專利名稱：：去氫駱駝蓬堿衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物化合物領(lǐng)域，其涉及(3-咔啉生物堿類化合物及其應(yīng)用，更具體地，涉及去氫駱駝蓬堿衍生物及其在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：去氫駱駝蓬堿及其類似物具有廣泛的藥理作用，主要有兩個方面神經(jīng)活性和抗腫瘤活性。去氫駱駝蓬堿及其衍生物的神經(jīng)活性主要表現(xiàn)在對大腦皮層及運動中樞、脊髓等具有興奮作用，可引起幻覺、震顫、陣發(fā)性驚厥、興奮腦橋以及引起某些特異性動作及四肢僵直；在對從駱駝蓬種子中提取的駱駝蓬總堿的抗腫瘤作用的研究中，發(fā)現(xiàn)去氫駱駝蓬堿和駱駝蓬堿的兩種混合生物堿對6種體外培養(yǎng)人腫瘤細胞株有顯著的細胞i作用，對3種雜種鼠移植性腫瘤和3種人癌裸鼠移植物有明顯的抑瘤作用，與順鉬或阿霉素合用有協(xié)同作用。孫殿甲等對去氫駱駝蓬堿單體開展抗腫瘤藥學、藥理和毒理等臨床前研究，包括對膠囊劑、脈沖釋藥膠囊劑和微球等劑型及其質(zhì)量標準、穩(wěn)定性、藥代動力學、藥理毒理等研究，但由于發(fā)現(xiàn)去氫駱駝蓬堿的顯著神經(jīng)毒性(主要表現(xiàn)為跳躍、震顫和扭曲等)而未能申報臨床。其后，研究人員對去氫駱駝蓬堿的化學結(jié)構(gòu)進行改造和修飾，以期獲得抗腫瘤的理想結(jié)構(gòu)。但目前已經(jīng)公開的去氫駱駝蓬堿衍生物的抗腫瘤活性仍較低。例如CN1552711A和WO/2004/106335公開了對去氫駱駝蓬的化學結(jié)構(gòu)進行了系統(tǒng)的改造，發(fā)現(xiàn)了體內(nèi)抗腫瘤活性明顯提高且神經(jīng)毒性顯著降低的去氫駱駝蓬衍生物，但是這些改造的化合物對荷瘤小鼠試驗?zāi)Ｐ偷囊至雎首罡咭仓挥?6.9%。綜上所述，現(xiàn)有的去氫駱駝蓬堿衍生物大多由于抗腫瘤活性較低或神經(jīng)毒性較大，而無臨床應(yīng)用前景，因此亟待一種改進的去氫駱駝蓬堿衍生物來滿足臨床需求。
發(fā)明內(nèi)容為解決上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供一類新的抗腫瘤活性高、沒有神經(jīng)毒性且具有臨床應(yīng)用前景的去氫駱駝蓬衍生物。本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物在制備治療癌癥的藥物方面的用途。本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包含這些化合物以及藥學上可接受的載體和/或賦形劑。.本發(fā)明提供式I的化合物R,是選自氫、Cl6院基、雜環(huán)基、醛基、羧基、羧酸酯、羧酸鹽、CH=NNHC(0)NH2、CH=NNHC(S)NH2、CH=NOH、CH=NOCH3、CONHRa、COORb、CH-CHRc、CH=NRd和NHRd，其中，Ra為氫、Q—6垸基、單C卜6烷基氨基或氨基酸殘基；Rb為糖殘基，其中，糖為六碳糖、五碳糖、二糖或無環(huán)糖；Rc為芳基或雜環(huán)基；Rd為C,—6垸基或C卜6烷基氨基；R2是選自氫、C卜6垸基、芳基(d-6)烷基；X選自有機酸根或無機酸根；或者，R2和X同時不存在；Rs選自氫、醛基、CH(OH)S03Na、CH=NNHC(0)NH2、CH=NNHC(S)NH2、CONHRa、COORb、CH=CHRc和CH=NRd，，其中，Ra、Rb、Rc和Rd是如上所定義的；R7是選自氫、羥基、Q—15垸氧基、芳基(C卜6)烷氧基、COCH2CONHRa、COCH2COORb;其中，Ra和Rb是如上所定義的；R9是選自氫、C卜6烷基、羥基-C卜6烷基、芳基(C卜6)垸基；條件是(1)、當&、R2、R7和R9都為氫時，R3不能為氫或CONHCH2CH2NH2;(2)、當R,為甲基時，R2、R3、R7、R9不能同時為氫；(3)、當R,為甲基、R7為甲氧基且R2、R3均為氫時，R9不能為氫、Q-4烷基、羥乙基、芐基或苯丙基；(4)、當R,為甲基且R2、R3和R9均為氫時，R7不能為d.H)烷氧基；(5)、當&為甲基、R7為甲氧基、R9為正丙基且R2為甲基時，X不為溴和碘；(6)、當R，、R3和R7都為氫且R9為苯丙基時，R2不能為氫、芐基、4-氟代芐基、3-氯代芐基或苯丙基；.(7)、當R,、R3、R7都為氫時，R2和R9不能同時為甲基、芐基或乙基；(8)、當R,為甲基、R3為氫、R7為甲氧基且R9為苯丙基時，R2不能為乙基、丁基、芐基、4-氟代節(jié)基和苯丙基；(9)、當R,為甲基、R2和R3都為氫且R9為苯丙基時，R7不能為氫、羥基、C3.8烷氧基和苯基(d—3)垸氧基；(10)、當R,為甲基、R2為芐基、R3為氫且R9為苯丙基時，R7不能為氫、羥基、CL8垸氧基和苯基(C,.3)垸氧基；(11)、當Ri為3-氯代芐基且R2、R3、R7全為氫時，R9不能是苯丙基；(12)、當R,為NHRd且R2、R3、&全為氫時，&不能是氫；Rd是如上所定義的；'(13)、當R,為氫或甲基、R2、R7、R9均為氫時，R3不能是CONH(CH2)nNH2(n二2或4)、CONHCH2CH2OH;(14)、當R,為氫或甲基、R3為CONH(CH2)nNH2(n二2或4)或CONHCH2CH2OH、112和117均為氫時，R9不能是甲基、乙基、正丁基、芐基或五氟芐基。式I的化合物及其鹽，其中，R4優(yōu)選是選自氫、吡啶基、醛基、羧基、羧酸酯、羧酸鹽、CH=NNHC(S)NH2、CONHRa、COORb、CH=CHRc禾口NHRd，其中，Ra為d-2烷基、單C2—6烷基氨基或L-氨基酸殘基，Rb為葡萄糖、木糖、核糖、脫氧核糖或無環(huán)糖，Rc為苯基或雜環(huán)基，Rd為C卜2烷基或C2—6垸基氨基。式I的化合物及其鹽，其中，.Rj更優(yōu)選是選自氫、吡啶基、羧酸乙酯、羧酸鈉、CH=NNHC(S)NH2、CONHRa、COORb、CHNCHRc禾卩NHRd，其中，Ra為L-苯丙氨酸殘基、L-色胺酸殘基、L-酪氨酸殘基，Rb為葡萄糖、核糖或脫氧核糖，Rc為4-甲氧基苯基或4-硝基苯基，Rd為C2—4烷基氨基。式I的化合物及其鹽，其中，R2優(yōu)選是選自氫、芐基、苯丙基、磺酸基；X為氯或溴；或者，R2和X同時不存在。'式I的化合物化合物及其鹽，其中，R3優(yōu)選是選自氫、醛基、CH=NNHC(S)NH2、CONHRa、COORb、CH=CHRc和CH-NRd，其中，Ra為C卜2垸基、單Ch6烷基氨基或L-氨基酸殘基，Rb為葡萄糖、木糖、核糖、脫氧核糖或無環(huán)糖，Rc為苯基或雜環(huán)基，Rd為C卜2烷基或C2—6烷基氨基。式I的化合物及其鹽，其中，R3更優(yōu)選是選自氫、醛基、CH=NNHC(S)NH2、CONHRa、COORb、CH=CHRc和CH-NRd，其中，Ra為單C2-6烷基氨基、L-苯丙氨酸殘基、L-色胺酸殘基或L-酪氨酸殘基，Rb為葡萄糖、核糖或脫氧核糖，Rc為4-甲氧基苯基或4-硝基苯基，Rd為C2-4烷基氨基。式I的化合物及其鹽，其中，R3特別優(yōu)選是選自氫、CH=NNHC(S)NH2、CONHRa和CH=CHRc，其中，Ra為<:6垸基氨基L-苯丙氨酸殘基或L-酪氨酸殘基，Rc為代表4-甲氧基苯基或4-硝基苯基。式I的化合物及其鹽，其中，R7優(yōu)選是選自氫、正丁氧基、COCH2CON服a和COCH2COORb，其中，Ra為L-苯丙氨酸殘基、L-色胺酸殘基或L-酪氨酸殘基，Rb為葡萄糖、核糖或脫氧核糖。.式I的化合物及其鹽，其中R7更優(yōu)選為氫或正丁氧基。式I的化合物及其鹽，其中R9優(yōu)選為氫、正丁基或苯丙基。式I的化合物及其鹽，其中R9更優(yōu)選為正丁基或苯丙基。式I的化合物及其鹽，其中，優(yōu)選是選自氫、吡啶基、醛基、羧酸基、羧酸酯、羧酸鹽、CH=NNHC(S)NH2、CONHRa、COORb、CH=CHRc禾卩NHRd，其中，Ra為d-2烷基、單(:2-6烷基氨基或L-氨基酸殘基，Rb為葡萄糖、木糖、核糖、脫氧核糖或無環(huán)糖，Rc為苯基或雜環(huán)基，'Rd為Q-2烷基或C2-6烷基氨基；R2是選自氫、芐基、苯丙基、磺酸基；X為氯或溴；或者，R2和X同時不存在；R3選自氫、醛基、CH=NNHC(S)NH2、CONHRa、COORb、CH=CHRc和CH=NRd，其中，Ra為C卜2烷基、單C2—6垸基氨基或L-氨基酸殘基，Rb為葡萄糖、木糖、核糖、脫氧核糖或無環(huán)糖，Rc為苯基或雜環(huán)基，Rd為C卜2垸基或C2-6垸基氨基；R7選自氫、正丁氧基、COCH2CONHRa和COCH2COORb，其中，Ra為L-苯丙氨酸殘基、L-色胺酸殘基或L-酪氨酸殘基，Rb為葡萄糖、核糖或脫氧核糖；R9選自氫、正丁基和苯丙基。式I的化合物及其鹽，其中，'R,更優(yōu)選是選自氫、吡啶基、羧酸鈉、(4，-甲氧基)苯乙烯基、(4，-硝基)苯乙烯基、醛基、縮氨基硫脲基、CONHRa禾nNHRd，其中，Ra為L-酪氨酸殘基或L-苯丙氨酸殘基，Rd代表C2-4垸基氨基；R2選自氫、芐基、苯丙基或磺酸基；X選自氯或溴；或者，R2和X同時不存在；R3選自氫、CH=NNHC(S)NH2、CONHRa和CH=CHRc，其中，Ra為L-苯丙氨酸殘基或L-酪氨酸殘基，Rc為4-甲氧基苯基或4-硝基苯基；R7選自氫、正丁氧基、COCH2CONHRa和COCH2COORb，其中，Ra為L-苯丙氨酸殘基、L-色胺酸殘基或L-酪氨酸殘基；Rb為葡萄糖、核糖或脫氧核糖；R9選自氫、正丁基和苯丙基。式I的化合物及其鹽，其中，Ri特別優(yōu)選是選自吡啶基、羧酸鈉、(4，-甲氧基)苯乙烯基、(4，-硝基)苯乙烯基、CH=NNHC(S)NH2、CONHRa或NHRd，其中，Ra為L-酪氨酸殘基或L-苯丙氨酸殘基，-Rd為C2-4烷基氨基；R2選自氫和芐基；X選自氯和溴；或者，R2和X同時不存在；Rg為氫；R7選自氫、正丁氧基、COCH2CONHRa和COCH2COORb，其中，Ra選自L-苯丙氨酸殘基和L-酪氨酸殘基；Rb選自葡萄糖、核糖和脫氧核糖；R9選自正丁基和苯丙基。按照本發(fā)明，優(yōu)選的化合物選自下列任意一個化合物7-羥基_9-乙基-1-甲基-p-咔啉，'7-羥基-9-正丁基-l-甲基-P-咔啉，7-羥基-9-異丁基-1-甲基-(3-咔啉，7-乙氧基-9-乙基-l-甲基-(3-咔啉，7-異丙氧基-9-乙基-1-甲基-(3-咔啉，7-正丁氧基-9-乙基-l-甲基-p-咔啉，7-異丁氧基-9-乙基-1-甲基-(3-咔啉，7-正十烷氧基-9-乙基-1-甲基-|3-咔啉，7-芐氧基-9-乙基-1-甲基-(3-咔啉，7-五氟芐氧基-9-乙基-1-甲基-P-咔啉，7-苯丙氧基-9-乙基-1-甲基-p-咔啉，7-乙氧基-9-正丁基-1-甲基-P-咔啉，7-異丙氧基-9-正丁基-l-甲基-(3-咔啉，7-正丁烷氧基-9-正丁基-l-甲基-(3-咔啉，.7-異丁烷氧基-9-正丁基-l-甲基-P-咔啉，7-(3'-戊烷)氧基-9-正丁基-1-甲基-P-咔啉，7-(3，,3，，3，-三氟-2-羥基)丙烷氧基-9-正丁基-1-甲基-卩-咔啉，7-正辛烷氧基-9-正丁基-1-甲基-(3-咔啉，7-正十垸氧基-9-正丁基-1-甲基-(3-咔啉，7-芐氧基-9-正丁基-1-甲基-P-咔啉，7-五氟芐氧基-9-正丁基-l-甲基-(3-咔啉，7-苯丙烷氧基-9-正丁基-1-甲基-(3-咔啉，7-正丁氧基-9-異丁基-l-甲基-(3-咔啉，'7-異丁氧基-9-異丁基-1-甲基-P-咔啉，7-正十烷氧基-9-異丁基-l-甲基-p-咔啉，7-芐氧基-9-異丁基-1-甲基-(3-咔啉，7-苯丙氧基-9-異丁基-l-甲基-P-咔啉，7-乙氧基-2-芐基-9-乙基-1-甲基-(3-咔啉溴鹽，7-正丁氧基-2-芐基-9-乙基-1-甲基-P-咔啉溴鹽，7-異丁氧基-2-芐基-9-乙基-1-甲基-(3-咔啉溴鹽，7-芐氧基-2-芐基-9-乙基-1-甲基-P-咔啉溴鹽，7-五氟芐氧基-2-芐基-9-乙基-l-甲基-(3-咔啉溴鹽，7-苯丙氧基-2-芐基-9-乙基-1-甲基-P-咔啉溴鹽，7-芐氧基-2-芐基-9-正丁基-1-甲基-(3-咔啉溴鹽，7-正辛氧基-2-芐基-9-正丁基-l-甲基-卩-咔啉溴鹽，7-異丁氧基-2-芐基-9-正丁基-l-甲基-(3-咔啉溴鹽，7-正丁氧基-2-芐基-9-異丁基-l-甲基-卩-咔啉溴鹽，'7-異丁氧基-2-芐基-9-異丁基-l-甲基-(3-咔啉溴鹽，7-正十烷氧基-2-節(jié)基-9-異丁基-l-甲基-卩-咔啉溴鹽，7-芐氧基-2-芐基-9-異丁基-1-甲基-(3-咔啉溴鹽，7-苯丙氧基-2-芐基-9-異丁基-l-甲基-(3-咔啉溴鹽，1-(3，,4，，5，-三甲氧基)苯基-|3-咔啉-3-羧酸乙酯，乙基l-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-9-乙基-(3-咔啉-3-羧酸酯，乙基1-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-9-正丁基-|3-咔啉-3-羧酸酯，l-(3，,4，，5，-三甲氧基)苯基-9-正丁基-P-咔啉-3-羧酸，.N-羥乙基-l-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-P-咔啉-3-甲酰胺，N-羥乙基-l-(3，，4，,5，-三甲氧基)苯基-9-乙基-P-咔啉-3-甲酰胺，N-羥乙基-l-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-9-正丁基-P-咔啉-3-甲酰胺，l-(3，，4，,5，-三甲氧基)苯基-P-咔啉，l-(3，，4，，5，-三甲氧基)苯基-9-乙基-(3-咔啉，l-(3，,4，，5，-三甲氧基)苯基-9-正丁基-(3-咔啉，乙基p-咔啉-l-羧酸酯，乙基9-正丁基-P-咔啉-l-羧酸酯，9-正丁基-|3-咔啉-1-羧酸，3-茅5甲基-9-乙基-(3-卩卡財木，3-羥甲基-9-正丁基-P-咔啉，3-羥甲基-9-節(jié)基-(3-咔啉，3-羥甲基-9-(4，-氟)芐基-(3-咔啉，3-羥甲基-9-苯丙基-P-咔啉，'3-羥甲基-9-正丁基-1-甲基-(3-咔啉，3-蘿5甲基-9-節(jié)基-1-甲基-p-咔財木，3-羥甲基-9-(4，-氟)芐基-1-甲基-(3-咔啉，3-夢5甲基-9-苯丙基-l-甲基-卩-咔畔木，l-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-3-羥甲基-9-正丁基-P-咔啉，3-醛基-9-乙基-(3-咔啉，3-醛基-9-正丁基-卩-咔啉，3-醛基-9-芐基-卩-咔啉，3-醛基-9-苯丙基-(3-咔啉，3-醛基-9-正丁基-1-甲基-P-咔啉，3-醛基-9-芐基-1-甲基-(3-咔啉，3-醛基-9-(4，-氟)節(jié)基-1-甲基-(3-咔啉，3-醛基-9-苯丙基-1-甲基-(3-咔啉，l-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-3-醛基-9-正丁基-(3-咔啉，9-乙基-(3-咔啉-3-醛基縮氨基硫脲，9-正丁基-卩-咔啉-3-醛基縮氨基硫脲，9_芐基_卩_咔啉_3_醛基縮氨基硫脲，.9-苯丙基-P-咔啉-3-醛基縮氨基硫脲，9_正丁基_1_甲基_(3_咔啉_3_醛基縮氨基硫脲，9-芐基_i_甲基-(3-咔啉-3-醛基縮氨基硫脲，9_苯丙基小甲基-p-咔啉-3-醛基縮氨基硫脲l-(3，，4，,5，-三甲氧基)苯基-9-正丁基-P-咔啉-3-醛基縮氨基硫脲，3-羥甲基-2-節(jié)基-9-正丁基-(3-咔啉溴鹽，3-羥甲基-9-苯丙基-2-芐基-p-咔啉溴鹽，3-醛基-2-芐基-9-正丁基-卩-咔啉溴鹽，3-醛基-9-苯丙基-2-芐基-(3-咔啉溴鹽，'3-醛基-9-正丁基-卩-咔啉亞硫酸氫鈉加成鹽，3-醛基-9-苯丙基-(3-咔啉亞硫酸氫鈉加成鹽，3-醛基-9-苯丙基-l-甲基-(3-咔啉亞硫酸氫鈉加成鹽，l-醛基-(3-咔啉-3-羧酸乙酯，1-醛基-9-丁基-(3-咔啉-3-羧酸乙酯，l-醛基-9-丁基-P-咔啉，l-醛基-9-苯丙基-(3-咔啉，3-羧酸乙酯基-9-丁基-卩-咔啉-l-醛基縮氨基硫脲，9-苯丙基-卩-咔啉-1-醛基縮氨基硫脲，3-羧酸乙酯基-9-丁基-P-咔啉-l-醛基縮羥胺，9-丁基-卩-咔啉-l-醛基縮羥胺，3-羧酸乙酯基-9-苯丙基-(3-咔啉-l-醛縮羥胺，9-苯丙基-(3-咔啉-1-醛縮甲氧胺，iV-(4-p-咔啉-苯氧乙酰)苯丙氨酸乙酯，叢(4_(3_咔啉_苯氧乙酰)酪氨酸乙酯，iV-(4-P-咔啉-苯氧乙酰)苯丙氨酸，iV-(4-p-咔啉-苯氧乙酰)酪氨酸，iV-(9-正丁基-(3-咔啉-3-甲酰)苯丙氨酸甲酯，W-(9-正丁基-(3-咔啉-3-甲酰)纈氨酸甲酯，W-(9-正丁基-P-咔啉-3-甲酰)苯丙氨酸乙酯，iV-(9-正丁基-(3-咔啉-3-甲酰)丙氨酸甲酯，W-(9-正丁基-(3-咔啉-3-甲酰)甲硫氨酸乙酯，W-(9-正丁基-P-咔啉-3-甲酰)色氨酸乙酯，iV-(9-正丁基-l-甲基-p-咔啉-3-甲酰)苯丙氨酸乙酯，(9-正丁基-1-甲基-(3-咔啉-3-甲酰)甲硫氨酸乙酯，iV-(9-正丁基-1-甲基-(3-咔啉-3-甲酰)色氨酸甲酯，7V-(9-節(jié)基-P-咔啉-3-甲酰)苯丙氨酸乙酯，7V-(9-芐基-(3-咔啉-3-甲酰)甲硫氨酸乙酯，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>9-芐基-P-咔啉-3-甲酰)色氨酸甲酯，l-甲基-p-咔啉-3-甲酰)丙氨酸甲酯，l-甲基-P-咔啉-3-甲酰)甲硫氨酸乙酯，l-甲基-P-咔啉-3-甲酰)苯丙氨酸乙酯，l-甲基-p-咔啉-3-甲酰)色氨酸甲酯，9-苯丙基-P-咔啉-3-甲酰9-苯丙基-(3-咔啉-3-甲酰9-苯丙基-(3-咔啉-3-甲酰9-正丁基-(3-咔啉-3-甲酰9-苯丙基-P-咔啉-3-甲酰9-正丁基-P-咔啉-3-甲酰9-正丁基-(3-咔啉-3-甲酰9-芐基-P-咔啉—3-甲酰)甲硫氨酸，9-正丁基-P-咔啉-3-甲酰9-苯丙基-(3-咔啉-3-甲酰9-苯丙基-P-咔啉-3-甲酰9-苯丙基-P-咔啉-3-甲酰9-苯丙基-(3-咔啉-3-甲酰丙氨酸甲酯，甲硫氨酸乙酯，纈氨酸乙酯，酪氨酸甲酯，苯丙氨酸乙酯，甲硫氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，丙氨酸，甲硫氨酸，苯丙氮酸，iV-(2-芐基-9-苯丙基-P-咔啉-3-甲酰)苯丙氨酸乙酯溴鹽，AH2-芐基.9-苯丙基-(3-咔啉-3-甲酰)甲硫氨酸乙酯溴鹽，AK9-正丁基-l-甲基-P-咔啉-7-氧乙酰)甲硫氨酸乙酯，AK9-正丁基小甲基-(3-咔啉-7-氧乙酰)酪氨酸乙酯，^-(9-苯丙基-1-甲基-(3-咔啉-7-氧乙酰)酪氨酸乙酯，W-(9-正丁基-1-甲基-卩-咔啉-7-氧乙酰)甲硫氨酸，AK9-正丁基-l-甲基-p-咔啉-7-氧乙酰)酪氨酸，AK9-苯丙基-l-甲基-(3-咔啉-7-氧乙酰)酪氨酸，'AKP-咔啉-l-甲酰)甲硫氨酸乙酯，AHP-咔啉-i-甲酰)苯丙氨酸乙酯，W-(9-甲基-(3-咔啉-l-甲酰)甲硫氨酸乙酯，AL(9-甲基-P-咔啉-l-甲酰)苯丙氨酸乙酯，，AKI3-咔啉-l-甲酰)甲硫氨酸，AKP-咔啉-i-甲酰)苯丙氨酸，AK9-甲基-(3-咔啉-l-甲酰)甲硫氨酸，A49-甲基-p-咔啉-l-甲酰)苯丙氨酸，"0-(9-正丁基-p-咔啉-3-甲?；?-2,3，4-三-0-苯甲?；?y^D-吡喃型核糖，9_芐基_(3-咔啉_3_甲酰基)-2,3,4-三-0-苯甲?；?"-Z)-吡喃型核糖，l-CK9-苯丙基-P-咔啉-3-甲酰基)-2，3,4-三-0-苯甲?；?〃-D-吡喃型核糖，1-0-(9-正丁基-(3-咔啉-3-甲?；?-2,3，4，5-四-0-乙?；?Z)-卩比喃型葡萄糖，l-(9-(9-芐基-卩-咔啉-3-甲酰基)-2,3,4，5-四-0-乙酰基-盡D-吡喃型葡萄糖，1-6>-(9-苯丙基-卩-咔啉-3-甲?；?-2,3,4，5-四-0乙?；鵡-D-吡喃型葡萄糖，7-^D-吡喃型葡萄糖氧基-l-甲基-9-正丁基-"-咔啉，7-^D-吡喃型葡萄糖氧基-9-苯丙基-l-甲基,咔啉，i-(p-"-D-吡喃型葡萄糖氧基-苯基)-"-咔啉，7_^-/>吡喃型木糖氧基-9-正丁基-1-甲基-"-咔啉，7_》-Z)-吡喃型木糖氧基-9-苯丙基-1-甲基--咔啉，l-苯乙烯基-(3-咔啉，1-(4，-甲氧基-苯乙烯基)-|3-咔啉，l-(3，,4，,5，-三甲氧基-苯乙烯基)-P-咔啉，'l-(4，-甲氧基-苯乙烯基)-9-正丁基-p-咔啉，1-(4，-甲氧基-苯乙烯基)-9-苯丙基-(3-咔啉，l-(4，-甲氧基-苯乙烯基)-7-正丁氧基-9-苯丙基-P-咔啉，1-(4，-硝基-苯乙烯基)-9-乙?；?(3-咔啉，1-(4，-硝基-苯乙烯基)-9-苯丙基-(3-咔啉，1-(4，_硝基_苯乙烯基)_7-正丁氧基-9-苯丙基-|3-昨啉，1-(4，-甲氧基-苯乙烯基)-2-芐基-(3-咔啉溴鹽，l-(4，-甲氧基-苯乙烯基)-2-節(jié)基-9-正丁基-P-咔啉溴鹽，1-(4，-甲氧基-苯乙烯基)-9-苯丙基-2-芐基-卩-咔啉溴鹽，l-(4，-甲氧基-苯乙烯基)-7-正丁氧基-9-苯丙基-2-芐基-P-咔啉溴鹽，1-(4，-硝基-苯乙烯基)-9-乙?；?2-芐基-p-咔啉溴鹽，l-(4，-硝基-苯乙烯基)-7-正丁氧基-9-苯丙基-2-芐基-卩-咔啉溴鹽，1-(3，-吡啶基)-9-正丁基-|3-咔啉，l-(3'-吡啶基)-9-芐基-P-咔啉，1-(2，-氨基乙基)氨甲?；?9-苯丙基-P-咔啉，l-(2，-氨基)乙胺基-9-正丁基-卩-咔啉，1-(2，-氨基)乙胺基-9-苯丙基-(3-咔啉。上述優(yōu)選化合物以及它們與藥學上可接受的酸或堿所形成的加成鹽構(gòu)成本發(fā)明完整內(nèi)容的一部分。本發(fā)明的化合物根據(jù)取代的不同而得到的合適的鹽是指所有的酸加成鹽或所有帶有堿的鹽。特別提及的是通常用于制藥業(yè)的藥理學上可接受的無機酸、有機酸、無機堿和有機堿制成的鹽。這些合適的鹽，一方面是水溶性的，特別地是水溶性的酸加成鹽，.