專利名稱：一種滲透泵控釋制劑組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
-
本發(fā)明涉及含有兩種藥物活性成分的治療高脂血癥的滲透泵控釋制劑組合物，其中一種 藥物為煙酸類藥物，如阿昔莫司，另一種藥物為他汀類，如阿托伐他汀。
背景技術(shù)：
隨著醫(yī)藥科學(xué)的不斷發(fā)展，人們認(rèn)識(shí)到膽固醇、脂肪等含量過高是發(fā)生心血管疾病的基 本病因，高血脂是發(fā)生冠心病及高血壓的主要危險(xiǎn)因素。因此，人們開始把血脂調(diào)節(jié)藥的開 發(fā)作為防治心血管疾病的重點(diǎn)。自20世紀(jì)80年代末起，降血脂藥物大量推出，其中他汀 類藥物受到人們好評(píng)，其臨床療效之佳是其它各類調(diào)節(jié)血脂藥物所不能相比的。十多年來(lái)， 幾個(gè)國(guó)際大規(guī)模冠心病防治試驗(yàn)的完成，證實(shí)他汀類藥物可以降低冠心病的發(fā)病率和死亡 率，而且能使已經(jīng)形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展減緩，甚至減退，從而打破了冠心病不可逆 轉(zhuǎn)的傳統(tǒng)觀念，由"他汀"引發(fā)的一場(chǎng)血脂革命正在全球興起。目前，醫(yī)藥界對(duì)調(diào)脂藥在防 治心血管疾病方面的作用充滿信心，調(diào)脂療法將成為21世紀(jì)預(yù)防心血管疾病的主要方法。
阿托伐他汀(Atorvastatin )是第三代他汀類調(diào)脂藥，是一種全合成的羥甲戊二酰輔酶 A(HMG-CoA )還原酶抑制劑，1995年首次在美國(guó)以鈣鹽形式上市。其化學(xué)名稱為[R-(R，,R，)] -2-(4-氟苯基)-{3 S -二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-氫-吡咯-1-庚
酸鈣三水合物。
結(jié)構(gòu)式
<formula>formula see original document page 6</formula>分子式(C33H34FN205)2Ca 3H20 。通常所說的阿托伐他汀就是指上述的鈣鹽三 水合物，或稱為阿托伐他汀鈣，其劑量/規(guī)格一般都是按照阿托伐他汀游離酸計(jì)。
阿昔莫司(Acipimox)是一種人工合成的煙酸衍生物，能抑制脂肪組織的分解，減少游 離脂肪酸自脂肪組織釋放，從而降低甘油三酯(TG)在肝臟中的合成，并通過抑制VLDL 和低密度脂蛋白LDL的合成，使血清中TG和總膽固醇(TC )的濃度下降。本品還可抑 制肝臟脂肪酶的活性，減少高密度脂蛋白(HDL )的分解。該藥口服吸收迅速，藥后2小 時(shí)內(nèi)血藥濃度即達(dá)峰值，半衰期為2小時(shí)。該藥不與血漿蛋白結(jié)合，不被代謝，主要以原 形經(jīng)尿排出。在臨床上，阿昔莫司可有效治療高甘油三酯癥、高膽固醇血癥及高甘油三酯合 并高膽固醇血癥，是一種安全、有效、耐受性好的調(diào)血脂藥。
目前，該領(lǐng)域的研究趨勢(shì)是將兩種不同作用機(jī)制的調(diào)血脂藥制成復(fù)方制劑，從而使降脂 作用更加全面，同時(shí)還可發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)療效，減少毒副作用。
美國(guó)專利US526030SA公開了 HMG-COA還原酶抑制劑普伐他汀和煙酸及其衍生物 的組合物，具體公開了規(guī)格為普伐他汀5mg、 10mg、 20mg、 40 mg和阿昔莫司750mg的 組合物的制備，但沒有公開其有益效果及最佳配比的藥理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。中國(guó)專利申請(qǐng) CN1425374A公開了阿昔莫司和洛伐他汀組合物，公開的比例是阿昔莫司和洛伐他汀的重量 比為25 50:1 ，優(yōu)選的比例是25:1或37.5:1 ;中國(guó)專利申請(qǐng)200410047857.5報(bào)道了 阿昔莫司和以游離酸計(jì)的阿托伐他汀鈣復(fù)方制劑，但沒有提到制備成滲透泵制劑。
滲透泵技術(shù)從20世紀(jì)70年代問世以來(lái)， 一直是控制給藥載體的典范，美國(guó)Alza公司 于1970年首先開發(fā)了滲透泵片，將這類制劑定名為OROS⑧系統(tǒng)或OROSTM技術(shù)。自1983 年以來(lái)已有十多個(gè)產(chǎn)品上市，例如哌唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、維拉帕米、鹽酸哌甲酯、依拉 地平、硝苯地平、鹽酸偽麻黃堿、硫酸沙丁胺醇、卡馬西平、溴苯那敏、依那普利/地爾硫 卓、他克林等藥物的口服滲透泵制劑，多為一天用藥一次的產(chǎn)品。滲透泵片在體內(nèi)釋藥的最 大特點(diǎn)，除均勻恒定外，其釋藥速率不受胃腸道可變因素如蠕動(dòng)、pH、胃排空時(shí)間等的影 響，而且適用于制備各種溶解度的藥物，是迄今為止口服控釋制劑中最為理想的一種。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是通過一系列科學(xué)的處方設(shè)計(jì)，提供一種新的治療高脂血癥的滲透泵控釋 制劑組合物，其優(yōu)點(diǎn)是作用全面、毒副作用低和使用方便。本滲透泵制劑組合物含有特定比 例的煙酸類和他汀類藥物，煙酸類藥物選自煙酸及其衍生物，例如阿昔莫司；他汀類藥物 包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀及其藥理上可接受的鹽。煙酸類藥物與他
汀類藥物重量比例5:1 50:1，優(yōu)選為10:1 30:1;上述兩類藥物優(yōu)選阿昔莫司和阿托伐他汀。 由于兩藥作用機(jī)制不同，組成組合物后降脂作用將更加全面，并且兩藥合用有協(xié)同作用，其 降脂作用明顯優(yōu)于相同劑量的單方；更重要的，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，我們發(fā)現(xiàn)應(yīng)用本發(fā)明提 供的滲透泵制備方法所制備的滲透泵控釋片，在預(yù)防和治療家兔的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊過程 中，體現(xiàn)出意想不到地的藥效學(xué)作用。同時(shí)本組合物一日只需用藥一次，用藥方便，這將大 大提高患者的順應(yīng)性。
