專(zhuān)利名稱(chēng)：：治療高脂血癥的滲透泵控釋制劑組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及含有兩種藥物活性成分的治療高脂血癥的滲透泵控釋制劑組合物，其中一種藥物為阿昔莫司，另一種藥物為羅蘇伐他汀。
背景技術(shù)：
：隨著醫(yī)藥科學(xué)的不斷發(fā)展，人們認(rèn)識(shí)到膽固醇、脂肪等含量過(guò)高是發(fā)生心血管疾病的基本病因，高血脂是發(fā)生冠心病及高血壓的主要危險(xiǎn)因素。因此，人們開(kāi)始把血脂調(diào)節(jié)藥的開(kāi)發(fā)作為防治心血管疾病的重點(diǎn)。自20世紀(jì)80年代末起，降血脂藥物大量推出，其中他汀類(lèi)藥物受到人們好評(píng)，其臨床療效之佳是其它各類(lèi)調(diào)節(jié)血脂藥物所不能相比的。十多年來(lái)，幾個(gè)國(guó)際大規(guī)模冠心病防治試驗(yàn)的完成，證實(shí)他汀類(lèi)藥物可以降低冠心病的發(fā)病率和死亡率，從而打破了冠心病不可逆轉(zhuǎn)的傳統(tǒng)觀念，由"他汀"引發(fā)的一場(chǎng)血脂革命正在全球興起。目前，醫(yī)藥界對(duì),脂藥在防治心血管疾病方面的作用充滿(mǎn)信心，調(diào)啤療法將成為21世紀(jì)預(yù)防心血管疾病的主要方法。羅蘇伐他汀鈣(RosuvastatinCalcium),化學(xué)名為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽，是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，由日本Shionogi公司研發(fā)的他汀類(lèi)血脂調(diào)節(jié)藥，2002年11月在荷蘭上市。與第一代藥物相比，它能夠更有效地降低LDL-膽固醇和甘油三酯，被譽(yù)為超級(jí)他汀。羅蘇伐他汀鈣的結(jié)構(gòu)式如下'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>阿昔莫司(Acipimox)是一種人工合成的煙酸衍生物，能抑制脂肪組織的分解，減少游離脂肪酸自脂肪組織釋放，從而降低甘油三酯(TG)在肝臟中的合成，并通過(guò)抑制VLDL和低密度脂蛋白LDL的合成，使血清中TG和總膽固醇(TC)的濃度下降。本品還可抑制肝臟脂肪酶的活性，減少高密度脂蛋白(HDL)的分解。該藥口服吸收迅速，藥后2小時(shí)內(nèi)血藥濃度即達(dá)峰值，半衰期為2小時(shí)。該藥不與血漿蛋白結(jié)合，不被代謝，主要以原形經(jīng)尿排出。在臨床上，阿昔莫司可有效治療高甘油三酯癥、高膽固醇血癥及高甘油三酯合并高膽固醇血癥，是一種安全、有效、耐受性好的調(diào)血脂藥。目前，該領(lǐng)域的研究趨勢(shì)是將兩種不同作用機(jī)制的調(diào)血脂藥制成復(fù)方制劑，從而使降脂作用更加全面，同時(shí)還可發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)療效，減少毒副作用。美國(guó)專(zhuān)利US526030SA公開(kāi)了HMG-COA還原酶抑制劑普伐他汀和煙酸及其衍生物的組合物，具體公開(kāi)了規(guī)格為普伐他汀5mg、10mg、20mg、40mg和阿昔莫司750mg的組合物的制備，但沒(méi)有公開(kāi)其有益效果及最佳配比的藥理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN1425374A公開(kāi)了阿昔莫司和洛伐他汀組合物，公開(kāi)的比例是阿昔莫司和洛伐他汀的重量比為2550:1，優(yōu)選的比例是25:1或37.5:1;中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200410047857.5報(bào)道了阿昔莫司和以游離酸計(jì)的羅蘇伐他汀鈣復(fù)方制劑，但沒(méi)有提到制備成滲透泵制劑。滲透泵技術(shù)從20世紀(jì)70年代問(wèn)世以來(lái)，一直是控制給藥載體的典范，美國(guó)Alza公司于1970年首先開(kāi)發(fā)了滲透泵片，將這類(lèi)制劑定名為01103系統(tǒng)或01103，技術(shù)。自1983年以來(lái)已有十多個(gè)產(chǎn)品上市，例如哌唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、維拉帕米、鹽酸哌甲酯、依拉地平、硝苯地平、鹽酸偽麻黃堿、硫酸沙丁胺醇、卡馬西平、溴糴那敏、依那普利、地爾硫卓、他克林等藥物的口服滲透泵制劑，多為一天用藥一次的產(chǎn)品。滲透泵片在體內(nèi)釋藥的最大特點(diǎn)，除均勻恒定外，其釋藥速率不受胃腸道可變因素如蠕動(dòng)、pH、胃排空時(shí)間等的影響，而且適用于制備各種溶解度的藥物，是迄今為止口服控釋制劑中最為理想的一種。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是通過(guò)一系列科學(xué)的處方設(shè)計(jì)，提供一種新的治療高脂血癥的滲透泵控釋制劑組合物，其優(yōu)點(diǎn)是作用全面、毒副作用低和使用方便。本滲透泵制劑組合物含有特定比例的阿昔莫司和羅蘇伐他汀(包括其藥理上可接受的鹽，如鈣鹽)。阿昔莫司和羅蘇伐他汀重量比例(2060):l:;由于兩藥作用機(jī)制不同，組成組合物后降脂作用將更加全面，并且兩藥合用有協(xié)同作用，其降脂作用明顯優(yōu)于相同劑量的單方；更重要的，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，我們發(fā)現(xiàn)應(yīng)用本發(fā)明提供的滲透泵制備方法所制備的滲透泵控釋片，在預(yù)防和治療家兔的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊過(guò)程中，體現(xiàn)出意想不到地的藥效學(xué)作用。