所述酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、檸檬酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、反丁烯二酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、撲酸、硬酯酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸或3-羥基-2-萘甲酸。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一種或多種式I的化合物以及通常的藥用賦型劑和/或輔料。在按照本發(fā)明的藥物組合物中，可以特別提到適用于口服、胃腸外(靜脈內(nèi)、肌肉或皮下)、經(jīng)皮或透皮、經(jīng)鼻、經(jīng)舌、經(jīng)眼或呼吸、直腸給藥的那些，尤其是片劑或糖衣丸、舌下片、膠囊劑、栓劑、氣霧劑、霜劑、軟膏劑、皮膚凝膠、可注射或可飲用制劑、滴眼劑、滴鼻劑等。本發(fā)明的化合物具有抗腫瘤活性，故本發(fā)明還提供這些化合物在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。作為藥物，有用劑量因患者年齡與體重、給藥途徑、疾病性質(zhì)與嚴重性以及其所接受的任何其它治療而異。定義本發(fā)明中提及的"C,-6垸基"是指具有l(wèi)-6個碳原子的直鏈或支鏈垸基、"C卜6烷基氨基"是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基氨基、"d—6烷氧基"是指具有l(wèi)-6個碳原子的直鏈或支鏈垸基氨基，依此類推；"苯基"可以任意地被一個或多個相同或不同的取代基團取代，所述取代基包括羥基、氨基、硝基、鹵素、Q.2垸氧基、d.2烷基氨基；"芳基"應(yīng)為苯基、萘基、四氫萘基、二氫萘基，各自任選地被一個或多個相同或不同的基團取代；所述取代基選自羥基、硝.基、鹵素、氨基、C"烷基、C卜6烷氧基、C,—6烷基氨基、CL6烷基酰基、Q-6烷氧基羰基、C"烷氧基羰基氨基；"雜環(huán)基"應(yīng)為飽和或不飽和的單一或二環(huán)基團，具有芳族或非芳族特征，具有5至12環(huán)原子，含有1個、2個或3個相同或不同的雜原子，雜原子選自氧、氮、硫，雜環(huán)可以被理解為可以任選地被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、Cl6院基、C卜6烷氧基、CL6烷基氨基，例如，可以是但并不限于吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、吡咯基和吡唑基；"氨基"應(yīng)為可以任選地被一個或兩個Cl6院基取代；"糖"應(yīng)為可以任選地被一個或多個相同或不同的基團取代，該基團選自d-4垸基?；蚍蓟；?；其他本申請中使用的符號、術(shù)語和縮寫，除另有說明外，都具有本領(lǐng)域所熟知的含義。具體實施例方式以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作詳細說明。一、儀器及試劑RE-52C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀購自河南予華儀器廠；'UV-8型紫外點樣分析儀購自無錫科達儀器廠；YRT-3熔點測定儀購自天津大學精密儀器廠；ZAB-HS雙聚焦磁質(zhì)譜儀購自英國VG公司；BmkerEquinox55型傅立葉變換紅外光譜儀，KBr壓片；INOVA500超導核磁共振儀購自美國Varian公司；'Mercury-Plus300超導核磁共振儀購自美國Varian公司；國產(chǎn)化學試劑購自廣州化學試劑廠、國藥集團化學試劑公司；進口化學試劑購自北京百靈威化學試劑公司；發(fā)明中使用的化學中間體均按照文獻資料公開的方法制備。合成路線1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>以下實施例1-21的化合物可通過合成路線1來完成，實施例17-羥基-9-乙基-l-甲基-(3-咔啉(1)步驟A:7-甲氧基-9-乙基-l-甲基-P-咔啉去氫駱駝蓬堿(2.12g，lOmmol)、DMF(50ml)、60%NaH(0.6g，15mmol)混合，室溫攪拌10min，加入碘乙烷(15mmol)，室溫攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤檢測。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)混合溶液倒入100ml冰水中，室溫攪拌2小時，過濾，大量水洗，得淺黃色固體。將上述固體溶于無水乙醇，用濃鹽酸調(diào)pH至2,隨后減壓濃縮至干，無水乙醇帶水3次，得黃色油狀物，丙酮重結(jié)晶，過濾，得白色晶體，為產(chǎn)物的鹽酸鹽。無需進一步純化即可直接用于下一步發(fā)應(yīng)。步驟B:7-羥基-9-乙基-l-甲基-P-咔啉7-甲氧基-9-乙基-l-甲基-(3-咔啉鹽酸鹽(lOmmol)、冰醋酸(100ml)、40%氫溴酸(75ml)混合，加熱回流，TLC跟蹤檢測(展開劑丙酮/石油醚=1:1)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)混合物倒入300ml冰水中，攪拌下先用IOM氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6，然后用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至8。過濾，大量水洗，得灰白色固體。將上述固體溶解于無水乙醇，活性炭脫色，過濾，減壓濃縮，無水乙醇重結(jié)晶，得白色顆粒狀晶體1.8g，收率80%，mp258-26(TC。FAB-MSm/e(M+1)227;IR(KBr)3500-1750，1627,1568,1451，1410,1347,1315，1260,1215，1092,983,821;'H畫NMR(500MHz,DMSO畫d6)59.74(1H,s,OH);8.12-8.13(1H，d，H隱3);7.96-7.97(1H,d,H-4);7.78-7.79(1H,H-5);6.91-6.92(1H，m,H-6);6.73-6.75(1H，m,H-8);4.48-4.52(2H,m,NCi/2CH3);2.92(3H,s,CH3);1.31-1.34(3H,m，NCH2CH3).實施例27-羥基-9-正丁基-l-甲基-P-咔啉(2)操作同實施例1，在步驟A中使用碘代正丁烷作為烷基化試劑。得白色晶體2.2g,收率87%，mp205-206°C;FAB-MSm/e(M+l)255;IR(KBr)3500-1750,1618,1566,1492，1451,1413,1325,1238，1187,1137,1112，980;，H畫麗R(500MHz,DMSO-d6)59.72(1H,s，Oi/);8.12-8.13(1H,d，J=5.0Hz，H-3);7.95-7.97(1H，d，J=8.5Hz，H-4);7.78-7.79(1H，d,J=5.0Hz，H-5);6.90-6.91(1H，m,H-6);6.72-6.75(1H,m,H-8);4.41-4.44(2H，m，NCH2CH2CH2CH3);2.91(3H,s，C刷；1.67-1.74(2H，m，NCH2OT2CH2CH3);1.36-1.40(2H,m,NCH2CH2Ci/2CH3);0.92-0.94(2H,m,NCH2CH2CH2Ci73).實施例37-羥基-9-異丁基-l-甲基-(3-咔啉(3)操作同實施例1，在步驟A中使用l-碘代-2-甲基丙烷作為烷基化試劑。得白色晶體2.0g,收率79%，mp246-248。C;FAB-MSm/e(M+l)255;IR(KBr)3500-1750,1626,1568,1447,1392,1203,1136,977,820;'H畫NMR(500MHz,DMSO-d6)S9.70(1H,s,O//);8.13-8.14(1H,d，H-3);7.95-7.97(1H，d,H-4);7.79-7.80(1H,d，H-5);6.93(1H，s,H畫6);6.72-6.74(1H,d，H-8),4.26-4.27(2H，d，NCi/2CH[CH3〗2);2.90(3H，s，C刷；2.11-2.17(1H,m,NCH2CfiT[CH3]2);0.85-0.87(6H,s，NCH2CH[CH3]2)。'實施例47-異丁氧基-9-乙基-l-甲基-P-咔啉(4)將7-羥基-9-乙基-l-甲基-(3-咔啉(2.0mmol)、DMF(30ml)、60%氫化鈉(0.2g，5mmo1)混合，室溫攪拌5min，隨后加入l-溴-2-甲基丙垸(5mmo1),室溫攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(展開劑丙酮/石油醚=1:1)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)混合物倒入水中，加入10M氫氧化鈉，室溫攪拌反應(yīng)過夜，過濾，大量水洗，得灰白色固體。將固體溶于無水乙醇，用濃鹽酸調(diào)pH至3-4，減壓濃縮，無水乙醇帶水數(shù)次，丙酮或丙酮/乙醚重結(jié)晶，得白色或淺黃色固體。將固體溶于乙酸乙酯/水的混合溶液，碳酸氫鈉堿化，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，乙醚/石油醚混合溶液(1:1)重結(jié)晶，得白色晶體0.39g，收率69%，mpl27-128"C;FAB畫MSm/e(M+1)283;IR(KBr)3042,2961,2925，2871,1622，1566，1450,1349,1263，1214,1142,1101,1044,808;!H-麗R(500MHz,CDC13)58.26-8.27(1H,d，H畫3);7.94-7.96(1H，d，H-4);7.71-7.72(1H，d,H-5);6.85-6.89(2H,m,H-6,H-8);4.51-4.56(2H,m,NCH2CH3);3.85-3.86(2H,d,OC^2CH[CH3]2);3.02(3H,s,CW3);2.14-2.19(1H,m，OCHH3]2);1.42-1.45(3H，m,NCH2CH3),1.07-1.09(6H,m,OCH2CH[CH3]2).實施例57-節(jié)氧基-9-乙基-l-甲基-(3-咔啉(S)操作同實施例4，但使用溴化芐作為烷基化試劑。得白色晶體0.55g，收率87%，mp177-178°C;,FAB掘m/e(M+l)317;IR(KBr)3032，2967，2925，2871，1621，1564，1446，1261，1213，1134，1001，837，810;1H-NMR(500MHz,CDC13)58.26-8.27(1H，d，H-3);7.97-7.99(1H，d,H-4);7.72-7.74(1H,d，H-5);7.25-7.50(5H，m，PhH);6.95-6.97(2H,m，H畫6，H-8);5.16(2H，s,OCi/2Ph);4.50-4.55(2H，m,NC/T2CH3);3.03(3H，s,C刷；1.37-1.43(3H，m，NCH2OT3).實施例67-苯丙氧基-9-乙基-1-甲基-|3-咔啉(6)-操作同實施例4，但使用l-溴-3-苯基丙烷作為烷基化試劑。得白色晶體0.52g，收率76%，mpllO-lll。C;FAB-MSm/e(M+1)345;IR(KBr)3030，2950，2924,2871，1623,1561，1447,1392,1210，1136，1089，1040,966,805;!H-NMR(500MHz,CDC13)58.26-8.27(1H,d，H-3);7.95-7.97(1H,d,H-4);7.72-7.73(1H,d，H-5);7.19-7.31(5H，m,PhH);6,83-6.89(2H,m，H-6，H-8);4.50-4.54(2H，m，NCif2CH3);4.09-4.11(2H,m，OCi/2CH2CH2Ph);3.02(3H,s，C刷；2.86-2.89(2H,m，OCH2CH2CH2Ph);2.13-2.21'(3H,m，NCH2Ci^3);1.41-1.44(2H,m,OCHzC^CHzPh).實施例77-異丁垸氧基-9-正丁基-l-甲基-(3-咔啉(7)操作同實施例4，但使用l-溴-2-甲基丙垸作為垸基化試劑，用7-羥基-9-正丁基-l-甲基-(3-咔啉作反應(yīng)原料。得白色晶體0.48g，收率77%,mp91-92°C;FAB隱MSm/e(M+l)311;27IR(KBr)3423，2962，2928，2868，1622，1564，1447，1411，1366，1242，1198，1139，1043，810;!H-醒R(500MHz，CDC13)58.26-8.27(1H,d,H-3);7.96-7.97(1H,d，H-4);7,76-7.77(1H,d，H畫5);6.85-6.91(2H,m，H-6,H-8);4.45-4.48(2H，m,NCH2CH2CH2CH3);3.86-3.87(2H,d,OCH2CH[CH3]2);3.07(3H,s,C刷;2.14-2,19(1H，m，OCH2CWCH3]2);1.79-1.85(2H,m，NCH2CH2CH2CH3);1.43-1.48(2H，m,NCH2CH2CH2CH3);1.08-U0(6H,m，OCH2CH[CH3]2);0,98-1.01(3H,m，NCH2CH2CH2CH3).實施例87-(3，,3，，3，-三氟-2-羥基兩烷氧基-9-正丁基-l-甲基-卩-咔啉(8)操作同實施例7，但使用3-溴-l,l,l-三氟-2-丙醇作為烷基化試劑。得白色晶體0.56g，收率76%，mpl62-164。C;FAB隱MSm/e(M+1)367;IR(KBr)3061，2961,2932，2837,1624,1568,1497，1453,1410,1351,1241，1134,1048,810;'iH-雨R(500MHz,CDC13)58.23-8.24(1H，d,H-3);7.92-7.94(1H,d,H-4);7.72-7.73(1H，d，H-5);6.87-6.89(2H,m，H-6，H-8);6.64(1H,s，OH);4.20-4.53(5H，m,OCi/2CF(OH)CF3，NCi/2CH2CH2CH3);2.94(3H,s,CH3);1.66-1.73(2H,m，NCH2CH2CH2CH3);1.36-1.41(2H,m,NCH2CH2Ci/2CH3);0.90-0.98(3H,m，恥恥恥刷.實施例97-芐氧基-9-正丁基-l-甲基-P-咔啉(9)操作同實施例7，但使用溴化芐作為垸基化試劑。得白色晶體0.57g，收率83%,mp121-122。C;FAB-MSm/e(M+1)345;IR(KBr)3424，3036,2957,2929,2866,1622,1565，1495，1448,1408，1377，1349，1240,1192,1139,1009,813,731;!H-NMR(500MHz,CDC13)58.27-8.28(1H,d,H-3);7.97-7.99(1H,d,H-4);7.75-7.76(1H，d,H-5);7.25-7.50(5H,m，PhH);6.92-6.99(2H，m，H-6，H國8);5.22(2H，s,OC^zPh);4.41-4.44(2H,m，NC^2CH2CH2CH3);3.05(3H，s，C^3);1.75-1.78(2H,m,NCH2Ci/2CH2CH3);1.38-1.43(2H,m，NCH2CH2C〃2CH3);0.94-0.97(3H,m,NCH2CH2CH2C/3).實施例107-五氟芐氧基-9-正丁基-l-甲基-(3-咔啉(10)操作同實施例7，但使用ot-溴代-(2，3,4,5，6-五氟)甲苯作為烷基化試劑。得白色晶體0.63g，收率73%，mp121-122°C;FAB-MSm/e(M+1)435;IR(KBr)3424,3036，2957，2929，2866,1622，1565，1495,1448，1408,1377，1349,1240，1192，1139,1009，813,731;'H-NMR(500MHz,CDC13)38.27-8.28(1H,d,J=5.5Hz,H-3);7.97-7.99(IH，d，J=8.5Hz,H-4);7.75-7.76(1H,d,J=5.5Hz，H-5);7.25-7.50(5H,m,PhH);6.92-6.99(2H,m,H-6，H-8);5.22(2H，s，OCfl^Ph);4.41-4,44(2H,m，NCH2CH2CH2CH3);3.05(3H,s,CH3);1.75-1.78(2H,m，NCH2C^2CH2CH3);1.38-1.43(2H,m,NCH2CH2Ci/2CH3);0.94-0.97(3H,m，NCH2CH2CH2CH3).實施例117-正丁氧基-9-異丁基-l-甲基-(3-咔啉(11)-操作同實施例4，但使用碘代正丁烷作為烷基化試劑，用7-羥基-9-異丁基一L甲基-卩-咔啉作反應(yīng)原料。得淡黃色油狀物0.48g，收率78%;FAB-MSm/e(M+l)311;IR(KBr)2956，2868,2485,1625，1574，1468,1432,1336，1255，1204，1141,1043,804;iH-NMR(500MHz,CDC13)S8.27-8.28(1H,d,H-3);7.97-7.98(1H,d，H-4);7.79-7.80(1H，d,H-5);6.87-6.91(2H，m,H-6,H-8);4.28-4.29(2H，m，OCH2CH2CH2CH3);4.08-4.11(2H，m,NCH2CH[CH3〗2);3.07(3H，s，CH3);2.24-2.27(1H,m，NCH2C季H3]2);1.82-1.88(2H，m,OCH2OT2CH2CH3);1.54-1.58(2H,m,OCH2CH2Ci/2CH3);1.00-1.03(3H,m,2H，m，29OCH2CH2CH2CH3);0.93-0.95(6H,m,NCH2CH[C/n]2).實施例127-正十垸氧基-9-異丁基-l-甲基-(3-咔啉(12)操作同實施例ll，但使用l-碘代十垸作為垸基化試劑。得白色晶體0.59g，收率75%，mp62-64。C;FAB函MSm/e(M+1)395;IR(KBr)3431,2950，2922,2849,1625,1567,1447，1335，1254，1202,1142,809;'H-NMR(500MHz，CDC13)58.27-8.28(1H,d,H-3);7.95-7.97(1H,d,H-4);7.75-7.76(1H,d,H-5);6.86-6.89(2H,m,H-6,H-8);4.27-4.28(2H,d,NCH2CH[CH3]2);4.07-4.09(2H,m,OCi/2[CH2〗8CH3);3.03(3H,s,Ci73);2.23-2.29(1H,m,NCH2CH[CH3]2);1.82-1.88(2H,m,OCH2Ci/2[CH2]7CH3);1.48-1.54(2H,m,OCH2CH2Ci/2[CH2]6CH3);1.28-1.40(12H,m，OCH2CH2CH2H3);0.93-0.94(6H,d,NCH2CH[Ci73]2);0.87-0.90(3H,m,0[CH2]9Ci/3).實施例137-苯丙氧基-9-異丁基-l-甲基-(3-咔啉(13)操作同實施例ll，但使用l-溴-3-苯基丙垸作為烷基化試齊U。得白色晶體0.54g，收率74%，mp94-95°C;FAB-MSm/e(M+l)373;IR(KBr)3041,2958,1621，1567,1448,1405,1339，.1253,1196,1139,1050,977，817;'H-NMR(500MHz,CDC13)S8.27-8.28(1H,d,H-3);7.96-7.98(1H，d，H-4);7.76-7.78(1H,d,H-5);7.19-7.31(5H,m，PhH);6.88—6.91(1H,m,H-6);6.84-6.85(1H,m,H-8);4.26-4.27(2H,d,NC^^CHCCH^);4.09-4.11(2H，m，OC^CI^CEyPh);3.04(3H,s,Ci/3);2.86-2.89(2H,m,OCH2C^2CH2Ph);2.15-2.26(3H，m,NCH2C^CH3]2,OCH2CH2OT2Ph);0.92-0.93(6H，d，NCH2CH[CH3]2).實施例147-異丁氧基-2-芐基-9-乙基-l-甲基-(3-咔啉溴鹽(14)將7_異丁氧基_9-乙基-1-甲基-p-咔啉(lmmol)、乙酸乙酯(50ml)、溴化節(jié)(20mmd)混合，加熱回流，TLC跟蹤檢測，待反應(yīng)原料大部分反應(yīng)完畢，停止回流，將反應(yīng)混合液冷卻，過濾，適量乙酸乙酯洗滌，得黃色固體。將上述固體用無水乙醇重結(jié)晶3次，得淡黃色晶體0.36g，收率79%，mp222-224。C;'FAB-MSm/e373;IR(KBr)3420，2959,1622，1454,1372,1259，1223，1134,1034,1010,826,736;^-畫R(500MHz，DMSO-d6)58.78-8.79(1H,d,H-3);8.61-8.62(1H，d，H-4);8,37-8.39(1H,d,H-5);7.35-7.43(4H，m,H-6，H-8，Ph^T);7.19-7.21(2H,d，Ph^O;7.09-7.11(1H，m，PhH);6.05(2H,s,NC^2Ph);4.70-4.75(2H，m，NC〃2CH3);3.99-4.01(2H,m，OCF2CH[CH3]2);3.11(3H,s,CH3);2.11-2.14(1H,m，OCH2Ci/[CH3]2);1.38-1.41(3H,m,NCH2Cff;3);1.05-1.06(6H,m，OCH3]2)。實施例157-芐氧基-2-芐基-9-乙基-1-甲基-(3-咔啉溴鹽(15)操作同實施例14，但使用7-芐氧基-9-乙基-l-甲基-(3-咔啉作為反應(yīng)原料。得淡黃色晶體0.4g，收率82。