由于復(fù)方制劑設(shè)計(jì)為一天給藥一次，阿昔莫司的半衰期較短，僅為2h，其最小有效血 藥濃度為0.2ug/ml。普通的速釋制劑和骨架型緩釋制劑很難在給藥間隔內(nèi)維持有效的血藥濃 度，難以使復(fù)方藥物產(chǎn)生更好的協(xié)同作用，采用滲透泵控釋技術(shù)，使服藥后藥物在胃腸道平 穩(wěn)的從滲透泵中釋放出來(lái)，藥物從滲透泵的釋放速度成為藥物吸收的限速步驟，被腸道吸收 后，維持穩(wěn)定的血藥濃度，在一次給藥的絕大多數(shù)時(shí)間內(nèi)，使阿昔莫司和他汀類藥物產(chǎn)生良 好的協(xié)同作用。
本發(fā)明采用了單室/雙室激光打孔滲透泵和單室微孔滲透泵技術(shù)，制得單室/雙室激光打 孔滲透泵和單室微孔滲透泵制劑，極大的豐富了劑型的選擇空間。在半透膜材料上，可以選 用包括醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂類等高分子材料及上述材料的混合物，本發(fā)明 人主要研究了醋酸纖維素和乙基纖維素兩種膜材。其中醋酸纖維素為國(guó)內(nèi)外較常采用的滲透 泵控釋膜材，但是國(guó)內(nèi)沒有符合中國(guó)藥政法規(guī)的藥用輔料級(jí)商品，必須進(jìn)口。而我們對(duì)乙基 纖維素也進(jìn)行了廣泛的研究，并得到了與醋酸纖維素相當(dāng)?shù)捏w外釋放曲線和體內(nèi)藥時(shí)曲線。 乙基纖維素性質(zhì)較醋酸纖維素穩(wěn)定，且國(guó)內(nèi)已有藥用輔料級(jí)乙基纖維素，對(duì)于工業(yè)化大生產(chǎn) 更具實(shí)用價(jià)值。另外，乙基纖維素溶于乙醇，在進(jìn)行緩釋包衣過程中不必使用醋酸纖維素使 用的丙酮-乙醇-水體系，因?yàn)楸獮閷儆谙拗剖褂萌軇?，所以?duì)于藥品生產(chǎn)工藝中使用的丙 酮需嚴(yán)格控制殘留量，此外由于丙酮沸點(diǎn)低、易揮發(fā)，在包衣過程中容易發(fā)生爆炸，增加了 使用時(shí)潛在的危險(xiǎn)。因此本發(fā)明中采用的乙基纖維素制備滲透泵的方法，在工業(yè)化大生產(chǎn)中 明顯優(yōu)于醋酸纖維素，具有現(xiàn)實(shí)的應(yīng)用價(jià)值。
由于阿托伐他汀的消除半衰期為14h，半衰期較長(zhǎng)，阿托伐他汀如釆用控釋釋藥容易在
體內(nèi)造成藥物的蓄積，所以優(yōu)選采用雙速釋藥的設(shè)計(jì)方案，即阿昔莫司在滲透泵內(nèi)(控釋部
分)和阿托伐他汀在半透膜外形成速釋部分的雙速釋放的復(fù)方制劑的設(shè)計(jì)方案。為實(shí)現(xiàn)此方
案，本發(fā)明中采用了雙室滲透泵雙控釋技術(shù)(附圖3、 4)，利用滲透泵釋藥原理，采用的
不同孔徑的釋藥孔對(duì)阿昔莫司和阿托伐他汀的釋藥速率進(jìn)行調(diào)節(jié)，其中阿昔莫司面孔徑為
0.4-1.0mm，優(yōu)選0.5mm，阿托伐他汀面孔徑為0.5-1.5，優(yōu)選0.8mm?？蓪⑼蟹ニ〉尼?br> 藥速率控制在8h釋藥90M左右，避免多劑量給藥造成藥物的蓄積。此外，在本發(fā)明中，當(dāng)
所述滲透泵制劑為片劑時(shí)，通過采用片芯的不對(duì)稱外形設(shè)計(jì)，阿昔莫司層表面曲率較大，阿 托伐他汀層表面曲率較小，在包衣過程中由于不對(duì)稱形片芯在包衣鍋中的翻滾并不是完全隨 機(jī)的，小曲率面不易翻滾而使大曲率面有更多幾率朝上，從而接受包衣，使其表面形成的衣 膜更厚，從而在釋放過程中的衣膜的透水速率較慢，釋藥速率較慢(通常情況形滲透泵片的 釋藥速率與半透膜透水的速率成正比)，與孔徑不同的釋藥孔配合，可以的得到更好的雙速 控釋效果。此外，為了雙面分別打不同孔徑的孔，工業(yè)化大生產(chǎn)必須解決不同面的識(shí)別問題， 常見的方法是采用不同的顏色來(lái)標(biāo)記，但是會(huì)增加工序，并需要復(fù)雜的識(shí)別設(shè)備，造成成本 上升，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明采用不對(duì)稱表面可以很簡(jiǎn)便地實(shí)現(xiàn)識(shí)別兩面以進(jìn)行分別 打孔。本發(fā)明的技術(shù)方案中，在壓制片芯過程時(shí)，采用三層壓片機(jī)壓片，只需采用不同曲率 的沖頭，即可得到不同曲率的兩面，例如，下層為深凹型沖，為阿昔莫司部分，曲率較大， 上層為淺凹型沖，為阿托伐他汀部分，曲率較小。這樣可以較容易地區(qū)分不同藥物的兩面， 從而準(zhǔn)確地打不同孔徑的孔。該方案生產(chǎn)成本低、工序簡(jiǎn)單、無(wú)需昂貴設(shè)備，符合工業(yè)化大 生產(chǎn)要求。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明主旨，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案，提供含有特定比例的煙酸類和他汀類 藥物的單室/雙室激光打孔滲透泵片和單室/雙室微孔滲透泵片。
其中，單室滲透泵片包含由煙酸類藥物和滲透促進(jìn)劑、填充劑、潤(rùn)滑劑制成的片芯，外 包一層包含成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣，該半透膜外還有他汀類藥 物與粘合劑組成的薄膜包衣；其中所述半透膜一側(cè)或兩側(cè)開有釋藥小孔，或通過包衣膜中的 致孔劑遇水溶解形成微孔，藥物從小孔或微孔中釋放。半透膜厚度控制在0.05mm 0.20mm ，包衣完畢后將包衣片置于干燥箱中干燥，然后在包衣片上用激光單面打一直徑為 0.4mm 1.0mm的釋藥小孔即得。他汀類藥物與黏合劑組成的薄膜衣層包括他汀類藥物、黏 合劑、潤(rùn)滑劑、助溶劑。他汀類藥物于黏合劑的重量比例1:0.1 1:10，優(yōu)選為1:0.5 1:3。黏 合劑可以是羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮中的一種或兩種 以上的混合物。潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、硬脂富馬酸 鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酷、單月桂蔗糖酸醋、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十二垸基硫酸 鎂、滑石粉或上述材料的混合物。助溶劑可以是十二烷基硫酸鈉、Tween-80或上述材料的 混合物。
