和個體異構(gòu)體都應(yīng)包括在本發(fā)明范圍 內(nèi)。
本發(fā)明的化合物也可能在其一個或多個組成原子中包含非自然比例 的原子同位素。例如化合物可能用放射性同位素標記，如氚(3H),碘-125 (1251)或碳-14 (14 C)。本發(fā)明的化合物的所有同位素變體，無論是放射性
32發(fā)明的范圍內(nèi)。
具體實施例方式
由于該令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，清道夫受體蛋白抑制劑會干擾肝細胞和造 血細胞內(nèi)傳染性病原體增殖和/或發(fā)育，本發(fā)明第一方面提出，使用清道 夫受體抑制劑制造一種治療和/或預(yù)防涉及肝細胞和/或造血細胞感染尤 其是瘧疾的藥物。本發(fā)明中的術(shù)語"清道夫受體抑制劑"是指能夠抑制
清道夫受體蛋白介導(dǎo)的高密度脂蛋白(HDL)攝取的化合物，特別是 ScarBI。用來測量HDL攝取和抑制的各種檢測方法均是現(xiàn)有技術(shù)。WO 2004/032716中具體提到關(guān)于ScarBI抑制劑的高效篩選。假如這種化 合物在膽固醇轉(zhuǎn)運檢測中，有一個小于100pM的ICso，則這種化合物 可被認為是一種清道夫受體蛋白的抑制劑的，優(yōu)選下面描述的一個值。 優(yōu)選的IC5o為90 nM， 80 70 ^M, 60 (iM, 50 |iM， 40 30 pM， 20 pM, 10岸，9 nM, 8岸，7 |iM, 6岸，5 4 3 2 ^M， 1岸，0.9
0.8 pM, 0.7 nM, 0.6岸，0.5岸，0.4岸，0.3岸，0.2 ,， 0.1 ,或 更低。優(yōu)選地，這種膽固醇轉(zhuǎn)運檢測能測量膽固醇轉(zhuǎn)運進出一種給定細 胞，優(yōu)選肝細胞。這種測量包括測量"游離"膽固醇，高密度脂蛋白(HDL) 和低密度脂蛋白(LDL)的轉(zhuǎn)運。涉及肝臟細胞和/或造血細胞感染是指 單個宿主體內(nèi)處在生命周期一個或多個階段病原體為了例如增殖，發(fā)育 或躲避所在細胞的免疫系統(tǒng)而侵襲和/或進入肝臟細胞和/或造血細胞的 疾病。尤其是原蟲感染。
含有尿素或硫脲的清道夫受體蛋白各種抑制劑對肝細胞或造血細胞 感染的治療表現(xiàn)出特有的療效。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，清道夫 受體蛋白抑制劑是具有分子式(I )的一種化合物
其中，
33R1為NR5R6;
W為氫或烷基，可被任意取代，優(yōu)選氫；
^和114一起形成了一個環(huán)垸基、異環(huán)烷基、環(huán)烯基或異環(huán)烯基，可 被任意取代；
RS為氫或垸基，可被任意取代，優(yōu)選氫；
W為氫、羥基、鹵素、垸基、環(huán)烷基、異垸基、異環(huán)烷基、芳基、 芳烷基、異芳基、異芳垸基、烯基、環(huán)烯基、炔基、醛基、垸氧烴基； 或-CO-R';可被任意取代，優(yōu)選氫、芳基或-CO-R'，其中
R，是氫；烷基，特別是CrCV烷基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 C5或C6 烷基；環(huán)垸基，特別是(<:3.1())-環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、環(huán)庚基、烯基、環(huán)烯基、芳基、芳烷基、異烷基、環(huán)異烷基、 異芳基、異芳烷基或炔基；
并且
Y是S或N,優(yōu)選S 或其藥物上可接受的鹽。
在另一個本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，式(I )的化合物具有一個結(jié)構(gòu) 其中
R1為NR5R6;
W為氫或烷基、可被任意取代，優(yōu)選氫；和/或
R3和R4—起形成了一個(C3.K))-環(huán)垸基，即C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 C9或Cnr環(huán)垸基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、 (C6.10)-螺烷基、優(yōu)選螺-[3,3]-庚基、螺-[3,4]-辛基、螺-[4，3]-辛基、螺-[3,5]-壬基、螺-[5,3]-壬基、螺-[3，6]-癸基、螺-[6,3]-癸基、螺-[4,5]-癸基、螺-[5,4]-癸基、雙環(huán)-[2,2，l]-庚基、雙環(huán)-[2,2,2]-辛基或金剛基或C3到Cu)的異環(huán) 垸基，g卩C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 C9或Cur環(huán)垸基或(C3.K))-環(huán)異烯基， 即C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 C9或do-環(huán)異烯基，優(yōu)選哌啶基，例如哌 啶-l-基，哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基；1,2-二氮雜環(huán)己基，例如1,2-二氮雜環(huán)己-l-基、1,2-二氮雜環(huán)己-2-基或1,2-二氮雜環(huán)己-4-基；1,3-二氮 雜環(huán)己基，例如1，3-二氮雜環(huán)己-1-基、1，3-二氮雜環(huán)己-3-基或1,3-二氮雜 環(huán)己-4-基；哌嗪基，例如哌嗪-l-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基或哌嗪-4基；
34l-氧-2-氮雜環(huán)己基，例如l-氧-2氮雜環(huán)己-2-基、l-氧-2氮雜環(huán)己-3-基、 l-氧-2氮雜環(huán)己-4-基、l-氧-2氮雜環(huán)己-5-基或l-氧-2氮雜環(huán)己-6-基；1-氧-3-氮雜環(huán)己基，例如l-氧-3-氮雜環(huán)己-2-基、l-氧-3-氮雜環(huán)己-3-基、 l-氧-3-氮雜環(huán)己-4-基、l-氧-3-氮雜環(huán)己-5-基、l-氧-3-氮雜環(huán)己-6-基；嗎 啉基，例如嗎啉-2-基、嗎啉-3-基或嗎啉-4-基；((26.1())-螺異烷基，例如1，8 二氮-螺-[4,5]-癸基、1，7 二氮-螺-[4，5]-癸基、1，6 二氮-螺-[4,5]-癸基、2,8 二氮-螺-[4,5]-癸基、2，7二氮-螺-[4，5]-癸基、2,6 二氮-螺-[4,5]-癸基、1,8 二氮-螺-[5,4]-癸基、1,7 二氮-螺-[5,4]-癸基、2，8 二氮-螺-[5，4]-癸基、2,7 二氮-螺-[5,4]-癸基、3,8 二氮-螺-[5，4]-癸基、3，7 二氮-螺-[5，4]-癸基、1,4-二氮-雙環(huán)-[2.2.2]-辛-2-基；四氫呋喃基、例如四氫呋喃-2-基或四氫呋喃 -3-基；四氫硫苯基，例如四氫硫苯-2-基或四氫硫苯-3-基；或吡咯烷基， 例如吡咯烷-l-基、吡咯垸-2-基或吡咯烷-3-基；1,2-二氮雜環(huán)戊基，例如 1,2-二氮雜環(huán)戊小基或1,2-二氮雜環(huán)戊-3-基；1,3-二氮雜環(huán)戊基，例如1,3-二氮雜環(huán)戊-l-基或1,3-二氮雜環(huán)戊-2-基；l-氧-2-氮環(huán)戊基，例如1-氧-2-氮環(huán)戊-2-基，l-氧-2-氮環(huán)戊-3-基，l-氧-2-氮環(huán)戊-4-基或1-氧-2-氮環(huán)戊-5-基；l-氧-3-氮環(huán)戊基，例如l-氧-3-氮環(huán)戊-2-基、l-氧-3-氮環(huán)戊-3-基、1-氧-3-氮環(huán)戊-4-基或l-氧-3-氮環(huán)戊-5-基；l-硫-2-氮環(huán)戊基，例如1-硫-2-氮環(huán)戊-2-基、l-硫-2-氮環(huán)戊-3-基、l-硫-2-氮環(huán)戊-4-基或1-硫-2-氮環(huán)戊-5-基；l-硫-3-氮環(huán)戊基，例如l-硫-3-氮環(huán)戊-2-基、l-硫-3-氮環(huán)戊-3-基、l隱 硫-3-氮環(huán)戊-4-基或l-硫-3-氮環(huán)戊-5-基；可被任意取代；和/或
RS為氫或烷基，可被任意取代，優(yōu)選氫；和/或
R6為氫，羥基；鹵素，F(xiàn)、 Cl、 Br或I; CN; N02;烷基、特別是(d.6)-垸基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 Cs或C6烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、
異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基；環(huán)垸基，特別是(<:3.1())-
環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基，環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、異烷基特別 是(CL6)-異烷基，例如d、 C2、 C3、 C4、 C5或Q異垸基、環(huán)異烷基，特 別是(C3.H))-環(huán)異烷基；芳基，特別是苯基、萘基或蒽基；芳垸基；異芳
基，優(yōu)選噁唑基、異噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、吡咯基、 咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，2,3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1,3，5-
35三嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、異B引哚基、噻吩聯(lián)二苯 基、2-噻吩聯(lián)二苯基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、吲哚噁嗪 基、2,1-苯異惡唑基、苯并噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、2,1-苯并異噻唑 基、苯并三唑基、2，3-苯并二嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑 啉基、喹啉基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基；異芳烷基；烯基、 特別是C2-C6烯基，例如C2、 C3、 C4、 C5或C6烯基，優(yōu)選乙烯基、1-丙 烯基、2-丙烯基、l-異丙烯基、2-異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁 烯基；環(huán)烯基、特別是(C3.H))-環(huán)烷基；或炔基，特別是C2-C6炔基，例如 C2、 C3、 C4、 C5或Q炔基；醛基，優(yōu)選Q-C6醛基，例如C!、 C2、 C3、 C4、 C5或Q醛基；烯?；貏e是C3-C6烯?；鏑3、 C4、 Cs或 CV烯?；瑑?yōu)選丙烯?；?；炔?；?，特別是C3-C6炔酰基，例如C3、 C4、 C5或CV炔?；瑑?yōu)選丙炔?；煌檠趸?，特別是d-C6烷氧基，例如Q、
C2、 C3、 C4、 C5或CV烷氧基，優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、
丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或庚氧基；烷氧烴基，特別是CrC6 垸氧-CrQ烷基，例如甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、甲氧乙基、乙 氧乙基、丙氧乙基、甲氧丙基、乙氧丙基或丙氧丙基；或-CO-R，；可被 任意取代，優(yōu)選氫、-CO-R'或芳基； 其中
R，為氫；烷基，特別是CrC6烷基，例如C,、 C2、 C3、 C4、 。5或 CV烷基；環(huán)垸基，特別是((33.1())-環(huán)垸基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、環(huán)庚基；烯基；環(huán)烯基；芳基；芳烷基；異垸基；環(huán)異垸基； 異芳基；異芳垸基；或炔基。
假如R 和W形成一個(Cwo)-環(huán)垸基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、環(huán)庚基、(Cw。)-螺烷基、優(yōu)選螺-[3，3]-庚基、螺-[3,4]-辛基、螺 -[4,3]-辛基、螺-[3,5]-壬基、螺-[5,3]-壬基、螺-[3,6]-癸基、螺-[6,3]-癸基、 螺-[4，5]-癸基、螺-[5，4]-癸基、雙環(huán)-[2.2.1]-庚基、雙環(huán)-[2.2.1]-辛基或金 剛垸基或C3到Cnr異環(huán)烷基，優(yōu)選哌啶基，例如哌啶-l-基、哌啶-2基、 哌啶-3-基，哌啶-4-基；1，2-二氮雜環(huán)己基，例如1,2-二氮雜環(huán)己-l-基、 1,2-二氮雜環(huán)己-2-基或1，2-二氮雜環(huán)己-4-基；1,3-二氮雜環(huán)己基，例如1,3-二氮雜環(huán)己-l-基、1,3-二氮雜環(huán)己-3-基或1，3-二氮雜環(huán)己-4-基；哌嗪基，
36例如哌嗪-l-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基或哌嗪-4-基；l-氧-2-氮雜環(huán)己基， 例如l-氧-2-氮雜環(huán)己-2-基、l-氧-2-氮雜環(huán)己-3-基、1-氧-2-氮雜環(huán)己-4-基、l-氧-2-氮雜環(huán)己-5-基或l-氧-2-氮雜環(huán)己-6-基；l-氧-3-氮雜環(huán)己基， 例如l-氧-3-氮雜環(huán)己-2-基、l-氧-3-氮雜環(huán)己-3-基、1-氧-3-氮雜環(huán)己-4-基、l-氧-3-氮雜環(huán)己-5-基，l-氧-3-氮雜環(huán)己-6-基；嗎啉基、例如嗎啉-2-基、嗎啉_3_基或嗎啉_4_基；((:6.1())-螺異烷基，例如1，8 二氮-螺-[4，5]-癸 基、1，7二氮-螺-[4,5]-癸基、1,6二氮-螺-[4,5]-癸基、2,8 二氮-螺-[4,5]-癸 基、2,7二氮-螺-[4,5]-癸基、2,6二氮-螺-[4,5]-癸基、1，8 二氮-螺-[5,4]-癸 基、1，7二氮-螺-[5,4]-癸基、2,8二氮-螺-[5,4]-癸基、2,7 二氮-螺-[5,4]-癸 基、3,8 二氮-螺-[5,4]-癸基、3,7 二氮-螺-[5,4]-癸基、1,4-二氮-雙環(huán)-[2.2.2]-辛-2-基；四氫呋喃基，例如四氫呋喃-2-基或四氫呋喃-3-基；四氫硫苯基， 例如四氫硫苯-2-基或四氫硫苯-3-基；或吡咯烷基，例如吡咯烷-l-基、吡 咯烷-2-基或吡咯垸-3-基；1,2-二氮雜環(huán)戊基，例如1,2-二氮雜環(huán)戊-1-基 或1,2-二氮雜環(huán)戊-3-基；1，3-二氮雜環(huán)戊基，例如1,3-二氮雜環(huán)戊-1-基或 1,3-二氮雜環(huán)戊-2-基；l-氧-2-氮環(huán)戊基，例如l-氧-2-氮環(huán)戊-2-基、1-氧 -2-氮環(huán)戊-3-基、l-氧-2-氮環(huán)戊-4-基或1-氧-2-氮環(huán)戊-5-基；l-氧-3-氮環(huán) 戊基，例如l-氧-3-氮環(huán)戊-2-基、l-氧-3-氮環(huán)戊-3-基、1-氧-3-氮環(huán)戊-4-基或l-氧-3-氮環(huán)戊-5-基；l-硫-2-氮環(huán)戊基，例如l-硫-2-氮環(huán)戊-2-基、 l-硫-2-氮環(huán)戊-3-基、l-硫-2-氮環(huán)戊-4-基或l-硫-2-氮環(huán)戊-5-基；1-硫-3-氮環(huán)戊基，例如l-硫-3-氮環(huán)戊-2-基、l-硫-3-氮環(huán)戊-3-基、l-硫-3-氮環(huán)戊
-4-基或l-硫-3-氮環(huán)戊-5-基；優(yōu)選C3-H)-環(huán)烷基或C3-K)-環(huán)異垸基可用一
個、兩個、三個或更多的取代基可被任意取代，取代基包括氫、羥基、 鹵素、羰基、垸基、異烷基、環(huán)垸基、異環(huán)垸基、脂環(huán)類系統(tǒng)、芳基、 芳垸基、芳烯基、芳炔基、異芳烷基、異芳烯基、異芳炔基、烯基、環(huán) 烯基、炔基和/或兩個相鄰取代基形成一個芳基或異芳基，優(yōu)選噁唑基、 異噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、 1,2,3-三唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡 啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、噻吩聯(lián)二苯基、2-噻吩 聯(lián)二苯基、1H-H引哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、B引哚噁嗪基、2,1-苯異惡唑基、苯并噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、2,1-苯并異噻唑基、苯并三唑基、2,3-苯并二嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1,2，3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基，苯基、萘基或蒽基；可被任意取代。特別優(yōu)選的一個取代點是環(huán)系統(tǒng)和亞胺鍵的結(jié)合處。優(yōu)選的一個取代基是氧基、烷基或異烷基。 一個優(yōu)選環(huán)系統(tǒng)是l-硫-3-氮環(huán)戊基，優(yōu)選l-硫-3-氮環(huán)戊-2-基、3-烷基-(l-硫-3-氮環(huán)戊基)或3-烷基-(l-硫-3-氮環(huán)戊-2-基)和吡咯烷基，優(yōu)選吡咯-3基或2-氧-P比咯-3-基。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，該化合物根據(jù)分子式(I )有一個如分子式(II)的結(jié)構(gòu)
R1為NR5R6;
W為氫或垸基，可被任意取代，優(yōu)選氫；RS為氫或烷基，可被任意取代，優(yōu)選氫；
W為氫、羥基、鹵素、垸基、環(huán)烷基、異烷基、異環(huán)垸基、芳基、芳烷基、異芳基、異芳垸基、烯基、環(huán)烯基、炔基、醛基、烷氧烴基;或-CO-R';可被任意取代，優(yōu)選氫、芳基或-CO-R'，
R，是氫；烷基，特別是Q-C6垸基，例如CV C2、 C3、 C4、 C5或C6烷基；環(huán)烷基，特別是(C3.H))-環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基；烯基；環(huán)烯基或或炔基；
R7， R8， W和R"彼此獨立地由下列各基團所組成的組中選出氫、羥基、鹵素、羰基、烷基、異烷基、環(huán)垸基、異環(huán)烷基、脂環(huán)類系統(tǒng)、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、異芳基、異芳烷基、異芳烯基、烯基、環(huán)烯基、異環(huán)烯基、炔基、異芳炔基或NRUR12，可被任意取代和/或R7和RS或W和R"中的一個或兩個一起形成一個芳基或異芳基，可被任意取代；并且
38R"為氫或垸基，可被任意取代；
尺12為氫、羥基、鹵素、垸基、異垸基、芳基、芳垸基、異芳基、異芳垸基、烯基、環(huán)烯基或炔基，可被任意取代；
X沒有表示出來，為CH2、 C2H4、 N、 S或O;且Y為S或N，優(yōu)選S;
或其藥物上可接受的鹽。W和/或RS優(yōu)選非極性鏈。優(yōu)選分子式(II )的化合物
R6為氫、羥基；鹵素、F、 Cl、 Br或I; CN; N02;垸基，特別是(<:1.6)-烷基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 Cs或C6烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、
異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基；環(huán)烷基，特別是(<:3.1())-
環(huán)垸基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，異垸基特別是(CL6)-異烷基，例如d、 C2、 C3、 C4、 C5或Q異垸基，環(huán)異烷基，特別是(C3.u))-環(huán)異垸基；芳基，特別是苯基、萘基或蒽基；芳烷基；異芳基，優(yōu)選噁唑基、異噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、噻吩聯(lián)二苯基、2-噻吩聯(lián)二苯基、1H』引哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、B引哚噁嗪基、2,1-苯異惡唑基、苯并噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、2,1-苯并異噻唑基、苯并三唑基、2,3-苯并二嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基；異芳垸基；烯基、特別是C2-CV烯基，例如Q、 C3、 C4、 C5或C6烯基，優(yōu)選乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、l-異丙烯基、2-異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁
烯基；環(huán)烯基，特別是(C3.H))-環(huán)烷基；或炔基，特別是C2-CV炔基，例如
C2， C3， C4， Cs或CV炔基；醛基，優(yōu)選CrC6醛基，例如Cp C2， C3，
C4， C5或Q醛基；烯?；?，特別是CVC6烯?；鏑3、 C4、 Cs或CV烯酰基，優(yōu)選丙烯酰基；炔酰基，特別是C3-CV炔?；?，例如C3、 C4、C5或Q炔酰基，優(yōu)選丙炔酰基；垸氧基，特別是CVC6烷氧基，例如d、