％，mp240-242°C;FAB-MSm/e407;IR(KBr)3437,3005，2969，1620，1577,1452,1335,1260，1210,1133，1034,994，823，731;!H-畫R(500MHz,DMSO-d6)58.80-8.82(1H，d，'H-3);8.63-8.65(1H，d，H-4);8.40-8,42(1H,d,H-5);7.53-7.56(3H,m,H-6,H誦8，P,7.35-7.45(6H,m，Ph^);7.17-7.21(3H,m,Ph^);6.06(2H,s,NCJ^2Ph);5.36(2H，s,NCH2Ph);4.71-4.75(2H，m,NC/72CH3);3,11(3H,s,CH3);1.37-1.40(3H,m，NCH2CH3)。實施例167-苯丙氧基-2-芐基-9-乙基-l-甲基-P-咔啉溴鹽(16)操作同實施例14，但使用7-苯丙氧基-9-乙基-l-甲基-(3-咔啉作為反應(yīng)原料。得淡黃色晶體0.40g，收率78%，mpl89-19rC;FAB陽MSm/e435;IR(KBr)3410，2989，2933，2876，1623，1453，1370，1341，1260，1220，1134，1035，824，732;'H-畫R(500MHz,DMSO-d6)S8.80-8.81(1H,d,H-3);8.63-8.64(1H，d,H畫4);8.39-8.41(1H，d，H-5);7.11-7.43(12H,m，PhJ7，H-6，H-8);6.06(2H,s,NC^zPh);4.69-4.73(2H,m，NC//2CH3);4.23-4.25(1H,m,OC/f2CH2CH2Ph);3.11(3H,s，CH3);2.80-2.83(2H,m,OCH2CH2Ci72Ph);2.10-2.15(2H，m,OCH2OT2CH2Ph);1.37-1.39(3H，m,NCH2CH3)0實施例177-節(jié)氧基-2-芐基-9-正丁基-l-甲基-(3-咔啉溴鹽(17)操作同實施例14，但使用7-芐氧基-9-正丁基-1-甲基-13-咔啉作為反應(yīng)原料。得淡黃色晶體0.42g，收率82。％，mp229-230°C;FAB-MSm/e435;IR(KBr)3423,3028，2957，2927,2868,1622，1579,1495，1454，1373,1247，1200，1135,1028,819,733;^-NMR(500MHz，DMSO-d6)58.80-8.81(1H,d,H陽3);8.63-8.64(1H,d,H畫4);8.40-8.42(1H，d，H-5);7.17-7.55(12H，m，H-6，H-8,PhH);6.05(2H，s,NC附h);5.37(2H,s，OC仏Ph);4.63-4.66(2H,m，NCif2CH2CH2CH3);3.09(3H，s，CH3);1.68-1,71(2H,m,NCH2C^2CH2CH3);1.30-1.34(2H,m，NCH2CH2OT2CH3);0.86-0.89(3H，m,NCH2CH2CH2CH3).實施例187-異丁氧基-2-芐基-9-正丁基-l-甲基-P-咔啉溴鹽(18)操作同實施例14，但使用7-異丁氧基-9-正丁基-1-甲基-|3-咔啉作為反應(yīng)原料。得淡黃色晶體0.40g，收率83%，mp247-249。C;.FAB陽MSm/e401;IR(KBr)3401，3020,2957,2869,1620,1578,1456,1377，1247,1207，1137，1012,821,721;^畫NMR(500MHz，DMSO-d6)58.80-8.81(1H，d，H-3);8.62-8.64(1H,d,H-4);8.37-8.40(1H,m,H-5);7.35-7.43(4H,m，P,;7.19-7.20(2H,m,P眠H-6);7.08-7.10(1H，m,H-8);6.05(2H,s，NCH2Ph);4.64-4.67(2H,m,NOT2CH2CH2CH3);4.20-4.22(2H,m，OCi/2[CH2]6CH3);3.09(3H，s,C刷；1.71-1.82(2H，m,NCH2C^2CH2CH3);1.46-1.49(2H,m,OCH2C^2[CH2]5CH3);1.26-1.37(12H，m,NCH2CH2C7/2CH3,0譯2]2降2]5(:恥0.85-0.94(6H,m，N[CH2]3C^3，0[CH2]7Ci/3)。實施例197-正丁氧基-2-芐基-9-異丁基-l-甲基-(3-咔啉溴鹽(19)操作同實施例14，但使用7-正丁氧基-9-異丁基-l-甲基-P-咔啉作為反應(yīng)原料。得淡黃色晶體0.40g，收率84%，mp246-248°C;'FAB-MSm/e401;IR(KBr)3410,2957,2927,2867,1620，1576,1457，1375，1253，1209,1138,1030,828;'H-NMR(500MHz，DMSO-d6)S8.81-8.12(1H,d,H-3);8.64-8.65(1H，d,H-4);8.37-8.39(1H,d，H-5);7.35-7.44(4H,m,Ph^);7.17-7.19(2H，d，H-6，H-8);7.08-7.10(1H,m,Phi7);6.04(2H，s,C〃2Ph);4.53-4.54(2H，d，OCi/2CH2CH2CH3);4.20-4.22(2H,m，NCi/2CH[CH3]2);3.06(3H,s,CH3);2.04-2.09(1H,m,NCH2C7/[CH3]2);1.77-1.82(2H,p,OCH2Ci/2CH2CH3);1.47-1.55(2H，m,OCH2CfiT2CH2CH3);0.96-0.99(3H,m，OCH2CH2CH2CH3);0.83-0.84(6H,d,NCH2CH[C^3]2)。實施例207-正十垸氧基-2-芐基-9-異丁基-l-甲基-(3-咔啉溴鹽(20)操作同實施例14，但使用7-正十垸氧基-9-異丁基-l-甲基-P-咔啉作為反應(yīng)原料。得淡黃色晶體0.46g，收率78%，mp202-203°C;FAB-MSm/e485;IR(KBr)3409,2957,2924，2852,1621,1579,1456,1375，1252,1219,1137，1030，820,726;H畫NMR(500MHz,DMSO-d6)S8.82-8.84(1H,d,H-3);8.65-8.66(1H,d，H-4):8.38-8.40(1H,d,H-5);7.37-7.43(4H,m，P闊;7.18-7.20(2H，d,H-6,H-8);7.07-7.09(1H，d,P闊；6.06(2H,s,CH2Ph):4.53-4.55(2H，d，NCi/2CH[CH3]2);4.20-4,22(2H,m，OC//2[CH2]8CH3);3.07(3H，s，073);2.04-2.10(1H,m，NCH2，CH3]2);1.77-1.83(2H,m,OCH2C^2[CH2]7CH3);1.44-1.50(2H，m，OCH2CH2Ci/2[CH2]6CH3);1.26-1.36(12H，m,OCH2CH2CH2[CH2]6CH3);0.83-0.86(9H,m,0[CH2]9CH3,NCH2CH[CH3]2).實施例217-苯丙氧基-2-芐基-9-異丁基-1-甲基-|3-咔啉溴鹽(21)操作同實施例14，但使用7-苯丙氧基-9-異丁基-1-甲基-P-咔啉作為反應(yīng)原料。得淡黃色晶體0.39g，收率72。％，mp204-206°C;FAB-MSm/e463;IR(KBr)3410，3023,2957,2871，1621,1579,1454,1253，1216，1137,1032，821,728;)H-NMR(500MHz,DMSO-d6)S8.81-8.83(1H,d，H-3);8.65-8.66(1H，d,H-4);8.39-8.41(1H,d,H-5);7.11-7.44(13H,m,Ph^T，H畫6，H-8);6.05(2H，s，CH2Ph);4.52-4.54(2H，d,NCH2CH[CH3]2);4.21-4.24(2H，m，OCi/2CH2CH2Ph);3.06(3H,s,CH3);2.80-2.83(2H,m,OCH2Ci72CH2Ph);2.03-2.14(3H，m,NCH2Ci/[CH3]2,OCH2CH2CfiT2Ph);0.82-0.83(6H,m,NCH2CH[Ci/3]2).合成路線2以下實施例22-27的化合物可通過合成路線2來完成實施例22l-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-(3-咔啉-3-羧酸乙酯(22)步驟A:l-(3，，4，,5，-三甲氧基)苯基-l,2,3,4-四氫-卩-咔啉-3-羧酸L-色氨酸(40.8g，200mol)、3,4，5-三甲氧基苯甲醛(40g，200mol)和冰醋酸250ml混合，加熱回流3小時；將反應(yīng)混合液倒入冰水中，氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5-6，即析出淡黃色固體，過濾，水洗，干燥，得淡黃色固體76.0g，不需純化，可直接用于下一步反應(yīng)。步驟B:l-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-l,2,3,4-四氫-P-咔啉-3-羧酸乙酯l-(3，，4，,5，-三甲氧基)苯基-l,2,3,4-四氫-P-咔啉-3-羧酸(76.0g)、無水乙醇1000ml和二氯亞砜(30ml)混合，加熱回流反應(yīng)6小時，減壓蒸除乙醇，殘留物溶于冷水，碳酸氫鈉堿化，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得黃色油狀物，乙酸乙酯重結(jié)晶，35析出白色晶體，過濾，乙醚洗滌，干燥，得白色固體53.0g。不需要進一步純化，可直接用于下一步反應(yīng)。步驟C:l-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-p-咔啉-3-羧酸乙酯l-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-l，2，3，4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸乙酯(53.0g，130mmo1)、硫(16g，500mmo1)、二甲苯(250ml)混合，加熱回流10小時，冷卻，析出黃色晶體，過濾，冷二甲苯洗滌，隨后石油醚充分洗滌，干燥，得黃色固體。將上述固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色晶體46.3g，收率87%，mp229-230°C;FAB-MSm/e(M+1)407;IR(KBr)3252，2991，2940，2832，1711，1625，1588，1501，1455，1391，1248，1127，1006，840，745;，H-畫R(500MHz,CDC13)59.28(1H,s,8,80(1H，s，H-4);8.20-8.22(1H，d,H-8);7.58-7.63(2H,m,H網(wǎng)5，H-6);7.36-7.39(lH,.m，H-7);4.51-4.55(2H,m，OCH2CH3);3.87-3.89(9H，m,OC刷；1.47-1.50(3H,m，OCH2CH3).實施例23乙基l-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-9-正丁基-P-咔啉-3-羧酸酯(")l-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-卩-昨啉-3-羧酸乙酯(4.1g，10mmol)、DMF(200ml)混合，室溫攪拌至澄清，加入60XNaH(1.2g，30mmo1)，攪拌至無氣泡產(chǎn)生，滴加碘代正丁垸(30mmo1)，室溫攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤檢測。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，飽和鹽水洗，加入乙醇100ml，濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至23，減壓濃縮至干，無水乙醇帶水數(shù)次，得黃色油狀物，丙酮重結(jié)晶，得黃色固體。將固體溶于水中，碳酸氫鈉堿化，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用乙醚重結(jié)晶，得白色晶體3.2g，收率69%，mpl38-139。C;FAB-MSm/e(M+1)463;IR(KBr)3433，3065，2933，1711，1621，1583，1505，1450，1413，1368，1260，1237，1128，1006，739;'H-畫R(500MHz，CDC13)S8.89(1H，s，H-4);8.25-8.26(1H,d,H-8);7.62-7.65(1H,m,H-5);7.47-7.49(1H,d，H-6);7.36-7.39(1H，m，H-7);6.83(2H,s,P,;4.51-4.55(2H,m,OC7/2CH3);3.95-3.98(2H,m,NC〃2CH2CH2CH3);3.89-3.91(9H,m，OCH3);1.46-1.49(5H,m,OCH2C^3,NCH2Ci/2CH2CH3);0.95-0.99(2H，m,NCH2CH2CH2CH3);0.70-0.73(3H,m,NCH2CH2CH2C/f3).實施例24l-(3，，4，,5，-三甲氧基)苯基-9-正丁基-P-咔啉-3-羧酸(24)乙基9-正丁基-l-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-P-咔啉-3-羧酸酯(5mmo1)、乙醇(100ml)、氫氧化鈉(2.0g,50mmo1)、水(200ml)混合，室'溫攪拌反應(yīng)24小時，冰水冷卻，濃鹽酸調(diào)pH至56,減壓蒸出乙醇，析出黃色固體，過濾，水洗，干燥，得黃色固體2.0g，收率97%，mp215-216。C;FAB-MSm/e(M+1)435;IR(KBr)3300，2962，2873，1736，1620，1584，1506，1456，1410，1362，1304，1238，1125，1002，957，824，737;'H陽醒R(500MHz,CDC13)58.93(1H，s，H-4);8.45-8.47(1H，d，H-8);7.64-7.73(2H,m,H畫5，H-6);7.35-7.38(1H,m，H-7);6.91(2H,s，PhH);3.99-4.02(2H,m，NC/f2CH2CH2CH3);3.78-3.82(9H，m,OC刷；1.39-1.45(2H,m，NCH2CH2CH2CH3);0.91-0.95(2H,m,NCH2CH2C^2CH3);0.65-0.68(3H,m,NCH2CH2CH2C//3)。實施例25N-羥乙基-l-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-9-正丁基-p-咔啉-3-甲酰胺(25)乙基9-正丁基-l-(3，,4',5，-三甲氧基)苯基-(3-咔啉-3-羧酸酯(10mmol)、無水乙醇(150ml)、60X氫化鈉(15mmol)、羥乙胺(10ml),加熱回流，TLC跟蹤檢測，反應(yīng)畢，將反應(yīng)混合液傾入冰水和乙酸乙酯的混合液中，分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得白色晶體3.6g，收率74%，mp197-198。C;FAB匿MSm/e(M+1)478;IR(KBr)3354，2955，2932，2871，1644，1620，1584，1533，1503，1446，1368，1231，1129，1055，1004，735;''H-畫R(500MHz，CDC13)58.96(1H,s,H畫4);8.25-8.26(1H,d,H-8);7.61-7.65(1H,m,H-5);7.46-7.47(1H,d,H-6);7.35-7.38(1H，m,H-7);6.80(2H,s，P,3.91-3.98(5H,m,CO/3,NC#2CH2CH2CH3);3.85-3.87(2H,m,NHCH2C#2OH);3.66-3.69(2H,m,NHCW2CH2OH);1.44-1.51(2H,m，NCH2CH2CH2CH3);0.94-1.02(2H,m,NCHzCHzCH^CHO;0.71-0.74(3H，s,NCH2CH2CH2CH3)。實施例261-(3，,4，，5，-三甲氧基)苯基-(3-咔啉(26)步驟A與實施例22的操作相同。步驟B:化合物l-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-l,2，3,4-四氫-P-咔啉-3-羧酸(38.2g)，水(1000ml)混合，加熱至沸騰，攪拌下加入重鉻酸鉀(180g)和冰醋酸(240ml)，保溫反應(yīng)10分鐘，冰水冷卻反應(yīng)混合液至室溫，加入亞硫酸氫鈉(90g),攪拌反應(yīng)5分鐘，隨后用氫氧化鈉中和反應(yīng)混合液至pH8，乙酸乙酯萃取，濃縮至干，得棕褐色油狀物；無水乙醇重結(jié)晶，得白色晶體20g，收率60%，mp167-169。C;FAB誦MSm/e(M+1)335;IR(KBr)3556,3309，2937，2832，1624，1583，1502，1456，1404，1346，1232，1126，1000，827，751;'H-畫R(500MHz,CDC13)58.79(1H,s,N司；8.52-8.53(1H,d,H-3);8.14-8.16(1H,d,H-5);7.91-7.92(1H,d，H-8);7.52-7.57(2H,m，H隱6，H-7);7.29-7.32(1H,m,H-4);7.13(2H,s,P闊；3.90(9H,s,CO/3).實施例27l-(3，,4，，5'-三甲氧基)苯基-9-正丁基-P-咔啉(27)l-(3，，4，,5，-三甲氧基)苯基-卩-咔啉(1.67g，5mmo1)、DMF(100ml)混合，室溫攪拌至澄清，加入60XNaH(0.6g，15mmd)，攪拌至無氣泡產(chǎn)生，滴加碘代正丁垸(15mmo1)，室溫攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤檢測，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)38混合物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，合并萃取液，水洗，飽和鹽水洗，加入乙醇100ml，濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至23，減壓濃縮至干，無水乙醇帶水數(shù)次，得黃色油狀物，丙酮重結(jié)晶，析出黃色晶體。過濾，丙酮洗，乙醚洗滌。將固體溶于水中，碳酸氫鈉堿化，乙酸乙酯萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，活性炭脫色，過濾，減壓濃縮，殘留物用乙醚或乙醚/石油醚重結(jié)晶，得白色晶體1.4g，收率83%，mpll8-119。C;FAB-MSm/e(M+1)391;IR(KBr)3013，2959，2931，2835，1617，1582，1505，1450，1410，1362，1238，1123，997，831，751;'H-NMR(500MHz,CDC13)S8.49-8.50(1H，d，H-3);8.17-8.19(1H,d,H-8);7.98-7.99(1H,d,H-5);7.57-7.61(1H，m,H-7);7.43-7.45(1H，d，H-6);7.30-7.32(1H,m,H-4);6.83(2H,s,P,;3.98-4.01(2H，m，NCi72(CH2)2CH3);3.89-3.92(9H，m,OCi/3);1.44-1.47(2H,m,NCH2Ci/2CH2CH3);0.94-1.01(2H,m,NCH2CH2C/T2CH3);0.70-0.73(3H，m，2H,m，NCH2CH2CH2C/f3).合成路線3以下實施例28-30的化合物可通過合成路線3來完成實施例28乙基P-咔啉-l-羧酸酯(28)步驟A:乙基1,2，3，4-四氫-卩-咔啉-l-羧酸酉旨色胺鹽酸鹽(19.61g，lOOmmol)、乙醛酸乙酯(30.6g,25Ommo1)和無水乙醇(400ml)混合，室溫攪拌反應(yīng)3小時，然后加熱回流5小時，減壓蒸除乙醇，得淡黃色油狀物，丙酮重結(jié)晶，得淡黃色固體，即為產(chǎn)品得鹽酸鹽。將<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>鹽酸鹽溶于水，碳酸氫鈉堿化，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，活性炭脫色，過濾，減壓濃縮，得黃色油狀物，乙醚/石油醚重結(jié)晶，得黃色針狀晶體21.3g，不需要純化即可直接用于下一步反應(yīng)。步驟B:乙基P-咔啉-l-羧酸酯乙基1,2，3,4-四氫-p-咔啉-l-羧酸酯(12.2g，50mmo1)、二甲苯(200ml)、硫(4.8g，150mmol)混合，加熱回流6小時，冰箱冷置，析出黃色固體；過濾，先用少量二甲苯洗，隨后用大量石油醚洗，乙醇重結(jié)晶，？得白色晶體8.4g，收率70%，mp124-125°C;FAB-MSm/e(M+1)241;IR(KBr)3397,3061，2979，2898，1675，1625，1467，1314，1255，1214，1190，1074，846,727;'H畫畫R(500MHz，CDC13)59.93(1H，s，NH);8.60-8.61(lH，d,H-3);8.14-8.16(2H,m，H-4，H-5);7.56-7.63(2H,m，H-7，H-8);7.32-7.35(1H，m，H-6);4.59-4.63(2H，m,OC^2CH3);1.53-1.56(3H,m,OCH2Ci/3).