主要處方組成(按1000片計(jì))
片芯組成 阿昔莫司
歸 300g 9 滲透促進(jìn)劑 50 300g
填充劑 3~10g 潤(rùn)滑劑 3~10g
阿托伐他汀包衣層
阿托伐他汀 10 30g
黏合劑 3 30g
助溶劑 3~10g 潤(rùn)滑劑 3 10g 其他輔料
成膜材料 10 50g
增塑劑 2 20g
致孔布J_2 20g
制成 1000片
雙室雙速滲透泵片具有由含煙酸類藥物層、含他汀類藥物層及隔離層組成的三層片芯， 片芯中同時(shí)還包括滲透促進(jìn)劑、填充劑、潤(rùn)滑劑，片芯的兩表面曲率不同，其中煙酸類藥物 層表面為曲率較大，他汀類藥物層表面曲率較?。黄就獍粚影赡げ牧?、增塑劑和致 孔劑的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣；其中所述半滲透性質(zhì)的薄膜包衣的一側(cè)或兩側(cè)開有釋藥小 孔，或通過包衣膜中的致孔劑遇水溶解形成微孔，藥物從小孔或微孔中釋放。片芯采用三層 壓片機(jī)壓片，片芯兩面具有不同的曲率，下沖為深凹型沖，為阿昔莫司部分，上層為淺凹型 沖，為阿托伐他汀部分。應(yīng)用激光打孔機(jī)進(jìn)行雙面打孔時(shí)，煙酸類藥物面孔徑為0.4-1.Omm， 他汀類藥物面孔徑為0.5-1.5mm，其中優(yōu)選阿昔莫司面孔徑為0.5mm，阿托伐他汀面孔徑為 0,8mm 。
主要處方組成(按1000片計(jì))
阿昔莫司層
阿昔莫司 滲透促進(jìn)劑 填充劑 潤(rùn)滑劑
圃 300g 50 200g 3 10g 3~10g 20~100g
阿托伐他汀層:
阿托伐他汀 10 30g
滲透促進(jìn)劑 20 100g 其他輔料
黏合劑 3 30g
成膜材料 10 50g
增塑劑 2 20g
致孔劑__2 20g
制成 1000片
對(duì)于上述激光打孔型滲透泵，其特征在于致孔劑為包衣膜重量的5 % 45%,優(yōu)選 15 % 35% ,半透膜為片芯重量的3% 15% ，優(yōu)選5 % 8 %。
對(duì)于上述微孔型滲透泵，其特征在于致孔劑為包衣膜重量的10% 50 %，優(yōu)選35 % 45% ，半透膜為片芯重量的3% 15% ，優(yōu)選5 % 8 %。
對(duì)上述滲透泵控釋片，其中所述的致孔劑，可以包括羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、 甲基纖維素、甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化鈉等可溶性物質(zhì)或上述 材料的混合物，其中優(yōu)選聚乙二醇(分子量2000 6000)、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維 素、微粉化的乳糖/蔗糖等、氯化鈉的一種或兩種以上組成的混合物，進(jìn)一步優(yōu)選為聚乙二 醇或羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素。
上述滲透泵控釋片，其中所述的成膜材料，可以為醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹 脂中的一種或兩種以上組成的混合物，優(yōu)選為醋酸纖維素和乙基纖維素，進(jìn)一步優(yōu)選乙基纖 維素。
上述滲透泵控釋片，其中所述的滲透促進(jìn)劑，可以為低分子糖類如蔗糖、山梨醇、甘露 醇、葡萄糖、乳糖、果糖和無(wú)機(jī)鹽類為氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉之中的一 種或多種。優(yōu)選為果糖，乳糖、氯化鈉和甘露醇。
上述滲透泵控釋片，其中所述的半透膜中包含增塑劑。其中，所述的增塑劑，可以為甘 油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯類、聚乙二醇或上述 材料的混合物，優(yōu)選為癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇。
上述滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含填充劑，包括乳糖、微晶纖維素、磷 酸氫鈣、粉狀纖維素或上述材料的混合物。
上述滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含助滲劑。其中，所述的助滲劑可以為
微晶纖維素、海藻酸、海藻酸鹽、丙二醇海藻酸酷、聚乙二醇中的一種或兩種以上組成的混
合物，優(yōu)選為微晶纖維素、海藻酸或丙二醇海藻酸酯和聚氧乙烯。
上述滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含潤(rùn)滑劑。其中，所述的潤(rùn)滑劑，可以 為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酷、 單月桂蔗糖酸醋、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十二垸基硫酸鎂、滑石粉中的一種或兩種 以上組成的混合物，優(yōu)選為硬脂酸鎂。
上述滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含黏合劑，包括聚乙烯吡咯烷酮，羥丙 基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素或上述材料的混合物。