C2、 C3、 C4、 Cs或C6烷氧基，優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或庚氧基；烷氧烴基，特別是Q-C6烷氧-Q-C6垸基，例如甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、丙氧乙基、甲氧丙基、乙氧丙基或丙氧丙基；或-CO-R"，；可被任意取代，優(yōu)選氫，-CO-R'或芳基；其中，
R'為氫；烷基，特別是Ci-CV烷基，例如d、 C2、 C3、 C4、 Cs或C6烷基；環(huán)烷基，特別是((:3.1())-環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、
環(huán)己基、環(huán)庚基；烯基；環(huán)烯基；或炔基。和/或
R7為(Cw6)垸基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 C9、 C10、
c 、 c12、 c13、 c14、 <:15或<:16-垸基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛
基；(Cw6)烯基，例如C" C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 C9、 C1()、 C 、 C12、
C13、 C14、 ds或d6-烯基，特別是乙烯基、丙烯基、丁烯基、己烯基、
庚烯基；(C^)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，戊氧基或己氧基；(C,-C6)垸氧-(d-C6)垸基，例如甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、丁氧甲基、戊氧甲基、己氧甲基、甲氧丙基、乙氧丙基、丙氧丙基、丁氧丙基、戊氧丙基、己氧丙基、甲氧丁基、乙氧丁基、丙氧丁基、丁氧丁基、戊氧丁基、己氧丁基、甲氧戊基、乙氧戊基、丙氧戊基、丁氧戊基、戊氧戊基、己氧戊基、甲氧己基、乙氧己基、丙氧己基、丁氧己基、戊氧己基、己氧己基；(C廣C6)芳烷基，例如C!、 C2、 C3、 C4、 C5或CV芳烷基，其中芳基自由基由下列各基團所組成的組中選擇苯基或萘基；或(CrC6)異芳垸基，例如d、 C2、 C3、 C4、 C5或CV異芳烷基，其中異芳基自由基由下列各基團所組成的組中選擇噁唑基、異噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1，2,3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2,3-三唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，2,3-三嗪基、1,2，4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、噻吩聯(lián)二苯基、2-噻吩聯(lián)二苯基、1H-U引哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、B引哚噁嗪基、2,1-苯異惡唑基、苯并噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、2,1-苯并異噻唑基、苯并三唑基、2,3-苯并二嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1，2,3-苯并三嗪基、1,2，4-苯并三嗪基；環(huán)垸基，特別是(C3.K))-環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基；環(huán)烯基，特別是(C3.H))-環(huán)烯基；異環(huán)烷基、特別是(C3.n))-異環(huán)烯基；或羰基；可被任意取代；R7優(yōu)選為非極性鏈；
R8、 ！^和R"彼此獨立地由下列各基團所組成的組中選擇氫、Cl、
Br、 F、 (d—6)-烷基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 。5或(:6垸基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、異己基；(C2—6)烯基，例如C2、 C3、 C4、 C5或CV烯基，特別是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(C!-6)烷氧基；(d-6)烷基-(d-6)垸氧基；
(C"6)芳烷基；(Ci-6)異芳烷基。
上述W優(yōu)選實施例中，可被任意取代的優(yōu)選取代基有羥基；鹵素，F(xiàn)、 Cl、 Br或I; CN; N02;垸基，特別是(C!.6)-烷基，例如Q、 C2、 C3、C4、 C5或CV烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基；環(huán)垸基，特別是(C3.H))-環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、異垸基特別是(CL6)-異烷基，例如d，C2、 C3、 C4、 C5，或Q異烷基、環(huán)異垸基，特別是(C3.u))-環(huán)異烷基；芳基，特別是苯基、萘基或蒽基；芳烷基；異芳基，優(yōu)選噁唑基、異噁唑基、1,2，5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2，3-三唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1，3,5-三嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、異B引哚基、噻吩聯(lián)二苯基、2-噻吩聯(lián)二苯基、1H-H引哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、n引哚噁嗪基、2,1-苯異惡唑基、苯并噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、2,1-苯并異噻唑基、苯并三唑基、2，3-苯并二嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基；異芳烷基；烯基、特別是CVC6烯基、例如C2、 C3、 C4、 C5、或C6烯基、優(yōu)選乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、l-異丙烯基、2-異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基；環(huán)烯基、特別是(C3.H))-環(huán)垸基；或炔基，特別是C2-Q炔基，例如C2、 C3、 C4、 C5或CV炔基；醛基，優(yōu)選d-C6醛基，例如d、 C2、 C3、 C4、 C5或C6醛基；烯?；?，特別是C3-C6烯?；鏑" C4、 C5或Q烯酰基，優(yōu)選
41丙烯酰基；炔酰基，特別是CVC6炔?；鏑g、 C4、 C5或C6炔?；?，
優(yōu)選丙炔?；煌檠趸?，特別是d-C6烷氧基，例如d、 C2、 C3、 C4、C5或CV烷氧基，優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或庚氧基；烷氧烴基，特別是CVC6烷氧-d-C6
烷基，例如甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、丙
氧乙基、甲氧丙基、乙氧丙基或丙氧丙基；或-CO-R"，；可被任意取代，優(yōu)選氫，-CO-R"或芳基；
其中
R"是為氫；烷基，特別是Q-CV烷基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 Cs或
C6烷基；環(huán)烷基，特別是(C3.H))-環(huán)垸基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、
環(huán)己基、環(huán)庚基；烯基；環(huán)烯基；或炔基。
本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，根據(jù)分子式(I)的化合物具有如分子式(III)的結(jié)構(gòu) R2
R1人，
R9 R8
其中
升T (m)R1為NR5R6;
R"為氫或烷基，可被任意取代，優(yōu)選氫；R"為氫或烷基，可被任意取代，優(yōu)選氫；
W為氫、羥基、鹵素、烷基、異烷基、芳基、芳烷基、異芳基、異芳烷基、烯基、環(huán)烯基或炔基，可被任意取代，優(yōu)選氫；且
W為氫、羥基、鹵素、垸基、異烷基、環(huán)烷基、異環(huán)烷基、脂環(huán)類系統(tǒng)、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、異芳基、異芳垸基、異芳烯基、異芳炔基、烯基、環(huán)烯基、炔基或NRUR12，可被任意取代，R7優(yōu)選為烷基或被O、 S或N斷裂一或更多次的烷基；
R8、 W和R1Q由下列各基團所組成的組中選擇氫、羥基、卣素、
烷基、異烷基、芳基、芳烷基、異芳基、異芳烷基、烯基、環(huán)烯基或炔基，可被任意取代，優(yōu)選氫。
42R"為氫或垸基，可被任意取代；
R"為氫、羥基、鹵素、烷基、異垸基、芳基、芳垸基、異芳基、異 芳烷基、烯基、環(huán)烯基或炔基，可被任意取代；且 Y為S或N、優(yōu)選S;
或其藥物上可接受的鹽。優(yōu)選鹽類包括Na+、 K+、 Mg2+、和Ca2+。 W優(yōu)選非極性鏈。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施例使用中，化合物有一個根據(jù)分子式(II)或 (III)的結(jié)構(gòu)
R"最好被選自下列基團組中的一個自由基取代1次，2次或3次 氫；羥基；S02; N02; CN;(Cw6)烷基，例如d、 C2、 C3、 C4、 C5、
c6、 c7、 c8、 c9、 c10、 c 、 c12、 c13、 c14、 <:15或<:16，特別是甲基、乙
基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；(Cw6)烯基，例如C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 Cg、 C" Cio、 Cn、 Ci2、 Ci3、 Ci4、 C!5或Ci6， 特另ll是
乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基；(Cw)垸 氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；(CrC6)
烷基-(CrC6)烷氧基；氨基，可被(CL6)垸氧基任意單取代或雙取代、(d_6) 垸基、(C2-6)烯氧基、(C2-6)烯基、(Cl6)焼基、(<:2.6)烯基、(C^烷基硫酰
基和(<:2.6)烯基硫?；?br> 或兩個相鄰取代基一起形成一個4、 5、 6或7元的環(huán)垸基或環(huán)烯基；
和/或
R8、 W和111()優(yōu)選彼此獨立地被選自下列基團組中的自由基取代1 次，2次或3次鹵素，例如F、 Cl、 Br;羥基；S02; N02; CN; (Cw)-垸基，例如d、 C2、 C3、 C4、 C5或CV垸基，特別是甲基、乙基、丙基、
丁基、戊基或己基；(<:2.6)烯基，例如<:2、 C3、 C4、 Cs或CV烯基，特別
是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(C^)-垸氧基，例如甲氧 基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；和/或
R2、 R5、 R6、 R"和RU優(yōu)選彼此獨立地被選自下列基團組中的自由 基取代1次，2次或3次鹵素，例如F、 Cl、 Br;羥基；S02; N02; CN; (Cl6)院基，例如d、 C2、 C3、 C4、 C5或CV垸基，優(yōu)選甲基、乙基、
丙基、丁基、戊基或己基；(C2-6)烯基，例如C2、 C3、 C4、 C5、或C6-
43烯基，優(yōu)選乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(CL6)-烷氧基， 例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施例的應(yīng)用中，其中該化合物有如分子式(II) 或(III)的結(jié)構(gòu)
R2為氫或(CL6)垸基，例如d、 C2、 C3、 C4、 Cs或C6-烷基，特別是 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己
基、異己基； R5為氫；
R6為氫，(Cl6)綜基，例如Ci、 C2、 C3、 C4、 Cs或C6-烷基，特別是 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己 基、異己基或(C^)烯基；
R7為(C"6)烷基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 C9、 C10、
c 、 c12、 c13、 c14、 (:15或<:16-烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙
基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛 基；(Cw6)烯基，例如C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 C9、 C1()、 C 、 C12、 C13、 C14、 C"或d6-烯基，特別是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、 己烯基；(CL6)垸氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基 或己氧基；(CrC6)垸氧基-(d-C6)垸基；例如甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧 甲基、丁氧甲基、戊氧甲基、己氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、丙氧乙 基、丁氧乙基、戊氧乙基、己氧乙基、甲氧丙基、乙氧丙基、丙氧丙基、 丁氧丙基、戊氧丙基、己氧丙基、甲氧丁基、乙氧丁基、丙氧丁基、丁 氧丁基、戊氧丁基、己氧丁基、甲氧戊基、乙氧戊基、丙氧戊基、丁氧 戊基、戊氧戊基、己氧戊基、甲氧己基、乙氧己基、丙氧己基、丁氧己 基、戊氧己基、己氧己基；(C^)芳烷基，例如d、 C2、 C3、 C4、 Cs或
CV芳垸基；或(CL6)異芳烷基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 C5或C6-異芳垸基，
W優(yōu)選非極性鏈；
R8、 RS和RW彼此獨立地由下列各基團所組成的組中選擇氫、Cl、 Br、 F、 (d-6)-垸基，例如d、 C2、 C3、 C4、 Cs或CV烷基，特別是甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、異 己基；(<:2.6)烯基，例如C2、 C3、 C4、 C5或CV烯基，特別是乙烯基、丙
44烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(CL6)垸氧基；(CL6)垸基-(CL6)烷氧基；(Q-6)芳烷基；(C!-6)異芳垸基。
本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，該化合物根據(jù)分子式(III)有選自如分子式(IV)到(W)的結(jié)構(gòu)
或其藥物上可接受的鹽。優(yōu)選的鹽類包括Na+、 K+、 Mg2^Ca2+。
在本發(fā)明所述應(yīng)用的優(yōu)選實施例中，其中該化合物的結(jié)構(gòu)如分子式(n)， R7、 R8、 R9和R10中一，二或三個彼此獨立地分別由下列各基團所組成的組中選擇(Cw6)烷基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7、C8、 C9、 C10、 Cu、 C12、 C13、 C14、 C!5或d6-烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基；(Cw6)烯基，例如C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 C9、
c10、 cu、 c12、 c13、 c14、 <:15或<:16-烯基，特別是乙烯基、丙烯基、丁
烯基、戊烯基、己烯基、羰基；(CL6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；(Q-C6)垸氧基-(d-C6)烷基；例如甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、丁氧甲基、戊氧甲基、己氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、丙氧乙基、丁氧乙基、戊氧乙基、己氧乙基、甲氧丙基、乙氧丙基、丙氧丙基、丁氧丙基、戊氧丙基、己氧丙基、甲氧丁基、乙氧丁基、丙氧丁基、丁氧丁基、戊氧丁基、己氧丁基、甲氧戊基、乙氧戊基、丙氧戊基、丁氧戊基、戊氧戊基、己氧戊基、甲氧己基、乙氧己基、丙氧己基、丁氧己基、戊氧己基，己氧己基；(CL6)芳垸基，例如q、
45C2、 C3、 C4、 C5或CV芳烷基；或(d-6)異芳垸基，例如Q、 C2、 C3、 C4、
Cs或CV異芳垸基，可被任意取代。這個實施例中的其他取代基優(yōu)選氫。
在本發(fā)明所述應(yīng)用的優(yōu)選實施例中，其中該化合物的結(jié)構(gòu)根據(jù)分子
式(11)， W和RS或I^和R"中的一個或兩個，優(yōu)選W和R1 一起形成一個噁唑基，異噁唑基、1，2，5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、噻吩聯(lián)二苯基、2-噻吩聯(lián)二苯基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、吲哚噁嗪基、2,1-苯異惡唑基、苯并噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、2，1-苯并異噻唑基、苯并三唑基、2,3-苯并二嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1，2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基；苯基、萘基或蒽基，可被任意取代。其他取代基R卩和RS或W和R^和這個情況一樣，彼此獨立，可分別由下列各基團所組成的組中選擇氫，(Cw6)烷基，例如
Ci 、 C2、 C3、 C4、 C5、 C" C7、 Cs、 C" Cio、 Cii 、 Ci2、 Ci3、 C14、 C15
或(316-烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基；(Cw6)烯基，例如
C 、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 Cg、 C" Cio、 Cii、 C！2、 C！3、 C！4、 C15或Ci6隱
烯基，特別是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(Q-6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；(C廠C6)烷氧基-(CVC6)垸基；例如甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、丁氧甲基、戊氧
甲基、己氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、丙氧乙基、丁氧乙基、戊氧乙基、己氧乙基、甲氧丙基、乙氧丙基、丙氧丙基、丁氧丙基、戊氧丙基、己氧丙基、甲氧丁基、乙氧丁基、丙氧丁基、丁氧丁基、戊氧丁基、己氧丁基、甲氧戊基、乙氧戊基、丙氧戊基、丁氧戊基、戊氧戊基、己氧戊基、甲氧己基、乙氧己基、丙氧己基、丁氧己基、戊氧己基、己氧己
基；(Q-6)芳垸基、例如Q、 C2、 C3、 C4、 C5或CV芳烷基；或(C!-6)異芳
烷基，例如d、 C2、 C3、 C4、 C5或CV異芳垸基，可被任意取代。
在本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，該化合物根據(jù)分子式(n)，有一個選自
分子式(M)到(XXXI)的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 47</formula>(XXIX) (XXX) (XXXI)
可被任意取代或其藥物上可接受的鹽。
在優(yōu)選實施例中，該可用化合物，根據(jù)本發(fā)明，有一個如分子式(VI) 到(XXXI)的結(jié)構(gòu)，優(yōu)選被選自下列基團組中的自由基取代1次，2次 或3次鹵素，例如F、 Cl、 Br或I;羥基；S02; N02; CN; (Cw6)烷 基，例如C!、 C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 C9、 C1()、 C 、 C12、 C13、 C14、 (:15或(:16，特別是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或 辛基；(Cw6)烯基，例如C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 C9、 C1Q、 Cu、 C12、 C13、 C14、 C,5或d6-烯基，特別是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯 基、己烯基或辛烯基；(CL6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁 氧基、戊氧基或己氧基；(CVC6)垸基-(d-C6)垸氧基；氨基，可被(d.6)
垸氧基單或雙取代(q-6)烷基、((:2.6)烯氧基、(C2-6)烯基、(Cl6)院基、 (C2-6)烯基、(d-6)垸基硫?；?、(C2-6)烯基硫?；?；和NR"R12;或兩個相鄰取代基一起形成一個4、 5、 6或7元的環(huán)烷基或環(huán)烯基，可被任意取 代；