實施例29乙基9-正丁基-(3-咔啉-l-羧酸酯(29)乙基j3-咔啉-l-羧酸酯(2.4g,lOmmol)、DMF(50ml)、60%氫化鈉(0.6g,20mmol)混合，室溫攪拌反應(yīng)5分鐘，加入碘代正丁垸(5ml),室溫攪拌，TLC跟蹤檢測，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入冷水中，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，加入乙醇50ml，濃鹽酸酸化，減壓濃縮至干，無水乙醇帶水，丙酮重結(jié)晶，析出黃色固體，過濾，乙醚洗絡(luò)。將固體溶于水，碳酸氫鈉堿化，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，活性炭脫色，減壓濃縮至干，乙醚重結(jié)晶，得淺黃色油狀物2.2g，收率74%;FAB畫MSm/e(M十1)297..實施例309-正丁基-(3-咔啉-1-羧酸(30)乙基9-正丁基-(3-咔啉-l-羧酸酯(1.48g，5mmol)、水(50ml)、乙醇(30ml)、氫氧化鈉(1.2g，30mmol)混合，室溫攪拌反應(yīng)12小時，反應(yīng)液用冰水冷卻，濃鹽酸調(diào)節(jié)pH6.0左右，減壓蒸除乙醇，得黃色固體，過濾，水洗，干燥，無水乙醇重結(jié)晶，得淺黃色固體1.3g，收率97%，mpl33-134。C;FAB-MSm/e(M+1)269;IR(KBr)3008,2955，2873,1667,1622，1594，1516，1467，1309，1242，1208,1127，1094,1014,893，838,752;!H-NMR(500MHz，CDC13)58.35-8.40(3H，m,H-3,H-4，H-5);7.77-7.79(1H，d，H-6);7.66-7.70(1H,t，H陽7);7.33-7.37(1H，t，H隱8);4.62-4.65(2H，t，NCi/2CH2CH2CH3);1.64-1.67(2H,m,NCH2Ci/2CH2CH3);1.20-1.25(2H,m,NCH2CH2Ci72CH3);0.83-0.86(3H，t,NCH2CH2CH2Ci/3)合成路線4以下實施例31-45的化合物可通過合成路線4來完成實施例313-羥甲基-9-芐基-(3-咔啉(31)乙基9-節(jié)基-|3-咔啉-3-羧酸酯(lOmmol)、THF(200ml)、LiBH4GOmmol)混合后，室溫攪拌反應(yīng),TLC(石油醚/丙酮二1/1)跟蹤檢測，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)混合液緩慢倒入200ml冰水中，攪拌反應(yīng)10分鐘，滴加濃鹽酸至pH2，室溫攪拌4小時。混合物用冰水冷卻，氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至9,乙酸乙酯萃取，水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，丙酮重結(jié)晶，得白色晶體1.5g，收率52%，mpl20-12rC;-FAB-MSm/e(M+1)289;IR(KBr)3170，2938，1627，1559，1495，1467，1363，1264，1205，1048;'H-畫R(500MHz,CDC13)S8.73(1H，s，H-l);8.13-8.15(1H，H-4);7.96(1H，s,H-5);7.54-7.58(1H,m，H-8);7.41-7.43(1H,d，H-7);7.28-7,31(1H,m，H-6);7.11-7.27(5H,m,Ph/^;5.51(2H,s，CH2PhH);4.94(2H,m,Ci/2OH);4.01(1H，s，CH2C^。實施例323-羥甲基-9-苯丙基-(3-咔啉(32)操作同實施例31，但使用乙基9-苯丙基-(3-咔啉-3-羧酸酯為原料。得白色晶體2.0g，收率63%，mp98-10(TC;FAB隱MSm/e(M+l)317;IR(KBr)3382，3031，2949，2929，2860，1622，1550，1496，1468，1333，1278，1242，1064，1006，872，753;'H-畫R(500MHz,CDC13)58.73(1H，s,H-l);8.12'-8.14(1H，d,H-4);7.94(1H，s，H-6);7.56-7.60(1H,m,H-5);7.36-7,38(1H，d,H-8);7.15-7,38(6H，m，H-7，P,;4.94(2H，s,C即H);4.36-4.40(2H,m，NOT2CH2CH2Ph);2.70-2.73(2H，m，NCH2CH2Ci/2Ph);2.22-2.29(2H，m,NCH2OT2CH2Ph)。實施例333-羥甲基-9-正丁基-l-甲基-p-咔啉(33)操作同實施例31，但使用乙基9-正丁基-l-甲基-(3-咔啉-3-羧酸酯為原料。得白色晶體2.1g，收率78%，mpll5-116°C;FAB掘m/e(M+1)269;IR(KBr)3153，2967，2918，2838，1619，1557，1477，1362，1278，1245，1208，1075，988，871，741;H-畫R(500MHz,CDC13)58.79-8.81(1H,m,H-4);8.52(1H,s,H-6);8.28-8.32(1H,m,H-5);8.14-8.16(1H,d,H-8);7.96-8.00(1H，m，H-7);5.61(2H，s,Ci/2OH);5.15-5.19(2H,m,NOT2CH2CH2CH3);3.77(3H,s,CH3);2.46-2.54(2H,m，NCH2C^2CH2CH3);2.08-2.18(2H，m，NCH2CH2OT2CH3);1.66-1.69(3H:m,NCH2CH2CH2CH3)。實施例343-羥甲基-9-(4，-氟)芐基-l-甲基-(3-咔啉(34)操作同實施例31，但使用乙基9-(4，-氟)芐基-l-甲基-P-咔啉-3-羧酸酯為原料。得白色晶體2.3g，收率72%，mpll4-115。C;FAB隱MSm/e(M+1)321;IR(KBr)3188，3044，2925，2870，1619，1564，1506，1477，1456，1345，1282，1208，1125，1039，839，744;'H-畫R(500MHz，CDC13)58.13-8.16(1H,m,H-4);7.87(1H,s,H-6);7.52-7.59(1H,m,H-5);7.25-7.36(2H,m,H陽7，H畫8);7,25-7.26(1H,m,P崎6.91-6.98(4H，m，P闊；5.74(2H,s,C股h);4.91(2H，s，C仏OH);2.91(3H,s，C刷實施例351-(3，,4，,5'-三甲氧基)苯基-3-羥甲基-9-正丁基-p-咔啉(35)操作同實施例31，但使用乙基l-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-9-正丁基-P-咔啉-3-羧酸酯為原料。得白色晶體3.2g，收率76%，mpl27-128°C;FAB-MSm/e(M+1)421;'IR(KBr)3338，3181，3061,2986，2832，1621，1583，1505，1465，1409，1366，1297，1235，1179，1126，1051，998，833，739;1'H-—NMR(500MHz,CDC13)58.30-8.31(1H,d,H-4);8.20(1H,s，H-6);7.57-7.65(2H，m，H-5,H-8);7.25-7.29(1H,m,H-7);6.84(2H,s,P,;4.72-4.74(2H，d，C/72OH);3.93-3.97(2H，m,NCH2CH2CH2CH3);3.80(6H,s,OC^3);3.75(3H,s,OC#3);1,31-1.39(2H,m,NCH2C^2CH2CH3);0.86-0.92(2H,m，NCH2CH2C/y2CH3);0.62-0.66(3H,m,NCH2CH2CH2CH3)。實施例363-醛基-9-芐基-(3-咔啉(36)3-羥基-9-節(jié)基-(3-卩卡啉(lOmmol)、乙腈(250ml)、活性Mn02(lOOmmol)混合，加熱回流，TLC跟蹤檢測。反應(yīng)完畢，過濾除去Mn02，減壓濃縮至干，43得黃色固體。將固體溶于乙酸乙酯，活性炭脫色，減壓濃縮，丙酮重結(jié)晶，得白色晶體2.1g，收率73%，mpl39-140"C;FAB-MSm/e(M+1)287;IR(KBr)3061，2938，2814，2724，1702，1622，1579，1497，1464，1358，1332，1268，1178，1055，1025，901，728;'H-畫R(500MHz,CDC13)S10.31(1H,s,C夠；8.97(1H,s,H畫l);8.80(1H,s,H-4);8.26-8.28(1H,d,H-6);7.66-7.70(1H，m,H-5);7.54-7.56(1H,d，H-7);7.42-7.46(1H，m,H-8);7.15-7.31(5H，m，P闊；5.64(2H,s,C附h)。實施例373-醛基-9-苯丙基-P-咔啉(37)操作同實施例36，但使用3-羥甲基-9-苯丙基-P-咔啉為反應(yīng)原料。得白色晶體2.2g，收率70%，mp97-98。C;FAB網(wǎng)MSm/e(M+l)315;IR(KBr)3386，3061,3024，2929，2884，2791，2710，1702，1622，1579，1501，1467，1369，1333，1252，1175，1023，卯5，738;!H-NMR(500MHz,CDC13)510.83(1H,s,CM));9.32(1H，s,H-l);8.96(1H,s,H畫4);8.35-8.37(1H,d,H-6);7.85-7.89(1H,m,H匿5);7.55-7.61(2H,m,H-7,H-8);7.13-7.30(5H，m，Phi/);4.64-4.67(2H,m,NCi72CH2CH2Ph);2.79-2.82(2H，m,NCH2CH2Ci72Ph);2.34-2.38(2H,m，NCH2C^2CH2Ph)。實施例383-醛基-9-正丁基-l-甲基-(3-咔啉(38)操作同實施例36，但使用3-羥甲基-9-正丁基-l-甲基-P-咔啉為反應(yīng)原料。得白色晶體1.9g，收率71%，mpl03-104。C;FAB-MSm/e(M+1)267;IR(KBr)3342，3059，3019，2958，2930，2869，1679，1619,1570，1456，1370，1337，1297，1248，1196，1112，961，736;!H-畫R(500MHz,CDC13)510.45(1H，s,C肌)；8.67(1H，s,H-4);8.21-8.23(1H，d,H-6);7.40-7.73(3H，m，H-5,H-7,H-8);4.61-4.65(2H,m，NCH2CH2CH2CH3);3.27(3H,s,Ci/3);1.87-1.93(2H,m，NCH2CH2CH2CH3);1.46-1.52(2H,m，NCH2CH2Ci/2CH3);0.99-1.03(3H,m,NCH2CH2CH2CH3)。實施例393-醛基-9-(4，-氟)芐基-l-甲基-P-咔啉(39)操作同實施例36，但使用3-羥甲基-9-(4，-氟)芐基-l-甲基-(3-咔啉為反應(yīng)原料。得白色晶體2.1g，收率66%，mpl37-139°C;FAB-MSm/e(M+l)319;IR(KBr)3339，3060，3020，2948，1678，1616，1564，1511，1458，1381，1335，1294，1258，1206，1126，966，837，739;'H-畫R(500MHz，CDC13)S10.32(1H,s,CM));8.68(1H,s，H畫4);8.24-8.26(1H，d，H-6);7.62-7.66(1H，m,H-5);7.41-7.45(2H,m,H-7，H-8);6.93-7.01(4H,m,P,;5.88(2H，s,NC7/2Ph);3.04(3H,s，C刷。實施例401-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-3-醛基-9-正丁基-P-咔啉(40)操作同實施例36，但使用1-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-3-羥甲基-9-正丁基-卩-咔啉為反應(yīng)原料。得白色晶體3.0g，收率72%，mpl50-151°C;FAB匿MSm/e(M+l)419;IR(KBr)3059，3002，2958，2809，1694，1618，1582，1505，1464，1410，1363，1244，1203，1124，1001，969，851，754;'H-雨R(500MHz,CDC13)S10.26(1H，s,C好O);8.76(1H，s,H-4);8.25-8.27(1H,d,H-6);7.64-7.68(1H，m，H-5);7.49-7.51(1H，d,H-8);7.38-7.42(1H,m，H隱7);6.84(2H,s,Ph/Z);3.98-4.02(2H,m，NC^^zCHzCHzCHs);3.93(3H，s，OCi/3);3.91(6H,s,OC〃3);1.48-1.56(2H，m，NCH2C〃2CH2CH3);0,96-1.06(2H,m，NCH2CH2C^2CH3);0.73-0.76(3H,m，NCH2CH2CH2C//3).實施例419-芐基-(3-咔啉-3-醛基縮氨基硫脲(41)3-醛基-9-節(jié)基-(3-咔啉(2mmo1)、氨基硫脲(2mmo1)、無水乙醇(100ml)混合，加熱回流12小時，反應(yīng)過程中淡黃色析出固體。冷卻至室溫，過濾，得黃色固體。無水乙醇重結(jié)晶三次，得黃色固體0.48g，收率67%，mp244-246。C;FAB-MSm/e(M+1)360;IR(KBr)3393，3279，3175，3025，2924，2748，1626,1596，1538，1497，1465，1360，1332，1296，1214，1097，1003，734;iji-NMR(500MHz,DMSO-d6)S11.53(1H,s，NH);9.07(1H，s,NH);9.02(1H，s，H-l);8.27-8.30(3H,m,H-4,H-8,CH:NN用；8.09(1H,s,H-5);7.75-7.77(1H，d,H-7);7.59-7.64(1H，m,Ci/=N);7.27-7.36(6H,m、H畫6，P,;5.78(2H，s，NC#2Ph)。實施例429-苯丙基-卩-咔啉-3-醛基縮氨基硫脲(42)操作同實施例41，但使用3-醛基-9-苯丙基-p-咔啉為反應(yīng)原料。得黃色固體0.51g，收率68%，mp225-226。C;FAB-MSm/e(M+l)388;IR(KBr)3385，3237，3160，3025，2936，1626，1593，1527，1495,1354，1331，1292，1246，1087，834，743;^-畫R(500MHz,DMSO-d6)S11.53(1H,s，NH);.9.05(1H，s,麗)；8.94(1H,s，H-l);8.24-8.30(3H，m，H-4,H-8，CH=NN";8.08(1H,s,H-5);7.60-7.69(2H，m,H-7,CfiT=N);7.23-7.35(6H，m,H-6,P闊；4.52-4.55(2H，m,NCH2CH2CH2Ph);2.65-2.69(2H,m，NCH2CH2OT2Ph);2.10-2.18(2H,m，NCH2C//2CH2Ph)。實施例439-正丁基-l-甲基-(3-咔啉-3-醛基縮氨基硫脲(43)操作同實施例41，但使用3-醛基-9-正丁基-l-甲基-P-咔啉為反應(yīng)原料。得黃色固體0.4g，收率59%，mp214-216。C;FAB-MSm/e(M+l)340;IR(KBr)3404，3275，3168，3104，2958，2927，2864，2769，1620，1600，1532，1453，1367，1329，1247，1203，1063，819，735;'H-畫R(500MHz,DMSO-d6)511.52(1H,s,闊；8.91(1H，s,NH);8.30(1H,s,H-4);8.22-8.24(2H,m,H-8，CH:麗司；8.06(1H,s,H-5);7.72-7.74(1H，m，H-7);7.59-7.63(1H,m,,CfT=N);7.31-7.34(IH,m，H-6);4.57-4.68(2H,m,NCH2CH2CH2CH3);2.98(3H，s,C刷；1.71-1.80(2H，m,恥恥恥113);1.34-1.43(2H，m,NCH2C^2CH2CH3);0.90-0.94(3H，m,NCH2CH2CH2CH3).實施例449-(4，-氟)芐基-1-甲基-(3-咔啉-3-醛基縮氨基硫脲(44)操作同實施例41，但使用3-醛基-9-(4，-氟)芐基-l-甲基-P-咔啉為反應(yīng)原料。得黃色固體0.52g，收率66%，mp244-245°C;FAB-MSm/e(M+1)392;IR(KBr)3401，3271，3175，3104，2939，2769，163，1601，1530，1455，1359，1329，1288，1213，1155，1103，1061，1003，838，742;!H隱畫R(500MHz，DMSO-d6)S11.54(1H,s,N用；8.97(1H，s,N巧;8.28-8.31(2H,m,H-4,H-8);8.21(1H，s，CH二NN用；8.09(1H,s,H-5);7.66-7.69(1H，d，J=10.5Hz,CJ7=N);7.57-7.61(1H，m，H-7);7.33-7.36(1H，m,H-6);6.98-7.14(4H,m，P闊；5.91(2H，s,NCAPh);2.90(3H,s，C刷.。實施例45l-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-9-正丁基-P-咔啉-3-醛基縮氨基硫脲(45)操作同實施例41，但使用1-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-3-醛基-9-正丁基-|3-咔啉為反應(yīng)原料。得黃色固體0.73g，收率74。％，mpl45-147°C;FAB-MSm/e(M+l)492;IR(KBr)3525，3351，3150，2958，2936，2827，1618，1572，1538，1503，1462，1436，1332，1233，1127，1098，978，834，733;，H畫畫R(500MHz,DMSO-d6)511.59(1H,s，N用；9.10(1H，s,N用;8.26-8.35(3H,m,H-4,H-8，CH=NN/0;8.13(1H,s,H-5);7.61-7.70(2H，d,CH=N,H-7);7.33-7.37(1H,m，H-6);6.88(2H，s，Ph^);3.93-3.97(2H,m,NC/f2CH2CH2CH3);3.81(6H,s,OC刷；3.77(3H,s,OC刷；1.36-1.42(2H,m,NCH2C^2CH2CH3);0.89-0.95(2H,m,NCH2CH2Ci/2CH3);0.64-0.68(2H，m:NCH2CH2CH2CH3)。合成路線5以下實施例46-47的化合物可通過合成路線5來完成實施例463-羥甲基-9-苯丙基-2-芐基-(3-咔啉溴鹽(46)將3-羥甲基-9-苯丙基-卩-咔啉(0.25g，lmmol)、乙酸乙酯(50ml)和溴化芐(10ml)混合，加熱回流反應(yīng)12小時，反應(yīng)液冷卻，過濾，乙醚洗滌，得黃色固體。將黃色固體加入100ml無水乙醇中，加熱溶解，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至40ml，冰箱重結(jié)晶，得黃色晶體0.40g，收率80%，mp241-242。C;'FAB-MSm/e407;IR(KBr)3228,3026，3004，2942,1641，1606，1513,1458,1338,1205，1132，1089,740;'H-畫R(500MHz,DMSO-d6)59.97(1H,s,H-l);8.93(1H,s,H-4);8.60-8.62(1H，d,J=10.0Hz，H-6);7.97-7.99(2H,m，H-5,H-7);7.11-7.52(IIH，m，H-8，Ph^);6.10(2H，s，Ci2Ph);4.87(2H，s,C^zOH);4.70-4.74(2H,m，NOT2CH2CH2Ph);2.67-2.71(2H,m,NCH2CH2Ci/2Ph);2.19-2.23(2H，m,NCH2OT2CH2Ph).實施例473-醛基-9-苯丙基-2-芐基-(3-咔啉溴鹽(47)操作同實施例46，但使用3-醛基-9-苯丙基-(3-咔啉為反應(yīng)原料。得黃色晶體0.16g，收率32%，mpl80-18rC;FAB-MSm/e405;IR(KBr)2965,2930,1709，1630，1522,1457,1340，1254,1178,1106,772;48tH畫畫R(500MHz,DMSO-d6)510.31(1H，s，H-1);10.20(1H,s，H-4);9.53(1H，s,H-6);8.70-8.72(1H,d,J=10.0Hz，H-5);8.08-8.10(1H,d，J=10.5Hz，H-7);7.96-8.00(1H，m,H-8);7.11-7.66(IOH，m,6.50(2H,s,CH2Ph);4.87(2H，s,Cff2OH);4.83-4.87(2H,m，NC7/2CH2CH2Ph);2.70-2.74(2H，m,NCH2CH2CH2Ph);2.26-2.29(2H,m,NCH2OT2CH2Ph).合成路線6以下實施例48的化合物可通過合成路線6來完成實施例483-醛基-9-苯丙基-卩-咔啉亞硫酸氫鈉加成鹽(48)將3-醛基-9-苯丙基-(3-咔啉(2mmo1)加入25ml亞硫酸氫鈉飽和溶液中，室溫攪拌反應(yīng)12小時，過濾，50%的乙醇溶液洗滌，得淡黃色固體。將淡黃色固體溶于100ml50%的乙醇溶液，加熱回流，直至溶液澄清，趁熱過濾，濾液冷卻至室溫，析出白色固體，過濾，50%的乙醇溶液洗滌，干燥，得白色固體0.14g，收率32.3%，mp132-133°C;FAB-MSm/e418.