上述滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含潤(rùn)濕劑，包括水、乙醇或上述材料的 混合溶液。
上述單室滲透泵控釋片，其中所述的速釋藥物層中還可以包含黏合劑，可以為羥丙甲基 纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮中的一種或兩種以上的混合物。
上述單室滲透泵控釋片，其中所述的速釋藥物層中還可以包含助溶劑，可以為聚乙二醇、 十二垸基硫酸鈉、聚山梨酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油中一種或兩種以上的混合物。
上述單室滲透泵控釋片，其中所述的速釋藥物層中還可以包含增塑劑，可以為檸檬酸三 乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯類、聚乙二醇中得一種或兩種以上的混合物。
上述滲透促進(jìn)劑、填充劑、助溶劑、成膜材料、增塑劑以及潤(rùn)滑劑等輔料，可以根據(jù)藥 物性質(zhì)、劑型設(shè)計(jì)要求、釋放效果以及具體應(yīng)用，進(jìn)行確定。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說，可 以通過常規(guī)試驗(yàn)確定其適宜用量。
作為本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案，對(duì)于所述的滲透泵控釋片，如果需要，還可以在最外層包裹 隔離薄膜衣層，所述的隔離薄膜衣層可以選用藥學(xué)上常規(guī)的薄膜包衣材料，例如歐巴代11 ， 通過常規(guī)的薄膜包衣技術(shù)進(jìn)行包衣。


附圖1單室激光打孔滲透泵制劑的結(jié)構(gòu)示意圖。
附圖2單室微孔型滲透泵制劑結(jié)構(gòu)示意圖。
附圖3雙室激光打孔滲透泵制劑的結(jié)構(gòu)示意圖。
附圖4雙室微孔型滲透泵制劑的結(jié)構(gòu)示意圖。
附圖5實(shí)例1阿昔莫司體外累積釋放度曲線。
附圖6實(shí)例1阿托伐他汀體外溶出度曲線。
附圖7實(shí)例2阿昔莫司體外累積釋放度曲線。
附圖8實(shí)例2阿托伐他汀體外溶出度曲線。
附圖9實(shí)例3阿昔莫司體外累積釋放度曲線。
附圖10實(shí)例3阿托伐他汀體外溶出度曲線。
附圖11實(shí)例4阿昔莫司體外累積釋放度曲線。
附圖12實(shí)例4阿托伐他汀體外溶出度曲線。
附圖13實(shí)例5阿昔莫司/阿托伐他汀體外累積釋放度曲線。
附圖14實(shí)例6阿昔莫司/阿托伐他汀體外累積釋放度曲線。
附圖15阿托伐他汀/阿昔莫司滲透泵片與阿昔莫司速釋片在begle犬中的血藥濃度一時(shí) 間曲線(n二6)。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容。所述的實(shí)施例僅為了幫助理解本發(fā)明 內(nèi)容，不應(yīng)被理解為對(duì)本發(fā)明主旨和保護(hù)范圍的限定。以下實(shí)施例1 6為滲透泵劑型的最 佳制備方法，實(shí)施例7為藥效學(xué)試驗(yàn)。
本發(fā)明的釋放度測(cè)定方法參見中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法，以水為釋放 介質(zhì)。
實(shí)施例1
片芯組成
阿昔莫司 100g
NaCl 25g
PVPk30 L5g
硬脂酸鎂 2g 包衣膜組成
醋酸纖維素 7g
聚乙二醇4000 3g
鄰苯二甲酸二乙酯 2g
速釋藥物層組成
阿托伐他汀 10g
HPMC 6cp 6g
滑石粉 lg 隔離薄膜衣層-
歐巴代n通過如下制備方法制成1000片(1 )片芯制備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿 昔莫司混合均勻，以含8XPVPk30的70X乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過20目篩制粒，45 °C烘干2h,整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，采用常規(guī)壓片技術(shù)壓制1000片。(2 ) 片芯包衣取醋酸纖維素，加丙酮280ml ，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中， 加20ml水使其溶解后再100ml乙醇，混合均勻，加入到上述280ml醋酸纖維素丙酮溶液中， 邊加邊攪拌，使聚乙二醇全部溶解，加入鄰苯二甲酸二乙酯搖勻，制得包衣液。將上述制得 的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在35 45'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增 重5%，包衣完成后，放置于40 °C的環(huán)境中熱處理12h，并揮干殘留溶劑，采用激光打孔 機(jī)對(duì)制得的滲透泵片進(jìn)行單面打孔，釋藥孔數(shù)為l，孔徑為0.5mm。將打好孔的滲透泵片進(jìn) 行速釋藥物層包衣，將上述制得的滲透泵片置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在35 45'C之 間，噴入速釋藥物層包衣液。按阿托伐含量計(jì)算包衣增重，再以相同的操作包隔離衣層，平 均增重1.5%即得。采用中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD第一法測(cè)定該制劑的釋放度，其 中阿昔莫司的釋放介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，阿昔莫司的溶出介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/ 分，阿昔莫司累積釋放曲線見圖5。阿托伐他汀溶出曲線見圖6。
將上述工藝操作中的醋酸纖維素?fù)Q成等量乙基纖維素，丙酮改成等量乙醇，其余操作同 上，所得產(chǎn)品釋放及溶出效果相當(dāng)。
實(shí)施例2
片芯組成
阿昔莫司 150g
果糖 45g
乳糖 40g
PVPk30 4g
硬脂酸鎂 4g