其中RU和RU彼此獨立地選自下列基團組成的組氫、羥基；鹵素； 垸基，優(yōu)選(CL6)垸基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 C5或CV垸基，特別是甲 基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；異垸基，優(yōu)選(Q-6)異垸基，例如 d、 C2、 C3、 C4、 Q或CV異垸基，其中優(yōu)選一個或兩個碳原子被雜原子
取代，雜原子來自下列基團所組成的組N、 S、和O; (Q-6)烷氧基；(d.6) 垸基硫?；?；烯基，優(yōu)選(C2-6)烯基，(C2-6)烯氧基，環(huán)烯基、(C2-6)烯基硫
酰基；炔基；芳基；芳烷基；異芳基；或異芳烷基，可被任意取代。
在本發(fā)明優(yōu)選應(yīng)用中，該清道夫受體蛋白抑制劑是一種具有如以下 分子式(XXXII)結(jié)構(gòu)的化合物
R13 2
(XXXII)
其中，
W為NR5R6;
W為氫或烷基，可被任意取代； RS為氫、垸基或烯基，可被任意取代；
R6為氫、羥基、鹵素、烷基，優(yōu)選(CL8)烷基，例如d、 C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7或Q-烷基；異垸基，優(yōu)選(CL8)異垸基，例如Q、 C2、
C3、 C4、 C5、 C6、 C7或Q-垸基；環(huán)垸基，優(yōu)選(C3.K))-環(huán)院基，C!、 C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 C9或do;異環(huán)烷基，優(yōu)選(Cwo)異環(huán)烷基，
例如Q、 C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 C9或C1(),其中優(yōu)選一個或兩個 碳原子被雜原子取代，優(yōu)選雜原子選自下列基團所組成的組S、 N、和 O;芳烷基，優(yōu)選(CL6)-芳垸基，例如d、 C2、 C3、 C4、 C5或CV芳垸基；
異芳基，優(yōu)選單或雙環(huán)異芳基，優(yōu)選包括一個，兩個或三個雜原子的異
芳基，雜原子來自下列基團所組成的組S、 N、和O;異芳烷基，優(yōu)選
(C^)-異芳垸基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 C5或Q-異芳垸基，其中異芳基
優(yōu)選單或雙環(huán)異芳基，優(yōu)選包括一個、兩個或三個雜原子的異芳基、原子選自下列基團所組成的組S、 N、和0;烯基、優(yōu)選(<^2.6)-烯基，
例如C2、 C3、 C4、 Cs或CV烯基，優(yōu)選乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、1-異丙烯基、2-異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基；環(huán)烯基，優(yōu)選
C3.k)-環(huán)烯基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 C9或d。-環(huán)烯基；
環(huán)異烯基，優(yōu)選(C3.h))-環(huán)異烯基，例如c,、 c2、 c3、 c4、 c5、 c6、 c7、 C8， C9或Cnr環(huán)異烯基；或炔基，優(yōu)選((:2_6)-炔基例如C2、 C3、 C4、 C5
或CV炔基；可被任意取代，優(yōu)選環(huán)烷基、環(huán)異烷基、芳基或異芳基；
R13、 R14、 R15、 R16，和R17是彼此獨立的氫、羥基、鹵素、S02、 N02、 CN;垸基、異烷基、環(huán)烷基、異環(huán)烷基、脂環(huán)類系統(tǒng)、芳基、芳 烷基、芳烯基、芳炔基、異芳基、異芳烷基、異芳烯基、異芳炔基、烯 基、環(huán)烯基、炔基或NRUR12，可被任意取代；
R11為氫或烷基，可被任意取代；
R12為氫、羥基、鹵素、垸基、異垸基、芳基、芳烷基、異芳基、 異芳垸基、烯基、環(huán)烯基或炔基，可被任意取代；且 X為S或O;
或其藥物上可接受的鹽。優(yōu)選鹽類包括Na+、 K+、 Mg21nCa2+。 在本發(fā)明所述應(yīng)用的優(yōu)選實施例中，該化合物具有如分子式 (XXXII)的結(jié)構(gòu) 其中
112和115彼此獨立，被選自下列基團組中的自由基取代1次，2次或 3次例如F、 Cl、 Br;羥基；S02; N02; CN; (Cl6)焼基，例如Cj、 C2、 C3、 C4， Cs或CV烷基，特別是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己 基；(<32.6)烯基，例如C2、 C3、 C4、 C5或CV烯基，特別是乙烯基、丙烯 基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(cl6)-垸氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙 氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；和/或
R6被來自下列基團組的自由基取代1次，2次或3次鹵素，例 如F、 Cl、 Br;羥基；S02; N02; CN; (C!.6)烷基，例如d、 C2、 C3、 C4、 Cs或CV烷基，特別是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；(C2.6) 烯基，例如C2、 C3、 C4、 Cs或C6-烯基，特別是乙烯基、丙烯基、丁烯 基、戊烯基、己烯基；(C^)-垸氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁
50氧基、戊氧基或己氧基；(CL6)-烷氧基-(CL6)-烷基；NR"'R12';或兩個相
鄰取代基一起形成一個含4、 5、 6或7個官能團的環(huán)烷基或環(huán)烯基，可 被任意取代；
其中RU'和R^彼此獨立地選自氫、羥基、鹵素、烷基，優(yōu)選(d.6) 烷基，例如d、 C2、 C3、 C4、 C5或CV垸基，特別是甲基、乙基、丙基、 丁基、戊基或己基；異垸基，優(yōu)選(CL6)異垸基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 C5或CV異烷基，其中優(yōu)選一個或兩個碳原子被雜原子代替，雜原子選自 下列基團所組成的組N、S 、和O; (d-6)垸氧基；((:2-6)垸基硫酰基； 炔基；芳基；芳垸基；異芳基；或異芳烷基，可被任意取代；和/或
R13、 R14、 R15、 R16，和1117彼此獨立，被選自下列基團所組成的組 的自由基取代1到3:鹵素，例如F、 Cl、 Br;羥基；S02; N02; CN; (Cl6)院基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 C5或CV烷基，特別是甲基、乙基、 丙基、丁基、戊基或己基；(C2-6)烯基，例如C2、 C3、 C4、 Q或CV烯基， 特別是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(CL6)-烷氧基，例如 甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；(d.6)-垸氧基-(d.6)-烷基；氨基，可被(CL6)垸基氧任意單或雙取代，例如d、 C2、 C3、 C4、 Cs或CV烷氧基，特別是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己
氧基，(Cl6)院基、(C2-6)烯氧基、(C2-6)烯基、(CL6)烷基、(<:2.6)烯基、(Cl6)
烷基硫?；拖┗蝓；?。
在本發(fā)明所述應(yīng)用的優(yōu)選實施例中，該化合物具有如分子式
(XXXII)的結(jié)構(gòu)其中
R2為氫或(Cw)烷基，例如d、 C2、 C3、 C4、 C5或CV烷基，特別是
甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己
基、異己基；其/或
R5為氫或(CL6)烷基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 Cs或C6-烷基，特別是
甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；(<:2.6)烯基，例如C2、 c3、 c4、
C5或CV烯基，特別是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；和/
或
116為苯基；萘基；蒽基；呋喃基；噻吩基；噁唑基；異噁唑基；1,2,5-噁二唑基；1，2,3-噁二唑基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；1,2,3-三唑基；噻
51唑基；異噻唑基；1,2,3-噻二唑基；1，2,5-噻二唑基；吡啶基；嘧啶基；吡 嗪基；1,2,3-三嗪基；1,2，4-三嗪基；1,3,5-三嗪基；l-苯并呋喃基；2-苯并 呋喃基；吲哚基；異吲哚基；噻吩聯(lián)二苯基；2-噻吩聯(lián)二苯基；1H-吲哚 基；苯并咪唑基；苯丙噁唑基；吲哚噁嗪基、2,1-苯異惡唑基、；苯并噻 唑基、1,2-苯并異噻唑基；2,1-苯并異噻唑基；苯并三唑基；喹啉基；異 喹啉基；2,3-苯并二嗪基；喹喔啉基；喹唑啉基；喹啉基；1,2，3-苯并三 嗪基；1，2，4-苯并三嗪基；環(huán)丙基；環(huán)丁基；環(huán)戊基；環(huán)己基；環(huán)庚基； 螺-[3,3]-庚基；螺-[3,4]-辛基；螺-[4,3]-辛基；螺-[3,5]-壬基；螺-[5，3]-壬 基；螺-[3,6]-癸基；螺-[6,3]-癸基；螺-[4,5]-癸基、雙環(huán)-[2.2.1]-庚基、雙 環(huán)-[2.2.2]-辛基、金剛烷基、哌啶基；1,2-二氮雜環(huán)己基；1,3-二氮雜環(huán)己 基；哌嗪基；1-氧-2-氮雜環(huán)己基；l-氧-3-氮雜環(huán)己基；1,8-二氮-螺-[4,5]-癸基；1,7-二氮-螺-[4，5]-癸基；1,6-二氮-螺-[4,5]-癸基；2,8-二氮-螺-[4，5] 癸基；2,7-二氮-螺-[4，5]-癸基；2,6-二氮-螺-[4,5]-癸基；1,8-二氮-螺-[5,4]-癸基；1，7-二氮-螺-[5,4]-癸基；2,8-二氮-螺-[5，4]-癸基;2，7-二氮-螺-[5,4]-癸基；3,8-二氮-螺-[5,4]-癸基;3，7 二氮-螺-[5,4]-癸基;1,4-二氮-雙環(huán) -[2.2.2]-辛-2-基；嗎啉基；四氫呋喃基；四氫硫苯基；吡咯垸基；(C^) 芳垸基；(Cw)異芳烷基；(C^)烷基或(C2-6)烯基；可被任意取代；和/或 R13為(Cw)垸基，例如d、 C2、 C3、 C4、 Q或CV垸基，特別是甲 基，乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基 或異己基；(C2'6)烯基；(d-6)烷氧基；(d.6)烷氧基(d.6)垸基；(C^)芳烷 基；或(C^)異芳烷基；和/或
R13、 R14、 R15、 R"和R卩彼此獨立地分別來自由下列基團組成的組
中氫、鹵素，例如F、 Cl、 Br;羥基；S02; N02; CN; (d-6)垸基，例
如d、 C2、 C3、 C4、 Cs或cv烷基，特別是甲基、乙基、丙基、丁基、 戊基或己基；(<:2.6)烯基，例如C2、 C3、 C4、 C5或C6-烯基，特別是乙烯 基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(CL6)-烷氧基，例如甲氧基、乙
氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；(CL6)-烷氧基-(CL6)-垸基；(Q_6) 芳垸基；或(Cw)異芳垸基。
在本發(fā)明應(yīng)用的優(yōu)選實施方式中，該化合物具有分子式(XXXII)
其中
52R2為氫或(cl6)烷基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 C5或CV垸基，特別是
甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己
基、異己基；其/或
R5為氫或(cl6)垸基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 C5或CV烷基，特別是
甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；(<:2.6)烯基，例如C2， c3、 c4、
C5或CV烯基，特別是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；
RS為苯基；萘基；蒽基；呋喃基；噻吩基；噁唑基；異噁唑基；1,2,5-噁二唑基；1,2,3-噁二唑基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；1,2,3-三唑基；噻 唑基；異噻唑基；1,2,3-噻二唑基；1,2,5-噻二唑基；批啶基；嘧啶基；吡 嗪基；1，2,3-三嗪基；1,2,4-三嗪基；1，3,5-三嗪基；l-苯并呋喃基；2-苯并 呋喃基；吲哚基；異吲哚基；噻吩聯(lián)二苯基；2-噻吩聯(lián)二苯基；1H-吲哚 基；苯并咪唑基；苯丙噁唑基；吲哚噁嗪基、2,1-苯異惡唑基，；苯并噻 唑基、1,2-苯并異噻唑基；2,1-苯并異噻唑基；苯并三唑基；喹啉基；異 喹啉基；2，3-苯并二嗪基；喹喔啉基；喹唑啉基；喹啉基；1,2，3-苯并三 嗪基；1,2,4-苯并三嗪基；環(huán)丙基；環(huán)丁基；環(huán)戊基；環(huán)己基；環(huán)庚基； 螺-[3,3]-庚基；螺-[3,4]-辛基；螺-[4,3]-辛基；螺-[3,5]-壬基；螺-[5,3]-壬 基；螺-[3，6]-癸基；螺-[6，3]-癸基；螺-[4,5]-癸基、螺-[5,4]-癸基、雙環(huán) -[2.2.1]-庚基、雙環(huán)-[2.2.2]-辛基、金剛烷基、哌啶基；1,2-二氮雜環(huán)己基； 1,3-二氮雜環(huán)己基；哌嗪基；l-氧-2-氮雜環(huán)己基；1-氧-3-氮雜環(huán)己基；1，8-二氮-螺-[4,5]-癸基；1,7-二氮-螺-[4，5]-癸基；1，6-二氮-螺-[4,5]-癸基；2,8-二氮-螺-[4,5]癸基；2,7-二氮-螺-[4,5]-癸基;2,6-二氮-螺-[4,5]-癸基;1，8-二氮-螺-[5，4]-癸基；1,7-二氮-螺-[5,4]-癸基;2，8-二氮-螺-[5,4]-癸基;2，7-二氮-螺-[5,4]-癸基；3,8-二氮-螺-[5,4]-癸基；3,7二氮-螺-[5,4]-癸基;1,4-二氮-雙環(huán)-[2.2.2]-辛-2-基；嗎啉基；四氫呋喃基；四氫硫苯基；吡咯烷 基'，(Cl6)芳院基;(d-6)異芳垸基；(Q-6)垸基或(C2-6)烯基；可被任意取
代；且
R13、 R14、 R15、 R"和R"彼此獨立地分別來自由下列基團組成的組 中氫、鹵素，例如F、 Cl、 Br;羥基；S02; N02; CN; (C")垸基，例 如d、 C2、 C3、 C4、 Cs或C6-烷基，特別是甲基、乙基、丙基、丁基、 戊基或己基；(<:2.6)烯基，例如C2、 C3、 C4、 Cs或C6-烯基，特別是乙烯
53基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(CL6)-烷氧基，例如甲氧基、乙
氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；(CL6)垸氧基-(Q-6)垸基；(d.6)
芳烷基；或(C^)異芳烷基。
在另一個優(yōu)選實施方式中Re為單或雙取代芳基或異芳基，優(yōu)選苯基； 萘基；蒽基；呋喃基；噻吩基；噁唑基；異噁唑基；1,2,5-噁二唑基；1,2,3-噁二唑基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；1,2,3-三唑基；噻唑基；異噻唑基； 1,2,3-噻二唑基;1,2,5-噻二唑基;吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；1,2，3隱三嗪 基；1，2,4-三嗪基;1,3,5-三嗪基；l-苯并呋喃基;2-苯并呋喃基;吲哚基； 異吲哚基；噻吩聯(lián)二苯基；2-噻吩聯(lián)二苯基；1H-吲哚基；苯并咪唑基； 苯丙噁唑基；吲哚噁嗪基，2,1-苯異惡唑基；苯并噻唑基，1,2-苯并異噻 唑基；2,1-苯并異噻唑基；苯并三唑基；喹啉基；異喹啉基；2,3-苯并二
嗪基；喹喔啉基；喹唑啉基；喹啉基；1,2,3-苯并三嗪基；或1,2,4-苯并
三嗪基；在這個優(yōu)選實施方式中， 一個或兩個取代基分別獨立地選自由 下列基團組中F、 Cl、 Br;羥基；S02; N02; CN; (d-6)烷氧基，例如
d、 C2、 C3、 C4、 C5或CV垸氧基，特別是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁 氧基、戊氧基、己氧基、(Q-6)垸基，例如d、 C2、 C3、 C4、 Cs或C6-垸基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、 戊基、正己基或異己基和NRH'R12,，其中NR"'R12,，其中NR",R12，,彼 此獨立，選自由下列基團組成的組中氫、羥基、鹵素、烷基、異垸基、 芳基、芳烷基、異芳基、異芳垸基、烯基，環(huán)烯基或炔基，可被任意取 代。
優(yōu)選r6為苯基，被一個或兩個(CL6)垸基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 C5或C6-垸基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、 叔丁基、戊基、正己基或異己基和/或一個或兩個nr"'ru'取代，其中 NRU'R12'，其中NRU'R12，，彼此獨立，選自由下列基團所組成的組中 氫、羥基、鹵素、垸基、異垸基、芳基、芳烷基、異芳基、異芳烷基、 烯基、環(huán)烯基或炔基。
在本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，如分子式(xxxn)，該化合物具有分子式 (xxxni)至U (XLvm)的結(jié)構(gòu)-
54<formula>formula see original document page 55</formula>(XLVHI)
可被任意取代或其藥物上可接受的鹽。優(yōu)選鹽類包括Na+、 K+、 Mg2+ 和Ca2+。
在優(yōu)選實施方式中，該可用化合物根據(jù)本發(fā)明具有分子式(XXXIII) 到(XLVII)的結(jié)構(gòu)，是可取代的，優(yōu)選被選自下列基團所組成的組的自 由基取代1次，2次或3次鹵素，例如F、 Cl、 Br或I;羥基；S02; N02; CN; (Cw6)垸基，例如d、 C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 C9、 C10、 Cu、 C12、 C13、 C14、 C!5或d6，特別是甲基、乙基、丙基、丁基、 戊基、己基、庚基或辛基；(Cw6)烯基，例如C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7、
c8、 c9、 c1()、 c 、 c12、 c13、 c14、 <:15或(:16，特別是乙烯基、丙烯基、
丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基；(CL6)烷氧基，例如甲氧基、
乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；(。1-6)烷基-(C!-6)烷氧基； 氨基，視情況用下列配基單或雙個取代(CL6)垸氧基、(d-6)垸基、(C2—6) 烯氧基、(C2-6)烯基、(A-6)烷基、(C2-6)烯基、(Cl6)焼基硫酷基、和(C2.6)
烯基硫?；缓蚇R"'R12、或兩個相鄰取代基一起形成一個4， 5、 6或 7元的環(huán)烷基或環(huán)烯基，可被任意取代；
其中RH'和R"'彼此獨立地分別來自由下列基團組成的組中氫、 羥基；鹵素；烷基，優(yōu)選(CL6)烷基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 C5或Q-烷 基，特別是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；異垸基，優(yōu)選(Q.6) 異烷基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 Cs或Q-異烷基，其中優(yōu)選一個或兩個碳原子被雜原子取代的異垸基，雜原子來自由下列各基組成的組中N、 S、和0; (Q-6)垸氧基；(C"6)垸基硫?；?；烯基，優(yōu)選(<:2-6)烯基，(C2.6) 烯氧基、環(huán)烯基、(C2-6)烯基硫?；?；炔基；芳基；芳烷基；異芳基；或 異芳烷基，可被任意取代。
在本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，該清道夫受體蛋白抑制劑是一種具有分子 式(IL)的化合物
R"為垸基、烯基、芳基、芳垸基、異芳基或異芳烷基，可被任意取 代；
R"和R^是獨立的烷基、烯基、芳基或異芳基，可被任意取代；且 X為O或S
或其藥物上可接受的鹽。優(yōu)選鹽類包括Na+、 K+、 Mg^和Ca2、 本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中
R"為優(yōu)選被選自下列基團所組成的組的自由基取代1到3次F;
CI; Br; I;羥基；S02; N02; CN; (Cl6)院基，例如d、 C2、 C3、 C4、 C5或CV烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、 叔丁基、戊基、正己基、異己基；(<:2.6)烯基；(d—6)-烷氧基，特別是甲 氧基、(CL6)-烷氧基-(CL6)-垸基；氨基，可被(CL6)烷氧基任意單或雙取代， (CL6)烷基，例如d、 C2、 C3、 C4、 C5或C6-烷基，特別是甲基、乙基、
正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、異己基、
(C2-6)烯氧基、(C2-6)烯基、(Cl6)院基、(C2-6)烯基、(q.6)垸基硫?；拖?br> 基硫?；?；或兩個相鄰取代基一起形成4、 5、 6或7元的環(huán)垸基或環(huán)烯 基；和/或
R^和R^分別優(yōu)選被選自下列基團所組成的組的自由基取代1到3