合成路線7以下實施例49-51的化合物可通過合成路線7來完成實施例491-醛基-9-苯丙基-(3-咔啉(49)'將9-苯丙基-l-甲基-(3-咔啉(lOmmol)、二氧化硒(20mmo1)置于100ml圓底燒瓶中，然后加入50ml新蒸的1,4-二氧六環(huán)，加熱回流4小時，趁熱過濾，并用少量乙酸乙酯洗滌，濾液減壓濃縮再加少量硅膠旋干，硅膠柱層析，V(石油醚)V(乙酸乙酯"lO:l-4:1洗脫，收集產(chǎn)物點，減壓濃縮，得黃色固體，產(chǎn)率70%，mp69-70°C;.ESI-MSforC21H18N20[M+H]+,Calcd:314，F(xiàn)ound:337;IR(KBr，cm")3059，3028,2943,2917,2826,1703,1620,1541,1442,1419,1369,1340,1182,1086,1038,930,858,828，754,744;丄H隱雨R(CDCl3,300MHz)&10.30(1H,s,CHO),8.64(1H,d，H-3),8.18-8.13(2H，t,H-4,H-8),7.62(1H,t,ArH)，7.39-7.34(2H，m,ArH)，7.29-7.26(2H，m,ArH)，7.18-7.14(3H,m，ArH),4.91(2H,m，NCH2),2.72(2H,m,NCH2CH2CH2),2.14(2H,t,NCH2CH2);實施例509-苯丙基-(3-咔啉-1-醛基縮氨基硫脲(50)在50ml圓底燒瓶中加入l-醛基-9-苯丙基-P-咔啉(lmmol)，氨基硫脲(lmmol)和乙醇(30ml)，于85。C油浴攪拌回流過夜，有黃色晶體析出，減壓濃縮至約10ml,冰箱重結(jié)晶，抽濾，干燥得黃色晶體，產(chǎn)率77%，mp187-188°C;ESI-MSforC22H21N5S[M+H]+,Calcd:387，F(xiàn)ound:388;iH-NMR(畫SO，300MHz)5:12.14(1H,s,麗)，8.80(1H,s,H-3)，8.62(lH,m，ArH),8.57-8,54(2H,m,ArH),8.44(1H，m，ArH),7.77(2H，s,ArH)，7.41(1H,s,ArH),7.21-7.19(2H,d,ArH),7.13-7.11(2H,d,ArH),4.72(2H，s,NCH2)，2.66(2H,m,NCH2CH2)，2.03(2H，m,NCH2CH2CH2).實施例519-苯丙基-(3-咔啉-1-醛縮甲氧胺(51)稱取氫氧化鈉(lmmol)于小燒杯，加約1ml水溶解，再加入甲氧胺(lmmol)，待其全溶后加入盛有l(wèi)-酸基-9-苯丙基-P-咔啉(lmmol)的乙醇液(30ml)的50ml圓底燒瓶中，室溫攪拌2h，TLC跟蹤檢測，待其反應(yīng)完全后停止反應(yīng)，減壓濃縮，冰箱放置，抽濾得黃色晶體，產(chǎn)率82%，mp123-124。C;ESI-MSforC22H21N30,[M+H]Calcd:343，F(xiàn)ound:344;iH-固R(CDCl3,300MHz)S:8.53(1H,d,H-3),8.16畫8.13(2H,s,ArH:CHN),7.67-7.61(lH，m，ArH),7.38-7.36(lH，m，ArH)，7.36-7.33(lH，m,ArH):7.30-7.25(3H,m,ArH),7.21-7.18(3H,m,ArH)，4.74(2H,t,NCH2)，2,85(2H，t,NCH2CH2CH2),2.31(2H,m,NCH2CH2),L66(3H,S，OCH3);13C-NMR(DMSO,300MHz)S:142.18,141.48,140.27，137.23，131.37:130.62，128.94，128.71,126.53，123.01,121.58，120.28,119.66，117.89,113.98:111.12,43.82，32.86,32.09。合成路線8以下實施例52-53的化合物可通過合成路線8來完成實施例52TV-(4-(3-咔啉-苯氧乙酰)苯丙氨酸乙酯(52)步驟A:l-(4'-羥基)苯基-l,2,3,4-四氫-(3-咔啉-3-羧酸在250ml圓底燒瓶中加入L-色氨酸(12.24g，60mmol)、對羥基苯甲醛(7.38g，60mmol)和冰醋酸(150ml)，混合物85'C油浴攪拌10h，有白色固體析出，停止反應(yīng)，冷卻至室溫后，將混合物傾入冰水，用氫氧化鈉溶液調(diào)pH至5-6，冰箱放置2-3h，抽濾，水洗，干燥，得淡黃色固體，產(chǎn)率96%，mp233-235。C。步驟B:l-(4，-羥基)苯基-(3-咔啉將l-(4，-羥基)苯基-l,2,3,4-四氫-卩-咔啉-3-羧酸(50mmo1)加入500ml水中，加熱至沸后，攪拌下先后加入350ml10%的重鉻酸鉀溶液和100ml冰醋酸，繼續(xù)加熱攪拌反應(yīng)5分鐘，冷卻反應(yīng)液至室溫，抽濾，所得固體再用氫氧化鈉溶液溶解，濾出不溶物雜質(zhì)，濾液用HCl調(diào)pH至6-7，有大量黃色沉淀析出，抽濾，干燥，得黃色固體，產(chǎn)率60%。不需純化即可直接用于下一步反應(yīng)。步驟C:l-(4'-乙氧基羰基亞甲氧基)苯基-P-咔啉在250ml圓底燒瓶中加入l-(4'-羥基)苯基-卩-咔啉(5.2g，20mmo1)、經(jīng)研磨成粉末的無水碳酸鉀(40mmol)和干燥過的丙酮100ml，7(TC油浴加熱攪拌，回流lh后滴加氯乙酸乙酯(40mmo1),繼續(xù)回流過夜。TLC跟蹤檢測，反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓旋干，硅膠柱層析(V(石油醚)V(乙酸乙酯^3:l洗脫)，得黃色固體，產(chǎn)率90%，mpl75-176。C;ESI-MSforC21H18N203[M+H]+,Calcd:346.38F'ound:347.40;IR(KBr，cm-1)v:3362，3056,2975,2877，1751,1606，1506，1462，1278，1232，1070，832，746，604;'H畫固R(CDCl3,300MHz)S:8'44(1H,d,ArH),8.36(1H,d，ArH),8.13(1H，d，ArH),8.08(1H,d，ArH),7.63(1H,t,ArH)，7.51(1H,d,ArH),4.24(2Hq，CH2),4.04(2H,s,OCH2C02)，1.27(3H,t,CH3);13C-NMR(CDC13,300MHz)S:168.91，158.11,142.83，141.03，138.99,133.74，132.16,129.92，129.70,128.47，121.79,120.13,115.05，113.66，112.06,65.50,61.74,14.52。步驟D:l-(4，-乙氧基羰基亞甲氧基)苯基-(3-咔啉(30mmol)、氫氧化鈉(150mmol)水溶液80ml，和乙醇80ml，油浴攪拌回流1.5小時，反應(yīng)畢，用10。/。HCl溶液調(diào)pH至5-6，有黃色絮狀沉淀析出，冰箱放置冷卻，抽濾的黃色固體，烘干，產(chǎn)率95%，mp192-194°C;ESI-MSforC19H14N203[M—H]—,Calcd:318.33Foqnd:317.35;IR(KBr,cm")v:3368,3053,2972，2839，1727,1689,1587,1459，1421,1334，1241，1144，1022,958,739,667,605;^-NMR(DMSO，300MHz)5:11.47(1H,s,NH),8.39(1H,d,H-3)，8.22(IH，d，H-4)，8.04(1H，d,H-8),7.95(2H,d,ArH),7,62(1H，d，H-5),7.52(1H，m,H-6),7.23(1H,m,H-7),7.10(2H,m，ArH),4.71(2H，s，C^2).步驟E:TV-(4-(3-咔啉-苯氧乙酰)苯丙氨酸乙酯在50ml圓底燒瓶中，加入步驟D所得固體(5mmo1)、縮合劑N，N'-羰基雙咪唑(lOmmol)禾n30ml干燥的DMF，5(TC水浴攪拌lh后，再加入L-苯丙氨酸乙酯(5mmo1)，5(TC水浴繼續(xù)攪拌反應(yīng)24h，'TLC跟蹤檢測，反應(yīng)完畢，停止反應(yīng)，減壓濃縮至油狀物，硅膠柱分離，V(石油醚):V(乙酸乙酯"4:l洗脫，收集產(chǎn)物點，減壓濃縮，得白色針晶體，產(chǎn)率81%，mpl02-103'C;ESI-MSforC30H27N3O4[M+H]+,Calcd:493.55,Found:494.65;IR(KBr，cm")v:3413,3060,2977,1625,1565,1533,1437,749;'H-畫R(CDCl3,300MHz)5:8.55(1H,s,NH),8.53(1H,d,H-3)，8.15(IH，s，H-4)，7.94-7.91(3H，m,ArH),7.53-7.52(2H,m,ArH,CONH),7.34畫7.22(4H，m，ArH)，7.13-7.06(5H,m,ArH)，4.96(1H,m,CH)，4.56(2H,S,OCH2CO),4.21(2H，q,C02CH2),3.18(2H，d,ArCH2),L26(3H,t,CH3);13C-NMR(CDC13，300MHz)5:171.24,167.96,157.54,.142.50,140.82，139.41，135,75,133.66，132.82,129.91,129.44,128.82,127.44,122.03,121.92，120.36，115.42,113.80,111.96，67.47,62.02,53.11，38.38,14.49.實施例53iV-(4-P-咔啉-苯氧乙酰)苯丙氨酸(53)將化合物,(4-j3-咔啉-苯氧乙酰)苯丙氨酸乙酯(lmmol)溶于10ml無水乙醇中、再加入NaOH(5mmo1)的10ml水溶液，加熱回流反應(yīng)1.5小時。反應(yīng)完全后，蒸去部分乙醇，再用2M鹽酸中和至pH5，冷凍放置待析出，抽濾得黃色固體，收率94%，mpl51-152°C;ESI陽MSforC28H23N304[M—H]—,Calcd:465.50Found:464,60;IR(KBr,cm.1)3409,3061，2925,1667,1628,1509,1383,1236,1182，1058832,749;^-畫R(DMSO，300MHz)S:11.47(1H,s,COOH),8.40(1H,d,H隱3)，8.35(1H,d，H-4)，8.23(1H,d，H-8)，8.06(1H,d，H-5),7.96-7.93(2H,m,ArH)，7.64-7.62(1H,d，CONH,H-4),7,56-7.50(lH,m,ArH),7.28-7.17(5H，m，ArH),7.10-7.07(2H,m,ArH),4.59(2H，S，OCH2CO),4.56-4.51(lH，m,CH)，3.12-3.02(2H,d,ArCH2);13C-NMR(DMSO，300MHz)5:173,28,168.12,158.64,142.54,141.73,138.86，138.14,133.42,132.13130.28,129.82,128.87，127.11,122.18,121,54,120.13，115.58,114.07,113.11,67.52，54.01,37.40。合成路線9以下實施例54-61的化合物可通過合成路線9來完成實施例547V-(9-正丁基-P-咔啉-3-甲酰)苯丙氨酸乙酯(54)步驟A:L-苯丙氨酸乙酯的合成'將10mmolL-苯丙氨酸分散在于100ml無水乙醇中，置于低溫反應(yīng)器中冷卻到-5"并攪拌，低溫下緩慢滴加0.8ml(lOmmol)二氯亞砜，滴加完畢溶液澄清，升至室溫繼續(xù)攪拌10小時。反應(yīng)完畢，減壓除去過量甲醇和氯化亞砜，即得L-苯丙氨酸乙酯的鹽酸鹽。將L-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽溶于無水乙醇中，加入2倍量無水BaO，室溫攪拌過夜，靜置后抽濾，減壓旋蒸回收乙醇，得到氨基酸酯；或者向氨基酸酯鹽酸鹽的水溶液中加入飽和NaHC03或Na2C03溶液，至pH8，用乙酸乙酯或乙醚萃取，無水MgS04干燥，回收乙酸乙酯，即得L-苯丙氨酸乙酯。步驟B:iV-(9-正丁基-|3-咔啉-3-甲酰)苯丙氨酸乙酯將9-正丁基-卩-咔啉-3-羧酸(5mmo1)、CDI(5.5mmo1)和20ml干燥的DMF置于50mL圓底燒瓶中，室溫攪拌0.5小時，然后加入化合物L-苯丙氨酸甲酯(5mmo1)，室溫或升至4(TC時攪拌8小時，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸回收DMF，產(chǎn)物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離，乙醇重結(jié)晶，得白色晶體，收率92%，mpl07-108。C;ESI-MSm/e444[M+H]+;IR(KBr)3370(N鄰，3063,3028，2959,2928,2872,1735，1665，1624,1586，1516,1494,1199,750cm.1;JH-雇R(300MHz,CDC13)5:8.88(1H，s，ArH);8.76(1H，s，ArH);8.61(1H:d，CONH);8.20(1H，d,ArH);7.62(1H,t,ArH);7.49(1H,d，ArH);7.36-7.20(6H,m，6ArH);5.13(1H，q,C巧；4.42(2H，t，NCH2);4.19(2H，q,OCH2);3.29(2H，d，CHCH2Ph);1.92(2H,m,CH2);1.42(2H，m，CH2);1.25(3H,t,CH3);0,98(3H，t，C刷.實施例557V-(9-正丁基-(3-咔啉-3-甲酰)甲硫氨酸乙酯(55)操作同實施例54，但使用L-甲硫氨酸乙酯作為反應(yīng)原料。得白色晶體，收率95%，mp100-102。C;ESI隱MSm/e428[M+H]+;IR(KBr)3372，3050,2956，2927,2858,1730,1674,1625，1518，1495,1211,745cm-1;^-畫R(300MHz,CDC13)5:8.91(1H,s,ArH);8.80(1H,s,ArH);8.70(1H,d,CONH);8.21(1H,d，ArH);7.64(1H,t，ArH);7.51(1H,d，ArH);7.35(1H，t,ArH);5.00(1H，m,CH);4.43(2H,t，NCH2);4.27(2H，q,OCH2);2.67(2H,m,SCH2);2.41-2.17(2H,m,CHC刷；2.14(3H,s,SCH3);1.92(2H，m，CH2);1.42(2H，m，CH2);1.33(3H，t,CH3);0.97(3H,t,CH3).實施例56W-(9-芐基-卩-咔啉-3-甲酰)苯丙氨酸乙酯'(56)操作同實施例54，但使用9-芐基-(3-咔啉-3-羧酸和L-苯丙氨酸乙酯作為反應(yīng)原料。得白色晶體，收率96%，mpl47-149。C;ESI-MSm/e478[M+H]+;IR(KBr)3383,3060,3031,2979,2931,2867,1734,1665,1619,1584,1513，1459,1205,734,697cm-1;'H-薩R(300MHz,CDC13)S:8.91(1H,s,ArH);8.70(1H,s，ArH);8.58(1H,d,CONH);8.23(1H,d,ArH);7.60(1H，t,ArH);7.48(1H，d,ArH);7.36(1H,t，ArH);7.29-7.13(IOH，m，10ArH);5.62(2H,s，NCH2Ph);5.12(1H,m，CH);4.19(2H,q,OCH2);3.28(2H,d,CHC附1.24(3H,t，CH3).實施例577V-(9-苯丙基-(3-咔啉-3-甲酰)纈氨酸乙酯(57)操作同實施例54，但使用9-苯丙基-(3-咔啉-3-羧酸和L-纈氨酸乙酯作為反應(yīng)原料。得白色晶體，收率82%，mpl23-125"C;ESI-MSm/e459[M+H]+;IR(KBr)3366(N-H),3061,3027，2960,1730,1669，1588，1518,1463,1193，746cm-1;1H-NMR(300MHz,CDC13)5:8.90(1H，s，ArH);8.7}(1H，s，ArH);8.63(1H:d，CO麗)；8.20(1H,d,ArH);7.60(1H，t，ArH);7.41-7.15(7H，m，7ArH);4.81(1H，m,CH);4,43(2H,t,NCH2);4.26(2H，q,OCH2);2.74(2H,t,CH2Ph);2,40-2.26(3H，m,CH2,CHXCHA);1.33(3H,t,CH3);1.07(6H,t,2CH3).實施例58iV-(9-苯丙基-P-咔啉-3-甲酰)苯丙氨酸乙酯(58)操作同實施例54，但使用9-苯丙基-(3-咔啉-3-羧酸和L-苯丙氨酸乙酯作為反應(yīng)原料。得白色晶體，收率89%，mpl09-lirC;FAB-MSm/e507[M+H]+;IR(KBr)3381,3034，2935，2862,1741，1661，1590，1509,1459,1197，746cm-15'H-麗R(300MHz,CDC13)5:8.88(1H,s,ArH);8.66(1H,s,A鄰；8.61(1Hd,CONH);8.19(1H,d,ArH);7.61(1H，t,ArH);7.41-7.15(12H,m，12ArH);5.14(1H，m,CH);4.41(2H,t,NCH2);4.20(2H,q,OCH2);3.29(2H，d，CHC仏)；2.73(2H,t，CH2Ph);2.28(2H,m，CH2);1.25(3H，t,CH3);.13CNMR(75MHz,CDC13)S:171.86,165.29，141.61，140.56,139.65,137.82,136.60，130.34,129.65,129.04,128.91,128.80,128.69,128.45,127.14,126.56,122.43,121.76,120.68，114.66,109.94,61.69,53.96，43.26,38.97，33.51，30.65，14.59.實施例597V-(9-正丁基-P-咔啉-3-甲酰)苯丙氨酸(59)將iV-(9-正丁基-P-咔啉-3-甲酰)苯丙氨酸乙酯(lmmol)溶于10ml無水乙醇中、再加入NaOH(5mmo1)的10ml水溶液，加熱回流反應(yīng)1.5小時。反應(yīng)完全后，蒸去部分醇液，再用2M鹽酸中和至pH'5，冷凍放置待析出。得黃色固體，收率94%，mpl90-192。C;ESI-MSm/e436[M-H]—;IR(KBr)3346，3030,2927,2853,1734，1636，1590，1521,1500,1201，742cm-1;!H-麗R(300MHz,DMSO-d6)5:9.03(1H,s,ArH);8.80(1H,s,ArH);8.63(1H，d,CO麗)；8.39(1H,d,ArH);7.75(1H，d,ArH);7.63(1H,t,ArH);7.31(1H,t,ArH);7.26-7.14(5H,m，5ArH);4.82(1H，q,CH);4.55(2H,t,NC刷;3.25(2H,m,CHOT》；1.80(2H,m,C刷；1.26(2H,m,C//2);0.86(3H,t，C刷.實施例60AL(9-苯丙基-p—咔啉各甲酰)苯丙氨酸(60)操作同實施例59，但使用iV-(9-正丁基-P-咔啉-3-甲酰)苯丙氨酸乙酯為原料。得黃色晶體，收率97。％，mpl79-180。C;ESI-MSm/e477[M-H]—;.IR(KBr)3376,3027,2929,2860,1735,1626，1591,1526，1500,1210，746，^畫畫R(300MHz,DMSO-d6)S:9.02(1H,s，ArH);8.86(1H,s，ArH);8.73(1H，d,CO,;8.40(1H，d，ArH);7.72(1H,d,ArH);7.65(IH,t,ArH);7.33(IH,t，ArH);7.25-7.14(IOH，m,10ArH);4.90(IH,m,CH);4.60(2H,t，NCH2);3.24(2H,m,CHC附2.65(2H,t，Ci72Ph);2.13(2H，m,C刷.實施例61|(2-芐基-9-苯丙基+咔啉-3-甲酰)苯丙氨酸乙酯溴鹽(61)將7V-(9-苯丙基-(3-咔啉-3-甲酰)苯丙氨酸乙酯(lOmmol)溶于乙酸乙酯(100ml)中，加入溴化芐(150mmol)，加熱攪拌回流24h，然后置于冰箱結(jié)晶，抽濾，乙酸乙酯洗滌，干燥即得產(chǎn)物。無水乙醇重結(jié)晶得黃色晶體，收率40%，mp188-189。C;ESI-MSm/e597[M-Br]+;IR(KBr)3410，3181,3027，2983,2939,2851,1736(C=0),1670(C=0)，1633:1541，1515,1457,1341,1244,748cm";'H-麗R(300MHz,DMSO-d6)S:9.98(IH,s，ArH);9.80(IH,d，CO麗);8.65(IH,s,ArH);8.52(IH，d，ArH);8.01(1H，d,ArH);7,92(1H，t,ArH);7.56(IH,t，ArH);7.33-7.04(15H,m,15ArH);6,00(2H,t，K^CHsPh);4.75(3H，CH,NCH2);4.11(2H,q，OCH2);3.05(2H,m,CHC附2.63(2H,t，CH2Ph);2.19(2H，m，CH2);1.13(3H,t，CH3);13CNMR(75MHz,DMSO-d6)S:171.06(C=0),162,31(C=0)，145.22,141.46,137.37,136.39,135.86,135.37，133.42,131.92，131.82，129.86,129.44,129.08,128.80，128.59,127.50,126.47,124.51,123.24，119.97,119.38，112.51,61.86,61.47,55,32,44.71，37.32,33.03，31.05,14.81.