包衣膜組成
醋酸纖維素 8g 聚乙二醇4000 2g 癸二酸二丁酯 1.5g
速釋藥物層組成
阿托伐他汀 10g
HPMC 6cp 6g 十二垸基硫酸鈉 2g 鈦白粉 lg 滑石粉 0.5g
通過如下制備方法制成1000片(1 )片芯制備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿 昔莫司混合均勻，以含8XPVPk30的70^乙醇溶液為潤(rùn)濕齊U，制軟材，過20目篩制粒，45 °C烘干2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，釆用常規(guī)壓片技術(shù)壓制1000片。(2 ) 片芯包衣取醋酸纖維素，加丙酮280ml ，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中， 加20ml水使其溶解后再100ml乙醇，混合均勻，加入到上述280ml醋酸纖維素丙酮溶液中， 邊加邊攪拌，使聚乙二醇全部溶解，加入癸二酸二丁酯搖勻，制得包衣液。將上述制得的片 芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在35 45。C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5 %，包衣完成后，放置于40 °C的環(huán)境中熱處理12h，并揮干殘留溶劑，采用激光打孔機(jī) 對(duì)制得的滲透泵片進(jìn)行單面打孔，釋藥孔數(shù)為l，孔徑為0.6mm。將打好孔的滲透泵片進(jìn)行 速釋藥物層包衣，將上述制得的滲透泵片置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在35 45'C之間， 噴入速釋藥物層包衣液。按阿托伐含量計(jì)算包衣增重,平均增重2%即得。采用中國(guó)藥典2000 年版二部附錄XD第一法測(cè)定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司的釋放介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100 轉(zhuǎn)/分，阿昔莫司的溶出介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，阿昔莫司累積釋放曲線見圖7。阿托 伐他汀溶出曲線見圖8。
將上述工藝操作中的醋酸纖維素?fù)Q成等量乙基纖維素，丙酮改成等量乙醇，其余操作同 上，所得產(chǎn)品釋放及溶出效果相當(dāng)。
實(shí)施例3
片芯組成
阿昔莫司 200g
NaCl 90g
PVPk30 4.8g
硬脂酸鎂 5g
包衣膜組成
乙基纖維素 10g
HPMC6cp 3g
聚乙二醇4000 lg
速釋藥物層組成:
阿托伐他汀 10g HPMC 6cp 6g 滑石粉 lg
隔離薄膜衣層
歐巴代n
通過如下制備方法制成iooo片(i )片芯制備取氯化鈉粉碎，過ioo目篩，與阿
昔莫司混合均勻，以含5XHPMC6cp的50X乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過20目篩制粒， 5°C烘干2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，采用常規(guī)壓片技術(shù)壓制1000片。(2 ) 片芯包衣取乙基纖維素，加乙醇320ml ，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的 量瓶中，加80ml水使其溶解后再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌， 內(nèi)溶物全部溶解，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在35 45'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成后，放置于40 °C的環(huán)境中 熱處理12h，并揮干殘留溶劑，采用激光打孔機(jī)對(duì)制得的滲透泵片進(jìn)行單面打孔，釋藥孔數(shù) 為l,孔徑為0.5mm。將打好孔的滲透泵片進(jìn)行速釋藥物層包衣，將上述制得的滲透泵片置 包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在35 45'C之間，噴入速釋藥物層包衣液。按阿托伐含量計(jì) 算包衣增重，再以相同的操作包隔離衣層，平均增重2%即得。采用中國(guó)藥典2000年版二 部附錄XD第一法測(cè)定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司的釋放介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分， 阿昔莫司的溶出介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，阿昔莫司累積釋放曲線見圖9。阿托伐他汀溶 出曲線見圖10。
實(shí)施例4
片芯組成
阿昔莫司 250g
乳糖 50g
蔗糖 100g
PVPk30 5g
硬脂酸鎂 5g 包衣膜組成-
乙基纖維素 12g
HPMC6cp 3g
聚乙二醇4000 2.5g 速釋藥物層組成
阿托伐他汀 10g
HPMC 6cp 6g
滑石粉 lg
隔離薄膜衣層
愛勒易普通胃溶型薄膜衣