同時(shí)本組合物一日只需用藥一次，用藥方便，這將大大提高患者的順應(yīng)性。由于復(fù)方制劑設(shè)計(jì)為一天給藥一次，阿昔莫司的半衰期較短，僅為2h，其最小有效血藥濃度為0.2ug/ml。普通的速釋制劑和骨架型緩釋制劑很難在給藥間隔內(nèi)維持有效的血藥濃度，難以使復(fù)方藥物產(chǎn)生更好的協(xié)同作用，采用滲透泵控釋技術(shù)，使服藥后藥物在胃腸道平穩(wěn)的從滲透泵中釋放出來(lái)，藥物從滲透泵的釋放速度成為藥物吸收的限速步驟，被腸道吸收后，維持穩(wěn)定的血藥濃度，在一次給藥的絕大多數(shù)時(shí)間內(nèi)，使阿昔莫司和羅蘇伐他汀產(chǎn)生良好的協(xié)同作用。由于羅蘇伐他汀的消除半衰期為19h，半衰期較長(zhǎng)，羅蘇伐他汀如采用控釋釋藥容易在體內(nèi)造成藥物的蓄積，所以采用雙速釋藥的設(shè)計(jì)方案。為實(shí)現(xiàn)此設(shè)計(jì)方案，本發(fā)明提供含有特定比例的阿昔莫司和羅蘇伐他汀的單室激光打孔或微孔滲透泵片和雙室激光打孔或微孔滲透泵片。具體為以下兩種釋藥方案(1)單室滲透泵片，包含由阿昔莫司和滲透促進(jìn)劑、填充劑、潤(rùn)滑劑制成的片芯，外包一層包含成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣，該半透膜外還有羅蘇伐他汀與粘合劑組成的薄膜包衣；其中所述半透膜一側(cè)或兩側(cè)開(kāi)有釋藥小孔，或通過(guò)包衣膜中的致孔劑遇水溶解形成微孔，藥物從小孔或微孔中釋放。半透膜厚度控制在0.05mm0.20mm，包衣完畢后將包衣片置于干燥箱中干燥，然后在包衣片上用激光單面打一直徑為0.4mm1.0mm的釋藥小孔即得。羅蘇伐他汀與黏合劑組成的薄膜衣層包括他汀類(lèi)藥物、黏合劑、潤(rùn)滑劑、助溶劑。羅蘇伐他汀與黏合劑的重量比例1:0.11:10，優(yōu)選為1:0.51:3。黏合劑可以是羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素，聚乙烯吡咯垸酮中的一種或兩種以上的混合物。潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酷、單月桂蔗糖酸醋、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十二烷基硫酸鎂、滑石粉或上述材料的混合物。助溶劑可以是十二烷基硫酸鈉、Tween-80或上述材料的混合物。(2)雙室滲透泵片，包含三層片芯，即阿昔莫司層、羅蘇伐他汀層和隔離層(附圖3、4)。為實(shí)現(xiàn)此方案，本發(fā)明中采用了雙室滲透泵雙控釋技術(shù)，利用滲透泵釋藥原理，采用的不同孔徑的釋藥孔對(duì)阿昔莫司和羅蘇伐他汀的釋藥速率進(jìn)行調(diào)節(jié)，其中阿昔莫司面孔徑為0.4-1.0mm，優(yōu)選0.5mm，羅蘇伐他汀面孔徑為0.5-1.5，優(yōu)選0.8mm?？蓪⒘_蘇伐他汀的釋藥速率控制在8h釋藥90X左右，避免多劑量給藥造成藥物的蓄積。此外，在本發(fā)明中，當(dāng)所述滲透泵制劑為片劑時(shí)，通過(guò)采用片芯的不對(duì)稱(chēng)外形設(shè)計(jì)，阿昔莫司層表面曲率較大，羅蘇伐他汀層表面曲率較小，在包衣過(guò)程中由于不對(duì)稱(chēng)形片芯在包衣鍋中的翻滾并不是完全隨機(jī)的，小曲率面不易翻滾而使大曲率面有更多幾率朝上，從而接受包衣，使其表面形成的衣膜更厚，從而在釋放過(guò)程中的衣膜的透水速率較慢，釋藥速率較慢(通常情況形滲透泵片的釋藥速率與半透膜透水的速率成正比)，與孔徑不同的釋藥孔配合，可以的得到更好的雙速控釋效果。此外，為了雙面分別打不同孔徑的孔，工業(yè)化大生產(chǎn)必須解決不同面的識(shí)別問(wèn)題，常見(jiàn)的方法是采用不同的顏色來(lái)標(biāo)記，但是會(huì)增加工序，并需要復(fù)雜的識(shí)別設(shè)備，造成成本上升，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明采用不對(duì)稱(chēng)表面可以很簡(jiǎn)便地實(shí)現(xiàn)識(shí)別兩面以進(jìn)行分別打孔。本發(fā)明的技術(shù)方案中，在壓制片芯過(guò)程時(shí)，采用三層壓片機(jī)壓片，只需采用不同曲率的沖頭，即可得到不同曲率的兩面，例如，下層為深凹型沖，為阿昔莫司部分，曲率較大，上層為淺凹型沖，為羅蘇伐他汀部分，曲率較小。這樣可以較容易地區(qū)分不同藥物的兩面，從而準(zhǔn)確地打不同孔徑的孔。該方案生產(chǎn)成本低、工序簡(jiǎn)單、無(wú)需昂貴設(shè)備，符合工業(yè)化大生產(chǎn)要求。本發(fā)明采用了單室激光打孔或微孔滲透泵技術(shù)和雙室激光打孔或微孔滲透泵技術(shù)，制得單室激光打孔或微孔滲透泵制劑和雙室激光打孔或微孔滲透泵制劑，極大的豐富了劑型的選擇空間。在半透膜材料上，可以選用包括醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)等高分子材料及上述材料的混合物，本發(fā)明人主要研究了醋酸纖維素和乙基纖維素兩種膜材。其中醋酸纖維素為國(guó)內(nèi)外較常采用的滲透泵控釋膜材，但是國(guó)內(nèi)沒(méi)有符合中國(guó)藥政法規(guī)的藥用輔料級(jí)商品，必須進(jìn)口。而我們對(duì)乙基弁維素也進(jìn)行了廣泛的研究，并得到了與醋酸纖維素相當(dāng)?shù)捏w外釋放曲線和體內(nèi)藥時(shí)曲線。