以下實施例62-67的化合物可通過合成路線10來完成實施例62AL(9-正丁基-l-甲基—p-咔啉-7-氧乙酰)甲硫氨酸乙酯(62)步驟A:7-(乙氧基羰基亞甲氧基)-9-正丁基-l-甲基-P-咔啉在100mL圓底燒瓶中，加入7-羥基-9-正丁基-l-甲基-(3-咔啉(10mmo1)、研磨成粉狀的無水K2C03(20mmol)和干燥的丙酮(50ml)，7(TC下回流半小時后，緩慢滴加氯乙酸乙酯(20mmol)，TLC跟蹤檢測。反應(yīng)完畢后，降至室溫，抽濾，濾餅用丙酮洗滌三次，蒸干溶劑得到棕黃色的液體，經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離，即得產(chǎn)物。步驟B:7-(氧乙酸基)-9-正丁基-l-甲基-(3-咔啉將步驟A產(chǎn)物溶于30ml無水乙醇中，再加入5倍量NaOH的水溶液30ml，加熱回流反應(yīng)2小時，反應(yīng)液冷卻后，蒸除部分乙醇溶液后，再用2M鹽酸中和至pH5，冷卻后固體析出，抽濾，烘干，得草綠色固體。步驟C:AK9-正丁基-l-甲基-(3-咔啉-7-氧乙酰)甲硫氨酸乙酯將7-氧乙酸基-9-正丁基-1-甲基-卩-咔啉(5mmol)、CDI(5.5mmol)禾口20ml干燥的DMF置于50ml圓底燒瓶中，室溫攪拌0.5小時，然后加入化合物L-甲硫氨酸乙酯(5mmol)，40。C時攪拌5小時，TLC跟蹤檢測。反應(yīng)完畢，減壓蒸除DMF，產(chǎn)物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離，乙醇重結(jié)晶，得白色晶體，收率83%，mpll9-12rC;ESI-MSm/e473[M+H]+;IR(KBr)3296,3068,2925,2866，1739，1670，1626，1542,1448，1199,809cm陽、!H畫畫R(300MHz,CDC13)5:8.30(1H，d，ArH);8.02(1H,d,CONH);7.78(1H，d,ArH);7.34(1H，d,ArH);6.94(1H,d，ArH);6.91(1H,s,ArH);4.83(1H,m，CH);4.67(2H,q,COCH2);4.47(2H,t,NC附4.24(2H,q,OCfiT2);3.03(3H,s,ArCH3);2.51(2H,t,SCi/2);2.29-2.03(2H,m,CHCi/2);2.05(3H,s,SCi/3);1.81(2H,m,C刷；1.47(2H，m，C附1.30(3H,t，CH3);1.00(3H,t,Cff3)。實施例63AK9-正丁基-l-甲基-P-咔啉-7-氧乙酰)酪氨酸乙酯(63)操作同實施例62，但使用L-酪氨酸乙酯為原料。得白色晶體，收率84%，mp183-184°C;ESI-MSm/e491[M+H]+;IR(KBr)3410(O-H),3305,3060,2934，2871，1743,1629，1551，15121452,1237,1193，816cm";iH-麗R(300MHz,CDC13)S:8.13(1H,d,ArH);7.83(1H,d，CONH);7.56(1H,d,ArH);7.03(2H,2ArH);6.88(2H，d,ArH);6.81(l-H,s,ArH);6.71(2H，d，ArH);5.30(1H,s,OH);4.94(1H,m,CH);4.63(2H，t,COCH2);4.39(2H，t,NCH2);3.79(3H,s，OCH3);3.10(1H，d,CHC^2);2.98(3H，s，ArCH3);1.75(2H,m，C刷；1.41(2H,m,C刷；0.95(3H，t,C刷。實施例64AL(9-苯丙基-l-甲基-p-咔啉-7-氧乙酰)酪氨酸乙酯(64)操作同實施例62，但使用7-羥基-9-苯丙基-l-甲基-P-咔啉和L-甲硫氨酸乙酯為原料。得白色晶體，收率86%，mpl47-15rC;ESI畫MSm/e553[M+H]+;IR(KBr)3411,3303,3062,3027,2927,2860，1743，.1629,1575，1515，1465，1236,1205，827,751cm";iH-麗R(300畫z，CDC13)S:8.07(1H，d，ArH);7.71(1H，d,CONH);7.44(1H，d，ArH);7.30(2H,2ArH);7.23(1H，1ArH);7.15(2H，d,ArH);7.04(1H,d,ArH);6.89(2H,d,ArH);6.79(1H,d，ArH);6.74(2H,d，ArH);6.55(1H，s，ArH);4.95(1H，m，CH);4.50(2H，q,COCH2);4.36(2H，t,NC刷；3.80(3H,s,OCH3);3,11(1H,d,CHCfiT》；2.82(3H,s,ArC/T3);2.71(2H,t，C/r2Ph);2.07(2H，m,C刷.實施例657V-(9-正丁基-l-甲基-(3-咔啉-7-氧乙酰)甲硫氨酸(65)將AK9-正丁基-l-甲基-(3-咔啉-7-氧乙酰)甲硫氨酸乙酯(lmmol)溶于10ml無水乙醇中、再加入NaOH(5mmo1)的10ml水溶液，加熱回流反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢，用2M鹽酸中和至pH5，減壓蒸除部分乙醇至有固體析出，冷凍放置，抽濾，紅外干燥，得黃色固體，黃色晶體，收率97。％，mp191-193。C;ESI-MSm/e443[M-H]—;IR(KBr)3415,3236,30572923，2866，1722,1625,1600,1540,1463，1191,812cm-1;iH-畫R(300MHz,DMSO-d6)5:12.80(1H,s,COOH);8.56(1H,d，CONH);8.50(1H,d，ArH);8.38(2H，2ArH);7,34(1H，d,ArH);7.12(1H，d,ArH);4.80(2H，t,COCH2);4.60(2H，t，NCi/2);4.40(、H，q,C司；3.18(3H,s,ArCH3);2.44(2H,t,SC附1.98(5H,CHC仏，SC刷；1.75(2H,m,Ci72);1.37(2H,m,C刷；0.90(3H,t,C刷。實施例66AK9-正丁基-l-甲基-P-咔啉-7-氧乙酰)酪氨酸(66)操作同實施例65，但原料使用iV-(9-正丁基-l-甲基-P-咔啉-7-氧乙酰)酪氨酸乙酯。得黃色晶體，收率96%，mpl69-171。C;ESI-MSm/e475[M-H]一；IR(KBr)3405(0-H)，3249，3067,2927,2870,1735,1626，1575,1515,1465，1227,1193,817cm-1;H-畫R(300MHz,DMSO-d6)5:12.80(1H,s,COOH);9.20(1H,d，CONH);8.48(1H,d,ArH);8.35(2H,2ArH);7.26(1H,s,ArH);7.05(1H,d,ArH);6.95(2H,d,2ArH);6.54(2H，d，2ArH);4.72(2H,s,COCH2);4.55(2H,t，NCH2);4.43(1H,m，CH);3.18(3H，s,ArCH3);2.95(2H,m，CHC附1.72(2H,m，C附1.33(2H,m,C刷；0.88(3H，t,C刷.實施例67AK9-苯丙基-l-甲基-P-咔啉；氧乙酰)酪氨酵(67)操作同實施例65，但原料使用AK9-苯丙基-l-甲基-P-咔啉-7-氧乙酰)酪氨酸乙酯。得黃色晶體，收率98%，mpl71-173。C;ESI-MSm/e537[M-H]一；IR(KBr)3406,3250,3063,2925,2865,1737，1625,1576,1543,1515,1224，815,702cm";!H-畫R(300MHz,DMSO-d6)S:8.07(1H，d,ArH);7.71(1H，d，CONH);7.44(1H，d，ArH);7.30(2H,2ArH);7.23(1H，1ArH);7.15(2H,d,ArH);7.04(1H:d，ArH);6.89(2H,d,ArH);6.79(1H,d,ArH);6.74(2H,d，ArH);6.55(1H,s,1ArH);4.95(1H,m,C用；4.50(2H,q,COC附4.36(2H，t,NCH2);3.80(3H,s,OC刷；3.11(1H,d,CHC附2.82(3H,s,ArC附2.71(2H，t，C附h);2.07(2H,m,C刷.合成路線11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>以下實施例68-69的化合物可通過合成路線11來完成實施例68AKP-咔啉-l-甲酰)苯丙氨酸乙酯(68)(3_咔啉_1_羧酸(5mmo1)、CDI(5.5mmol)和20mL干燥的DMF置于50ml圓底燒瓶中，室溫攪拌0.5小時，然后加入化合物L-苯丙氨酸乙酯(5mmol)，4(TC時攪拌8小時，薄層色譜TLC跟蹤檢測。反應(yīng)完畢，減壓蒸除DMF，產(chǎn)物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離，乙醇重結(jié)晶，得白色晶體，收率94%，mp104-106°C;ESI-MSm/e388[M+H]十(B),410[M+Na〗+,426[M+K]+;IR(KBr)3370,3058,2980,2931，1737，1659，1627，1573,1520，1207,737cm—1;'H畫畫R(300MHz,CDC13)5:10.19(1H，s,NH)，'8.59(1H，d，聲7.8Hz，CONH);8.38(1H,d,J=4.8Hz,ArH);8.12(1H,d,/=7.8Hz，ArH);8.07(1H,d,凡8Hz，ArH);7.58-7.51(2H，m，NH,ArH);7.32-7.26(6H,m，ArH);5.09(IH,q,CH);4.22(2H,q，OC&2CH3);3.29(2H,m，CHC/T2);1.26(3H,t，CH3).實施例69iV-((3-咔啉-l-甲酰)苯丙氨酸(69)將7V-(卩-咔啉-l-甲酰)苯丙氨酸乙酯(lmmol)溶于10ml無水乙醇中、再加入NaOH(5mmo1)的10mL水溶液，加熱回流反應(yīng)1.5小時。反應(yīng)完畢，用2M鹽酸中和至pH5，減壓蒸除部分乙醇至有固體析出，冷凍放置，抽濾，紅外干燥，得黃色固體，收率97%，mp229-231°C;'ESI-MSm/e358[M-H]—;IR(KBr)3420，3382,3336,3060,2950，1728，1621,1526,1222,739cm";'H-NMR(300MHz,DMSO-d6)5:13.04(1H，s,COOH);U.72(1H，s,麗)，8.87(IH,d,CONH);8.35(2H,2ArH);8.24(1H,d,ArH);7.73(IH,d，ArH);7.53(IH,d，ArH);7.28-7.13(6H,m，ArH);4.82(IH,q,CH);3.27(2H，CHCi/2).合成路線12HOOC^R3NN、、n、》-N、、以下實施例70-73的化合物可通過合成路線12來完成N-RN—R63實施例701-0-(9-正丁基-卩-咔啉-3-甲?；?-2,3,4-三「0-苯甲?；?〃-D-吡喃型核糖(70)步驟A:1-溴-2,3,4-三-(9-苯甲?；?"-D-吡喃核糖取10gD-核糖加80mL無水吡啶，微熱溶解后，在冰浴冷卻下，滴加36ml苯甲酰氯，室溫反應(yīng)24小時。加入少量冰水、氯仿50m小，分離有機相后，依次用20%H2S04、飽和的Na2C03、飽和的NaCl溶液各洗滌2次，無水Na2S04干燥，回收氯仿，得紅色糖漿。所得糖漿溶于25ml二氯甲烷中，0"C下滴加56mL33c/。HBr-冰醋酸，再于室溫下攪拌24小時。力B50mLCH2Cl2稀釋后，迅速倒入200mL冰水中，攪拌分離有機相，溶解后倒入冰水中。有機相用飽和Na2C03溶液洗至Ph〉7，飽和NaCl溶液洗至中性，減壓蒸除二氯甲烷，然后用乙醚洗，得白色固體18.6g，產(chǎn)率53.2%。步驟B:1-0-(9-正丁基-(3-咔啉-3-甲?；?-2，3，4-三-0-苯甲?；?^D-吡喃型核糖取100ml三口瓶，加入9-正丁基-(3-咔啉-3-羧酸(1mmoL)、5mlCH2C12、lmmol四丁基溴化銨(TBAB)和5mlH20于5(TC溫度下攪拌，穩(wěn)定后，滴加1.2mmolNaOH的5ml水溶液，使變?yōu)槌吻鍍上?。然后，在劇烈攪拌下，緩慢加?.8mmol1-溴-2,3，4-三-0-苯甲酰基-"-D-吡喃核糖的5ml012(:12溶液，攪拌過夜。TLC跟蹤檢測，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液降至室溫，分離出有機相，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，用5。/。NaOH溶液和水洗滌，再用無水Na2S04干燥，蒸干溶劑后，所得粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離，得白色固體，收率88%，mpl02-104°C;'IR(KBr)3063，2958，2871，1725,1589,1501,1459,1258，1097;713cm'1;'H隱麗R(300MHz,CDC13)5:9.03(1H，s,ArH),8.94(1H，s，ArH);8.27(1H:d,ArH);8.02(3H,t，ArH);7.92(2H,d，ArH);7.68(1H,t,ArH);7,53(3H,t,ArH);7.43-7.24(9H,m,ArH);6.74(1H,s，C用；6.24(1H,s,C用；5.83(1H，s，C的5.76(1H,s，C司；4.60(1H,d，C司；4.48(2H，t,NCi/2);4.30(1H,d，C司；1.94(2H,m,Cfir2);1.41(2H,m,CW2);0.98(3H，t,Ci/3).'實施例71l-CK9-苯丙基-(3-咔啉-3-甲?；?-2，3，4-三-0-苯甲?；?"-D-吡喃型核糖(71)操作同實施例70，但使用9-苯丙基-(3-咔啉-3-羧酸為原料。得白色固體，收率87%，mp98-100°C;IR(KBr)3062,3030，2938，2871，1725,1584，1499,1454，1259,1097，710cm-1;H-NMR(300MHz，CDC13)5:8.94(1H，s,ArH),8.92(1H,s,ArH),8.27(1H，d,ArH);8.04(2H,d,ArH);8.01(2H,d,ArH);7.94(2H,d;ArH);7.65(1H,t，ArH);7.60-7.15(16H,m,ArH);6.76(1H，d，C司；6.22(1H,t,C司；5.84(1H,t,C司；5.77(1H，q，C用；4.57(1H，dd，Cff);4.48(2H,t，NC〃2);4.33(1H,dd,C司；2.76(2H，t，C股h);2.31(2H,m，C刷.實施例72l-0-(9-正丁基-p-咔啉-3-甲?；?-2,3,4,5-四-(9-乙?；?y5-Z)-吡喃型葡萄糖(72)步驟A:1-溴-2,3,4，5-四-0-乙?；?ckD-批喃葡萄糖取10g葡萄糖加10ml無水吡啶，再加入乙酸酐25ml，室溫反應(yīng)24小時。加入少量冰水、氯仿50ml，分離有機相后，依次用20。/。H2S04、飽和的Na2CC)3、飽和的NaCl溶液各洗滌2次，無水Na2S04干燥，回收氯仿，得紅色糖漿。所得糖漿溶于25ml二氯甲烷中，0X:下滴加56m133y。HBr-冰HOAc，再于室溫下攪拌24小時。加50mlCH2Cl2稀釋后，迅速倒入200ml冰水中，攪拌分離有機相，溶解后倒入冰水中。有機相用飽和Na2C03溶液洗至Ph>7，飽和NaCl溶液洗至中性，旋干溶劑二氯甲垸，石油醚洗，得白色固體12.9g，產(chǎn)率55.7%，m.p.88-89°C。步驟B:l-0-(9-正丁基-P-咔啉-3-甲?；?-2，3,4,5-四-0-乙?；?^D-吡喃型葡萄糖.取100mL三口瓶，加入9-正丁基-卩-咔啉-3-羧酸(1mmol)、5ml二氯甲烷、lmmol四丁基溴化銨(TBAB)和5mLH20于5(TC溫度下攪拌，穩(wěn)定后，滴加1.2mmolNaOH的5ml水溶液，使變?yōu)槌吻鍍上唷Ｈ缓?，在劇烈攪拌下，緩慢加?.8mmol1-溴-2,3,4,5-四-(9-乙?；?cc-D-吡喃葡萄糖的5mLCH2Cl2溶液，攪拌過夜。TLC檢測反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，分離出有機相，水相用CH2Cb萃取，合并有機相，用5%NaOH溶液和水洗滌，再用無水Na2S04干燥，蒸干溶劑后，所得粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離，得白色固體，收率85%，mpl24-126。C;IR(KBr)3638，3413,3057，2955,2930,2871，2872,1754(OO),1584，1501,1466，1226，1085,751cm";'H隱函R(300MHz,CDC13)S:9.00(1H，s,ArH),8.86(1H，s,ArH);8.25(1H，d,ArH);7.66(1H,t,ArH);7.53(1H，d，ArH);7.39(1H,t,ArH);6.13(1H,d,C用；5.43(2H,m,CH2);5.23(1H,t,C用；4.46(2H,t，CH2);4.34(1H,d，C的4.17(1H,d，C用；4.00(1H，d，C/0;2.08-1.99(12H,4COC^T3)1.92(2H,m,C/T2);1.40(2H，m,C刷；0.96(3H,t，C尉實施例73l-O-(9-苯丙基-P-咔啉-3-甲?；?-2,3,4，5-四-0-乙?；?^D-妣喃型葡萄糖(73)操作同實施例72，但使用9-苯丙基-(3-咔啉-3-羧酸為原料。得白色固體，收率84%，mpl33-134°C;IR(KBr)3431,3060,3027，2948,1755(C=0),1583,1500,1465,1224，1068:750cm";iH-畫R(300MHz,CDC13)S:8.91(1H，s,ArH)，8.85(1H,s，ArH);8.24(1H:d,ArH);7.64(1H,t,ArH);7.42(2H,t,ArH);7.30-7.22(3H，m,3ArH);7.15(2H,d,ArH);6.13(1H，d，C用；5.42(2H,m，CH2);5.23(1H，t，C用；4.45(2H,t,CW2);4.33(1H，d,C用；4.17(1H,d,C用；4.00(1H,d,C用；2.74(2H,t,CH2);2.29(2H，m,C〃2);2.10-1.99(12H,COC刷.66合成路線13以下實施例74-75的化合物可通過合成路線13來完成:'實施例747-^D-吡喃型葡萄糖氧基-9-苯丙基-l-甲基-A-咔啉(74)步驟A:l-溴-2,3，4,5-四-0-乙?；?"-D-吡喃葡萄糖操作同實施例72。步驟B:7-"-D-吡喃型葡萄糖氧基-9-正丁基-l-甲基-A-咔啉取250ml三頸瓶，加入7-羥基-9-苯丙基-l-甲基+咔啉Gmmol)、四丁基溴化銨(TBAB)(0.5mmo1)、20mlH20和20mlCH2C12，加熱至50。C溫度下回流，再緩慢滴加10mmolKOH的20ml水溶液，至變?yōu)槌吻鍍上唷Ｈ缓螅趧×覕嚢柘?，再緩慢滴?mmo1l-溴-2,3,4，5-四-(9-乙酰基-"-D-吡喃葡萄糖的20mlCH2Cl2溶液，50"C下反應(yīng)20h。降至室溫后，分離出有機相，水相用CH2Cl2萃取，合并有機相，用5。/。NaOH溶液和水洗滌，無水Na2S04干燥，蒸干溶劑后，經(jīng)柱層析(氯仿/甲醇)分離，得未脫保護基的糖苷化物，呈紅褐色糖漿狀。將上步中間產(chǎn)物加入20ml無水甲醇中，再加入0.2M的MeONa/MeOH溶液20ml室溫攪拌反應(yīng)過夜。TLC檢測反應(yīng)完全后，蒸干溶劑，經(jīng)柱層析(氯仿/甲醇)分離，無水乙醇重結(jié)晶得白色晶體，收率45%，mp212-213"C;IR(KBr)3423，3027，2924,2857,1627,1575,1448,1238，1074,701,624cm-1;-iH-畫R(300固z，DMSO-d6)S:8.14(1H,d,ArH),8.08(1H,d，ArH);7.87(1H,d,ArH);7.29-7.17(6H,m,ArH);6.93(1H,dd,ArH);5.36(1H,d，C巧；5.14(1H,d,C用；5.08(1H,d,C用；5.02(1H,d，C用；4.67(1H，t，，；4.52(2H,t，C刷；3.47(2H,t，CJ72);2.77(3H,s，C刷；2.72(2H,m,C刷；2.00(2H,m,C鞋13C麗R(75MHz,DMSO-d6)S:159.13,143.19,141.76，141.06，137.86，135.28，129.20,128.99，126.60,123.04，115.87,113.20,111.18，101.35,97.52，77.99,77.61,74.10,70.65,61.55,44.59,33.06,32.67,23.34.實施例757-"-/>吡喃型木糖氧基-9-正丁基-1-甲基-》-咔啉(75)步驟A:1-溴-2,3,4-三-O-苯甲?；?吡喃木糖制備方法同實施例72的步驟A.步驟B:7-"-/)-吡喃型木糖氧基-9-正丁基-1-甲基-y-咔啉操作同實施例74，但使用7-羥基-9-正丁基-l-甲基-"-咔啉作為原料。得白色晶體，收率42%，mp236-238°C;IR(KBr)3384，3212,3030，2959,2932,2871，1626,1566，1497,1453,1242,1188,1082,1056,815,604cm";!H-畫R(300MHz,DMSO-d6)5:8'13(1H，d,ArH),7.90(1H，d,ArH);7.70(1H,d，ArH);7.04(1H,s,ArH);6.93(1H,d,ArH);4.96(1H,d,Cff);4.39(2H,t,C機3.93(1H，dd，C用；3.56(1H，m，C用；3.48(2H，t，C刷；3.32(1H，d,C用;2.94(3H,s,CfiT3);1.72(2H,m,Cff2);1.35(2H,m，C/f2);0.91(3H，t,(3好3)。