專利名稱：一種鹽酸氨基葡萄糖分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療骨關(guān)節(jié)炎疾病的鹽酸氨基葡萄糖分散片及其制備方法。

背景技術(shù)：
骨關(guān)節(jié)炎是一種最常見(jiàn)的關(guān)節(jié)病變，骨關(guān)節(jié)炎的名稱極多，如肥大性骨關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)炎、變性性關(guān)節(jié)炎、增生性骨關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)病，均指一種病，國(guó)內(nèi)統(tǒng)一使用骨關(guān)節(jié)炎。其患病率隨著年齡而增加，女性比男性多發(fā)。骨關(guān)節(jié)炎以手的遠(yuǎn)端和近端指間關(guān)節(jié)，膝、肘和肩關(guān)節(jié)以及脊柱關(guān)節(jié)容易受累，而腕、踝關(guān)節(jié)則較少發(fā)病。
骨關(guān)節(jié)炎可從20歲開始發(fā)病，但大多數(shù)無(wú)癥狀，一般不易發(fā)現(xiàn)。骨關(guān)節(jié)炎的患病率隨著年齡增長(zhǎng)而增加，女性比男性多見(jiàn)。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，50歲以上的人中，骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率為50％，55歲以上的人群中，發(fā)病率為80％，國(guó)外的調(diào)查指出，有明顯的骨關(guān)節(jié)炎X線證據(jù)者，在45-64歲年齡組中，男性占25％，女性占30％.；而在65歲或以上的年齡組中，男性上升為58％，女性上升為65％。通過(guò)臨床調(diào)查也證實(shí)，骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率在59-69歲之間占29％，而在75歲或以上約占70％。我國(guó)將60歲以上劃為老年，據(jù)估計(jì)到本世紀(jì)末，我國(guó)進(jìn)入老齡人口將達(dá)1億。如借用上述國(guó)外調(diào)查提出的骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率粗估，我國(guó)僅在老年中的骨關(guān)節(jié)炎患者就可達(dá)5千萬(wàn)左右。困此，骨關(guān)節(jié)炎又被稱為“下半生疾病”。1999年世界衛(wèi)生組織將骨關(guān)節(jié)炎與心血管疾病及癌癥列為威脅人類健康的三大殺手。
骨關(guān)節(jié)炎的主要病理改變?yōu)檐浌峭诵行宰冃院拖В约瓣P(guān)節(jié)邊緣韌帶附著處和軟骨下骨質(zhì)反應(yīng)性增生形成骨贅，并由此引起關(guān)節(jié)疼痛、僵直畸形和功能障礙。
目前，治療骨關(guān)節(jié)炎方法有藥物療法、手術(shù)療法、理療、體療以及其他輔助治療等。其中，以藥物療法應(yīng)用最多，非甾體類藥物(NSAIDs)是目前臨床上最常用治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物，包括布洛芬(芬必得)、雙氯芬酸(扶他林)、美洛昔康(莫比可)、奈丁美酮(瑞力芬)等。雖然此類藥物對(duì)于減輕癥狀是有效的，但是它并非針對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎病因的藥物。非甾體抗炎類藥物的作用機(jī)理主要是通過(guò)抑制環(huán)氧化酶來(lái)達(dá)到消炎、鎮(zhèn)痛作用的，然而，非甾體類抗炎藥物的副作用也比較明顯，比如消化道不良反應(yīng)、腎功能損害等，由于非甾體抗炎藥物同時(shí)還抑制了胃腸道中前列腺素的生物合成，而這些前列腺素對(duì)胃粘膜有保護(hù)作用。因此使用時(shí)往往產(chǎn)生胃腸道副作用，尤其是長(zhǎng)期使用就可能產(chǎn)生胃腸道的出血和潰瘍。
氨基葡萄糖是一種天然的氨基單糖，為構(gòu)成關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)中聚氨基葡萄糖(GS)和蛋白多糖的最重要的單糖，正常人可通過(guò)葡萄糖的氨基化來(lái)合成GS，但在骨關(guān)節(jié)炎者的軟骨細(xì)胞內(nèi)GS合成受阻或不足，導(dǎo)致軟骨基質(zhì)軟化并失去彈性，膠原纖維結(jié)構(gòu)破壞，軟骨表面腔隙增多使骨骼磨損及破壞。