乙基纖維素性質(zhì)較醋酸纖維素穩(wěn)定，且國(guó)內(nèi)已有藥用輔料級(jí)乙基纖維素，對(duì)于工業(yè)化大生產(chǎn)更具實(shí)用價(jià)值。另外，乙基纖維素溶于乙醇，在進(jìn)行緩釋包衣過(guò)程中不必使用醋酸纖維素使用的丙酮-乙醇-水體系，因?yàn)楸獮閷儆谙拗剖褂萌軇?，所以?duì)于藥品生產(chǎn)工藝中使用的丙酮需嚴(yán)格控制殘留量，此外由于丙酮沸點(diǎn)低、易揮發(fā)，在包衣過(guò)程中容易發(fā)生爆炸，增加了使用時(shí)潛在的危險(xiǎn)。因此本發(fā)明中采用的乙基纖維素制備滲透泵的方法，在工業(yè)化大生產(chǎn)中明顯優(yōu)于醋酸纖維素，具有現(xiàn)實(shí)的應(yīng)用價(jià)值。上述單室激光打孔或微孔滲透泵片和雙室激光打孔或微孔滲透泵片，具有下述兩種形式(1)由阿昔莫司和滲透促進(jìn)劑、填充劑、潤(rùn)滑劑制成片芯，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣，和羅蘇伐他汀與粘合劑組成的薄膜衣；主要處方組成(按iooo片計(jì))片芯組成阿昔莫司100300g滲透促進(jìn)劑50300g填充劑3~10g潤(rùn)滑劑310g羅蘇伐他汀包衣層羅蘇伐他汀4.530g黏合劑330g助溶劑310g潤(rùn)滑劑3~10g其他輔料成膜材料1050g增塑劑220g致孔劑_220g制成1000片(2)由含阿昔莫司層、含羅蘇伐他汀層及隔離層組成的三層片芯，片芯中同時(shí)還包括滲透促進(jìn)劑，填充劑，潤(rùn)滑劑，'片芯的兩表面曲率不同，其中阿昔莫司藥物層表面^J曲率較大，羅蘇伐他汀藥物層表面曲率較小，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣，和/或由高分子材料組成的隔離薄膜衣組成；主要處方組成(按1000片計(jì))阿昔莫司層100300g50200g3~10g310g20~100g阿昔莫司滲透促進(jìn)劑填充劑潤(rùn)滑劑羅蘇伐他汀層羅蘇伐他汀滲透促進(jìn)劑其他輔料黏合劑4.530g20100g330g成膜材料1050g增塑劑220g致孔齊U_220g制成1000片對(duì)于上述激光打孔型滲透泵，其特征在于致孔劑為包衣膜重量的5%45%，優(yōu)選為15%35%，半透膜為片芯重量的3%15%，優(yōu)選為5%8%。對(duì)于上述微孔型滲透泵，其特征在于致孔劑為包衣膜重量的10%50%，優(yōu)選為35%45%，半透膜為片芯重量的3%15%，優(yōu)選為為5%8%。對(duì)上述滲透泵控釋片，其中所述的致孔劑，可以包括羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化鈉等可溶性物質(zhì)或上述材料的混合物，其中優(yōu)選聚乙二醇(分子量20006000)、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、微粉化的乳糖/蔗糖等、氯化鈉的一種或兩種以上組成的混合物，進(jìn)一步優(yōu)選為聚乙二醇或羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素。上述滲透泵控釋片，其中所述的成膜材料，可以為醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂中的一種或兩種以上組成的混合物，優(yōu)選為醋酸纖維素和乙基纖維素，進(jìn)一步優(yōu)選乙基纖維素。上述滲透泵控釋片，其中所述的滲透促進(jìn)劑，可以為低分子糖類(lèi)如蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖和無(wú)機(jī)鹽類(lèi)為氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉之中的一種或多種。優(yōu)選為果糖，乳糖、氯化鈉和甘露醇。上述滲透泵控釋片，其中所述的半透膜中包含增塑劑。其中，所述的增塑劑，可以為甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯類(lèi)、聚乙二醇或上述材料的混合物，優(yōu)選為癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇。上述滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含填充劑，包括乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、粉狀纖維素或上述材料的混合物。上述滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含助滲劑。其中，所述的助滲劑可以為微晶纖維素、海藻酸、海藻酸鹽、丙二醇海藻酸酷、聚乙二醇中的一種或兩種以上組成的混合物，優(yōu)選為微晶纖維素、海藻酸或丙二醇海藻酸酯和聚氧乙烯。上述滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含潤(rùn)滑劑。其中，所述的潤(rùn)滑劑，可以為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酷、單月桂蔗糖酸醋、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十二烷基硫酸鎂、滑石粉中的一種或兩種以上組成的混合物，優(yōu)選為硬脂酸鎂。上述滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含黏合劑，包括聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素或上述材料的混合物。