通過如下制備方法制成1000片(1)片芯制備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿 昔莫司混合均勻，以含5XHPMC6cp的50X乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過20目篩制粒， 5°C烘干2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，采用常規(guī)壓片技術(shù)壓制1000片。(2 ) 片芯包衣取乙基纖維素，加乙醇320ml ，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的 量瓶中，加80ml水使其溶解后再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌， 內(nèi)溶物全部溶解，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在35 45'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成后，放置于40 °C的環(huán)境中 熱處理12h，并揮干殘留溶劑。將微孔滲透泵片進(jìn)行速釋藥物層包衣，將上述制得的滲透泵 片置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在35 45'C之間，噴入速釋藥物層包衣液。按阿托伐含 量計(jì)算包衣增重，再以相同的操作包隔離衣層，平均增重2%即得。采用中國(guó)藥典2000年 版二部附錄XD第一法測(cè)定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司的釋放介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100 轉(zhuǎn)/分，阿昔莫司的溶出介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，阿昔莫司累積釋放曲線見圖11。阿托 伐他汀溶出曲線見圖12。采用實(shí)施例4的方法制備的阿托伐他汀/阿昔莫司滲透泵片與阿昔 莫司速釋片進(jìn)行了begle犬的單次給藥的對(duì)比試驗(yàn)，結(jié)果如圖15所示，阿昔莫司滲透泵片部 分顯示了良好的控釋制劑特征，血藥濃度在24h內(nèi)保持平穩(wěn)，并始終高于有效血藥濃度 (0.2|Ug/ml)，而相同劑量的速釋制劑在12h時(shí)血藥濃度就接近于0。滲透泵制劑的相對(duì)生 物利用度為97.82%，與速釋片生物等效。與速釋片的延遲商(Rs)值為3.06，顯示出較強(qiáng) 的控釋作用。
實(shí)施例5
雙層片芯組成
阿昔莫司部分
阿昔莫司 280g
果糖 110gPVPk30 5.5g
硬脂酸鎂 5g 阿托伐他汀部分
阿托伐他汀 10g
PEG4000 20g
甘露醇 60g
PVPk30 2g
硬脂酸鎂 lg
中間層部分
聚乙烯醇 20g
乙基纖維素 20g 包衣膜組成-
乙基纖維素 12g
聚乙二醇4000 2.5g
鄰苯二甲酸二乙酯 lg
隔離薄膜衣層
歐巴代n
如附圖2所示，通過如下制備方法制成iooo片(i )片芯制備取氯化鈉粉碎，過100
目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含5XHPMC6cp的50X乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過20
目篩制粒，45°C烘干2h， 20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻；將處方量的阿托伐他汀、
PEG4000、甘露醇混合均勻，以含5XPVPk30的70%的乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過20
目篩制粒，45。C烘干2h， 20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻；取處方量的聚乙烯醇和乙
基纖維素，無(wú)水乙醇制軟材，20目篩制粒，50。C烘干2h，三層壓片機(jī)壓片，下沖為深凹型
沖，為阿昔莫司部分，上層為淺凹型沖，為阿托伐他汀部分。(2 )片芯包衣取乙基纖維
素，加乙醇320ml ，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，加80ml水
使其溶解后再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌，內(nèi)溶物全部溶解，制
得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在35 45'C之間，噴入半透
膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成后，放置于40 °C的環(huán)境中熱處理12h，并揮干殘
留溶劑。應(yīng)用激光打孔機(jī)將進(jìn)行雙面打孔，阿昔莫司面孔徑為0.5mm，阿托伐他汀面孔徑為
0.8mm。以相同的操作包隔離衣層，平均增重2%即得。采用中國(guó)藥典2005年版二部附錄
XD第一法測(cè)定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司以水為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分；阿托伐
他汀的釋放介質(zhì)為1%十二烷基硫酸鈉溶液，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分。累積釋放曲線見附圖13。
實(shí)施例6
雙層片芯組成
阿昔莫司部分
阿昔莫司 300g 果糖 120g
PVPk30 5.8g
硬脂酸鎂 5g
阿托伐他汀部分
阿托伐他汀 10g
PEG4000 20g
甘露醇 60g
PVPk30 2g
硬脂酸鎂 lg
中間層部分
聚乙烯醇 20g
乙基纖維素 20g
包衣膜組成
醋酸纖維素 12g
聚乙二醇4000 2.5g
鄰苯二甲酸二乙酯 lg
隔離薄膜衣層-
歐巴代n
如圖3所示，通過如下制備方法制成iooo片(i )片芯制備取氯化鈉粉碎，過100
目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含5^HPMC6cp的50^乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過20
目篩制粒，45°C烘干2h， 20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻；將處方量的阿托伐他汀、
PEG4000、甘露醇混合均勻，以含5XPVPk30的70X的乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過20
目篩制粒，45。C烘干2h， 20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻；取處方量的聚乙烯醇和乙