合成路線14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>以下實施例76-83的化合物可通過合成路線14來完成實施例76l-(4，-甲氧基-苯乙烯基)-9-正丁基-p-咔啉(76)9-正丁基-1-甲基-|3-咔啉(lOmmol)、乙酸酐(50ml)和4-甲氧基-苯甲醛(lOOmmol)混合，室溫攪拌30分鐘，然后加熱回流72小時，TLC跟蹤檢測；反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入200ml冷水中，碳酸氫鈉堿化，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物溶于無水乙醇，用氯化氫-乙醇飽和溶液調(diào)節(jié)pH至12，減壓濃縮至干，殘留物丙酮重結(jié)晶，過濾，得黃色固體。將黃色固體溶于50ml水，碳酸氫鈉堿化，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物硅膠柱層析，丙酮/石油醚(1/2)重結(jié)晶。得淡黃色針狀晶體1.6g，收率45%，mpll5-117'C;FAB-MSm/e(M+l)357;IR(KBr)3433,3060,2962，2925,2864,1626,1604,1555，1446,1414，1361,1291,1237,1176,1028,961，815;iH-NMR(500MHz，CDC13)58.46-8,47(1H,d,H-3);8.11-8.13(1H,d，H國4);7.86-7.87(1H，d,H畫5);7.46-7.77(6H,m，H-6,H-7，H-8，P1l^);7.28-7.28(2H,m,P,;6.94-6.96(2H，d，-Ci^=Cif-);4.56-4.59(2H，m，NCff2CH2CH2CH3);3.85(3H,s,OC刷；1.96-2.02(2H,m，NCH2C^2CH2CH3);1.49-1.51(2H，m,NCH2CH2C^2CH3);0.99-1.02(3H,m,NCH2CH2CH2Ci/3).實施例77l-(4，-甲氧基-苯乙烯基)-9-苯丙基-P-咔啉(77)操作同實施例76，但使用9-苯丙基-1-甲基-P-咔啉作為反應(yīng)原料。得淡黃色針狀晶體2.2g，收率53%，mpl36-137°C;FAB-MSm/e(M+l)419;IR(KBr)3053,3030，2970,2922，2841，1630,1603，1555,1509,1446,1415,1361，1328，1291,1242,1222,1171,1032,966,821;!H-雨R(500MHz，CDC13)S8.46-8,47(1H,d，H-3);8.10-8.12(1H,d,H-4);7.66-7.86(3H，m，H-5,H-6,H-7);7.53-7.55(3H，m,H-8，PW);7.15-7,33(7H,m:Ph/f);6.94-6.95(2H,d,-C好CfT-);4.58-4.61(2H,m，NCff2CH2CH2Ph);3.86(3H,s,OC〃3);2.75-2.78(2H,m,NCH2CH2CH2Ph);2.30-2.33(2H，m，NCH2CF2CH2Ph).實施例781-(4，-甲氧基-苯乙烯基)-7-正丁氧基-9-苯丙基-(3-咔啉(78)操作同實施例76，但使用7-正丁氧基-9-苯丙基-l-甲基-(3-咔啉作為反應(yīng)原料。得淡黃色針狀晶體2.7g，收率55%，mpllO-lirC;FAB-MSm/e(M+1)491;IR(KBr)3430,3030,2964，2937,2869,1631，1556,15101439,1414，1335,1246,1206,1148,1068,1032,964,822;!H-薩R(500MHz,CDC13)S8.41-8.45(1H,d,H-3);7.94-7.96(lH,d，H-4);7.74-7.75(IH，d,H-5);7.54-7.55(2H,d,H-6,H-8);7.18-7.28(7H，m，Ph^O;6.94-6.96(2H,d，-Cff=CJ^-);6.85-6.88(1H,m，6.65-6.66(1H,m，P闊；4.49-4.53(2H,t,NCfr2CH2CH2Ph);3.97-4.00(2H，t,OC^2CH2CH2CH3);3.86(3H,s,OC刷；2,76-2.79(2H，m,NCH2CH2CH2Pli);2.22-2.34(2H,m，NCH2CH2CH2Ph);1.82-1.85(2H,m，OCH2C/f2CH2CH3);1.55-1.58(2H,m，OCH2CH2OT2CH3);1.01-1.04(3H，t，OCH2CH2CH2C^3).實施例79l-(4，-硝基-苯乙烯基)-7-正丁氧基-9-苯丙基-P-咔啉(79)操作同實施例76，但使用4-硝基-苯甲醛和7-正丁氧基-9-苯丙基-1-甲基-(3-咔啉作為反應(yīng)原料。得淺紅色針狀晶體3.2g，收率63%，mpl70-171°C;FAB-MSm/e(M+l)506;IR(KBr)3056,3028,2958,2933,2869,1617,1590，1506,1422,1334，1229，1157,1107，1042,965,814;iH誦醒R(500固z，CDC13)S8.47-8.48(1H,d，H-3);8.26-8.28(1H,d，H畫4);7,98-8.00(1H,d，H-5);7.67-7,91(5H,m,H-6,H-8,Ph^);7.19-7.33(6H,m，Ph/0;6.90-6.93(1H,dd,CH=CH);6.70(1H,s，CH=CH);4.51-4.54(2H,t,NCH2CH2CH2Ph);4.01-4.05(2H，t,OC^2CH2CH2CH3);2.79-2.82(2H，t,NCH2CH2CH2Ph);2.31-2.35(2H,m,NCH2CH2CH2Ph);1.84-1.88(2H,m,OCH2CH2CH2CH3);1.56-1.60(2H,m，OCH2CH2C^2CH3);1.04-1.07(3H,t，OCH2CH2CH2CH3).實施例80l-(4，-甲氧基-苯乙烯基)-2-芐基-9-正丁基-(3-咔啉溴鹽(80)l-(4，-甲氧基-苯乙烯基)-9-正丁基-(3-咔啉(2mmo1)、乙酸乙酯(50ml)和溴化芐(20mmol)混合，加熱回流5小時，冷卻反應(yīng)液至室溫，過濾，乙酸乙酯洗滌，得黃色固體。將黃色固體溶于50mi無水乙醇，加熱回流至澄清，趁熱過濾，冷卻至室溫，冰箱重結(jié)晶。得黃色顆粒狀晶體0.49g，收率44。％，mp197-198。C。FAB-MSm/e447;IR(KBr)3412,3001,2957,2931,2867，1621,1605,1512,1463，1337，1247，1175,1028，976,810;'H-薩R(500MHz，DMSO-d6)58.97-8.98(1H,d，H-3);8.90-8.91(1H,d,H-4);8.58-8.59(1H，d，H-5);7.86-7,97(2H，m,H-6，H-8,Ph^);7.51-7.62(5H,m，H-7,Phi^);7.19-7.34(5H,m，Ph^);7.03-7.05(2H,m，-CH=CH-);6.06(2H,s，Cl^Ph);4.51-4.54(2H,m,NC&2CH2CH2CH3);3.82(3H,s,0C/^);1.53-1.60(2H，m,NCH2CfiT2CH2CH3);0.97-1.02(2H,m，NCHsCHzC/^CHs);0.63-0.66(3H，m,NCHsCHzCEbCH^實施例811-(4，-甲氧基-苯乙烯萄-9-苯丙基-2-芐基-(3-咔啉溴鹽(81)操作同實施例81，但使用l-(4，-甲氧基-苯乙烯基)-9-苯丙基-P-咔啉為原料。得黃色顆粒狀晶體0.73g，收率60%，mp207-209。C。FAB-MSm/e509;IR(KBr)3412,3029,3002，2936，2837,1622,1606，1515，1457，1339,1256,1179,1033,971,820;化畫R(500MHz,DMSO-d6)58.98-8.99(lh,d,H-3);8.89-8.90(1H,d，H隱4);8.57-8.59(1H,d，H畫5);7.88-7.93(2H，m,H-6,H-7);7.03-7.04(15H,m,H畫8:PhH);6.82-6.84(2H,d，-(^^^=<:^");6.07(2H,s,CfT2Ph);4.59-4.62(2H,t，NCJ72CH2CH2Ph);3.84(3H，s,OOT3);2.49-2.51(2H,m，NCH2CH2CH2Ph);2.28-2.30(2H，m，NCH2Cfir2CH2Ph).實施例82l-(4，-甲氧基-苯乙烯基)-7-正丁氧基-9-苯丙基-2-芐基-P-咔啉溴鹽(82)71操作同實施例81，但使用l-(4，-甲氧基-苯乙烯基)-7-正丁氧基-9-苯丙基-卩-咔啉為原料。得黃色顆粒狀晶體0.85g，收率70%，mp207-209°C。FAB陽MSm/e581;IR(KBr)3450,2997,2956，2934,2869,1619,1577，1514,1454,1345,1257,1232,1176，1139，1034，974，814;iH-畫R(500MHz,DMSO-d6)58.87-8,88(IH,d,-H-3);8.68-8.69(1H,d,H-4);8.40-8.42(1H,d,H-5);7.52-7,60(3H,m,H-6,H-8,P,;6.99-7.36(13H,m，Ph^);6.86-6.87(2H,d,-C^=C^^;5.98(2H，s,C^2Ph);4.52-4.55(2H,m,NCfiT2CH2CH2Ph);4.16-4.19(2H，t,OCH2CH2CH2CH3);3.83(3H,s,OC〃3);2.28-2.31(2H，m,NCH2CH2CfiT2Ph);1.76-1.88(4H,m,NCt^CEM^Ph,OCH2C^2CH2CH3);1.48-1,53(2H,m,OCH2CH2Ci72CH3);0.96-0.99(3H，t,OCH2CH2CH2CH3)實施例831-(4，-硝基-苯乙烯基)-7-正丁氧基-9-苯丙基-2-芐基-p-咔啉溴鹽(83)操作同實施例81，但使用1-(4，-硝基-苯乙烯基)-7-正丁氧基-9-苯丙基-卩-咔啉為原料。得黃色顆粒狀晶體0.9g，收率66。％，mp228-229°C。FAB-MSm/e596;IR(KBr)3046,3027,2954,2930,2867,1619,1522,1454,1431,1345,1231,1138,1061,971,836;iH-雨R(500顧z,DMSO-d6)58,92-8.93(1H,d,H-3);8.74-8.76(1H，d,H匿4);8.43-8.45(1H,d,H-5);8.31-8.34(2H,m，H-6,H畫8);7.86-8.01(3H,m,Phfi);7.08-7,33(11H,m,Ph^)6.86-6.88(2H，dd,CH=C);6.01(2H,s,CH2Ph);4.49-4.53(2H,m,2H,t，NCH^CHzCH^h);4.17-4.20(2H,t,OC^2CH2CH2CH3);2.29-2.33(2H，t,2H，m，NCH2CH2C^2Ph);1.78-1.90(4H,m，NCH2C〃2CH2Ph，OCH2C^2CH2CH3,);1.48-1.54((2H,m，OCH2CH2Cff2CH3);0.96-1.00(3H，t,OCH2CH2CH2Cif3).合成路線15以下實施例84-85的化合物可通過合成路線15來完成f實施例84l-(3，-卩比啶基)-9-正丁基-P-咔啉(84)步驟A:l-(3'-吡啶基)-(3-咔啉的合成L-色氨酸20.4g(100mmol)和200ml冰乙酸混合，加熱使固體溶解；然后加入3-醛基-吡啶(4.8ml)，室溫攪拌2小時，然后加熱回流。TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，待反應(yīng)完全。將反應(yīng)液濃縮至干，將殘留物與100ml冰乙酸混合，加熱5分鐘，分批加入KMn04(200mmo1)，回流1小時，減壓濃縮蒸除冰乙酸，殘留物加水300ml，乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，乙酸乙酯重結(jié)晶即得產(chǎn)物l-(3，-批啶基)-(3-咔啉。步驟B:l-(3，-吡啶基)-9-正丁基-p-咔啉'l-(3，-吡啶基)-卩-咔啉(2.45g,lOmmol)、DMF(50ml)、60%氫化鈉(0.6g,20mmol)混合，室溫攪拌反應(yīng)10min，加入碘代正丁烷(3Ommo1)，室溫攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤檢測，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入冷水中，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，加入乙醇50ml，濃鹽酸酸化，減壓濃縮至干，無水乙醇帶水，丙酮重結(jié)晶，析出黃色固體，過濾，乙醚洗滌。將固體用水溶解，碳酸氫鈉堿化，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，活性炭脫色，減壓濃縮至干，乙醚重結(jié)晶，得淺黃色晶體0.41g，收率83.6%,mp:133-135。C;,FAB-MSm/e(M+l)302丄H-NMR(CDC13)8.89-8.89(1H,d，H-5);8.75-8.77(1H,dd,H-3);8.55-8.5673(1H，d,H-4);8.19-8.21(1H，dd,H-8);8.03-8.05(1H，d,H-6);7.98-8.01(1H,m,H-7);7.60-7.64(1H,m,Py-H);7,45-7.50(2H，mPy-H);7,31-7.35(1H,t,Py-H);3.96-4.00(2H,t,CH3CH2CH2C^2);1.32-1.36(2H，m,CH3CH2CJy2CH2);0.85-0.91(2H，m，CH3OT2CH2CH2);0.63-0.67(3H,t,OT3CH2CH2CH2)。實施例85l-(3'-卩比啶基)-9-芐基-(3-咔啉(85)操作同實施例84，但使用溴化芐作為烷基化試劑。得淺黃色晶體0.43g，收率81.7%,mp155-156°C;FAB-MSm/e(M+1)336;IR(KBr)1650-3050，1620，1479,1445，1353,1214，1191,1044，841;iH-NMR(CDC13)8.90-8.91(1H,d,H畫5);8.76-8.78(1H，dd,H-3);8.55-8.56(1H，d，H-4);8.20-8.22(1H,d，H畫8);8.04-8.05-(1H,d,H隱6);7,99-8.02(1H,m,H-7);7.60-7.65(1H，m，Py-H);7.46-7.51(2H，mPy-H);7.32-7.36(1H，t,Py-H);4.01-4.07(2H,t，CH3C^》；0.99(3H,s,CH3CH2)。合成路線16以下實施例86的化合物可通過合成路線16來完成實施例86l-(2，-氨基乙基)氨甲?；?9-苯丙基-P-咔啉(86)步驟A:乙基9-苯丙基-卩-咔啉-l-羧酸乙酯的制備乙基卩-咔啉-l-羧酸酯(2.4g，lOmmol)、DMF(50ml)、60X氫化鈉(0.6g,20mmol)混合，室溫攪拌反應(yīng)5分鐘，加入l-溴-3-苯基-丙垸(50mmo1),室溫攪拌，TLC跟蹤檢測，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入冷水中，乙酸乙酯萃取，合并有機相，水洗，加入乙醇50ml，濃鹽酸酸化，減壓濃縮至干，無水乙醇帶水，丙酮重結(jié)晶，得淺黃色固體，即為乙基9-苯丙基-(3-咔啉-l-羧酸乙酯鹽酸鹽，不需進一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。步驟B:l-(2，-氨基乙基)氨甲?；?9-苯丙基-(3-咔啉乙基9-苯丙基-(3-咔啉-1-羧酸乙酯鹽酸鹽(2.0mmol)和30ml乙二胺混合，室溫攪拌反應(yīng)過夜，薄層色譜TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)混合液倒入50ml水中，二氯甲烷萃取，合并有機相，水洗，，和鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，丙酮/石油醚(v/v3:l)重結(jié)晶，得淺黃色固體。將淺黃色固體溶于20ml無水乙醇中，加入飽和HCl-乙醇溶液，調(diào)至pH至2.0，隨后蒸除乙醇溶液，丙酮重結(jié)晶，得產(chǎn)品的鹽酸鹽，mp221-223。C。FAB-MSm/e(M+l)373;IR(KBr，cm")v:3432,3054，2929,1625，1496，1454，749;'H-麗R(300MHz，D20)S:8.32(1H，d,ArH);8.22(1H,d,ArH);8.10(1H，d，ArH);7.65(1H，t，ArH);7.46(1H,t，ArH);7.30(1H,t，ArH);7.02-6.84(5H,m,5ArH);4.27(2H,t，NCH2);3.61(2H,t,CH2);3.20(2H,t,CH2);2.47(2H,t,CH2Ph);1.91(2H，m,CH2).'合成路線17NH(CH2)2NH2以下實施例87-88的化合物可通過合成路線17來完成^實施例87l-(2，-氨基)乙胺基-9-正丁基-P-咔啉(87)步驟A:l-酮基-l，2，3,4-四氫-(3-咔啉的合成L-色胺(9.0g，56mmol)和800ml甲苯混合，加熱至溶解，隨后將反應(yīng)液降至室溫，加入三乙胺(13.8g，136.6mmol);劇烈攪拌下，滴加6.7g三光氣的35ml甲苯溶液，并繼續(xù)在室溫下攪拌30分鐘；然后逐漸升溫并滴加13.0ml<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>30%溴化氫/冰醋酸溶液，滴加完畢后再加熱回流30分'鐘。冷卻后加入300ml水和300ml乙酸乙酯，劇烈震蕩后，取出有機相，水層再用300ml乙酸乙酯萃取一次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，殘余物在甲醇/乙酸乙酯(l:l)中結(jié)晶，得白色晶體5.72g，mpl84。C。步驟B:l-酮基-l,2-二氫-(3-咔啉的合成取250ml圓底燒瓶，加入l-酮基-l，2,3，4-四氫-卩-咔啉(2.5g，13.4mmo1)、DDQ(15mmo1)、100ml四氫呋喃，室溫反應(yīng)5小時，薄層色譜TLC跟蹤檢觀!h反應(yīng)畢，停止反應(yīng)，減壓蒸除THF，加入5y。氫氧化鈉的溶液200ml，攪拌10分鐘，抽濾、水洗得淺灰色固體2.25g。.步驟C:l-溴-(3-咔啉的合成取50ml圓底燒瓶，加入l-酮基-l,2-二氫-卩-咔啉(0.74g，4.0mmo1)、三溴氧磷(8.0g，28.0mmo1)、10ml苯甲醚，于12(TC下加熱反應(yīng)過夜，TLC跟蹤檢測；反應(yīng)畢，停止反應(yīng)，加水100ml，用5%氫氧化鈉水溶液調(diào)至堿性，乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，粗產(chǎn)物經(jīng)柱分離，得到淺黃色固體0.81g,mp152-153°C。步驟D:l-溴-9-正丁基-P-咔啉的合成將碘代正丁烷(4.0mmo1)溶于10mlDMF，隨后加入60%氫化鈉(4.0mmol)，室溫攪拌15分鐘后，加入l-溴-P-咔啉(1.50mmo1)，室溫攪拌2小時，薄層色譜TLC跟蹤檢測，反應(yīng)畢，停止反應(yīng)，加水50ml，乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，粗產(chǎn)物經(jīng)柱分離，得淺黃色固體0.42g，mp63-65。C。步驟E:1-(2，-氨基)乙胺基-9-丁基-(3-咔啉l-溴-9-丁基-(3-咔啉(0.30g,l.Ommol)、碘化亞銅(0.30g)和乙二胺(30ml)混合，加熱回流反應(yīng)10小時，TLC跟蹤檢測；反應(yīng)畢，減壓蒸去溶劑，殘留物中加水100ml，乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，粗產(chǎn)物經(jīng)柱分離，得黃色粘液0.23g，收率82%。將黃色粘液溶于20ml無水乙醇中，加入飽和HCl-乙醇溶液，調(diào)至pH至2.0，減壓蒸除乙醇溶)夜，丙酮重結(jié)晶，得產(chǎn)品的鹽酸鹽(淺黃色固體)，mp224-225。C。FAB-MSm/e(M+l)283;IR(KBr,cm—1)v:3388,3257,2952,2924，2854，1639，1604，1535，1498，1459，1343，754;!H-NMR(300MHz，DMSO)5:8.30(1H,d,ArH)，8.24(3H,s，3血)，7.89(1H，d,ArH),7.86(1H，d,ArH),7.77(1H，d,ArH),7.67(1H，t,ArH)，7.35(1H,t,ArH),4.88(2H，t，NC/f2),4.03(2H，t，CfiT2)，3.20(2H,t，CH2),1.61(2H,m，C/T2)，1.15(2H,m,C刷，0.80(3H,t，C刷.