上述滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含潤(rùn)濕劑，包括水、乙醇或上述材料的混合溶液。上述單室滲透泵控釋片，其中所述的速釋藥物層中還可以包含黏合劑，可以為羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素，聚乙烯吡咯垸酮中的一種或兩種以上的混合物。上述單室滲透泵控釋片，其中所述的速釋藥物層中還可以包含助溶劑，可以為聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油中一種或兩種以上的混合物。上述單室滲透泵控釋片，其中所述的速釋藥物層中還可以包含增塑劑，可以為檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯類(lèi)、聚乙二醇中得一種或兩種以上的混合物。上述滲透促進(jìn)劑、填充劑、助溶劑、成膜材料、增塑劑以及潤(rùn)滑劑等輔料，可以根據(jù)藥物性質(zhì)、劑型設(shè)計(jì)要求、釋放效果以及具體應(yīng)用，進(jìn)行確定。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，可以通過(guò)常規(guī)試驗(yàn)確定其適宜用量。作為本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案，對(duì)于所述的滲透泵控釋片，如果需要，還可以在最外層包裹隔離緣膜衣層，所述的隔離薄膜衣層可以選用藥學(xué)上常M的薄膜包衣材料，例如歐巴代II,通過(guò)常規(guī)的薄膜包衣技術(shù)進(jìn)行包衣。附圖1單室激光打孔滲透泵制劑的結(jié)構(gòu)示意圖。附圖2-單室微孔型滲透泵制劑結(jié)構(gòu)示意圖。附圖3雙室激光打孔滲透泵制劑的結(jié)構(gòu)示意圖。附圖4雙室微孔型滲透泵制劑的結(jié)構(gòu)示意圖。附圖5實(shí)例1阿昔莫司體外累積釋放度曲線。附圖6實(shí)例1羅蘇伐他汀體外溶出度曲線。附圖7實(shí)例2阿昔莫司體外累積釋放度曲線。附圖8實(shí)例2羅蘇伐他汀體外溶出度曲線。附圖9實(shí)例3阿昔莫司體外累積釋放度曲線。附圖10實(shí)例3羅蘇伐他汀體外溶出度曲線。附圖11實(shí)例4阿昔莫司體外累積釋放度曲線。附圖12實(shí)例4羅蘇伐他汀體外溶出度曲線。附圖13實(shí)例5阿昔莫司/羅蘇伐他汀體外累積釋放度曲線。附圖14實(shí)例6阿昔莫司/羅蘇伐他汀體外累積釋放度曲線。附圖15羅蘇伐他汀/阿昔莫司滲透泵片與阿昔莫司速釋片在begle犬中的血藥濃度一時(shí)間曲線(n二6)。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋或說(shuō)明本
發(fā)明內(nèi)容。所述的實(shí)施例僅為了幫助理解本
發(fā)明內(nèi)容，不應(yīng)被理解為對(duì)本發(fā)明主旨和保護(hù)范圍的限定。以下實(shí)施例16為滲透泵劑型的最佳制備方法，實(shí)施例7為藥效學(xué)試驗(yàn)。本發(fā)明的釋放度測(cè)定方法參見(jiàn)中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法，以水為釋放介質(zhì)。實(shí)施例1片芯組成-阿昔莫司250gNaCl100gPVPk305g硬脂酸鎂5g包衣膜組成醋酸纖維素12g聚乙二醇40003.5g鄰苯二甲酸二乙酯2g速釋藥物層組成羅蘇伐他汀4.5gHPMC6cp2.5g滑石粉0.4g隔離薄膜衣層歐巴代n通過(guò)如下制備方法制成iooo片(i)片芯制備取氯化鈉粉碎，過(guò)ioo目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含8XPVPk30的70。"乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過(guò)20目篩制粒，45°C烘干2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，采用常規(guī)壓片技術(shù)壓制1000片。(2)片芯包衣取醋酸纖維素，加丙酮280ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加20ml水使其溶解后再100ml乙醇，混合均勻，加入到上述280ml醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使聚乙二醇全部溶解，加入鄰苯二甲酸二乙酯搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成后，放置于40°C的環(huán)境中熱處理12h，并揮干殘留溶劑，采用激光打孔機(jī)對(duì)制得的滲透泵片進(jìn)行單面打孔，釋藥孔數(shù)為1，孔徑為0.4mm。將打好孔的滲透泵片進(jìn)行速釋藥物層包衣，將上述制得的滲透泵片置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3545'C之間，噴入速釋藥物層包衣液。按羅蘇伐他汀含量計(jì)算包衣增重，再以相同的操作包隔離衣層，平均增重1.5%即得。采用中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD第一法測(cè)定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司的釋放介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，阿昔莫司的溶出介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，阿昔莫司累積釋放曲線見(jiàn)圖5。