基纖維素，無(wú)水乙醇制軟材，20目篩制粒，5(TC烘干2h，三層壓片機(jī)壓片，下沖為深凹型
沖，為阿昔莫司部分，上層為淺凹型沖，為阿托伐他汀部分。(2 )片芯包衣取醋酸纖維
素，加丙酮280ml ，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加20ml水使其溶解后 再100ml乙醇，混合均勻，加入到上述280ml醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使聚 乙二醇全部溶解，加入鄰苯二甲酸二乙酯搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中， 通熱風(fēng)，保持溫度在35 45r之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重6%，包衣完成后， 放置于40 °C的環(huán)境中熱處理12h，并揮干殘留溶劑。將制備的微孔型滲透泵包隔離衣層， 采用歐巴代II型薄膜包衣粉，進(jìn)風(fēng)溫度為45'C，片床溫度為30°C，平均增重2%即得。采 用中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法測(cè)定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司釋放的釋 放介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分；阿托伐他汀的釋放介質(zhì)為1%十二垸基硫酸鈉溶液，轉(zhuǎn)速為 100轉(zhuǎn)/分。累積釋放曲線見附圖14;
實(shí)例7阿昔莫司阿托伐他汀復(fù)方滲透泵制劑對(duì)家兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響
1. 動(dòng)物模型的建立與分組
選青壯年新西蘭家兔24只，隨機(jī)平均分成3組。模型對(duì)照組8只，飼以普通飼料，另 外服用空白片劑；普通制劑組8只，詞以高脂飼料(5g/kg膽固醇及150g/kg蛋黃粉)，另外 服用阿昔莫司阿托伐他汀復(fù)方普通片劑(含阿昔莫司250g，阿托伐他汀10g);滲透泵制劑 組8只，飼以高脂詞料(5g/kg膽固醇及150g/kg蛋黃粉)，另外服用實(shí)施例4中所制備的滲 透泵控釋片。本實(shí)驗(yàn)采用口服給藥法給藥，給藥均在動(dòng)物進(jìn)食后進(jìn)行，可直接將藥片塞入家 兔舌根處讓其吞下，連續(xù)給藥80天，藥用劑量l片/天。動(dòng)物單籠飼養(yǎng)，飲水不限，自由飲 食，每日每只進(jìn)食150g左右。
2. 藥效學(xué)結(jié)果觀察與數(shù)據(jù)處理
實(shí)臉結(jié)束后，采用放血法處死全部動(dòng)物，剪下主動(dòng)脈從心臟根部向上至左頸及無(wú)名動(dòng)脈 lcm，剝?nèi)?dòng)脈外膜的結(jié)締組織，從膜側(cè)縱行剖開，并用數(shù)碼相機(jī)進(jìn)行拍照，肉眼觀察動(dòng)脈 粥樣硬化斑塊的形態(tài)。用德國(guó)Leica圖像分析儀處理粥樣硬化斑塊的動(dòng)脈圖像，分析斑塊面 積大小。
參照動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，比較各組家兔的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大小、面 積,分析結(jié)果如圖1所示。動(dòng)脈粥樣硬化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下 O級(jí)內(nèi)膜表面光滑，無(wú)奶油變化，即無(wú)斑塊； 0. 5級(jí)內(nèi)膜有廣泛乳白色奶油變化，但無(wú)突出于表面的斑塊； l級(jí):有肯定的奶油斑塊，面積小于3mm; 2級(jí)斑塊面積大于3mm;
3級(jí)有較多大小不同的斑塊融合成片，大斑塊的面積大于3mm;
4級(jí):動(dòng)脈內(nèi)膜幾乎全部被斑塊所掩蓋。
圖1各組家兔動(dòng)脈粥樣硬化的分級(jí)
組別 n 0級(jí) 0.5級(jí) l級(jí) 2級(jí) 3級(jí) 4級(jí) x±s
模型對(duì)照組 80 1 1 1 4 1 2.4±1.1
普通制劑組 81 2 2 2 0 1 1.4±1.3
滲透泵制劑組 82 2 1 3 0 0 1.0±0.9力
存與模型對(duì)照組比較，pO.01;與普通制劑組比較，p<0.0權(quán)利要求
1.一種治療高脂血癥的滲透泵控釋制劑組合物，其特征是含有煙酸類藥物和他汀類藥物。
2. 如權(quán)利要求1所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于，包含由煙酸類藥 物和滲透促進(jìn)劑、填充劑、潤(rùn)滑劑制成的片芯，外包一層包含成膜材料、增 塑劑和致孔劑的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣，該半透膜外還有他汀類藥物與粘合 劑組成的薄膜包衣；其中所述半透膜一側(cè)或兩側(cè)開有釋藥小孔，或通過包衣 膜中的致孔劑遇水溶解形成微孔，藥物從小孔或微孔中釋放。
3. 如權(quán)利要求1所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于，具有由含煙酸類 藥物層、含他汀類藥物層及隔離層組成的三層片芯，片芯中同時(shí)還包括滲透 促進(jìn)劑、填充劑、潤(rùn)滑劑，片芯的兩表面曲率不同，其中煙酸類藥物層表面 為曲率較大，他汀類藥物層表面曲率較?。黄就獍粚影赡げ牧?、增 塑劑和致孔劑的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣；其中所述半滲透性質(zhì)的薄膜包衣的 一側(cè)或兩側(cè)開有釋藥小孔，或通過包衣膜中的致孔劑遇水溶解形成微孔，藥 物從小孔或微孔中釋放。