次F; CI; Br; I;羥基；S02; N02; CN; (Cl6)焼基，例如C!、 C2、
C3、 C4、 Cs或(V垸基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、
仲丁基、叔丁基、戊基、正己基，異己基；(C2-6)烯基；(C2-6)烯基；(d_6)-垸氧基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 C5或CV垸氧基，特別是甲氧基、乙氧基、 丙氧基、丁氧基，戊氧基；己氧基； 在本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中
R18為(c")-芳烷基，特別是(C")-苯烷基，例如d、 c2、 c3、 c4、
C5或CV苯垸基，尤其是苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯 己基；(CL6)-異芳烷基；苯基；萘基；蒽基；呋喃基；噻吩基；噁唑基； 異噁唑基；1,2,5-噁二唑基；1,2,3-噁二唑基；吡咯基；咪唑基；吡唑基； 1,2,3-三唑基；噻唑基；異噻唑基；1,2,3-噻二唑基；1,2,5-噻二唑基；吡 啶基；嘧啶基；吡嗪基；1,2,3-三嗪基；1,2,4-三嗪基；1,3,5-三嗪基；1-苯并呋喃基；2-苯并呋喃基；吲哚基；異吲哚基；噻吩聯(lián)二苯基；2-噻吩 聯(lián)二苯基；1H』引哚基；苯并咪唑基；苯丙噁唑基；B引哚噁嗪基；2,1-苯 異惡唑基；苯并噻唑基；1,2-苯并異噻唑基；2,1-苯并異噻唑基；苯并三 唑基；喹啉基；異喹啉基；2,3-苯并二嗪基；喹喔啉基；喹唑啉基；喹啉 基；1，2,3-苯并三嗪基；或1,2,4-苯并三嗪基；和/或
R19和R20分別為苯基；萘基；蒽基；呋喃基；噻吩基；噁唑基； 異噁唑基；1,2,5-噁二唑基；1,2,3-噁二唑基；吡咯基；咪唑基；吡唑基； 1,2,3-三唑基；噻唑基；異噻唑基；1,2,3-噻二唑基；1,2,5-噻二唑基；吡 啶基；嘧啶基；吡嗪基；1,2,3-三嗪基；1，2,4-三嗪基；1,3，5-三嗪基；1-苯并呋喃基；2-苯并呋喃基；吲哚基；異吲哚基；噻吩聯(lián)二苯基；2-噻吩 聯(lián)二苯基；1H-B引哚基；苯并咪唑基；苯丙噁唑基；吲哚噁嗪基；2,1-苯 異惡唑基；苯并噻唑基；1,2-苯并異噻唑基；2,1-苯并異噻唑基；苯并三 唑基；喹啉基；異喹啉基；2,3-苯并二嗪基；喹喔啉基；喹唑啉基；喹啉 基；1,2,3-苯并三嗪基；或1,2,4-苯并三嗪基。
在優(yōu)選實施方式中R"為芳垸基，特別是苯甲基、苯乙基、苯丙基、 苯丁基、苯戊基、苯己基，其中垸基和芳基，特別是苯基自由基都被一
或兩次取代，其取代其分別選自由下列基團所組成的組中F、 Cl、 Br、
羥基。在本文中x優(yōu)選為o。
在本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，該化合物根據(jù)分子式(IL)具有如分子式
(L)的結(jié)構(gòu)
58(L)
可被任意取代或藥物上可接收的鹽。優(yōu)選鹽類包括Na+、 K+、 Mg2+ 和Ca2+。
在優(yōu)選實施方式中，該可用化合物根據(jù)本發(fā)明具有分子式(L)，是 可取代的，優(yōu)選被選自下列基團所組成的組中的自由基取代l次，2次或 3次鹵素，例如F、 Cl、 Br或I;羥基；S02; N02; CN; (Cw6)烷基， 例如d、 C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 C9、 C10、 C 、 C12、 C13、 C14、
<:15或<:16，特別是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；
(Cw6)烯基，例如C2， C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 C9、 C10、 C 、 C12、 C13、 C14、 C"或d6，特別是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、 庚烯基或辛烯基；(cl6)垸氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、 戊氧基或己氧基；(CL6)烷基-(Cw)烷氧基；氨基，視情況用下列配基單 或雙個取代:(C^6)烷氧基、(Cl6)院基、((:2.6)烯氧基、(C2-6)烯基、(C^)
垸基、(<:2.6)烯基、(d-6)烷基硫?；?<:2.6)烯基硫?；?；和nru'r12、
或兩個相鄰取代基一起形成一個4、 5、 6或7個元的環(huán)烷基或環(huán)烯基， 可被任意取代；
其中RU'和R^'彼此獨立地分別來自由下列基團組成的組中氫、 羥基；鹵素；烷基，優(yōu)選(CV6)烷基，例如d、 C2、 C3、 C4、 C5或CV垸 基，特別是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；異垸基，優(yōu)選(C^) 異烷基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 Q或CV異烷基，其中優(yōu)選一個或兩個 碳原子被雜原子取代的異垸基，雜原子來自由下列各基組成的組中N、 S和0; (CL6)烷氧基；(C!-6)烷基硫?；?；烯基，優(yōu)選((:2.6)烯基、(C2.6) 烯氧基、環(huán)烯基、(C2，6)烯基硫酰基；炔基；芳基；芳垸基；異芳基；或 異芳烷基，可被任意取代。
在本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，該清道夫受體蛋白抑制劑是一種具有分子
59式(LI)的化合物:
<formula>formula see original document page 60</formula>
其中
R"和R^彼此獨立地為芳基、異芳基或異芳烷基，可被任意取代；
且
R23、 R24和R25為彼此獨立的氫、羥基、F、 Cl、 Br、或I、 CN、 S02、 N02，烷基、異烷基、芳基、芳烷基、異芳基、異芳烷基、烯基、環(huán)烯基 或炔基，可被任意取代，優(yōu)選氫。
R"和R"彼此獨立，優(yōu)選被選自下列基團所組成的組的1到3個自
由基取代F; Cl; Br; I;羥基；S02; N02; CN; (C^)烷基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 C5或CV垸基，特別是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己
基；(<:2.6)烯基；例如C2、 C3、 C4、 C5或CV烯基，特別是乙烯基、丙烯
基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(cl6)-垸氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙
氧基、丁氧基，戊氧基或己氧基；(Cl6)烷氧基-(cl6)烷基；氨基，視情 況用下列配基單或雙個取代(cl6)垸氧基、(d.6)垸基、(C2.6)烯氧基、(C2.6) 烯基、(cl6)垸基硫?；?C2-6)烯基硫?；?；和/或
R23、 R^和R"分別優(yōu)選被選自下列基團所組成的組的1到3個自由
基取代F; Cl; Br; I;羥基；S02; N02; CN; (C^)烷基，例如d、 C2、 C3、 C4、 C5或CV烷基，特別是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己
基；(<:2.6)烯基；例如C2、 C3、 C4、 Cs或C6-烯基，特別是乙烯基、丙烯
基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(Q-6)-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙 氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基
或其藥物上可接受的鹽。優(yōu)選鹽類包括Na+、 K+、 Mg21nCa2+。
在本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，R"和R^為彼此獨立的苯基；萘基；蒽基； 呋喃基；噻吩基；噁唑基；異噁唑基；1,2，5-噁二唑基；1,2,3-噁二唑基； 吡咯基；咪唑基；吡唑基；1，2,3-三唑基；噻唑基；異噻唑基；1,2,3-噻二唑基；1,2，5-噻二唑基;吡啶基；噴啶基；吡嗪基；1，2,3-三嗪基;1,2,4-三嗪基；1,3,5-三嗪基；l-苯并呋喃基；2-苯并呋喃基；吲哚基；異吲哚 基；噻吩聯(lián)二苯基；2-噻吩聯(lián)二苯基；1H-(I引哚基；苯并咪唑基；苯丙噁 唑基；吲哚噁嗪基；2，1-苯異惡唑基；苯并噻唑基；1，2-苯并異噻唑基； 2,1-苯并異噻唑基；苯并三唑基；喹啉基；異喹啉基；2,3-苯并二嗪基； 喹喔啉基；喹唑啉基；喹啉基；1，2,3-苯并三嗪基；或1,2,4-苯并三嗪基。 假如R"和R^為此優(yōu)選涵義，則R23、 1124和R"為彼此獨立的氫、羥基、 F、 Cl、 Br、 I、 CN、 S02、 N02、烷基、異烷基、芳基、芳烷基、異芳基、 異芳烷基、炔基、環(huán)烯基或炔基，可被任意取代，優(yōu)選氫。
在本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，如分子式(LI)該化合物具有分子式(LII):
(LII)
在優(yōu)選實施方式中，該可用化合物根據(jù)本發(fā)明具有分子式(LII)， 是可取代的，優(yōu)選被選自下列基團所組成的組的自由基取代1次，2次或 3次鹵素，例如F、 Cl、 Br或I;羥基；S02; N02; CN; (Cw6)垸基， 例如d、 C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 C9、 C10、 Cu、 C12、 C13、 C14、
<:15或<:16，特別是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基； (Cw6)烯基，例如c2、 c3、 c4、 c5、 c6、 c7、 c8、 c9、 C1Q、 c 、 c12、
C13、 C14、 d5或d6，特別是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、
庚烯基或辛烯基；(CL6)垸氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基， 戊氧基或己氧基；(CL6)烷基-(CL6)垸氧基；氨基，視情況用下列配基單
或雙個取代(Q-6)烷氧基、(d-6)垸基、(C2-6)烯氧基、(C2—6)烯基、(d-6) 烷基、(C2-6)烯基、(d-6)烷基硫?；?；(C2-6)烯基硫?；?；和NR"'R12、 或兩個相鄰取代基一起形成一個4、 5、 6或7元的環(huán)垸基或環(huán)烯基，可 被任意取代；
其中RH'和R12，彼此獨立地分別來自由下列基團組成的組中氫， 羥基；鹵素；垸基，優(yōu)選(CL6)烷基，例如d、 C2、 C3、 C4、 C5或Q-垸基，特別是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；異烷基，優(yōu)選(Q.6) 異烷基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 Cs或CV異垸基，其中優(yōu)選一個或兩個 碳原子被雜原子取代的異烷基，雜原子來自由下列各基組成的組中N、
S和0; (C^6)垸氧基；(Cw)烷基硫?；?；烯基，優(yōu)選(。2.6)烯基、(C2-6) 烯氧基、環(huán)烯基、(<:2.6)烯基硫酰基；炔基；芳基；芳垸基；異芳基；或 異芳烷基，可被任意取代。
在本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，該清道夫受體蛋白抑制劑是一種具有分子
式am)的化合物
在本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中
R^為氫、垸基、芳基、芳垸基、異芳基或異芳烷基，可被任意取代；
R"為芳基、芳烷基、異芳基或異芳垸基，可被任意取代；
R^為氫或垸基，可被任意取代；且
R^為芳基、芳烷基異芳基或異芳烷基，可被任意取代
或其藥物上可接受的鹽。優(yōu)選鹽類包括Na+、 K+、 Mg"和Ca"。
在本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中
R"和R"優(yōu)選彼此獨立地被選自下列基團所組成的組的1到3個自 由基取代F; CI; Br; I;羥基；S02; N02; CN; (Q-6)烷基，例如d、
C2、 C3、 C4、 C5或CV烷基，特別是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己 基；(<:2.6)烯基；例如C2， C3、 C4、 C5或CV烯基，特別是乙烯基、丙烯 基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(CL6)-垸氧基、例如甲氧基、乙氧基、丙
氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基、(CL6)烷基-(Cw)烷氧基；氨基，視情 況用下列配基單或雙個取代(CL6)垸氧基、(C2.6)烯氧基、(d.6)垸基、(C2.6)
烯基、(Cw)垸基硫?；?，和(<:2.6)烯基硫?；缓?或
R^和R"優(yōu)選彼此獨立地被來自下列基團所組成的組中的1至lj 3個 自由基取代F; CI; Br; I;羥基；S02; N02; CN; (Cw)烷基，例如 d、 C2、 C3、 C4、 C5或C6-烷基，特別是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基
或己基；(<:2.6)烯基；例如C2、 C3、 C4、 C5或(V烯基，特別是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；(cl6)-垸氧基，例如甲氧基、乙氧基、 丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。 在本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中
R"和R^為彼此獨立的苯基；萘基；蒽基；呋喃基；噻吩基；噁唑 基；異噁唑基；1,2,5-噁二唑基；1,2,3-噁二唑基；吡咯基；咪唑基；吡唑 基；1,2,3-三唑基；噻唑基；異噻唑基；1,2，3-噻二唑基；1,2,5-噻二唑基； 吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；1,2,3-三嗪基;1,2,4-三嗪基;1,3,5-三嗪基; l-苯并呋喃基；2-苯并呋喃基；吲哚基；異tl引哚基；噻吩聯(lián)二苯基；2-噻吩聯(lián)二苯基；1H』引哚基；苯并咪唑基；苯丙噁唑基；B引哚噁嗪基；2,1-
苯異惡唑基；苯并噻唑基；1，2-苯并異噻唑基；2,1-苯并異噻唑基；苯并 三唑基；喹啉基；異喹啉基；2,3-苯并二嗪基；喹喔啉基；喹唑啉基；喹 啉基；1，2，3-苯并三嗪基；或1，2,4-苯并三嗪基；和/或
R"和R28為彼此獨立的氫，(Cl6)院基，例如d、 C2、 C3、 C4、 C5 或Q-垸基，特別是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；(<:2.6)烯基； 例如C2、 C3、 C4、 Cs或Q-烯基，特別是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊 烯基、己烯基；(d-6)芳垸基或(d-6)異芳垸基。
本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中
R"和R"為彼此獨立的苯基；萘基；蒽基；呋喃基；噻吩基；噁哇
基；異噁唑基；1,2,5-噁二唑基；1,2,3-噁二唑基；吡咯基；咪唑基；吡唑 基；1,2,3-三唑基；噻唑基；異噻唑基；1,2,3-噻二唑基；1,2,5-噻二唑基； 吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；1,2,3-三嗪基;1,2,4-三嗪基;1,3,5-三嗪基; l-苯并呋喃基；2-苯并呋喃基；H引哚基；異U引哚基；噻吩聯(lián)二苯基；2-噻吩聯(lián)二苯基；1H-U引哚基；苯并咪唑基；苯丙噁唑基；噴哚噁嗪基；2,1-苯異惡唑基；苯并噻唑基；1,2-苯并異噻唑基；2,1-苯并異噻唑基；苯并 三唑基；喹啉基；異喹啉基；2,3-苯并二嗪基；喹喔啉基；喹唑啉基；喹 啉基；1,2,3-苯并三嗪基；或1,2，4-苯并三嗪基；且
R26和R28為彼此獨立的氫，(Q-6)垸基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 C5 或CV烷基，特別是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；((:2.6)烯基;
例如C2、 C3、 C4、 Q或cv烯基，特別是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊
烯基，己烯基；(C^)芳垸基或(d-6)異芳烷基。
63特別優(yōu)選R"和R^為芳基，優(yōu)選苯基，最好被選自由下列基團組成
的組中的l到3個的自由基取代F; CI; Br; I;羥基；S02; N02; CN;
(Cl6)院基，例如q、 c2、 C3、 C4、 C5或cv烷基，特別是甲基、乙基、
丙基、丁基、戊基或己基；(C2—6)烯基；例如C2、 C3、 C4、 Cs或CV烯基，特別是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基，己烯基；(cl6)-烷氧基，例如
甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基，(cl6)垸氧基(d.6)
烷基；氨基，視情況用下列配基單或雙個取代(Cw)垸氧基、(C2-6)烯氧
基、(Cl6)院基、(C2-6)烯基、((:_6)垸基硫?；?(32.6)烯基硫?；粌?yōu)選
R"為含有l(wèi)、 2或3個鹵素取代基的苯基，取代基優(yōu)選為I。優(yōu)選R"為含有l(wèi)、 2或3個鹵素取代基或氨基取代基的苯基。
在本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，該化合物如分子式(LIU)具有分子式(LIV)
(LIV)
可被任意取代或其藥物上可接受的鹽。優(yōu)選鹽類包括Na+、 K+、 Mg2+和Ca2+。
在優(yōu)選實施方式中，該可用化合物如本發(fā)明具有分子式(LIV)是可被取代的，優(yōu)選被選自下列基團所組成的組的自由基取代1次，2次或3次鹵素，例如F、 Cl、 Br或I;羥基；S02; N02; CN; (Cw6)烷基，例如d、 C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 C9、 C10、 C 、 C12、 C13、 C14、<:15或<:16，特別是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；(Cw6)烯基、例如C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 C9、 C1()、 C 、 C12、C13、 C14、 ds或d6，特別是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基；(C^)垸氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基；(cl6)垸基-(cl6)烷氧基；氨基，視情況用下列配基單或雙個取代(CL6)烷氧基、(Cw)烷基、(C2-6)烯氧基、(C2-6)烯基、(C"6)烷基、(C2-6)烯基、(CL6)垸基硫?；?((:2.6)烯基硫酰基；和NR"'R12、
或兩個相鄰取代基一起形成一個4、 5、 6或7元的環(huán)烷基或環(huán)烯基，可被任意取代；其中R11和R。'彼此獨立地分別來自由下列基團組成的組中氫，羥基；鹵素；垸基，優(yōu)選(Ci-6)烷基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 C5或Q-烷基，特別是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；異垸基、優(yōu)選(d-6)異烷基，例如Q、 C2、 C3、 C4、 C5或CV異烷基，其中優(yōu)選一個或兩個碳原子被雜原子取代的異烷基，雜原子來自由下列各基組成的組中N、S、和O; (d-6)烷氧基；(C!-6)烷基硫酰基；烯基，優(yōu)選(<:2.6)烯基、(C2—6)烯氧基、環(huán)烯基、((:2.6)烯基硫?；?；炔基；芳基；芳烷基；異芳基；或異芳烷基，可被任意取代。
本發(fā)明的另一個方面涉及清道夫類蛋白抑制劑，其應(yīng)用己在這里公開，特別涉及到式(I)到式(LIV)的所有清道夫類蛋白抑制劑，以及根據(jù)所有之前指出的優(yōu)選和特別優(yōu)選的具有式(I)到式(LIV)結(jié)構(gòu)的化合物的具體實施方式
。
本發(fā)明的另一個方面為包含任何本發(fā)明所述的可用化合物的藥物組合物。
各種清道夫類蛋白抑制劑均在現(xiàn)有技術(shù)中有記載。特別是，
WO2004/032716 A2描述了大量不同的化合物，特別是抑制ScarBI膽固醇轉(zhuǎn)運活動的化合物。為了達到這個目的，文中特別提到了這些也能用于本發(fā)明化合物的應(yīng)用中。此外，本發(fā)明的另一個方面為一種或多種選自下面表I的化合物的應(yīng)用。<formula>formula see original document page 65</formula>y平、人炎.》、
MIT 9952-21
o
MIT 9952-22
MIT 9952-23
、々
MIT 9952-24
'夕
MIT 9952-25
co、
MIT訴52-26MIT 9952-27、a。
:叉 丫。
MIT 9952-28 M1T 9952-29
MIT 9952-30 義 ^
MIT 9952-31
M1T卯52-33
M1T 9952-34
"、
MIT 9952*35 XX
MlT卯52-36
M1T 9952-38
。1
M1T效52-39
MIT 995240
MlT卯52-41
M1T的52"43
ecu "
M1T 9952-44
Cl
MIT鵬45
cm上.