羅蘇伐他汀溶出曲線見(jiàn)圖6。將上述工藝操作中的醋酸纖維素?fù)Q成等量乙基纖維素，丙酮改成等量乙醇，其余操作同上，所得產(chǎn)品釋放及溶出效果相當(dāng)。實(shí)施例2片芯組成阿昔莫司250g果糖50g乳糖50gPVPk305g硬脂酸鎂5g包衣膜組成醋酸纖維素12g聚乙二醇40001.5g癸二酸二丁酯2g速釋藥物層組成羅蘇伐他汀8gHPMC6cp5g十二垸基硫酸鈉2g鈦白粉lg滑石粉0.5g'通過(guò)如下制備方法制成1000片(1)片芯制備取氯化鈉粉碎，過(guò)100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含8%PVPk30的70%乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過(guò)20目篩制粒，45°C烘干2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，采用常規(guī)壓片技術(shù)壓制1000片。(2)片芯包衣取醋酸纖維素，加丙酮280ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加20ml水使其溶解后再100ml乙醇，混合均勻，加入到上述280ml醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使聚乙二醇全部溶解，加入癸二酸二丁酯搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成后，放置于40°C的環(huán)境中熱處理12h，并揮干殘留溶劑，采用激光打孔機(jī)對(duì)制得的滲透泵片進(jìn)行單面打孔，釋藥孔數(shù)為1，孔徑為0.6mm。將打好孔的滲透泵片進(jìn)行速釋藥物層包衣，將上述制得的滲透泵片置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3545'C之間，噴入速釋藥物層包衣液。按羅蘇伐他汀含量計(jì)算包衣增重，平均增重2%即得。采用中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD第一法測(cè)定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司的釋放介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，阿昔莫司的溶出介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，阿昔莫司累積釋放曲線見(jiàn)圖7。羅蘇伐也汀溶出曲線見(jiàn)圖8。'將上述工藝操作中的醋酸纖維素?fù)Q成等量乙基纖維素，丙酮改成等量乙醇，其余操作同上，所得產(chǎn)品釋放及溶出效果相當(dāng)。實(shí)施例3片芯組成-阿昔莫司250gNaCl100gPVPk305g硬脂酸鎂5g包衣膜組成乙基纖維素12gHPMC6cp3g聚乙二醇4000lg速釋藥物層組成羅蘇伐他汀12.5gHPMC6cp7g滑石粉lg隔離薄膜衣層歐巴代II通過(guò)如下制備方法制成1000片(1)片芯制備取氯化鈉粉碎，過(guò)100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含5XHPMC6cp的50X乙醇溶液為潤(rùn)濕齊!j，制軟材，過(guò)20目篩制粒，5'C烘干2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，采用常規(guī)壓片技術(shù)壓制1000片。(2)片芯包衣取乙基纖維素，加乙醇320ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，力Q80ml水使其溶解后再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌，內(nèi)溶物全部溶解，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成后，放置于40°C的環(huán)境中熱處理12h，并揮干殘留溶劑，采用激光打孔機(jī)對(duì)制得的滲透泵片進(jìn)行單面打孔，釋藥孔數(shù)為1，孔徑為0.5mm。將打好孔的滲透泵片進(jìn)行速釋藥物層包衣，將上述制得的滲透泵片置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3545'C之間，噴入速釋藥物層包衣液。按羅蘇伐他汀含量計(jì)算ia衣增重，再以相同的操作包隔離衣層，平均增重2%即得。采用中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD第一法測(cè)定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司的釋放介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，阿昔莫司的溶出介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，阿昔莫司累積釋放曲線見(jiàn)圖9。羅蘇伐他汀溶出曲線見(jiàn)圖10。實(shí)施例4片芯組成阿昔莫司250g乳糖50g蔗糖100gPVPk305g硬脂酸鎂5g包衣膜組成乙基纖維素12gHPMC6cp3g聚乙二醇40002.5g速釋藥物層組成羅蘇伐他汀10gHPMC6cp6g滑石粉lg隔離薄膜衣層愛(ài)勒易普通胃溶型薄膜衣通過(guò)如下制備方法制成1000片(1)片芯制備取氯化鈉粉碎，過(guò)100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含5XHPMC6cp的50X乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過(guò)20目篩制粒，5'C烘干2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，采用常規(guī)壓片技術(shù)壓制1000片。