氨基葡萄糖可阻斷骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制，促使軟骨細(xì)胞合成具有正常結(jié)構(gòu)的蛋白多糖，并抑制損傷組織和軟骨的酶(如膠原酶、磷脂酶A2)的產(chǎn)生，減少軟骨細(xì)胞的損壞，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)，緩解關(guān)節(jié)疼痛，延緩骨關(guān)節(jié)炎癥病程。同時(shí)，它并不抑制前列腺素的生物合成，因此，氨基葡萄糖可以阻斷骨性關(guān)節(jié)炎的病理過(guò)程，防止疾病進(jìn)展，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)，緩解疼痛，并且無(wú)明顯的副作用。而非甾體抗炎藥物僅能緩解癥狀，對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程無(wú)阻斷作用，有些藥物如吲哚美辛因其具有促進(jìn)關(guān)節(jié)破壞和干擾關(guān)節(jié)修復(fù)的作用甚至?xí)铀俟顷P(guān)節(jié)炎的進(jìn)程。更有趣的是，停藥后，氨基葡萄糖的作用仍可持續(xù)數(shù)月，而非甾體抗炎藥物停藥后則立即反彈。
早在1956年瑞典Stockholm Karolinska研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)體外加入鹽酸氨基葡萄糖至關(guān)節(jié)組織中可以明顯增加硫酸軟骨素、氨基葡萄糖原(GAG)的合成。此后，波恩大學(xué)藥理研究所和美國(guó)Illinois大學(xué)藥理研究所的研究人員也重現(xiàn)了上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，均證明體外加入鹽酸氨基葡萄糖至關(guān)節(jié)組織中可以明顯增加氨基葡萄糖原(GAG)的合成約170％。在早期研究的基礎(chǔ)上，科學(xué)家們意識(shí)到可以通過(guò)口服或注射氨基葡萄糖以刺激關(guān)節(jié)中氨基葡萄糖原(GAG)和蛋白糖原(PG)的合成，繼而治療骨性關(guān)節(jié)炎。有研究證明氨基葡萄糖與非甾體抗炎藥物如雙氯滅痛、消炎痛、炎痛喜康合用可以增加非甾體抗炎藥物抗角叉菜膠引起的滲出的作用大2-2.7倍。
US36883706和CH525861專利申請(qǐng)了硫酸氨基葡萄糖制備專利，并以膠囊劑上市。從1980年至1994年，先后研究了2500例骨性關(guān)節(jié)炎患者，充分證明了氨基葡萄糖在治療骨性關(guān)節(jié)炎時(shí)的有效性。每日服用1500mg氨基葡萄糖，4-6周后80％以上的患者疼痛減輕、恢復(fù)加速、關(guān)節(jié)功能部分或完全恢復(fù)。因而，氨基葡萄糖作為一種藥物在歐洲數(shù)個(gè)國(guó)家得到許可，并且由于副作用低，被推薦為長(zhǎng)期治療的優(yōu)先選用藥物。
鹽酸氨基葡萄糖是無(wú)色晶體，味甜，有吸濕性。極易溶于水，難溶于乙醇，不溶于乙醚。目前的鹽酸氨基葡萄糖一般都是口服的胃溶制劑，藥物不能被迅速吸收，起效較慢，而且服用不方便，尤其對(duì)于因過(guò)敏性疾病而吞咽功能不好的患者。
分散片是近些年新興制劑，使藥物能夠在胃腸道內(nèi)迅速崩解，利于人體吸收。
本發(fā)明旨在提供一鹽酸氨基葡萄糖分散片及其制備方法，從眾多的可選方案中創(chuàng)造性地篩選并確定具有特定組成的制劑，使其符合人用藥要求，豐富該藥物的制劑形勢(shì)，為市場(chǎng)提供更好的用藥選擇。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸氨基葡萄糖分散片。
本發(fā)明需要重點(diǎn)解決的問(wèn)題是藥物中各組份的構(gòu)成及比例。分散片遇水后盡快地崩解成小顆粒，并形成均勻的混懸液，所以它與普通片最大的不同體現(xiàn)在處方設(shè)計(jì)上。
鹽酸氨基葡萄糖溶于水，宜制成分散片提高片子的生物利用度。因此在處方篩選時(shí)，盡可能采用親水性輔料，并選用優(yōu)良的崩解劑，選擇合適的輔料用量，同時(shí)生產(chǎn)前原、輔料過(guò)60目篩，保證混合均勻度及鹽酸氨基葡萄糖的分散性。根據(jù)分散片制劑的特點(diǎn)，處方中應(yīng)加入適量的矯味劑。
崩解劑的選擇崩解劑的種類及用量對(duì)分散片的崩解、溶出效果至關(guān)重要，是首先要考慮的因素。一般要求選用的崩解劑溶脹度大于5ml/g，最常用的有羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(cCMC-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)等。用量上，應(yīng)首先考慮崩解劑的種類對(duì)片劑崩解行為的影響，但即使是同一崩解劑，用量上的差異也可能會(huì)對(duì)分散片的崩解行為產(chǎn)生截然相反的效果。如MS-Na作為一種高效的快速崩解劑，具有良好的吸水性和膨脹性，充分膨脹后體積可增大200～300倍。當(dāng)控制其用量在7％以內(nèi)時(shí)，可發(fā)揮最佳崩解作用，且不在水中形成黏性溶液而阻礙片劑繼續(xù)崩解而高于8％的用量會(huì)使CMS-Na在水中粘結(jié)并在片子表面形成水化膜，反而阻止了水分的滲入，減緩片劑的崩解。試驗(yàn)表明，在不同藥物制備過(guò)程中需要根據(jù)其它輔料組成情況進(jìn)行摸索，對(duì)于新的藥物制備成分散片沒(méi)有可以依據(jù)的現(xiàn)成的組成方案。