MIT 9952*46
MIT 995242
MIT 995247
MIT 9952~48
識
MIT 995249
0、 ，0
,《
MIT 9952-50
,丄
，、
MIT 9952-51 |f
飛
MIT 9952-52
M，T 9952-53
廣"ir Hi 〕、
、/SAf。 S」MIT 9952-55
MIT 9952-54
MIT 9952-56
6667CU々 。、
M1T 9952-123
MIT 9952-124
MIT9952-U5
M1T訴52-122V、A
MIT 9952-126
、frr
MIT 9952-127 M1T 9952-128
MIT9952-12S1 1s》 MIT 9952-130
線'
MJT 9952-132 MIT 9952-133
MIT 9952-13
mkt 9952-131
^3+
xt
一i^
MIT 9952-136 MIT9952-137
MU外52"39 o水o
MIT 9952-135
MIT 9952-138
MIT 9952-140
or
z、
5r0 。人0
、,
\。一
^""^Jm1T 9952-142
mit 9952-144
&、、 ，0
MIT 9952-143
MIT 9952-145
》
。"
廣CO"Xq
M1T 9952-146 M1T外52-147MIT 9952-148
°、。
MIT 9952-149 MIT 9952.150 MIT 99S2-151
人i、
M1T 9952-152
mtt 9952-157
乂
M1T卯52-153
Mrr外52-154
MIT 9952-158 MIT 9952-159
M1T 9952-155
、
MIT訴52-l60
》
M1T 9952-156
MIT 9952-161
69MIT 9952-162
,人
MIT 9952-163 M1T訴52-164
廣。"V MlT9952-"5
MIT 9952-166
c^S) 、 f M!T 9952-170
MIT 9952-168 11 MrT99B-16"7 Ml MIT9952_|69
《
化
。v0
D、N
i,
"(、
NUT 9952-172
NUT卯52-177
MIT外52-182
?！?br> MIT 9952-187
MIT 9952-173
義
M1T 9952-174
NUT 9952-175
M1T 9952-176
Oy 、〖
M1T 9952-!78
M1T 9952-179 MIT 9952-180
MIT 9952-181
\A MIT 9952-185
人o
MIT 9952-184
MIT 9952-183
0:
f/、
8 i
MIT 9952-188
MIT 9952-190
MTT 9952-189
、Xm
/廣
MIT9952-I92 MIT 9952.193
A,
M，T 9952-194
MTT 9952-195
MIT 9952-196
70<formula>formula see original document page 71</formula>一。
一
M1T995M42
也
MIT 9952-247
MT 9952-249
f廣X
MIT訴52-250
M1T 9952-251
MIT 9952-252丫。
XX
M1T 9952-253
MIT 9952-254
M1T 9952-255
MIT 9952-256
MIT 9952-257-。
NUT 9952-259

o
M!T卯52-2610.
MIT 9952-262 M1T 9952-263
MiT 9952-260
^k〕
'XX
M1T 9952-264
MIT 9952-266<formula>formula see original document page 73</formula><formula>formula see original document page 74</formula>MIT外52-337 M1T 9952-338 MIT 9952-339
M葛T訴52-342
可被任意取代或其藥物上可接受的鹽。優(yōu)選鹽類包括Na+、 K+、 Mg2lQ Ca2+。
由于本發(fā)明的發(fā)明人令人驚訝的發(fā)現(xiàn)了，清道夫受體類蛋白質(zhì)特別 是ScarBI在病原體生命周期中發(fā)揮作用，該病原體在肝臟或造血細胞增 殖、發(fā)育和/或隱藏，因此另一個本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用涉及使用一個或多個 抗體特異性結(jié)合到該清道夫受體類蛋白，用于治療和/或預(yù)防包括肝和/ 或造血細胞在內(nèi)的感染。優(yōu)選地，抗體結(jié)合到清道夫受體類蛋白的細胞 外部分，從而千擾病原體與受體間的相互作用。此處使用的抗體這個術(shù) 語，包括單克隆和多克隆抗體及其結(jié)合片段，特別是Fc片段，也就是所 謂的嵌合的，人源化的，"單鏈抗體"(BirdR.E. etal (1998) Science 242: 423-6)特別是CDR移植抗體，和雙鏈或者四鏈抗體(Holliger P. et al (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:6444-8)，也包括通過技術(shù)選定的 免疫球蛋白樣蛋白，例如，通過噬菌體顯示特異結(jié)合到清道夫受體類蛋 白。
被稱為"RNA干涉RNA干擾"(RNAi)的機制是通過該觀察而被發(fā)現(xiàn)的，即對線蟲cC.elegans注射雙鏈RNA導(dǎo)致與所引入的雙鏈RNA高 度同源的序列基因的特異沉默(Fire A. et al (1998) Nature 391:806-811)。 RNAi后來也在昆蟲，青蛙(Oegeschlager M. et al.(2000) Nature 405: 757-763)和其他動物包括小鼠中(Svoboda P. et al. (2000) Development 127: 4147-4156; Wianny F. and Zernicka-Goetz M.(2000) Nat. Cell Biol 2:70-75)被發(fā)現(xiàn)。It was then described that this effect could also be obtained with short RNA doublexes termed "small interfering RNA"隨后公開了該效 應(yīng)通過被稱為"小干擾RNA" (siRNA)的短RNA雙鏈也可得到(Elbashir S.M. et al. (2001) Nature 411: 428-9 and WO02/044321)。下文提到的 siRNA也被用來識別作為干預(yù)病原體特別是癥疾病原體的增殖和/或發(fā)育 潛在靶標的清道夫受體類蛋白質(zhì)。因此，在本發(fā)明進一步的優(yōu)選應(yīng)用中， 該清道夫受體類蛋白抑制劑是一種能夠抑制清道夫受體類蛋白表達的小 分子干擾RNA。優(yōu)選的siRNA的每條RNA鏈長度為從19到30個核酸， 優(yōu)選19到23個核酸，其中該RNA分子有能力調(diào)節(jié)特異目標核酸的修飾， 尤其是RNA干擾和或者DNA甲基化。進一步優(yōu)選的是至少一條鏈具有 1個核酸到5個核酸的3'懸臂，較為優(yōu)選的是有1個核酸到3個核酸， 更為優(yōu)選的是2個核酸。另外一條鏈可能為平末端或者可能有多達6個 核酸的3'懸臂。最好優(yōu)選的，siRNA是被設(shè)計用來抑制清道夫受體Bl (ScarBl)和ScarBII的表達。為此目的，各種短的，例如19到25個 核酸的dsRNA雙鏈RNA，要么基于ScarB I ( SEQ ID NO:l)的序列， 要么基于ScarB II(SEQ ID NO:2)的序列來設(shè)計。特別優(yōu)選的是，該siRNA 是一個雙鏈RNA，每個雙鏈RNA包含的RNAs獨立的選自SEQ ID NO :3、 SEQ ID NO:4、 SEQ ID NO:5、 SEQ ID NO :6、 d SEQ ID NO:7和 SEQ ID NO:8。
在本發(fā)明中優(yōu)選應(yīng)用中，該清道夫受體類蛋白是清道夫受體類Bl (ScarBl)或清道夫受體類B2 (ScarBII)
大量原蟲的病原體是已知的，它們的生命周期依賴其宿主完成，例 如人，附著和/或進入清道夫受體表達細胞，尤其是肝臟細胞和造血細胞 中。這些疾病都是適合用清道夫受體類蛋白抑制劑治療和/或預(yù)防。因此， 在本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用中，該傳染病是原蟲感染。優(yōu)選的致病原蟲，是由下列各組分組成的組中選出溶組織內(nèi)阿米巴、口腔毛滴蟲、人毛滴蟲、 陰道毛滴蟲、岡比亞錐蟲、布氏羅得西亞錐蟲、克魯斯氏錐蟲、杜氏利 什曼原蟲、熱帶利什曼原蟲、巴西利什曼原蟲、卡氏肺炎、弓形蟲、泰 勒蟲、小泰勒蟲、間日瘧原蟲、惡性瘧原蟲、惡性瘧原蟲瘧疾。在本發(fā) 明的特別優(yōu)選的應(yīng)用中，原蟲是瘧蟲家族中的一員，優(yōu)選惡性瘧原蟲、 間曰瘧原蟲、卵圓瘧原蟲、三日瘧原蟲、半橢圓瘧原蟲和諾氏瘧原蟲。 在本發(fā)明的最優(yōu)選的應(yīng)用中，用于治療和或者預(yù)防的傳染病是瘧疾。
上文所述的一大批清道夫受體類蛋白抑制劑，尤其是ScarBl，是現(xiàn) 有技術(shù)已知的。為了識別適用于本發(fā)明的其它化合物，本發(fā)明另一方面 涉及識別用于治療和/或預(yù)防涉及肝臟或者造血細胞的傳染病的化合物 方法，包括步驟
(i )將包含有清道夫受體類蛋白，尤其是ScarBI或ScarBII或其 功能變異體的細胞與測試化合物接觸，
(ii) 測量進入或離開該細胞的膽固醇，
(iii) 選擇抑制膽固醇輸入或者離開該細胞的試驗化合物，
(iv) 在用傳染源感染細胞前，感染期間或感染后，用選定的測試 化合物接觸肝或者造血細胞，
(v )選擇抑制傳染源增殖和/或發(fā)展至少10%的試驗化合物。 在本發(fā)明的語境中，術(shù)語"接觸"指的是允許化合物結(jié)合到，優(yōu)選 結(jié)合并進入這個細胞，并包括轉(zhuǎn)染、轉(zhuǎn)導(dǎo)和/或電穿孔和混合。細胞包含 有清道夫受體類蛋白，優(yōu)選ScarBI或ScarBbII，可通過如病毒感染、電 穿孔、氯化鈣沉淀被編碼清道夫受體蛋白或其功能變體的核酸穩(wěn)定地或 瞬時地轉(zhuǎn)染或者蛋白可能直接通過，如電穿孔，脂質(zhì)體運輸?shù)纫氲郊?胞。清道夫受體類蛋白的功能性變體是一種蛋白，它被N末端，C末端 和/或內(nèi)部缺失和/或氨基酸的補充和或突變所修飾，優(yōu)選保守突變，如果 基于變體比較各自的野生型清道夫受體類蛋白，且至少10%,優(yōu)選至少 20%30%、 40%、 50%、 60%、 70%或以上的膽固醇運輸進入或離開該 細胞。測量膽固醇運輸優(yōu)選通過提供某種類型的標記過的膽固醇給細胞， 如游離膽固醇、LDL或HDL，可能被已知的任何標記技術(shù)標記，尤其是 放射性物質(zhì)或熒光標簽。選定的測試復(fù)合優(yōu)選抑制運輸進入或離開該細胞膽固醇的至少10%，如果與保持其他相似條件下的未處理的細胞相比，
優(yōu)選至少20%，更優(yōu)選至少30%，更優(yōu)選至少40%，更優(yōu)選至少50%， 更優(yōu)選至少60%，更優(yōu)選至少70%，更優(yōu)選至少80%，更優(yōu)選至少90%或 更多。從現(xiàn)有的技術(shù)可知，在細胞培養(yǎng)系統(tǒng)中，尤其是在肝臟和/或造血 細胞中，增加/保持傳染因素的方法，并且這里也作了描述。試驗化合物 與這樣的細胞系統(tǒng)接觸，可以是體外的或者體內(nèi)的，例如在感染原的動 物模型中。
能夠用于本發(fā)明所述方法中的測試化合物并沒有特別地限定，包括 但不限于多肽、蛋白質(zhì)、模擬肽、小分子和/或核酸。在這個意義上的多 肽是由自然和/或非自然形成的，通過肽鍵連接形成的1到50個氨基酸 組成的鏈。由五十個或更多的自然和/或非自然形成的氨基酸形成的鏈， 被稱為蛋白質(zhì)。在本發(fā)明的方法中優(yōu)選使用的多肽是干擾清道夫受體類 蛋白，尤其是ScarBI禾口/或ScarBII間相互作用的多肽，具有各個病原體 與清道夫受體類蛋白結(jié)合所需要的結(jié)構(gòu)，例如/ wmo必W"e，優(yōu)選惡性瘧 原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲、三日瘧原蟲、半橢圓疙原蟲和諾氏瘧 原蟲。因此，在一個優(yōu)選的實施方式中，多肽是清道夫受體型蛋白尤其 是ScarBI和域ScarbII的片斷。特別優(yōu)選的片斷是這些受體細胞外的片 斷。模擬肽在這項技術(shù)中是已知的，指的是化合物，它是按照給定多肽 的一級結(jié)構(gòu)為藍本設(shè)計的，例如像上述多肽中的一種，并展現(xiàn)類似的二 級結(jié)構(gòu)。因此，模擬肽能被設(shè)計成為，例如更多的蛋白酶抗性、具有不 同的半衰期、改善藥代動力學(xué)或者藥效學(xué)等等。本發(fā)明組份中的小分子 都是分子量低于1.000g/ mol的，優(yōu)選低于500g/ mol的非肽類(沒有肽 鍵)，非核酸化合物。在大多數(shù)情況下，本發(fā)明方法中使用的小分子， 是碳氫化合物或其混合物，例如植物提取物。術(shù)語"核酸"包括但不限 于DNA和RNA，例如siRNA等。
抑制傳染病源增殖或發(fā)展的試驗化合物的選擇基于其抑制傳染病源 增殖和/或發(fā)展的活性?？梢灶A(yù)料，任何在步驟(iii)顯示活性的化合物 也將活躍在抑制傳染病源。但是，在一些實施例中，具有高活性的化合 物在步驟(iii)的活性將比步驟(v)中的活性小，就像在步驟(iii)中 具有相同的活性的另一種藥物，反之亦然。因此，在進一步的選擇步驟
78中進一步加強評估預(yù)選化合物的活性，導(dǎo)致化合物更好的治療和/或預(yù)防 的傳染病，尤其是瘧疾。傳染病原是如上文所述，特別是瘧原蟲、優(yōu)選 惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲、三日瘧原蟲、半橢圓瘧原蟲和 諾氏瘧原蟲。
為了識別其它適用于本發(fā)明所述應(yīng)用的化合物，本發(fā)明另一方面還 涉及識別治療和/或預(yù)防涉及肝細胞或造血細胞傳染病的化合物的方法， 包括步驟
(i )用試驗化合物接觸一個或多個清道夫受體蛋白，尤其是ScarBI 和/或scarbll蛋白、其功能性變體或其可溶性部分，
(ii) 選擇特異性結(jié)合清道夫受體類蛋白特別是scarbl或scarbll的 試驗化合物，
(iii) 用選定的測試化合物和肝細胞或造血細胞接觸之前、期間或 之后，用傳染病原體感染該細胞，和
(iv) 選擇能抑制至少10%傳染病原體增殖和/或發(fā)展試驗化合物。 在本方法中的術(shù)語"功能變體"具有與所述上文相同的意義?？扇?br> 性部分是片段，優(yōu)選不包括蛋白的跨膜疏水區(qū)域。如果試驗化合物與各 自的清道夫受體類蛋白結(jié)合常數(shù)為100nm或以下，優(yōu)選5(Him或以下， 優(yōu)選30)im或以下，優(yōu)選20nm或以下，它被認為是特異的結(jié)合到清道夫 受體類蛋白，尤其是ScarBI或ScarB II 。
用于上述檢測的優(yōu)選清道夫受體類蛋白質(zhì)，特別是ScarBI或ScarB II蛋白質(zhì)，是重組表達的。已知的各種合適的表達系統(tǒng)，包括但不限于 使用如Hi5或Sf9細胞的桿狀病毒系統(tǒng)，使用大腸桿菌的細菌表達系統(tǒng)， 使用如P.pastori或S.cerevisiae細胞的酵母系統(tǒng)或使用如細胞CHO， HeLa， MH3T3或Swiss 3T3細胞的哺乳動物系統(tǒng)。進一步優(yōu)選，蛋白， 其變體或其部分在上述檢測使用之前純化。