(2)片芯包衣取乙基纖維素，加乙醇320ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，加80ml水使其溶解后再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌，內(nèi)溶物全部溶解，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成后，放置于40°C的環(huán)境中熱處理12h，并揮干殘留溶劑。將微孔滲透泵片進(jìn)行速釋藥物層包衣，將上述制得的滲透泵片置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3545'C之間，噴入速釋藥物層包衣液。按羅蘇伐他汀含量計(jì)算包衣增重，再以相同的操作包隔離衣層，平均增重2%即得。采用中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD第一法測(cè)定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司的釋放介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，阿昔莫司的溶出介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，阿昔莫司累積釋放曲線見(jiàn)圖11。羅蘇伐他汀溶出曲線見(jiàn)圖12。采用實(shí)施例4的方法制備的羅蘇伐他汀/阿昔莫司滲透泵片與阿昔莫司速釋片進(jìn)行了begle犬的單次給藥的對(duì)比試驗(yàn)，結(jié)果如圖15所示，阿昔莫司滲透泵片部分顯示了良好的控釋制劑特征，血藥濃度在24h內(nèi)保持平穩(wěn)，并始終高于有效血藥濃度(0.2/xg/ml)，而相同劑量的速釋制劑在12h時(shí)血藥濃度就接近于0。實(shí)施例5雙層片芯組成-阿昔莫司部分阿昔莫司250g果糖100gPVPk305g硬脂酸鎂5g羅蘇伐他汀部分羅蘇伐他汀6gPEG400014g甘露醇50gPVPk302g硬脂酸鎂lg中間層部分-聚乙烯醇20g乙基纖維素20g包衣膜組成乙基纖維素12g聚乙二醇40002.5g鄰苯二甲酸二乙酯lg隔離薄膜衣層歐巴代n如附圖2所示，通過(guò)如下制備方法制成iooo片(i)片芯制備取氯化鈉粉碎，過(guò)100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含5XHPMC6cp的50X乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過(guò)20目篩制粒，45°C烘干2h，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻；將處方量的羅蘇伐他汀、PEG4000、甘露醇混合均勻，以含5XPVPk30的70X的乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過(guò)20目篩制粒，45。C烘干2h，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻；取處方量的聚乙烯醇和乙基纖維素，無(wú)水乙醇制軟材，20目篩制粒，5(TC烘干2h，三層壓片機(jī)壓片，下沖為深凹型沖，為阿昔莫司部分，上層為淺凹型沖，為羅蘇伐他汀部分。(2)片芯包衣取乙基纖維素，加乙醇320ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，加80ml水使其溶解后再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌，內(nèi)溶物全部溶解，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3545C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成后，放置于40°C的環(huán)境中熱處理12h，并揮干殘留溶劑。應(yīng)用激光打孔機(jī)將進(jìn)行雙面打孔，阿昔莫司面孔徑為0.8mm，羅蘇伐他汀面孔徑為0.9mm。以相同的操作包隔離衣層，平均增重2%即得。采用中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法測(cè)定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司以水為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分；羅蘇伐他汀的釋放介質(zhì)為r"十二垸基硫酸鈉溶液，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分。累積釋放曲線見(jiàn)附圖13。實(shí)施例6雙層片芯組成阿昔莫司部分阿昔莫司250g果糖100gPVPk305g硬脂酸鎂5g羅蘇伐他汀部分羅蘇伐他汀llgPEG400020g甘露醇60gPVPk302g硬脂酸鎂'lg中間層部分聚乙烯醇20g乙基纖維素20g包衣膜組成醋酸纖維素12g聚乙二醇40002.5g鄰苯二甲酸二乙酯lg隔離薄膜衣層歐巴代n如圖3所示，通過(guò)如下制備方法制成1000片(1)片芯制備取氯化鈉粉碎，過(guò)100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含5XHPMC6cp的50X乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過(guò)20目篩制粒，45°C烘干2h，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻；將處方量的羅蘇伐他汀、PEG4000、甘露醇混合均勻，以含5XPVPk30的70X的乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過(guò)20目篩制粒，45'C烘干2h，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻；取處方量的聚乙烯醇和乙基纖維素，無(wú)水乙醇制軟材，20目篩制粒，5(TC烘干2h，三層壓片機(jī)壓片，下沖為深凹型沖，為阿昔莫司部分，上層為淺凹型沖，為羅蘇伐他汀部分。