實施例88l-(2，-氨基)乙胺基-9-苯丙基-(3-咔啉(88)步驟A、B和C同實施例87;步驟D:l-溴-9-苯丙基-P-咔啉的合成取50ml圓底燒瓶，加入l-溴-3-苯基丙垸(3.0mmo,1)、碘化鉀(3.0mmo1)、10mlDMF，室溫攪拌反應(yīng)2小時，隨后加入60%NaH(3.0mmo1)，室溫攪拌15分鐘后，加入l-溴-P-咔啉(0.25g,l.Ommol)，室溫攪拌2小時，TLC跟蹤檢測，反應(yīng)畢，停止反應(yīng)，反應(yīng)混合物中加水50ml，乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，粗產(chǎn)物經(jīng)柱分離，得淺黃色固體0.34g，m.p.U3-114°C。步驟E:l-(2，-氨基)乙胺基-9-苯丙基-(3-咔啉的合成l-溴-9-苯丙基-卩-咔啉(0.37g,1.0mmol)、碘化亞銅(0.30g)、乙二胺(30ml)混合，加熱回流反應(yīng)10小時，TLC跟蹤檢測，反應(yīng)畢，減壓蒸去溶劑，殘留物加水100ml，乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，粗產(chǎn)物經(jīng)柱分離，得黃色粘液0.30g。將黃色粘液溶于20ml無水乙醇中，加入飽和的HCl-乙醇溶液，調(diào)至pH至2.0，減壓蒸除乙醇溶液，丙酮重結(jié)晶，得淺黃色固體，即為產(chǎn)品的鹽酸鹽，mp256-258'C。FAB-MSm/e(M+l):345;IR(KBr,cm")v:3407，3269,3027,2921,2853，1638，1605，1537，1405，1460，1344，752;^-NMR(300MHz,DMSO)5:8.29(1H,d，ArH),8.19(3H,s,3WH),7.84(1H，d,ArH),7.76(2H，d,2ArH),7.65(1H,t,ArH)，7.36(1H,t,ArH),7.22-7.05(5H，m,5ArH)，4.91(2H，t,NCH2)，4.00(2H,t,C〃2),3.18(2H，t,C^2)，2.56(2H,t,C仏Ph),1.96(2H，m,C附13C-NMR(75MHz,DMSO)S:143.65，143.07，141.68，134.92，130.46，130.01，128.88，128.72，126.47，123.00，122.85，121.90，120.92，112.05，107.36，45.20，38,24，33.15，32.74.實施例89體外抗癌篩選試驗分別選用Hela(宮頸癌細胞)、HepG2(人肝癌細胞)、BGC(人胃癌細胞)、Bel7402(人肝癌細胞)、MCF-7(人乳腺癌細胞)等細胞株，采用MTT法進行測試。具體方法如下分別將生長狀態(tài)良好、處于對數(shù)生長期的細胞株以1X104個/ml的濃度接種于96孔板，置于37°C、含5%C02的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時，棄舊液，換新鮮培養(yǎng)液，加入滅菌處理的化合物，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后，棄去培養(yǎng)液，每孔加20ul含5mg/mlMTT的RPMI1640培養(yǎng)液，繼續(xù)培養(yǎng)4小時，小心除去上清后，每孔加入100pl的DMSO，振蕩約10min溶解沉淀，隨后用酶標儀檢測OD值，波長490nm。用下式求出每一樣品濃度下的細胞存活率存活率％=樣品組平均OD值/對照組平均OD值X100%以細胞存活率對藥物濃度對數(shù)作圖，按作圖法求出每個樣品的IC50值。試驗結(jié)果見表1。表1去氫駱駝蓬堿衍生物體外抗腫瘤篩選結(jié)果(IC5DuM)<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>從表1中可看出絕大多數(shù)化合物均有一定的體外抗腫瘤活性，部分化合物具有顯著的體外抗腫瘤活性，其中化合物16、19、20、21、80、81、82和83等對所有5株人腫瘤細胞株的ICs。值均小于10uM，表現(xiàn)出顯著優(yōu)于去氫駱駝蓬堿的體外抗腫瘤活性。實施例90小鼠急性毒性試驗昆明種小鼠(中科院上海實驗動物中心提供，合,證號滬動合證字第107號)，體重19-20g，雌雄各半。每10只小鼠一組。溶劑采用生理鹽水和0.5n/。CMC-Na溶液；根據(jù)預(yù)試結(jié)果，各樣品設(shè)計五檔劑量，劑量間距0.8倍。各樣品稱量后，實驗時加少量吐溫80濕潤助溶，然后逐漸加入0.5°/。CMC-Na溶液至所需濃度即可。實驗體積0.5ml/20g小鼠。采用單次腹腔給藥。取昆明種小鼠，按性別隨機分組，各組按劑量設(shè)置分別腹腔給藥，觀察小鼠給藥后的即時反應(yīng)。死亡動物進行解剖觀察，存活動物繼續(xù)觀察二周，并記錄二周內(nèi)動物死亡情況。二周后將存活動物進行解剖，觀察實質(zhì)性臟器的病變，具有實質(zhì)性病變的臟器作病理檢查。根據(jù)各組動物的死亡數(shù)，以Bliss方法計算藥物的半致死劑量(LDs。值)；對于毒性較小的化合物求出最大耐受劑量(MTD)。試驗結(jié)果見下表2.實施例91體內(nèi)抗癌試驗昆明種小鼠(中科院上海實驗動物中心提供，合格證號滬動合證字第107號)，體重均為18-20g，雌雄皆可，每批實驗使用同一性別?？鼓[瘤實驗C57BL/6小鼠及昆明種小鼠8-10只小鼠一組，陰性對照各為兩組；瘤源采用小鼠Lewis肺癌、S180肉瘤(由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥理室傳代維持)；溶劑采用生理鹽水和0.5。/。CMC-Na溶液；受試藥物設(shè)高、低兩個劑量組，分別以該藥物腹腔單次給藥LDso值的1/5、1/10為基準；稱取各受試樣品，實驗時加少量Tween-80濕潤助溶，逐漸加入0.5%CMC-Na溶液至所需濃度即可。實驗體積為0.5ml/20g小鼠。腹腔給藥，每天1次，連續(xù)給藥10天，共給藥IO次。陰性對照給以等體積的相應(yīng)溶劑，給藥方案均為腹腔途徑，每天1次，連續(xù)10天。陽性對照環(huán)膦酰胺(CTX)按30mg/kg的劑量，每天一次，連續(xù)7天。采用體內(nèi)抗腫瘤腋皮下接種模型無菌條件下取生長旺盛的瘤源，以勻漿法制備成約1X10々ml的細胞懸液，于相應(yīng)宿主腋皮下接種0.2ml/鼠，次日按實驗設(shè)計方案給藥，三周左右處死各組動物，剖取腫瘤稱重，按下式計算抑瘤率抑瘤率％=(陰性對照組平均瘤重—給藥組平均瘤重)/陰性對照組平均瘤重lX100%在給藥后，同時觀察小鼠的即時反應(yīng)，重點觀察是否出現(xiàn)跳躍、震顫、扭曲等神經(jīng)毒性癥狀。.試驗結(jié)果見下表2。表2去氫駱駝蓬堿衍生物的小鼠急性毒性及抗腫瘤活性試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>注神經(jīng)毒性用"+"表示，其中"+++"表示有顯著的神經(jīng)毒性；"一"表示沒有神經(jīng)毒性。從表2中看出，除了去氫駱駝蓬堿表現(xiàn)出顯著的神經(jīng)毒性外，其余化合物均沒有神經(jīng)毒性。去氫駱駝蓬堿對Lewis肺癌和肉瘤S180兩個荷瘤小鼠實驗?zāi)Ｐ偷囊至雎史謩e為34.1%和15.3%，而化合物8、14、54和82對Lewis肺癌的荷瘤小鼠實驗?zāi)Ｐ偷囊至雎食^40%，化合物ll、14、16、17、18、41、42、54和82對肉瘤S180的荷瘤小鼠實驗?zāi)Ｐ偷囊至雎食^40X，其中化合物14、16、17、54和82對肉瘤S180的荷瘤小鼠實驗?zāi)Ｐ偷囊至雎食^50%，特別地，化合物14對肉瘤S180的抑瘤率高達67.4X。權(quán)利要求1、一種去氫駱駝蓬堿衍生物，其特征在于下述通式(I)的化合物及其鹽式(I)其中，R1是選自氫、C1-6烷基、雜環(huán)基、醛基、羧基、羧酸酯、羧酸鹽、CH＝NNHC(O)NH2、CH＝NNHC(S)NH2、CH＝NOH、CH＝NOCH3、CONHRa、COORb、CH＝CHRc、CH＝NRd和NHRd，其中，Ra為氫、C1-6烷基、單C1-6烷基氨基或氨基酸殘基；Rb為糖殘基，其中，糖為六碳糖、五碳糖、二糖或無環(huán)糖；Rc為芳基或雜環(huán)基；Rd為C1-6烷基或C1-6烷基氨基；R2是選自氫、C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基；X選自有機酸根或無機酸根；或者，R2和X同時不存在；R3選自氫、醛基、CH(OH)SO3Na、CH＝NNHC(O)NH2、CH＝NNHC(S)NH2、CONHRa、COORb、CH＝CHRc和CH＝NRd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd是如上所定義的；R7是選自氫、羥基、C1-15烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、COCH2CONHRa、COCH2COORb；其中，Ra和Rb是如上所定義的；R9是選自氫、C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基；條件是(1)、當R1、R2、R7和R9都為氫時，R3不能為氫或CONHCH2CH2NH2；(2)、當R1為甲基時，R2、R3、R7、R9不能同時為氫；(3)、當R1為甲基、R7為甲氧基且R2、R3均為氫時，R9不能為氫、C1-4烷基、羥乙基、芐基或苯丙基；(4)、當R1為甲基且R2、R3和R9均為氫時，R7不能為C1-10烷氧基；(5)、當R1為甲基、R7為甲氧基、R9為正丙基且R2為甲基時，X不為溴和碘；(6)、當R1、R3和R7都為氫且R9為苯丙基時，R2不能為氫、芐基、4-氟代芐基、3-氯代芐基或苯丙基；(7)、當R1、R3、R7都為氫時，R2和R9不能同時為甲基、芐基或乙基；(8)、當R1為甲基、R3為氫、R7為甲氧基且R9為苯丙基時，R2不能為乙基、丁基、芐基、4-氟代芐基和苯丙基；(9)、當R1為甲基、R2和R3都為氫且R9為苯丙基時，R7不能為氫、羥基、C3-8烷氧基和苯基(C1-3)烷氧基；(10)、當R1為甲基、R2為芐基、R3為氫且R9為苯丙基時，R7不能為氫、羥基、C1-8烷氧基和苯基(C1-3)烷氧基；(11)、當R1為3-氯代芐基且R2、R3、R7全為氫時，R9不能是苯丙基；(12)、當R1為NHRd且R2、R3、R7全為氫時，R9不能是氫；Rd是如上所定義的；(13)、當R1為氫或甲基、R2、R7、R9均為氫時，R3不能是CONH(CH2)nNH2(n＝2或4)、CONHCH2CH2OH；(14)、當R1為氫或甲基、R3為CONH(CH2)nNH2(n＝2或4)或CONHCH2CH2OH、R2和R7均為氫時，R9不能是甲基、乙基、正丁基、芐基或五氟芐基。2、權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽，其中，Rj是選自氫、吡啶基、醛基、羧基、羧酸酯、羧酸鹽、CH=NNHC(S)NH2、CONHRa、COORb、CH=CHRc禾卩NHRd，其中，Ra為C卜2烷基、單C2—6垸基氨基或L-氨基酸殘基，Rb為葡萄糖、木糖、核糖、脫氧核糖或無環(huán)糖，Rc為苯基或雜環(huán)基，Rd為C卜2烷基或C2-6垸基氨基。3、權(quán)利要求2所述的化合物及其鹽，其中，.是選自氫、吡啶基、羧酸乙酯、羧酸鈉、CH=NNHC(S)NH2、CONHRa、COORb、CH=CHRc禾QNHRd,其中，Ra為L-苯丙氨酸殘基、L-色胺酸殘基、L-酪氨酸殘基，Rb為葡萄糖、核糖或脫氧核糖，Rc為4-甲氧基苯基或4-硝基苯基，Rd為CV4烷基氨基。4、權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽，其中，R2是選自氫、芐基、苯丙基、磺酸基；X為氯或溴；或者，R2和X同時不存在。5、權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽，其中，R3選自氫、醛基、CH=NNHC(S)NH2、CONHRa、COORb、CH=CHRc和CH=NRd，其中，Ra為C卜2烷基、單C2—6垸基氨基或L-氨基酸殘基，Rb為葡萄糖、木糖、核糖、脫氧核糖或無環(huán)糖，Rc為苯基或雜環(huán)基，-Rd為C卜2烷基或C2-6垸基氨基。6、權(quán)利要求5所述的化合物及其鹽，其中，R3選自氫、醛基、CH=NNHC(S)NH2、CONHRa、COORb、CH=CHRc和CH=NRd，其中，Ra為單C2-6烷基氨基、L-苯丙氨酸殘基、L-色胺酸殘基或L-酪氨酸殘基，Rb為葡萄糖、核糖或脫氧核糖，Rc為4-甲氧基苯基或4-硝基苯基，Rd為C2-4烷基氨基。7、權(quán)利要求6的化合物及其鹽，其中，'R3選自氫、CH=NNHC(S)NH2、CONHRa和CH=CHRc，其中，Ra為CV烷基氨基L-苯丙氨酸殘基或L-酪氨酸殘基，Rc為代表4-甲氧基苯基或4-硝基苯基。8、權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽，其中，R7選自氫、正丁氧基、COCH2CONHRa禾卩COCH2COORb，其中，Ra為L-苯丙氨酸殘基、L-色胺酸殘基或L-酪氨酸殘基，Rb為葡萄糖、核糖或脫氧核糖。9、權(quán)利要求8所述的化合物及其鹽，其中R7為氫或正丁氧基。10、權(quán)利要求1的化合物及其鹽，其中R9選自氫、正丁基和苯丙基。11、權(quán)利要求10所述的化合物及其鹽，其中R9為正丁基。12、權(quán)利要求10所述的化合物及其鹽，其中R9為苯丙基。13、權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽，其中，R,是選自氫、吡啶基、醛基、羧酸基、羧酸酯、羧酸鹽、CH=NNHC(S)NH2、CONHRa、COORb、CH=CHRc禾卩NHRd，其中，'Ra為d-2烷基、單C2-6烷基氨基或L-氨基酸殘基，Rb為葡萄糖、木糖、核糖、脫氧核糖或無環(huán)糖，Rc為苯基或雜環(huán)基，Rd為C卜2烷基或C2-6垸基氨基；R2是選自氫、節(jié)基、苯丙基、磺酸基；X為氯或溴；或者，R2和X同時不存在；R3選自氫、醛基、CH=NNHC(S)NH2、CONHRa、COORb、CH=CHRc和CH=NRd，其中，Ra為C卜2烷基、單C2—6垸基氨基或L-氨基酸殘基，Rb為葡萄糖、木糖、核糖、脫氧核糖或無環(huán)糖，Rc為苯基或雜環(huán)基，Rd為C,-2烷基或C2-6烷基氨基；R7選自氫、正丁氧基、COCH2CONHRa和COCH2COORb，其中，Ra為L-苯丙氨酸殘基、L-色胺酸殘基或L-酪氨酸殘基，Rb為葡萄糖、核糖或脫氧核糖；R9選自氫、正丁基和苯丙基。14、權(quán)利要求13所述的化合物及其鹽，其中，R,選自氫、吡啶基、羧酸鈉、(4，-甲氧基)苯乙烯基、(4，-硝基)苯乙烯基、醛基、縮氨基硫脲基、CONHRa禾nNHRd，其中，Ra為L-酪氨酸殘基或L-苯丙氨酸殘基，Rd代表<:2-4烷基氨基；R2選自氫、芐基、苯丙基或磺酸基；X選自氯或溴；或者，R2和X同時不存在；Rs選自氫、CH=NNHC(S)NH2、CONHRa和CH=CHRc，其中，Ra為L-苯丙氨酸殘基或L-酪氨酸殘基，Rc為4-甲氧基苯基或4-硝基苯基；R7選自氫、正丁氧基、COCH2CONHRa禾BCOCH2COORb，其中，Ra為L-苯丙氨酸殘基、L-色胺酸殘基或L-酪氨酸殘基；Rb為葡萄糖、核糖或脫氧核糖；R9選自氫、正丁基和苯丙基。15、權(quán)利要求14所述的化合物及其鹽，其中，'Ri選自吡啶基、羧酸鈉、(4，-甲氧基)苯乙烯基、(4，-硝基)苯乙烯基、CH=NNHC(S)NH2、CONHRa或NHRd，其中，Ra為L-酪氨酸殘基或L-苯丙氨酸殘基，Rd為C2-4垸基氨基；R2選自氫和芐基；X選自氯和溴；或者，R2和X同時不存在；R7選自氫、正丁氧基、COCH2CONHRa和COCH2COORb，其中，Ra選自L-苯丙氨酸殘基和L-酪氨酸殘基；Rb選自葡萄糖、核糖和脫氧核糖；R9選自正丁基和苯丙基。16、式I的化合物，所述化合物選自7_羥基_9_乙基—1-甲基-(3-咔啉，7-羥基-9-正丁基-1-甲基-P-咔啉，7-羥基-9-異丁基-1-甲基-p-咔啉，7-異丁氧基-9-乙基-1-甲基-(3-咔啉，7-芐氧基-9-乙基-1-甲基-(3-咔啉，7-苯丙氧基-9-乙基-l-甲基-P-咔啉，-7-異丁垸氧基-9-正丁基-1-甲基-(3-咔啉，7-(3，,3，，3，-三氟-2-羥基)丙垸氧基-9-正丁基-l-甲基-P-咔啉，7_芐氧基_9_正丁基一i_甲基-p-咔啉，7-正丁氧基-9-異丁基-l-甲基-(3-咔啉，7-正十垸氧基-9-異丁基-l-甲基-P-咔啉，.7-苯丙氧基-9-異丁基-1-甲基-(3-咔啉，7-異丁氧基-2-芐基-9-乙基-1-甲基-P-咔啉溴鹽，7-芐氧基-2-芐基-9-乙基-1-甲基-P-咔啉溴鹽，7-苯丙氧基-2-芐基-9-乙基-1-甲基-p-咔啉溴鹽，7-芐氧基-2-芐基-9-正丁基-l-甲基-卩-咔啉溴鹽，7-異丁氧基-2-芐基-9-正丁基-1-甲基-P-咔啉溴鹽，7-正丁氧基-2-芐基-9-異丁基-l-甲基-p-昨啉溴鹽，7-正十垸氧基-2-芐基-9-異丁基-l-甲基-(3-咔啉溴鹽，7-苯丙氧基-2-芐基-9-異丁基-l-甲基-p-咔啉溴鹽，-l-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-P-咔啉-3-羧酸乙酯，乙基l-(3，,4，，5，-三甲氧基)苯基-9-正丁基-(3-咔啉-3-羧酸酯，l-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-9-正丁基-卩-咔啉-3-羧酸，N-羥乙基-l-(3，,4，,5，-三甲氧基)苯基-9-正丁基-(3-咔啉-3-甲酰胺，l-(3，,4，，5，-三甲氧基)苯基-(3-咔啉，l-(3，，4，，5，-三甲氧基)苯基-9-正丁基-J3-昨啉，乙基(3-咔啉-l-羧酸酯，乙基9-正丁基-P-咔啉-l-羧酸酯，9-正丁基-(3-咔啉-l-羧酸，'3-羥甲基-9-芐基-P-咔啉，3-羥甲基-9-苯丙基-(3-咔啉，3-羥甲基-9-正丁基-l-甲基-P-咔啉，1-(3，,4，，5，-三甲氧基)苯基-3-羥甲基-9-正丁基-(3-咔啉，3-醛基-9-芐基-卩-咔啉，3-醛基-9-苯丙基-卩-咔啉，3-醛基-9-正丁基-l-甲基-p-咔啉，3-醛基-9-(4，-氟)芐基-1-甲基-P-咔啉，l-(3，，4，，5，-三甲氧基)苯基-3-醛基-9-正丁基-卩-咔啉，9_芐基_卩_咔啉_3_醛基縮氨基硫脲，9-苯丙基-卩-咔啉-3-醛基縮氨基硫脲，9-正丁基-l-甲基-P-咔啉-3-醛基縮氨基硫脲，l-(3，,4，，5，-三甲氧基)苯基-9-正丁基-(3-咔啉-3-醛基縮氨基硫脲，3-羥甲基-9-苯丙基-2-節(jié)基-p-n卡啉溴鹽，3-醛基-9-苯丙基-2-芐基-(3-咔啉溴鹽，3-醛基-9-苯丙基-l-甲基-(3-咔啉亞硫酸氫鈉加成鹽，l-醛基-9-苯丙基-卩-咔啉，9-苯丙基-(3-咔啉-l-醛基縮氨基硫脲，9-苯丙基-|3-咔啉-1-醛縮甲氧胺，AA-(4-(3-咔啉-苯氧乙酰)苯丙氨酸乙酯，W-(9-正丁基-P-咔啉-3-甲酰)苯丙氨酸乙酯，7V-(9-正丁基-P-咔啉-3-甲酰)甲硫氨酸乙酯，.^_(9_芐基_(3_咔啉_3_甲酰)苯丙氨酸乙酯，iV-(9-苯丙基-(3-咔啉-3-甲酰)纈氨酸乙酯，iV-(9-苯丙基-(3-咔啉-3-甲酰)苯丙氨酸乙酯，iV-(9-正丁基-(3-咔啉-3-甲酰)苯丙氨酸，AK9-苯丙基-P-咔啉-3-甲酰)苯丙氨酸，TV-(2-芐基-9-苯丙基-P-咔啉-3-甲酰)苯丙氨酸乙酯溴鹽，AKP-咔啉-i-甲酰)苯丙氨酸乙酯，W-(P-咔啉-l-甲酰)苯丙氨酸，l-0-(9-正丁基-P-咔啉-3-甲?；?-2，3，4-三-0-苯甲?；?^Z)-吡喃型核糖，l-6K9-苯丙基-(3-咔啉-3-甲?；?-2,3，4-三-0-苯甲?；?D-吡喃型核糖，-(9-正丁基-p-咔啉-3-甲?；?-2,3,4,5-四-0-乙?；?"-D-吡喃型葡萄糖，l-(9-(9-苯丙基-卩-咔啉-3-甲?；?-2,3，4，5-四-a乙酰基-^D-吡喃型葡萄糖，7-/-/)-吡喃型葡萄糖氧基-9-苯丙基-l-甲基-(3-咔啉，7-^D-吡喃型木糖氧基-9-正丁基-l-甲基-(3-咔啉，-l-(4，-甲氧基-苯乙烯基)-9-正丁基-(3-咔啉，l-(4，-甲氧基-苯乙烯基)-9-苯丙基-(3-咔啉，1-(4，-甲氧基-苯乙烯基)-7-正丁氧基-9-苯丙基-|3-咔啉，1—(4，-硝基-苯乙烯基)-7-正丁氧基-9-苯丙基-卩-咔啉，l-(4，-甲氧基-苯乙烯基)-2-節(jié)基-9-正丁基-(3-咔啉溴鹽，l-(4，-甲氧基-苯乙烯基)-9-苯丙基-2-芐基-P-咔啉溴鹽，1-(4，-甲氧基-苯乙烯基)-7-正丁氧基-9-苯丙基-2-芐基-P-咔啉溴鹽，l-(4，-硝基-苯乙烯基)-7-正丁氧基-9-苯丙基-2-芐基-P-咔啉溴鹽，l-(3，-吡啶基)-9-正丁基-P-咔啉，'l-(3'-吡啶基)-9-芐基-(3-咔啉，l-(2，-氨基乙基)氨甲?；?9-苯丙基-P-咔啉，1-(2'-氨基)乙胺基-9-正丁基-|3-咔啉，禾口l-(2'-氨基)乙胺基-9-苯丙基-(3-咔啉。17.權(quán)利要求l-16任一項的式I的化合物在制備治療抗癌藥物中的應(yīng)用。18.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含一種或多種權(quán)利要求l-16任一項的式I的化合物以及通常的藥用賦型劑和/或輔料。全文摘要本發(fā)明涉及一種去氫駱駝蓬堿衍生物以及這些化合物的鹽，本發(fā)明通過對去氫駱駝蓬堿的β-咔啉母核的1、2、3、7和9五個位點進行結(jié)構(gòu)修飾，合成具有增強抗腫瘤活性，并且降低神經(jīng)系統(tǒng)毒性的新的去氫駱駝蓬堿衍生物類化合物。通過體外和體內(nèi)抗腫瘤實驗?zāi)Ｐ偷暮Y選研究，這些化合物可用于制備治療各種腫瘤疾病的藥物。文檔編號A61K31/437GK101429198SQ20071018002公開日2009年5月13日申請日期2007年11月9日優(yōu)先權(quán)日2007年11月9日發(fā)明者于富生,彭文烈,曹日暉,武嘉林,王子厚申請人:新疆華世丹藥物研究有限責任公司