本發(fā)明的另一優(yōu)選方法包括分別對步驟(v)和(iv)所選測試化合 物進行配制的額外步驟，以及可藥用的添加劑和/或者輔料的方法。輔料， 包括脂質(zhì)體、病毒顆粒、微球、囊泡、dendrimeres、穩(wěn)定劑、緩沖液和 載體?，F(xiàn)有技術(shù)中所知道的穩(wěn)定劑包括，例如a-生育酚和各種碳水化合 物。
79在一個具體實施例中，術(shù)語"藥物上可接受的"是指被聯(lián)邦或州政
府的管理機構(gòu)批準的或列在美國藥典或其他普遍公認的藥典中可使用在 動物尤其是人類身上的。術(shù)語"載體"是指一種稀釋劑、佐劑、輔料或
施加治療劑的媒介物。這種醫(yī)藥上的載體可以是無菌液體，如鹽的水和 油溶液，包括石油、動物、植物或合成原料，如花生油、豆油、礦物油、 芝麻油等。當包含有清道夫受體抑制劑的組份是通過靜脈注射時，鹽溶 液是優(yōu)選的載體。鹽溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可以被用作液體 載體，尤其是為了可注射溶液。適合的醫(yī)藥學(xué)輔料包括淀粉、葡萄糖、 乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、藻酸鹽、碳酸鈣、 葡萄糖、果糖、麥芽糖、麥芽糊精、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、 氯化鈉、干脫脂牛奶、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。包含有清道 夫受體抑制劑的組份，如果需要的話，也可以含有少量的潤濕或乳化劑 或pH值的緩沖液。這些成分可以采取的形式是溶液、懸浮液、乳液、藥 片、藥丸、膠囊、粉末、緩釋劑型配方等。包含有清道夫受體抑制劑的 組份，可以用傳統(tǒng)的粘結(jié)劑和載體，如甘油三酯，制備作為一個栓劑。 根據(jù)該發(fā)明可用的化合物能制定為中性或鹽的形式。可藥用的鹽，包括 特別是那些與游離氨基酸組形成的，例如那些來自鹽酸，磷酸、乙酸、 草酸、酒石酸酸等，與游離羧基組形成的，例如那些來自鈉、鉀、銨、 鈣、鐵氫氧化物、異丙胺、三乙胺、2-氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等。
適合的醫(yī)藥載體實施例被E.W. Martin.描述成為"雷明頓的制藥科學(xué)"。 這種成分將含有組合物有效治療量，優(yōu)選以純化的形式，再加上適量的 載體，以便為病人提供適當治療形式。應(yīng)制定相適應(yīng)的治療模式。
包含有清道夫受體抑制劑的藥劑成分，可能會適合口服給藥，并可 以膠囊或藥片;粉末或顆粒;作為溶液、糖漿或懸浮液(在水溶液中或在非 水液體)；食用泡沫或鞭；或作為乳狀液提供。片或硬明膠膠囊可能包 括乳糖、淀粉或其衍生物、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂、硬脂 酸或其鹽。軟明膠膠囊可能包括植物油，蠟、油脂、半固態(tài)或液態(tài)多元 醇等。溶液和糖漿可能包括水，多元醇及糖。
根據(jù)本發(fā)明可用的該清道夫受體抑制劑，可包覆有或混合有在胃腸 道內(nèi)能延遲解體和/或吸收的活性劑材料(例如可使用單硬脂酸甘油脂或甘油二硬脂酸酯)。因此，活性劑緩釋可以超過很長時間，如果有必要， 活性劑可以得到保護，避免在胃內(nèi)的降解?？诜o藥藥劑成分，由于特
定的pH值或酶環(huán)境，可被配制成方便在某一特定胃腸道的位置釋放活性劑。
該清道夫受體抑制劑，可用于經(jīng)皮給藥及可提供作為離散膏劑，長 時間與表皮受體保持親密接觸。它們可提供作為軟膏，乳膏、懸液、乳 液、粉末、溶液、膏劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油，以用于局部給藥。 向皮膚，口、眼或其他外部組織的局部用藥，局部用軟膏或霜劑是優(yōu)選 使用的。在軟膏制作時，活性成分可被用于同一種石蠟或者水混軟膏基 中?；蛘?，活性成分可能會被制定在霜與水包油基中或油包水基中。適 用眼睛局部用藥的藥品組合物，包括滴眼液。在這些成分中，活性成分 可以溶解或懸浮在合適的載體例如水溶劑中。適應(yīng)口部用藥的藥物組合 物，包括口含片、顆粒和漱口劑。
該清道夫受體類蛋白抑制劑，可適合鼻腔給藥，并可以包含固體載
體，如粉末(優(yōu)選有一個顆粒大小在介于20至500微米)。粉末可以以 鼻吸藥的方式給藥，即將含有粉末的容器靠近鼻子時鼻子迅速吸入?；?者，適用于鼻腔給藥的組合物，可能包括液體載體，如鼻噴劑或滴鼻劑。 這些組合物可能包括水溶性的或油溶性的活性成分。吸入給藥的組分有 專門的裝置支持，包括但不限于，加壓氣溶膠，噴霧器或吸入器，它們 構(gòu)建成方便提供預(yù)定劑量的活性成分的結(jié)構(gòu)。在優(yōu)選的實施例中，本發(fā) 明的藥品組合物是經(jīng)鼻腔到肺部給藥。
該清道夫受體類抑制劑，可適應(yīng)直腸給藥也可作為栓劑或灌腸劑。 適應(yīng)陰道給藥的藥品組合物，可作為子宮托，衛(wèi)生巾，面霜，凝膠，膏 狀，泡沫或噴霧配方。
該清道夫類受體抑制劑，可適應(yīng)腸外給藥，并可包括水溶性的和非 水溶性的無菌注射液或懸浮液，其中可能含有抗氧化劑、緩沖液、抑菌 劑和溶質(zhì)，以使成分與預(yù)期受者血液實質(zhì)等滲?？赡艽嬖谟谶@樣的組合 物中的其它組分，包括水、乙醇、多元醇、甘油和植物油。適用腸外給 藥的組合物，可能被裝入單位劑量或多劑量容器，例如密封安瓿和小瓶， 存放在一個冷凍干燥(凍干)條件下，這樣在使用之前只需要加入無菌液體載體，例如無菌注射鹽溶液。
在另一方面，本發(fā)明涉及使用在本發(fā)明的方法中步驟(V)中選定的 測試化合物，用于生產(chǎn)治療和/或預(yù)防涉及肝細胞和/或造血細胞感染的傳 染病的藥物。
隨著原蟲病原體，特別是瘧疾對治療這些疾病的藥物的抗性加速發(fā) 展，有必要高效地消除病原體而不給予它發(fā)展抗性的機會。為達到該目 的，需要對給定病原體的生命周期所必須的獨特途徑進行干預(yù)。由于本
發(fā)明的發(fā)明人第一次指出，ScarBI抑制劑可以干預(yù)瘧疾發(fā)展/增殖，此化 合物以迄今尚不為人知的路線攻擊病原體，特別是造成瘧疾的病原體， 它可以與已知的癥疾治療方法進行有利的組合。因此本發(fā)明的另一個方 面涉及包含一個或多個根據(jù)本發(fā)明的有用化合物以及一種或多種已知瘧 疾治療劑的藥物組合物，所述已知瘧疾治療劑特別包括一個或多個選自 下列物質(zhì)所組成的組的治療劑奎寧生物堿類、氯喹(磷酸鹽、硫酸羥 氯喹)、甲氟喹(Lariam)、雙胍類藥物氯胍(百樂君)、二氨基嘧 啶類乙胺嘧啶、阿托夸酮、強力霉素、蒿甲醚、和苯芴醇及合適的載 體。因此、本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明可用的化合物和一個或多個瘧疾的 藥物、優(yōu)選奎寧生物堿、氯喹(-磷酸、羥化嘧啶)、甲氟喹(lariam)、 雙胍類藥物氯喹(百樂君)、二氨基嘧啶乙胺嘧啶、阿托夸酮、強
力霉素、蒿甲醚和苯芴醇的使用，用于制造一種用于治療涉及肝和/或造 血細胞的疾病，優(yōu)其是瘧疾的藥物。優(yōu)選，這兩個藥品同時給藥，如以 一個給藥形式結(jié)合或同時或相繼的以不同的形式給藥。
本發(fā)明潛在的令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是清道夫受體類蛋白質(zhì)，特別是
ScarBI和ScarB II都參與調(diào)節(jié)病原體進入肝臟細胞和造血細胞，還為識別 病原體上那些與清道夫受體類蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)構(gòu)提供了可能，由此 也為識別用以干擾那些病原體生命周期的潛在靶標提供了可能。因此， 本發(fā)明的另一方面涉及識別分子的方法，其存在于，特別是在表面上， 能夠感染肝臟細胞和造血細胞并與一個或多個清道夫受體類蛋白作用特 別是與ScarBI和/或ScarBII相作用的病原體中。該方法優(yōu)選包括以下步 驟
(i )用存在于涉及肝臟細胞和/或造血細胞的感染的的病原體表面的一個或多個分子接觸一個或多個清道夫受體類蛋白，尤其是ScarBI和 ScarBlI，功能變體或者其可溶性部分。
(ii)選擇能特異性結(jié)合清道夫受體類蛋白，尤其是ScarBI和ScarB II的分子。
術(shù)語"功能變體"和"其可溶性部分"有如前所述的意義。優(yōu)選的 病原體分子，因其與清道夫受體類蛋白結(jié)合而可被檢測到，它們包含蛋 白質(zhì)，脂類和碳水化合物，優(yōu)選蛋白質(zhì)。在許多情況下，病原體細胞表 面受體涉及與宿主細胞相應(yīng)受體特定相互作用。因此，優(yōu)選的用于結(jié)合 清道夫受體類蛋白的測試分子，是特定病原體的細胞表面受體。所有上 文所述的病原體，都可以成為在本發(fā)明此種方法中分子測試的來源，不 過，病原體優(yōu)選自下列組溶組織內(nèi)阿米巴、特納斯滴蟲、人毛滴蟲、 陰道毛滴蟲、岡比亞錐蟲、羅得西亞錐蟲、克氏錐蟲、杜氏利什曼原蟲、 熱帶利什曼原蟲、巴西利什曼原蟲、肺孢子蟲肺炎、弓形蟲、thdkria lawrenci、泰勒原蟲、間日瘧原蟲、惡性瘧原蟲、卵形惡性瘧原蟲、三 日瘧原蟲、半橢圓惡性瘧原蟲和諾氏瘧原蟲，尤其是間日瘧原蟲和惡性 瘧原蟲。
清道夫受體類蛋白質(zhì)和來自病原體的分子之間的接觸，可以在體內(nèi) 或體外來完成。舉例來說，(i )清道夫受體類蛋白，其功能性變體或 其可溶性部分和潛在的相互作用的分子，可以出現(xiàn)在同一個細胞中，(ii) 清道夫受體類蛋白，或其功能性變體或其可溶部分或潛在的相互作用的 分子，可以在同一個細胞內(nèi)表達，例如表達在細胞表面上，這樣可以分 別與其他實體接觸，例如溶液或(iii)清道夫受體類蛋白，其功能性變 體或其可溶性部分和潛在的相互作用的分子，在體外接觸。
如果病原體包含的一個分子與一個清道夫受體類蛋白結(jié)合常數(shù)為 100pm或以下，優(yōu)選50nm或以下，優(yōu)選30nm或以下，優(yōu)選20pm或以 下，它被認為特異地結(jié)合到清道夫受體類蛋白，特別是ScarBI或ScarBII。
優(yōu)選該方法包括進一步確定特異性結(jié)合到清道夫受體類蛋白質(zhì)上的 分子的步驟。在現(xiàn)有的技術(shù)中已知有各種確定作用分子性質(zhì)的方法，該 方法部分依賴于下文所述的選擇特異性結(jié)合分子的各個方法。確定分子 的優(yōu)選方法包括MS、多肽或核酸序列分析、ELISA法等。
83確定與特定目標分子相互作用的分子的方法是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。 這些方法包括但不限于免疫共沉淀，親和純化，交聯(lián)，噬菌體展示和所 謂的"雙雜交"實驗。在免疫共沉淀實驗中，通常目標物即清道夫受體 類蛋白可以固定在例如珠子或另一陣列上，并與各自的病原體的細胞提 取物或來自一個表達文庫的重組蛋白質(zhì)接觸。可選地，該目標物與來自 同源系統(tǒng)的病原體的分子接觸，即在溶液中并且只有在結(jié)合發(fā)生之后該 目標物才通過與特異性結(jié)合分子，例如連接在珠子或陣列上的清道夫受 體特異性抗體，的相互作用而被"拉下"。為保證結(jié)合的特異性，沖洗 珠子或陣列以消除未結(jié)合和/或非特異結(jié)合分子，然后該特異結(jié)合分子被 洗脫并通過例如質(zhì)譜、肽序列分析或免疫印跡進行分析。該親和純化類 似于免疫共沉淀，不過該結(jié)合是通過將病原體分子施加到裝載有附著了 清道夫受體類蛋白的陣列的柱子來實現(xiàn)的。該交聯(lián)通常涉及目標物的標 記、標記目標物與病原體分子優(yōu)選與完整的病原之間的接觸以及對該目 標物與其所結(jié)合的任何分子之間交聯(lián)的影響，所述標記的目標物被進一
步修飾以包含交聯(lián)基團。根據(jù)標簽和/或被已知技術(shù)分析，包括MS，多
肽測序等，可以對該目標物和病原體分子之間所形成的絡(luò)合物進行純化 從而與其它病原體分子分離。噬菌體展示是一種蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)的片段 融合到噬菌體外殼蛋白中從而顯示在所產(chǎn)生的噬菌體表面上的方法。在 噬菌體上表達源自感興趣的病原體的蛋白質(zhì)文庫并隨后對那些展示病原 體蛋白的噬菌體進行選擇是可能的，所述的展示病原體蛋白的噬菌體能 夠與各自的清道夫受體類蛋白特異性地結(jié)合。隨后能夠通過對噬菌體
DNA進行測序來輕松地識別確定作用分子。通過對噬菌體DNA測序可 以容易地確定相互作用的分子。另一項廣為人知的識別與指定目標分子 作用的蛋白質(zhì)的方法是所謂的"雙雜交"法(由Fields S.和SongO.首 次作了披露，(1989)Nature 340:245-6 )。過去已經(jīng)對該檢測方法作了修 改以提高敏感性和特異性并使得該檢測方法適應(yīng)目標蛋白的特殊要求 (參見，如Piehler J. (2005) Curr. Opin. Struct. Biol. 15(1):4-14和Fields S.(2005)FEBS J.272(21): 5391-9)。例如LaCountDJ，等人(Nature(2005) 438:103-7)公開了 一種高通量版本的酵母雙雜交法，其可以繞開在 Saccharomyces cervisiae中表達惡性瘧原蟲蛋白的困難。此法能適于從上述病原體中分離清道夫受體類蛋白，尤其是來自上述病原體尤其是惡性
瘧原蟲的作用蛋白ScarBI和ScarBII 。
上述方法及其變體能用來識別與存在于肝臟細胞和造血細胞中的清 道夫受體蛋白相作用的病原體蛋白。這種識別有利于特異性干擾病原體
分子與清道夫受體類蛋白質(zhì)之間相互作用的化合物的分離。


圖l:用BLT-l抑制Huh-7人肝癌細胞中EEF (紅外期)發(fā)育。淺 灰色的條柱代表EFF數(shù)目(圖左測得數(shù)值)，深灰色線代表的細胞融合 的百分比(圖右側(cè)的數(shù)值)。
圖2:用BLT-2抑制Huh-7人肝癌細胞中EEF發(fā)育。淺灰色的條柱 代表EFF數(shù)目(圖左測得數(shù)值)，深灰色線代表的細胞融合的百分比(圖 右側(cè)的數(shù)值)。
圖3:用BLT-4抑制Huh-7人肝癌細胞中EEF發(fā)育。淺灰色的條柱 代表EFF數(shù)目(圖左測得數(shù)值)，深灰色線代表的細胞融合的百分比(圖 右側(cè)的數(shù)值)。
圖4:用依替米貝抑制Huh-7人肝癌細胞中EEF發(fā)育。淺灰色的條
柱代表EFF數(shù)目(圖左測得數(shù)值)，深灰色線代表的細胞融合的百分比 (圖右側(cè)的數(shù)值)。
圖5:依替米貝降低小鼠肝的感染率。
圖6:優(yōu)選的可用來治療瘧原蟲感染的化合物的結(jié)構(gòu)。
圖7:用RNAi敲除ScarBI減少人肝癌細胞EEF發(fā)育。
圖8: EEF發(fā)育抑制效果與ScarBI敲除的相關(guān)性。黑色短線描述的
是殘留的mRNA，淺色的短線描述的是EEFde數(shù)目。
圖9:定位ScarB I的siRNAs序列(SEQ ID NO 3 to SEQ ID NO 8) 圖10:智人清道夫受體B類成員1 (SCARBI)的核酸序列，
NM—005505.3 (SEQ ID NO: 1)
圖ll:清道夫受體B類成員1[智人]的氨基酸序歹U，NP—005496.(SEQ
ID NO:9).