(2)片芯包衣取醋酸纖維素，加丙酮280ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，力卩20ml水使其溶解后再100ml乙醇，混合均勻，加入到上述280ml醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使聚乙二醇全部溶解，加入鄰苯二甲酸二乙酯搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重6%，包衣完成后，放置于40°C的環(huán)境中熱處理12h，并揮干殘留溶劑。將制備的微孔型滲透泵包隔離衣層，采用歐巴代II型薄膜包衣粉，進(jìn)風(fēng)溫度為45。C，片床溫度為30。C，平均增重2%即得。采用中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法測(cè)定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司釋放的釋放介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分；羅蘇伐他汀的釋放介質(zhì)為1%十二垸基硫酸鈉溶液，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分。累積釋放曲線見(jiàn)附圖14;實(shí)施例7阿昔莫司羅蘇伐他汀復(fù)方滲透泵制劑對(duì)家兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響1動(dòng)物模型的建立與分組選青壯年新西蘭家兔40只，隨機(jī)平均分成5組。模型對(duì)照組8只，飼以高脂飼料(5g/kg膽固醇及150g/kg蛋黃粉)20天后，另外服用空白片劑；普通制齊ij組8只，飼以高脂飼料(5g/kg膽固醇及150g/kg蛋黃粉)20天后，另外服用阿昔莫司羅蘇伐他汀復(fù)方普通片劑(含阿昔莫司250g，羅蘇伐他汀10g);滲透泵制劑組按比例分為低比例組、中比例組、高比例組，每組8只，飼以高脂飼料(5g/kg膽固醇及150g/kg蛋黃粉)20天后，另外分別服用實(shí)施例l、實(shí)施例4、實(shí)施例6中所制備的滲透泵控釋片。本實(shí)驗(yàn)采用口服給藥法給藥，給藥均在動(dòng)物進(jìn)食后進(jìn)行，可直接將藥片塞入家兔舌根處讓其吞下，連續(xù)給藥70天，藥用劑量l片/天。動(dòng)物單籠詞養(yǎng)，飲水不限，自由飲食，每日每只進(jìn)食150g左右。2藥效學(xué)結(jié)果觀察與數(shù)據(jù)處理實(shí)臉結(jié)束后，采用放血法處死全部動(dòng)物，剪下主動(dòng)脈從心臟根部向上至左頸及無(wú)名動(dòng)脈lcm，剝?nèi)?dòng)脈外膜的結(jié)締組織，從膜側(cè)縱行剖開(kāi)，并用數(shù)碼相機(jī)進(jìn)行拍照，肉眼觀察動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形態(tài)。用德國(guó)Leica圖像分析儀處理粥樣硬化斑塊的動(dòng)脈圖像，分析斑塊面積大小。參照動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，比較各組家兔的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大小、面積，分析結(jié)果如圖l所示。動(dòng)脈粥樣硬化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下O級(jí)內(nèi)膜表面光滑，無(wú)奶油變化，即無(wú)斑塊；0.5級(jí)內(nèi)膜有廣泛乳白色奶油變化，但無(wú)突出于表面的斑塊；1級(jí)有肯定的奶油斑塊，面積小于3mm;2級(jí)斑塊面積大于3mm;3級(jí):有較多大小不同的斑塊融合成片，大斑塊的面積大于3mm;4級(jí):動(dòng)脈內(nèi)膜幾乎全部被斑塊所掩蓋。圖1各組家兔動(dòng)脈粥樣硬化的分級(jí)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>tt與模型對(duì)照組比較，p〈0.01;S與普通制劑組比較，p〈0.05;*與模型對(duì)照組比較，p<0.05，與普通制劑組比較無(wú)顯著性差別；滲透泵高、中、低比例組之間無(wú)顯著性差別。權(quán)利要求1.一種含有阿昔莫司和羅蘇伐他汀的藥物組合物，其特征在于它是滲透泵控釋制劑。2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的滲透泵控釋制劑采用雙速釋藥的設(shè)計(jì)方案。3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的雙速釋藥方案包括以下兩種(1)單室滲透，包含由阿昔莫司和滲透促進(jìn)劑、填充劑、潤(rùn)滑劑制成的片芯，外包一層包含成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣，該半透膜外還有羅蘇伐他汀與粘合劑組成的薄膜包衣；其中所述的半透膜一側(cè)或兩側(cè)開(kāi)有釋藥小孔，或通過(guò)包衣膜中的致孔劑遇水溶解形成微孔，藥物從小孔或微孔中釋放。