粘合劑的選擇某些藥物本身或與輔料混合后缺乏黏性或黏性較小，可采用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和HPMC等親水性聚合物的水溶液為粘合劑，其中以PVP最為常用，很少采用淀粉漿。采用PVP做粘合劑制得的顆粒表面親水性較大，壓片后水分易滲入片芯使其快速崩解溶出。制備時(shí)應(yīng)考慮粘合劑的合適組成與比例，以利于分散片的崩解。
其它輔料的選擇分散片一般在水中崩解或分散后服用，為減少服藥時(shí)的砂礫感，常在填充劑中加入水溶性較好的阿司帕坦、甘露醇等改善口感。另外，合適的填充劑可對(duì)崩解劑產(chǎn)生協(xié)同作用，常采用溶脹性好的填充劑，如微晶纖維素(MCC)、預(yù)膠化淀粉和處理瓊脂等。還可以選擇一些潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂等。
在根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，最難的工作是確定特定的輔料組合和比例，這是本發(fā)明的核心。理論上能夠?qū)嵤┑拇蟛糠痔幏?，在?shí)際篩選中都達(dá)不到分散片的質(zhì)量要求。
通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究，比較了大量的不同輔料組合，本發(fā)明最終提供了一種制備鹽酸氨基葡萄糖分散片的理想組合，包括鹽酸氨基葡萄糖原料藥和輔料組成。輔料包括崩解劑、填充劑、甜味劑、潤(rùn)滑劑等。按照分散片的制技要求，處方篩選試驗(yàn)中分別考察了片劑外觀、硬度、崩解解時(shí)限、分散均勻性試驗(yàn)，并通過(guò)影響因素實(shí)驗(yàn)(高濕試驗(yàn)、高溫試驗(yàn)、強(qiáng)光照射)，確定處方 調(diào)整主料及各種輔料的用量，達(dá)到最佳比例，使引濕性大大降低，流動(dòng)性增加，產(chǎn)品的穩(wěn)定性增強(qiáng)。
最終確定的主要組成是每片含有鹽酸氨基葡萄糖2-500mg，微晶纖維素20-300mg，羧甲基淀粉鈉10-50mg，阿司帕坦1-10mg，PVPk302-50mg，硬脂酸鎂1-20mg。
較為優(yōu)選的處方主要組成是每片含有鹽酸氨基葡萄糖100-300mg，微晶纖維素100-200mg，羧甲基淀粉鈉10-30mg，阿司帕坦1-5mg，PVPk3010-30mg，硬脂酸鎂1-5mg。
最為優(yōu)選的處方主要組成是每片含有鹽酸氨基葡萄糖240mg，微晶纖維素167.75mg，羧甲基淀粉鈉22.50mg，阿司帕坦2.25mg，PVk3018mg，硬脂酸鎂4.50mg。
制備工藝的確定很多藥物有苦味或不良臭味，直接制成分散片不易讓人接受，因此可先將藥物與水分散型粘合劑或其它包衣材料混合包裹后再與稀釋劑混勻壓片。當(dāng)原藥與輔料混勻后，若流動(dòng)性和可壓性較好，或在加入適量助流劑如微粉硅膠、滑石粉后也可獲得良好的流動(dòng)性，則應(yīng)盡量采用粉末直接壓片。分散片硬度應(yīng)該符合要求，應(yīng)在盡可能短的時(shí)間里崩解并溶出，因此片劑硬度要比普通片小，以保證片子有足夠的孔隙率而快速崩解，但又要能維持外觀、改善光潔度等。因此要綜合考慮壓片壓力和各輔料的配比，以獲得崩解時(shí)間和硬度都符合要求的分散片。

具體實(shí)施例方式 通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明的鹽酸氨基葡萄糖分散片做進(jìn)一步具體說(shuō)明，但不僅限于以下實(shí)例。
實(shí)施例1鹽酸氨基葡萄糖分散片制備 稱取制備1000片氯雷他定分散片所需原料 鹽酸氨基葡萄糖 240.00g 微晶纖維素 167.75g 羧甲基淀粉鈉22.50g 阿司帕坦2.25g PVPk30 18.00g 硬脂酸鎂4.50g 按照下述步驟制備 (1)主、輔料分別粉碎，過(guò)60目篩，備用。
(2)按處方量稱量主、輔料，鹽酸氨基葡萄糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、PVPK30、阿司帕坦按等量遞加原則混合均勻。
(3)混合后物料過(guò)40目篩三次。
(4)在混合物料中加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。
(5)采用花藍(lán)式壓片機(jī)，片重約455mg左右。片子模具為雙刻“SL”的φ11mm模具。
(6)用鋁塑泡罩包裝機(jī)包裝，每板6片。