圖12: BLT-I降低小鼠肝的感染率。
85圖13:存活小鼠中EEF發(fā)育抑制效果與ScarB I敲除的相關(guān)性。 圖14:用BLT-I抑制小鼠原代肝細胞中的EEF發(fā)育。 圖15:用BLT-I抑制Hepal-6細胞中約氏瘧原蟲的EEF發(fā)育。所給 出的時間段表示感染期中存在lOy MBLT-I的時長。
圖16:可用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物及對照化合物的感染評分。
實施例
實施例l:細胞培養(yǎng)和接種
人肝癌細胞Huh，在含有10XFBS， 1%非必需氨基酸溶液(Gibco / Invitrogen公司)，1%青霉素/鏈霉素溶液(Gibco / Invitrogen公司)， 1%谷氨酰胺(Gibco / Invitrogen公司)禾口 1 % pH值8的hepes (Gibco / Invitrogen公司)的RPMI培養(yǎng)基(Gibco / Invitrogen公司)中培養(yǎng)。
Hepal-6細胞在輔以10%胎牛血清(gibco / Invitrogen公司)和1% 青霉素/鏈霉素(Gibco / Invitrogen公司)的完全培養(yǎng)液(gibco / Invitrogen 公司)中培養(yǎng)，37。C和5%的二氧化碳下孵育。
通過將含有106個細胞的15ml完全培養(yǎng)基種植在75毫升培養(yǎng)瓶 (Nunc)每周分離細胞兩次。為了傳代，用3毫升胰蛋白酶溶液(Gibco / Invitrogen公司)在37 。C下，孵育5分鐘，使細胞脫離培養(yǎng)瓶。通過 加入IO毫升完全培養(yǎng)基至培養(yǎng)瓶，胰蛋白酶被滅活。
基于細胞的實驗在黑色的光學(xué)96孔板(Costar/Corning)中完成。
每孔接種4000-6000個細胞，體積為100pl/孔。
為了讓細胞均勻沉淀，該板在轉(zhuǎn)移到37"C和5%的C02孵育箱中之 前，先在室溫下停留30分鐘。
實施例2:從蚊子中分離伯氏瘧原蟲安卡或約氏瘧原蟲的孢子
由感染伯氏瘧原蟲或約氏瘧原蟲的按蚊蚊子獲得孢子。冰上分離唾 液腺并收集到RPMI培養(yǎng)基(GIBCO)中。輕輕研磨所收集的組織以釋 放出孢子。40Xg離心三分鐘去除組織碎片，并且從上清液中收集孢子。
86實施例3:細胞感染前的化合物處理
Blt-I、 Blt-2和Blt-4從ChemBridge公司(圣地亞哥，美國)購買。 依替米貝(化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖6和結(jié)構(gòu)式(XXVI ))來源于粉狀Ezeterol 片(Essex Pharma,UK)。每個化合物溶解于DMSO，終濃度為50mM。 每孔6000個Huh-7細胞接種48小時后，通過在完全生長培養(yǎng)基中稀釋 化合物儲存液，得到一系列的稀釋液8pM ; 1.6|iM ; 320nM; 64nM; 將含有這4種不同濃度化合物的新鮮完全培養(yǎng)基取代生長培養(yǎng)基。根據(jù) 這4種化合物稀釋液中DMSO的濃度，即0.016% ;0.0032% ;0.00064% ; 0.000128%;來準備對照培養(yǎng)基。在用每孔10,000個孢子感染前，Huh-7 細胞前在37'C下，用含有化合物/DMSO的培養(yǎng)基平衡1個小時(圖1到 圖4)。
實施例4:免疫細胞染色和基于熒光顯微鏡法的感染率量化
細胞染色
為了基于顯微鏡對孢子感染、細胞增殖和細胞活力進行分析，實驗 板經(jīng)過以下固定和抗體染色步驟
把板翻轉(zhuǎn)完全移除培養(yǎng)基，代之lO(Hll含有3%PFA的磷酸鹽緩沖液 (PBS)。在室溫30分鐘孵育步驟后，每孔500plPBS洗滌實驗板三次。
室溫下，用0.1%皂甙，3%BSA 100mM甘氨酸和10%FCS (封閉 液)取代PBS，室溫下封閉45分鐘以封閉非特異性結(jié)合位點。
每孔500^1 PBS洗滌后，用l: 500稀釋的小鼠單克隆抗體2E6孵育 細胞45分鐘，所述單克隆抗體是針對寄生蟲熱休克蛋白70 (T^"力'e"/., 1994)的抗體，室溫下在封閉緩沖液中封閉45min。用PBS大量地清洗 以保證徹底清除沒有結(jié)合的一抗。
含有封閉緩沖液的二抗溶液，用終濃度為1/1000的alexa-555標記的 羊抗小鼠二抗(Molecular Probes/Invitrogen)、終濃度為1/500的結(jié)合了 鬼筆環(huán)肽的alexa-488以及終濃度為h 2000的Hoechet-33342替換，在 室溫下施加于細胞45分鐘，隨后用PBS大量地清洗。
最后，用每孔含有l(wèi)O(Hil的PBS密封實驗板，并4'C避光儲存，直 到圖像采集。圖像采集
用MDC (Molecular Devices Corporation, CA， USA)的全自動熒光 顯微鏡對細胞進行成像。每個實驗孔，用激發(fā)/發(fā)射條件獲得9個尺寸約 為2xl.5mm的區(qū)域，針對alexa-488， alexa-555和Hoechet-33342這三個
發(fā)光集團光譜特性進行優(yōu)化。 圖像分析
基于Metamorph (Molecular Devices Corporation, CA， USA)的自
動圖像分析程序，應(yīng)用到來自每個孔的圖像集，包含有3種圖像，分別 代表獲得的9個區(qū)域中alexa-488的通道，alexa-555的通道和Hoechst的 通道。讀數(shù)包含有細胞增殖，它是用每個成像范圍內(nèi)核的數(shù)目來測量的 (Hoechst染色)；細胞融合，它是通過被細胞覆蓋的成像范圍的百分比 來測量的(肌動蛋白/鬼筆環(huán)肽染色)；以及每個成像范圍內(nèi)EEFs的數(shù) 目。EEFs是通過2E6染色中亮的，圓的物體進行確定的。在16-150像 素范圍內(nèi)的物體被量化。
此外，用肌動蛋白/鬼筆環(huán)肽以及Hoechst圖像對細胞和核型態(tài)進行 可視化分析，為細胞毒性的手動評估提供可能。
數(shù)據(jù)標準化
EEF數(shù)目對于細胞融合度的標準化(見上文)。
接下來，在每孔9個圖像區(qū)域中的經(jīng)細胞融合度標準化的EEF數(shù)目 取均值，并相對于相同實驗板上所存在的3個未處理的孔的相應(yīng)均值進 行標準化。
最后，從3個復(fù)孔的標準化均值來計算每次處理的平均值和標準偏差。
實施例5:感染前用依替米貝或BLT-l處理小鼠
Ezeterol片加到水中制備成0.3mg/ml的依替米貝溶液。實驗用C57B1 /6 小鼠在感染孢子2小時前，用200 ^d的依替米貝溶液(3mg/kg)經(jīng)口腔 灌胃。對照組小鼠用200 nl的水口服灌胃。通過靜脈注射30 000個孢子， 感染伯氏瘧原蟲(見圖5)。對于C57Bl/6小鼠(雄性，6-8周鼠齡)
88的BLT-1治療，應(yīng)在感染前完成50mg/kg含有BLT-I的DMSO的腹腔 內(nèi)注射。對照組小鼠只用DMSO處理。兩個小時后，小鼠經(jīng)靜脈注射3x104 個伯氏孢子而被感染(見圖12 )。
實施例6:小鼠肝感染的量化
制備肝勻漿和RNA提取
小鼠感染40-42小時后處死，收集它們的肝臟。肝臟被放置在4ml 冷的裂解緩沖液中(4M胍硫代氰酸酯、25mM檸檬酸鈉、pH值為7.0 和0.5%十二烷基肌氨酸鈉)并在冰上用組織勻漿機混勻。lml量的肝勻 漿在-80 。C下保存直到提取RNA。用Qiagen的Rneasy RNA提取試劑盒， 按照制造商的指示，從50 n L的肝勻漿中提取全部RNA。利用Rt-PCR 用的第一鏈cDNA合成試劑盒(羅氏公司)并按照制造商的指示從所提 取的RNA中實施cDNA樣本的制備。
肝中伯氏瘧原蟲和ScarBI的定量
通過采用SYBR Green Mix (Applied Biosystems)以及為寄生蟲的 18S RNA和ScarBI所設(shè)計的引物的實時PCR對肝臟中伯氏瘧原蟲負載 與ScarBI的表達進行定量。小鼠次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶1 (Hprtl)基因被用作管家基因來控制樣本之間RNA提取的不同效率(圖 5和圖13)。
實施例7:制備用于RNAi實驗的雙鏈DNA分子
利用siRNA合成領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉的標準方法,Ambion， Inc.(Austin, Texas, USA)合成了指定核苷酸序列的siRNA。兩個各自互相 雜交的RNA序列顯示在圖9左側(cè)和右側(cè)9 (序列號由左向右和自上而下 為3， 4， 5， 6， 7， 8)。
實施例8:感染前用siRNA轉(zhuǎn)染細胞
為了RNAi實驗，以96孔板每孔4000細胞接種細胞24小時后，用 siRNAs轉(zhuǎn)染細胞。
89每個siRNA—式三份轉(zhuǎn)染，該轉(zhuǎn)染混合液準備如下
用64^1的Opti-MEM (Invitrogen Inc)稀釋4^1， IO^iM的siRNA儲
存液，用9.6^1的Opti-MEM稀釋1.6nl的Oligofectamine轉(zhuǎn)染試劑 (Invitrogen)。為了形成化合物，輕輕混合這兩種溶液并在室溫下孵育
20分鐘。
用80^1/孔無血清無抗生素培養(yǎng)基替換完全培養(yǎng)基后，3個復(fù)孔中每 孔加入20nl的轉(zhuǎn)染混合物。
細胞在37t培養(yǎng)4小時，然后通過加入輔以30%胎牛血清和3%青 霉素/鏈霉素的5(Uil新鮮培養(yǎng)基而回到初期生長的條件。
對照每個96孔篩選板，包含有3個用對照siRNA轉(zhuǎn)染的孔(與人 類轉(zhuǎn)錄組中任何編碼序列共享不完整的同源序列)和3個未經(jīng)處理的孔。 (圖7和第8)
實施例9:通過實時RT-PCR (qRT-PCR)驗證人細胞中siRNA效率
轉(zhuǎn)染48h后，使用Invisorb 96孔試劑盒(Invitek， Germany)，按 照制造商所提供的方法，從細胞中提取全部RNA。使用Taqman的RT 試劑(Applied Biosystemss， Foster City， CA)，按生產(chǎn)廠家提供的說明 合成cDNA?；蛱禺愋砸飳崟rqPCR在以下幾個反應(yīng)混合物中完成
5.5^12xSybrGreenPCR混合物(ABgene， Surrey, UK)
3.0^1的cDNA
2.5^1 2pM的引物
-llinl總體積
在一種ABI-7900-HT實時PCR儀中(Applied Biosystems)運行下列
程序
50°C 2分鐘-95"C 10分鐘-45個循環(huán)(95'C 15秒-6(TC 1分鐘)-95 °C 15秒-60。C 15秒-95。C 15秒(熔解曲線)。
除了目的基因的表達外，由于樣本間的差異要對每個樣品中作為管 家基因的GAPDH的表達水平進行確定。通過比較特定siRNA轉(zhuǎn)染的樣 品與非特異性對照siRNAs轉(zhuǎn)染樣品之間目的基因的擴增水平來確定敲 除度，所述水平通過DAPDH水平進行標準化。黑色短線描繪的是mRNA
90的水平，淺色短線指得是EEFs的數(shù)目(見圖8)。
實施例10:確定膽固醇運輸?shù)臋z測
脂蛋白和細胞
該檢測本質(zhì)上與WO 2004/032716中的描述一樣。簡而言之人高 密度脂蛋白被分離并用1251 ( 1251-高密度脂蛋白)，1， l'-二 (十八)酯 -3，3,3，,3，-四甲基卩引哚嘆菁高氯酸酯(DiI, Molecular Probes; DiI-HDL)或 [3H]膽甾醇油酯([3H]CE,[3H]CE-HDL )標記(Gu,et al.(1998)J. Biol.Chem.273,26338-4;Gu,eta1.(2000) .Biol.Chem.275，29993-30001;Acto， et al.(1994)J,Boil.Chem.269,21003-9;Pitas,et al.(1981) Arteriosclerosis 1,177-85)。內(nèi)源性ScarBI低水平表達的低密度脂蛋白受體缺陷中國倉鼠 卵巢細胞，ldlA-7 ( Kingsley,et al. ( 1984 ) Proc.Nat.Acad.Sci.USA 81,5454-8) ， ldlA-7細胞穩(wěn)定轉(zhuǎn)染表達高水平的小鼠ScarB I (被稱為 "IdlA[mSR-BI]"，見Acton et al.， 1996) ，Y1-BS1小鼠腎上腺皮質(zhì)細胞 經(jīng)ACTH誘導(dǎo)后，表達高水平的ScarBI， (Rigotti，et al. ( 1996) J. Biol.Chem.271， 33545-9)，猴腎BS—Cl細胞(Kapoor， et al. (2000) J.Cell Biol. 150, 975-88)和HeLa細胞(Temel,et al.(2002)J.Biol.Chem.8，8) 按先前所描述的那樣保存。
高通量篩選
在0天，IdlA[mSR-BI]細胞以50^1輔以10X胎牛血清(培養(yǎng)基B ) 的培養(yǎng)基A ， 15,000細胞/孔接種到透亮底部，黑色壁的384孔黑色檢 測板(Costar) (Ham's F-12輔以2mM的L-谷氮酰胺，50單位/ml青霉 素/50昭/ml的鏈霉素，和0.25mg/ml的G418)。在第1天，細胞用培 養(yǎng)基C (具有1% (W/V)的牛血清白蛋白(BSA)和25mM的pH值7.4 Hepes，但沒有G418的培養(yǎng)基A)洗一次并加入40pl的培養(yǎng)基C。
試驗化合物溶解在100% DMSO并被手動或用高通量"屏幕機械針" 轉(zhuǎn)移(40nl)，到每孔達到的濃度為10 (0.01%DMSO) 。 37°C孵育 l小時后，20pl含有Dil-HDL (終濃度為10pg蛋白/ml)的培養(yǎng)基C被 加入。兩個小時后，在移除孵育培養(yǎng)基(為了測試自發(fā)熒光和淬火)前和培養(yǎng)基被移除后，和用80^1的PBS/ lmM MgCl 2 / O.lmM CaCl 2洗四 次，使用的分析板閱讀器(RhodamineB分色過濾器，發(fā)射525nm，和激 發(fā)波580nm;LJLBiosystems)在室溫(約2分鐘/板)下檢測熒光，以確 定細胞吸收的DiI。所有化合物在不同的板塊重復(fù)采樣，并且每個屏幕， 包括ldlA-7和ldlA [m SR-BI]細胞，在存在和/或缺少40倍未標記HDL， 但沒有添加化合物，作為對照。
仏;刷 極測
在該檢測中，所有的培養(yǎng)基和緩沖液都含0.5%DMSO和0.5%的牛血 清白蛋白以便維持化合物的溶解度。細胞用BLTs預(yù)孵育1小時(用于轉(zhuǎn) 鐵蛋白EGF和霍亂毒素吸收實驗的藥2.5小時)，并且所有的實驗在37i: 下完成。對各個試驗化合物以及其影響進行了詳細的描述。
(i )從HDL中攝取脂質(zhì)，流向HDL的膽固醇以及HDL結(jié)合的檢
從DiI-HDL和3CE-HDL，被標記細胞溢出的卩H]膽固醇，以及 125I-HDL結(jié)合的檢測脂質(zhì)的攝取的方法見Acton et al.(1996) Science 271: 518-20; Gu， et al.(2000)J.Biol.Chem.275:29993-30001;以及Ji， et al.( 1997) J.Biol.Chem. 272,20982-5。在一些實驗中，數(shù)值被標準化，100%代表沒 有化合物時的活性，0%代表存在40倍未標記HDL的活性或者對于 Y1-BS1細胞而言，代表存在1: 500稀釋的KKB-1封閉抗體(Gu,et al.，2000,supra)。把細胞關(guān)聯(lián)[SH]膽固醇酯的量表達為等量的卩H]CE-HDL 蛋白(ng)以便允許直接比較^I-HDL結(jié)合和[SH]CE攝取的相對量。
用^I-HDL ( 10ixg蛋白/ml， 2小時，37 °C )且無BLTs的細胞 的孵育來確定HDL從細胞中解離的速率。培養(yǎng)基隨后或者被用含有被 40倍未標記HDL取代的125 I -HDL的相同培養(yǎng)基替換或者加入40倍未 標記HDL的標記孵育培養(yǎng)基替換。細胞相關(guān)125I-HDL的量以時間函數(shù) 被確定。其中任一方法都可以使用。
(ii)細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運和細胞骨架組織的熒光顯微分析
受體介導(dǎo)的HeLa細胞內(nèi)吞Alexa-594標記的轉(zhuǎn)鐵蛋白或FITC標記 的表皮生長因子(EGF，Molecular Probes) (Spiro， et al.(1996)Mol.Biol.Ce117,355-67)和被BSC-1細胞吸收的Alexa-594標記的霍洛-霍亂毒素，可以被熒光顯微鏡檢測到。溫度從40'C到32'C轉(zhuǎn)變2個小時后，羧基末端融合到EGFP上(VSVGtsQ45-EGFP)的溫度敏感糖蛋白水泡性口炎病毒
(VSVGTsQ45)由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向質(zhì)膜的細胞內(nèi)的運輸，可由熒光顯微鏡確定。在ldlA[m SR-BI]細胞中，該化合物對使用羅丹明標記鬼筆環(huán)肽的肌動蛋白和使用FITC標記DMl單克隆抗體的微管蛋白(Sigma Co)分布的影響通過使用空氣的63 *物鏡(Nikon)的熒光顯微鏡來確定，就如Rigotti，等人(1996) J.Biol.Chem.271, 33545-9描述的那樣。
實施例ll:通過RNAi敲除小鼠中的ScarBI
用對照siRNA (Negative,Ambion Inc,Texas,USA)或者靶向SR-BI的siRNA (ID 72593禾卩152100,Ambion Inc，Texas,US)，按200pg/kg的量處理C57B1/6小鼠(雄性，6-8周鼠齡)10天。通過靜脈注射2X 104個伯氏孢子來感染小鼠(見圖13)。
實施例12:感染伯氏孢子前，用BLT-1處理小鼠原代肝細胞
將新鮮分離的C57B1/6小鼠原代肝細胞(每孔1 x 105個細胞)接種在24孔板里的700 pi的Williams E培養(yǎng)基中，輔以lx glutamax (Gibco/ Invitrogen公司)，4%胎牛血清(Gibco / Invitrogen公司)和1%青霉素/鏈霉素(Gibco/Invitrogen公司)，在37°C 5%C02孵育。
兩天后，在不同的時間點用lOpM的BLT-I處理細胞伯氏瘧原蟲(5xl05)充分感染的24小時，僅在感染后的前2小時內(nèi)或是從感染后2小時直到評估時的24小時(見圖14)。
實施例13:感染約氏瘧原蟲孢子前，用BLT-1處理Hepal-6細胞
在不同時間點，用10pM的BLT-I來處理細胞約氏瘧原蟲(1 x 105)充分感染的整個24小時，僅在感染后的前2小時內(nèi)或是從感染后2小時直到評估時的24小時(見圖15)。
93實施例14:用發(fā)明中的各種化合物來處理Huh-7細胞
所有試驗化合物均由Tripos英國公司合成或者從化學(xué)品供應(yīng)商購得。
Huh-7人肝癌細胞按照實施例3和實施例4描述的方法處理。孵育用的化合物終濃度為1、 2、 5和10pM。
化合物對瘧原蟲孢子的增殖和感染的影響用所有樣本的樣板平均值的百分比(％)來計算，平均值最大為100%。為了評估其表現(xiàn)，每個化合物按抑制感染被給定一個介于0和4評分，如果在所有4種測試濃度下都能減少EEFs的數(shù)目至少50X (相應(yīng)的IC5o為lpM或更低)，化合物將評為4分；如果是在3個最高濃度下能達到(ICso處于1和2pM之間)，它的評分為3分，等等(見圖16 )。
權(quán)利要求
1. 清道夫受體類蛋白抑制劑在制備治療和/或預(yù)防瘧疾的藥物中的應(yīng)用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述清道夫受體類蛋白抑制劑具有如分子式(I)的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 2</formula>R1為NR5R6;RS為氫或烷基，可被任意取代；RS和R"—起形成了一個環(huán)垸基、異環(huán)烷基、環(huán)烯基或異環(huán)烯基，可 被任意取代；RS為氫或垸基，可被任意取代；W為氫、羥基、鹵素、烷基、環(huán)烷基、異垸基、異環(huán)烷基、芳基、 芳烷基、異芳基、異芳烷基，烯基，環(huán)烯基，炔基，醛基，烷氧烴基； 或-CO-R，；可被任意取代；其中R'是氫；垸基；環(huán)烷基；烯基；環(huán)烯基；芳基；芳烷基；異烷基； 異環(huán)烷基；異芳基；異芳烷基；或炔基；可被任意取代；并且Y是硫或氮，或者為其藥物上可接受的鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，113和114共同形成一 個Cs至Co的環(huán)垸基或者CVCn)的異環(huán)垸基，可被任意取代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，C3-C^的環(huán)垸基系選其中，自下列基團組環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，(C6-u))-螺垸基，雙環(huán)-[2,2,l]-庚基，雙環(huán)-[2，2,2]-辛基，金剛烷基，所述C3至C10 的異環(huán)烷基選自下列基團組哌啶基、1， 2二氮雜環(huán)己基、1， 3二氮雜 環(huán)己基、哌嗪基、l-氧-2-氮雜環(huán)己基、l-氧-3-氮雜環(huán)己基、嗎啉基、(C6.10)-螺異垸基、四氫呋喃基、四氫苯硫基、吡咯垸基、1,2-二氮雜環(huán)戊基、1,3-二氮雜環(huán)戊基、l-氧-2-氮環(huán)戊基、l-氧-3-氮環(huán)戊基、l-硫-2-氮環(huán)戊基、 或l-硫-3-氮環(huán)戊基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述清 道夫受體類蛋白抑制劑具有式(II)的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 3</formula>W為氫或垸基，可被任意取代； R5為氫或烷基，可被任意取代；W為氫、羥基、鹵素、垸基、環(huán)烷基、異垸基、異環(huán)烷基、芳基、 芳烷基、異芳基、異芳垸基、烯基、環(huán)烯基、炔基、醛基、烷氧烴基或 -CO-R'，可被任意取代，優(yōu)選為氫、芳基或-CO-R'R'是氫；烷基；環(huán)垸基；烯基；環(huán)烯基；芳基；芳烷基；異芳基； 異環(huán)垸基；或炔基；可被任意取代；R7， R8， W和R"彼此獨立地選自從由下列基團組中氫、羥基、 鹵素、氧基、垸基、異垸基、環(huán)垸基、異環(huán)烷基、脂環(huán)類系統(tǒng)、芳基、 芳烷基、芳烯基、芳炔基、異芳基、異芳烷基、異芳烯基、烯基、環(huán)烯 基、異環(huán)烯基、炔基、異芳炔基或NRUR12，可被任意取代，和/或W和RS中的一個或者兩個或^和pH)中的一個或兩個一起形成一個芳基或異芳基，可被任意取代；R"為氫或垸基，可被任意取代；R^為氫、羥基、鹵素、烷基、異烷基、芳基、芳烷基、異芳基、異其中，芳垸基、烯基、環(huán)烯基、或炔基、可被任意取代； X不存在，為CH2、 C2H4、 N、 S或O;且 Y為S或N;或為其藥物上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求2至5中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，清道夫 受體類蛋白抑制劑具有式(III)的結(jié)構(gòu)W為氫或烷基，可被任意取代； R5為氫或烷基，可被任意取代；R6為氫、羥基、鹵素、垸基、異垸基、芳基、芳垸基、異芳基、異 芳垸基、烯基、環(huán)烯基或炔基，可被任意取代；R7為氫、羥基、鹵素、垸基、異烷基、環(huán)烷基、異環(huán)烷基、脂環(huán)類 系統(tǒng)、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、異芳基、異芳烷基、異芳烯基、 異芳炔基、烯基、環(huán)烯基、炔基或NR111112，可被任意取代；R8， W和R^分別相互獨立地為氫、羥基、鹵素、垸基、異垸基、 芳基、芳垸基、異芳基、異芳烷基、烯基、環(huán)烯基或炔基，可被任意取 代；R"為氫或烷基，可被任意取代；R12為氫、羥基、鹵素、烷基、異垸基、芳基、芳烷基、異芳基、 異芳烷基、烯基、環(huán)烯基或炔基，可被任意取代；且 Y為S或N;或為其藥物上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，W被選自下列基團所組中的自由基取代l到3次氫、羥基、S02、N02、 CN、 (C-6)垸基、(C2-6)烯基、(Ci-6)垸氧基、(C廣C6)烷氧基(C廣C6) 烷基、氨基，可被以下任意單或雙取代(Q-6)垸氧基、(C!-6)垸基、(C2-6)R1為NR5R6;烯氧基、(<32.6)烯基、(CL6)烷基硫?；?C2.6)烯基硫?；?；或者兩個相鄰取代基被結(jié)合到一起形成4， 5， 6或7元的環(huán)垸基或環(huán)烯基；和/或R8， W和R"M皮此獨立地被選自下列基團組中的自由基取代1到3次鹵素；羥基；S02; N02; CN; (Q-6)-垸基；(C2.6) -烯基；(Q-6)-垸氧基；和/或R2， R5, R6， R"和1112彼此獨立地被選自下列基團中的自由基取代l到3次:鹵素、羥基、S02、 N02、 CN、 (C!-6)烷基、(C")烯基、(Q.6)垸氧基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的應(yīng)用，其特征在于，R7為(Cw)烷基、(C2-6)烯基、(Q-6)烷基、(d-6)垸氧基、(d-6)烷氧基(C!-6)烷基、(d-6)芳烷基或(C")異芳烷基，和/或R2， R3和R4彼此獨立地選自由基團組氫，Cl， Br， (d-6)烷基、(C2-6)烯基、(Cl6)焼基、(<:2.6)烯基、(CL6)垸氧基、(CL6)垸氧基(d-6)垸基、(d.6)芳烷基、(Ci-6)異芳烷基，和/或W為氫或(CL6)垸基，和/或R"為氫，和/或R6為氫，(CL6)烷基或(C2-6)烯基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6到8中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，式(III)的化合物具有式(IV)-分子式(VII)的結(jié)構(gòu)，可被任意取代或為其藥物上可接受的鹽。(vi) (vn),