(2)雙室滲透，包含由含阿昔莫司藥物層、含羅蘇伐他汀層及隔離層組成的三層片芯，片芯中同時(shí)還包括滲透促進(jìn)劑、填充劑、潤(rùn)滑劑，片芯的兩表面曲率不同，其中阿昔莫司藥物層表面曲率較大，羅蘇伐他汀藥物層表面曲率較??；片芯外包一層包含成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣；其中所述的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣的一側(cè)或兩側(cè)開(kāi)有釋藥小孔，或通過(guò)包衣膜中的致孔劑遇水溶解形成微孔，藥物從小孔或微孔中釋放。4.如權(quán)利要求l、2或3任一所述的藥物組合物，其特征在于阿昔莫司和羅蘇伐他汀的重量比例為20:160:1。5.如權(quán)利要求1、2或3任一所述的藥物組合物，其特征在于所述的羅蘇伐他汀包括其藥理上可接受的鹽。6.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述的滲透促進(jìn)劑選自低分子糖類(lèi)包括蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖和無(wú)機(jī)鹽類(lèi)，包括氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉之一種或多種。7.如權(quán)利要求3所述的滲透泵制劑，其特征在于所述的填充劑可以是乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、粉狀纖維素或上述材料的混合物。8.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于片芯的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素或上述材料的混合物。9.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于片芯的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酷、單月桂蔗糖酸醋、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十二垸基硫酸鎂、滑石粉或上述材料的混合物。10.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述的成膜材料包括醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)或上述材料的混合物。11.如權(quán)利要求io所述的藥物組合物，其特征在于所述的成膜材料為乙基纖維素。12.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述的增塑劑包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯類(lèi)或上述材料的混合物。13.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述的致孔劑包括羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化鈉類(lèi)可溶性物質(zhì)或上述材料的混合物。14.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于羅蘇伐他汀薄膜衣層包括羅蘇伐他汀、黏合劑、潤(rùn)滑劑、助溶劑。15.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于羅蘇伐他汀與黏合劑的重量比例為1:0.11:10。16.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于最外層還有隔離薄膜衣層歐巴代n。17.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于半透膜厚度控制在0.05mm0.20mm，包衣完畢后將包衣片置于干燥箱中干燥，然后在包衣片上用激光單面打一直徑為0.4mml.Omm的釋藥小孔即得。18.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述的雙室滲透釋藥方案中阿昔莫司面孔徑為0.41.Omm，羅蘇伐他汀面孔徑為0.51.5mm。19.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于對(duì)于微孔型滲透泵，致孔劑為包衣膜重量的10%50%，半透膜為片芯重量的3%15%。20.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于對(duì)于激光打孔型滲透泵，致孔劑為包衣膜重量的5%45%，半透膜為片芯重量的3%15%。全文摘要本發(fā)明涉及一種含有阿昔莫司和羅蘇伐他汀及其它藥用輔料的滲透泵制劑，其中阿昔莫司為控釋部分，羅蘇伐他汀為速釋部分；或者阿昔莫司和羅蘇伐他汀均為控釋部分。另外，本發(fā)明還公開(kāi)了該組合物的滲透泵片的制備方法，應(yīng)用該方法制備的滲透泵片可以使阿昔莫司和羅蘇伐他汀發(fā)揮更好的協(xié)同作用。文檔編號(hào)A61P3/06GK101385731SQ20071014638公開(kāi)日2009年3月18日申請(qǐng)日期2007年9月10日優(yōu)先權(quán)日2007年9月10日發(fā)明者趙志全申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司