實(shí)施例2高溫試驗(yàn)穩(wěn)定性考察 將按照實(shí)施例1制備的供試品置于玻璃平皿中，在60℃溫度下放置10天，在此期間，分別于第5和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)，并與0天比較。檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)下表。
表.高溫試驗(yàn)穩(wěn)定性考察結(jié)果(60℃) 以上結(jié)果表明，60℃試驗(yàn)10天，重量、含量、降解產(chǎn)物檢查結(jié)果均無(wú)明顯改變，溶出度基本無(wú)變化，說(shuō)明本品對(duì)熱穩(wěn)定性較好。
實(shí)施例3外觀性狀以及崩解解時(shí)限、分散性考察結(jié)果見(jiàn)下表。
表.鹽酸氨基葡萄糖分散片試驗(yàn)結(jié)果 結(jié)論散性符合規(guī)定。
實(shí)施例4強(qiáng)光照射實(shí)驗(yàn) 將供試品放在澄明度檢測(cè)儀內(nèi)，于光照強(qiáng)度為4000lx±500lx的條件下放置10天，于第5和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)，并與0天相比較。結(jié)果見(jiàn)下表。 表.光照試驗(yàn)穩(wěn)定性考察結(jié)果 光照試驗(yàn)結(jié)果表明本品經(jīng)光照后各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)變化，對(duì)光穩(wěn)定性較好。光照試驗(yàn)對(duì)處方2及處方3的影響無(wú)明顯差異。
實(shí)施例5高濕試驗(yàn) 將供試品置于恒濕的干燥器中，在25℃分別于RH90％±5％(干燥器下部放有飽和硝酸鉀溶液)和RH75％±5％(干燥器下部放有飽和NaCl溶液)的條件下放置10天，分別于第5和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)，并與0天比較。檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)下表a和b。
表a.高濕度試驗(yàn)穩(wěn)定性考察結(jié)果(RH90％±5％) 表b.高濕度試驗(yàn)穩(wěn)定性考察結(jié)果(RH75％±5％) 在RH 90％±5％濕度下，本品有吸濕增重現(xiàn)象，硬度降低，因此未做進(jìn)一步考察；在RH 75％±5％濕度下放置10天，含量略有下降，有吸濕增重現(xiàn)象，其他檢項(xiàng)基本沒(méi)有變化。以上結(jié)果說(shuō)明本品易吸濕，故本品應(yīng)密閉保存。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸氨基葡萄糖分散片，其主要組成是每片含有鹽酸氨基葡萄糖2-500mg、微晶纖維素20-300mg、羧甲基淀粉鈉10-50mg、阿司帕坦1-10mg、PVPk302-50mg、硬脂酸鎂1-20mg。
2.權(quán)利要求1所述的鹽酸氨基葡萄糖分散片，其主要組成是每片含有鹽酸氨基葡萄糖100-300mg、微晶纖維素100-200mg、羧甲基淀粉鈉10-30mg、阿司帕坦1-5mg、PVPk3010-30mg、硬脂酸鎂1-5mg。
3.權(quán)利要求2所述的鹽酸氨基葡萄糖分散片，其主要組成是每片含有鹽酸氨基葡萄糖240mg、微晶纖維素167.75mg、羧甲基淀粉鈉22.50mg、阿司帕坦2.25mg、PVPk3018mg、硬脂酸鎂4.50mg。
4.權(quán)利要求1所述的鹽酸氨基葡萄糖分散片，在制備用于治療全身各個(gè)部位的骨關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的骨關(guān)節(jié)炎治療藥物制劑，該藥物的主要成份為鹽酸氨基葡萄糖，劑型為分散片。其中每片含有鹽酸氨基葡萄糖2-500mg、微晶纖維素20-300mg、羧甲基淀粉鈉10-50mg、阿司帕坦1-10mg、PVPk302-50mg、硬脂酸鎂1-20mg。本發(fā)明涉及的鹽酸氨基葡萄糖分散片，可適用于全身各個(gè)部位的骨關(guān)節(jié)炎，如膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、以及腕、脊柱、手、肩關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)等的治療。
文檔編號(hào)A61K31/7008GK101176732SQ20071017697
公開日2008年5月14日 申請(qǐng)日期2007年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月7日
發(fā)明者徐明波, 吳彥卓, 李學(xué)海, 趙紫嶺, 迎 劉, 兵 邵 申請(qǐng)人:北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司