10.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，根據(jù)式(n)的化合物具有式(vni)到式(xxxi)的結(jié)構(gòu)，可被任意取代或為其藥物上可接受的鹽。<formula>formula see original document page 6</formula>
11.根據(jù)權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，其特征在于，該清道夫受體類蛋白抑制劑具有式(XXXII)的結(jié)構(gòu)R14R15其中，R1為NR5R6;W為氫或垸基，可被任意取代；W為氫、垸基或烯基，可被任意取代；W為氫、羥基、鹵素、烷基、異垸基、環(huán)烷基、異環(huán)烷基、芳基、芳垸基、異芳基、異芳垸基、烯基、環(huán)烯基、異烯基、異環(huán)烯基或炔基，可被任意取代；和7R13、 R14、 R15、 R"和R"彼此獨立地為氫、羥基、卣素、S02、 N02、CN、烷基、異烷基、環(huán)烷基、異環(huán)烷基、脂環(huán)類系統(tǒng)、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、異芳基、異芳烷基、異芳烯基、異芳炔基、烯基、環(huán)烯基、炔基或NRUR12，可被任意取代；R"為氫或垸基，可被任意取代；R12為氫、羥基、鹵素、烷基、異烷基、芳基、芳烷基、異芳基、異芳烷基、烯基、環(huán)烯基或炔基，可被任意取代；且X為S或O或為其藥物上可接受的鹽。
12. 根據(jù)權(quán)利要求ll所述的應(yīng)用，其特征在于，J^和RS分別彼此獨立地被選自下列基團組中的自由基取代1到3次鹵素、羥基、S02、 N02、 CN、 (d_6)烷基、(C2_6)烯基、(CM)垸氧基；^被選自下列基團組中的自由基取代1到3次鹵素；羥基；S02;N02; CN; (d_6)垸基；(C2_6)烯基；(C^)烷氧基；尤其是甲氧基、(Cw)烷氧基(d-6)垸基；NRU'R12';或者兩個相鄰的取代基可以一起形成一個4、 5、 6或7元的環(huán)垸基或環(huán)烯基，可被任意取代；其中，RU'和R^'相互獨立地選自氫，羥基、鹵素、垸基、異垸基、(Cl6)垸氧基、(d-6)垸磺酰基、烯基、(C2.6)烯氧基、環(huán)烯基、(C2-6)烯磺?；⑷不⒎蓟?、芳垸基、異芳基或異芳烷基，可被任意取代；和/或R13， R14， R15， R"和1117彼此獨立地被選自下列基團組的自由基取代1到3次鹵素、羥基、S02、 N02、 CN、 (d_6)烷基、(C2.6)烯基、(d-6)烷氧基、(d.6)烷氧基(d.6)烷基、氨基，被(C^)烷氧基、(Cm)烷基、(C2_6)烯氧基、(C2.6)烯基、(d.6)垸基、(C2-6)烯基、(d.6)烷磺?；?C2.6)烯磺?；我鈫位螂p取代。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的應(yīng)用，其中R2為氫或(Q-6)垸基；禾口/或R5為氫、(Cw)烷基、或(C2.6)烯基；和/或R6為苯基、萘甲氧基、蒽基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、,1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1，2,5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1，2,4-三嗪基、1,3，5-三嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、噻吩聯(lián)二苯基、2-噻吩聯(lián)二苯基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、吲哚噁嗪基、2，1-苯異惡唑基、苯并噻唑、1,2-苯并異噻唑基、2，1-苯并異噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、2,3-苯并二嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、螺-[3,3]-庚基、螺-[3,4]-辛基、螺-[4,3]-辛基、螺-[3,5]-壬基、螺-[5,3]-壬基、螺-[3,6]-癸基、螺-[6,3]-癸基、螺-[4,5]-癸基，螺-[5,4]-癸基，雙環(huán)-[2.2.1]-庚基，雙環(huán)-[2.2.2]-辛基，金剛垸基，哌啶基、1,2-二氮雜環(huán)己基、1,3-二氮雜環(huán)己基、哌嗪基、l-氧-2-氮雜環(huán)己基、l-氧-3-氮雜環(huán)己1,8-二氮-螺-[4,5]-癸基、1,7-二氮-螺-[4,5]-癸基、1,6-二氮-螺-[4,5]-癸基、2,8-二氮-螺-[4,5]癸基、2,7-二氮-螺-[4,5]-癸基、2，6-二氮-螺-[4,5]-癸基、1,8-二氮-螺-[5，4]-癸基、1,7-二氮-螺-[5，4]-癸基、2，8-二氮-螺-[5,4]-癸基、2,7-二氮-螺-[5,4]-癸基、3，8-二氮-螺-[5,4]-癸基、3,7二氮-螺-[5,4]-癸基、1,4-二氮-雙環(huán)-[2.2.2]-辛-2-基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、吡咯烷基、(Q-6)芳烷基、(d-6)異芳烷基、(C^)烷基或(C2-6)烯基；可被任意取代；和/或R13為(Cw)垸基、(C2-6)烯基、(Q-6)垸氧基、(Q-6)烷基-(d-6)垸氧基、(Q.6)芳垸基或(d.6)異芳垸基；和/或R13， R14， R15， R"和R"彼此獨立地選自下列基團組氫、F、 Cl、Br、 (Cw)烷基、((:2.6)烯基、(CL6)垸氧基、(CL6)垸氧基(Q-6)垸基、(Q-6)芳烷基、(C"6)異芳烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求11到13任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述按照分子式(XI)的化合物具有分子式(xxxin)和分子式(XLVIII)的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 10</formula>和(XL VIII)可被任意取代或為其藥物上可接受的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該清道夫受體類蛋白抑制劑具有分子式(IL)的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 11</formula>(IL)代;禾口其中，R"為烷基、烯基、芳基、芳垸基、異芳基或異芳烷基，可被任意取R^和R"相互獨立地為垸基、烯基、芳基或異芳基，可被任意取代；X為O或S或為其藥物上可接受的鹽。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其特征在于，R8被選自下列基團組的自由基取代1到3次F、 Cl、 Br、 I、羥基、S02、 N02、 CN、 (Q-6)烷基、(C2-6)烯基、(d-6)烷氧基；尤其為甲氧基、(CrC6)烷氧基(CrC6)烷基、氨基，可被(Cw)烷氧基、(C^)烷基、(C2-6)烯氧基、(C2—6)烯基、(d-6)垸磺?；?C2-6)烯磺?；我鈫位螂p取代；或兩個相鄰取代基一起形成一個4、 5、 6或7元的環(huán)烷基或環(huán)烯基；和/或R"和112()彼此獨立地被選自下列基團組的自由基取代1到3次F、Cl、 Br、 I、羥基、S02、 N02、 CN、 (Q.6)垸基、(<:2.6)烯基、(C^)烷氧基。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的應(yīng)用，其特征在于，R18為(C^)芳垸基，尤其為(CL6)苯烷基，(CL6)異芳烷基、苯基、萘甲氧基、蒽基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、1,2,5-噁二唑基、 -噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1,2，3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、噻吩聯(lián)二苯基、2-噻吩聯(lián)二苯基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、噴哚噁嗪基、2,1-苯異惡唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、2,1-苯并異噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、2,3-苯并二嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1,2，3-苯并三嗪基、1，2,4-苯并三嗪基；和/或RW和R^各自相互獨立地為苯基、萘甲氧基、蒽基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、1，2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2，3-三唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、噻吩聯(lián)二苯基、2-噻吩聯(lián)二苯基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、吲哚噁嗪基、2,1-苯異惡唑基、苯并噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、2,1-苯并異噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、2,3-苯并二嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基。
18.根據(jù)權(quán)利要求15到17任一項所述的應(yīng)用，其中根據(jù)分子式(IL)的化合物具有如分子式(L)的結(jié)構(gòu)(L) 可被任意取代或為其藥物上可接受的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該清道夫受體類蛋白抑制劑具有如分子式(LI)的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 13</formula>其中，R"和R"相互獨立地為芳基、芳垸基、異芳基或異芳烷基，可被任 意取代；且R23、 1124和R25為彼此獨立的氫、羥基、F、 Cl、 Br、 I、 CN、 S02、 N02、垸基、異垸基、芳基、芳垸基、異芳基、異芳烷基、烯基、環(huán)烯基 或炔基，可被任意取代；或為其藥物上可接受的鹽。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其特征在于，R"和R^彼此獨立地被1到3個選自下列基團組的自由基取代F、 Cl、 Br、 I、羥基、S02、 N02、 CN、 (d.6)烷基、(<:2-6)烯基、(d.6)垸氧基、 尤其是甲氧基，(Q-6)烷氧基(CL6)垸基、氨基，可被(d-6)烷氧基，(d_6) 垸基，(C2-6)烯氧基，(C2-6)烯基，(CM)垸磺?；?，和(C2-6)烯磺?；我鈫位螂p取代；和/或R23， 1124和R25為相互獨立的被1到3個來自下列基團組的自由基取 代:F、 Cl、 Br、 I、羥基、S02、 N02、 CN、 (<:2.6)烯基、(C!.6)烷基、(C2.6) 烯基、(C!-6)烷氧基。
21. 根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的應(yīng)用，其特征在于，1121和1122相互 獨立地為苯基、萘甲氧基、蒽基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、 1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑 基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶 基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1，3,5-三嗪基、1-苯并呋喃基、<formula>formula see original document page 13</formula>2-苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、噻吩聯(lián)二苯基、2-噻吩聯(lián)二苯基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、吲哚噁嗪基，2,1-苯異惡唑基、苯并 噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、2，1-苯并異噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、 異喹啉基、2,3-苯并二嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、1,2,3-苯并 三嗪基或1,2,4-苯并三嗪基。
22.根據(jù)權(quán)利要求19到21任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于， 所述根據(jù)分子式(LI)的化合物具有如分子式(LII)的結(jié)構(gòu)可被任意取代或為其藥物上可接受的鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該清道夫受體類蛋白抑制劑 具有如分子式(LIII)的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 14</formula>其中R^為氫，芳基，芳烷基，異芳基或異芳烷基，可被任意取代；1127為芳基，芳烷基，異芳基或異芳烷基，可被任意取代；R28為氫或烷基，可被任意取代；和R29為芳基、芳烷基、異芳基或異芳烷基，可被任意取代 或為其藥物上可接受的鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要其求23所述的應(yīng)用，其特征在于， R"和R29彼此獨立地被1到3個選自下列基團組的自由基取代F、 Cl、 Br、 I、羥基、S02、 N02、 CN、 (Q.6)烷基、(<:2.6)烯基、(d.6)烷氧基、尤其是甲氧基、(CL6)烷氧基(CL6)烷基、氨基，可被(d-6)垸氧基、(C2-6) 烯氧基、(Q-6)烷基、(C2-6)烯基、(CL6)烷磺?；?C2-6)烯磺酰基任意單或雙取代；和/或R28 R26R"和R"彼此獨立地被1到3個選自下列基團組的自由基取代F、 Cl、 Br、 I、羥基、S02、 N02、 CN、 (d.6)烷基、((^2.6)烯基。
25. 根據(jù)權(quán)利要求23或24所述的應(yīng)用，其特征在于，R"和R^相互獨立的為苯基、萘甲氧基、蒽基、呋喃基、噻吩基、 噁唑基、異噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1，2,3-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、 吡唑基、1,2,3-三唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2,3-噻二唑基、1,2，5-噻二 唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1,2，3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三 嗪基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、噻吩聯(lián)二苯基、 2-噻吩聯(lián)二苯基、1H』引哚基、苯并咪唑基、苯丙噁唑基、吲哚噁嗪基、 2,1-苯異惡唑基、苯并噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、2，1-苯并異噻唑基、 苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-苯并二嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、 喹啉基、1，2,3-苯并三嗪基或1，2,4-苯并三嗪基；和/或1126和R"相互獨立地為氫、(Q-6)烷基、(C2-6)烯基、(Q-6)芳烷基或(C")異芳垸基。
26. 根據(jù)權(quán)利要求23到25中任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于， 根據(jù)分子式(LIII)的該化合物具有如分子式(LIV)的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 15</formula>(LIV)可被任意取代或為其藥物上可接受的鹽。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該清道夫受體類蛋 白抑制劑為選自表I的化合物，可被任意取代。
28. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該清道夫受體類蛋 白抑制劑為特異結(jié)合到該清道夫受體類蛋白的抗體。
29. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該清道夫受體類蛋 白抑制劑是一種小干擾RNA (siRNA)，能夠抑制該清道夫受體類蛋白的 表達。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29中所述的應(yīng)用，其特征在于，該siRNA被設(shè)計 用于抑制清道夫受體B1類(ScarBI)或清道夫受體B2類(ScarBII)的表達。
31. 根據(jù)權(quán)利要求1到30任一權(quán)利要求中所述的應(yīng)用，其特征在于， 該清道夫受體類蛋白為ScarBI或ScarB II 。
32. 根據(jù)權(quán)利要求1到31中任一權(quán)利要求中所述的應(yīng)用，其特征在 于，原蟲感染為由選自下列原蟲組的原蟲所造成的感染溶組織內(nèi)阿米 巴蟲、特納斯滴蟲、人毛滴蟲、陰道毛滴蟲、岡比亞錐蟲、羅得西亞錐 蟲、克氏錐蟲、杜氏利什曼原蟲、熱帶利什曼原蟲、巴西利什曼原蟲、 肺孢子蟲肺炎、弓形蟲、theileria lawrenci 、泰勒原蟲、間日癥原蟲、 惡性瘧原蟲、三日疙原蟲。
33. 用于識別治療和/或預(yù)防涉及肝細胞或造血細胞的傳染病的化合 物的方法，包括步驟(i) 用試驗化合物接觸表達清道夫受體類蛋白的細胞，(ii) 檢測進入或離開該細胞的膽固醇，(iii) 選擇一種試驗化合物，該化合物可以抑制膽固醇進入或離開 該細胞，(iv) 在傳染性病原體感染該細胞前、感染期間或感染后，用選定 的試驗化合物接觸肝細胞或造血細胞，和(V)選擇一種能抑制該傳染性病原體至少10%增殖的化合物。
34. 識別治療和/或預(yù)防涉及肝細胞或造血細胞的傳染病的化合物的 方法，包括步驟-(i )用試驗化合物接觸清道夫受體類蛋白、其功能性變體或其可 溶性部分，(ii )選擇特異結(jié)合到ScarBI或ScarBII的試驗化合物，(iii) 在傳染性病原體感染該細胞前、感染期間或感染后，用選定 的試驗化合物接觸肝細胞或造血細胞，以及(iv) 選擇能抑制該傳染性病原體至少10%的增殖和/或發(fā)育的試驗 化合物。
35. 根據(jù)權(quán)利要求33或34所述的方法，進一步包括步驟用藥用 添加劑和/或輔料與權(quán)利要求33的步驟(v )或權(quán)利要求34的步驟(iv) 中所選定的試驗化合物配成制劑。
36. 由權(quán)利要求33所述方法中的步驟(v )或權(quán)利要求34所述方 法中的步驟(iv)中所選定的試驗化合物在制備治療和/或預(yù)防涉及肝細 胞和/或造血干細胞感染的傳染病的藥物上的應(yīng)用。
37. —種藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1到32的有用化合物和一種或多種選自下列組分的化合物奎寧生物堿、磷酸氯喹、硫酸羥氯喹、甲氟喹、氯胍、二氨基嘧啶類乙胺嘧啶、阿托伐汀、強力霉素、蒿甲 醚和本芴醇以及藥用添加劑和/或輔料。
38. —種識別病原體分子的方法，該病原體涉及肝細胞和/或造血細 胞感染，包括以下步驟(i )用一種或多種出現(xiàn)在病原體中的分子接觸一種或多種清道夫 受體類蛋白、其功能變體或者其可溶性部分，所述病原體涉及肝細胞和/ 或造血細胞感染，(ii)選擇特異性結(jié)合到清道夫受體類蛋白的分子。
全文摘要
本發(fā)明涉及清道夫受體類蛋白抑制劑，特別是ScarBI，在制備治療和/或預(yù)防感染的藥物中的應(yīng)用，所述感染涉及肝細胞和/或造血細胞，特別是瘧疾。
文檔編號A61K31/15GK101489542SQ200780008109
公開日2009年7月22日 申請日期2007年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月9日
發(fā)明者克里斯蒂娜·迪亞斯·羅德里格斯, 米夏埃爾·漢努斯, 米格爾·普魯?shù)俏鲓W, 采齊列·梅爾廷, 馬里亞·M·莫塔 申請人:塞尼科斯生物科學(xué)股份有限公司;里斯本大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究所