4. 如權(quán)利要求l、 2或3任一所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于，所述 的藥物活性成分一種是煙酸類藥物， 一種為他汀類藥物，煙酸類藥物與他汀 類藥物的重量比例為5:1 50:1。
5. 權(quán)利要求l、 2或3任一所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于，所述煙 酸類藥物包括煙酸及其衍生物，包括阿昔莫司；他汀類藥物包括洛伐他汀、 辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀及其藥理上可接受的鹽，煙酸類藥物與他 汀類藥物重量比例為5:1 50:1。
6. 權(quán)利要求l、 2或3任一所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于所述的 煙酸類藥物為阿昔莫司，他汀類藥物為阿托伐他汀，其比例為10:1 30:1。
7. 權(quán)利要求2或3任一所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于，所述的滲 透促進(jìn)劑選自低分子糖類包括蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖 和無(wú)機(jī)鹽類包括氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉之一種或多種。
8. 權(quán)利要求2或3任一所述的滲透泵制劑，其特征在于所述的填充劑可以是 乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、粉狀纖維素或上述材料的混合物。
9. 權(quán)利要求2或3任一所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于片芯的黏 合劑為聚乙烯吡咯垸酮，羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、 乙基纖維素或上述材料的混合物。
10. 權(quán)利要求2或3任一所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于片芯的潤(rùn) 濕劑為水、乙醇或上述材料的混合溶液。
11. 權(quán)利要求2或3任一所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于片芯的潤(rùn) 滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、硬脂富馬酸鈉、 聚氧乙烯單硬脂酸酷、單月桂蔗糖酸醋、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十 二烷基硫酸鎂、滑石粉或上述材料的混合物。
12. 權(quán)利要求2或3任一所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于所述成膜材 料包括醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂類及上述材料的混合物。
13. 權(quán)利要求2或3任一所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于所述成膜材 料為乙基纖維素。
14. 權(quán)利要求2或3任一所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于所述增塑劑 包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸 酯類、聚乙二醇或上述材料的混合物。
15. 權(quán)利要求2或3任一所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于所述致孔劑 包括包括羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、甘油、丙二醇、聚 乙二醇、蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化鈉類可溶性物質(zhì)或上述材料的混合物。
16. 權(quán)利要求2所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于包含他汀類藥物與黏 合劑組成的薄膜衣層包括他汀類藥物、黏合劑、潤(rùn)滑劑、助溶劑。
17. 權(quán)利要求16所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于他汀類藥物與黏合劑 的重量比例1:0.1 1:10。
18. 權(quán)利要求17所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于他汀類藥物與黏合劑 的重量比例優(yōu)選為1:0.5 1:3。
19. 權(quán)利要求16所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于，黏合劑可以是羥丙 甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮中的一種或兩種 以上的混合物。
20. 權(quán)利要求16所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于，潤(rùn)滑劑包括硬脂酸 鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬 脂酸酷、單月桂庶糖酸醋、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十二垸基硫酸鎂、 滑石粉或上述材料的混合物。
21. 權(quán)利要求16所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于，助溶劑可以是十二 烷基硫酸鈉、Tween-80或上述材料的混合物。
22. 權(quán)利要求2或3任一所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于，最外層還 有隔離薄膜衣層，所述的隔離薄膜衣層可以是歐巴代II。
23. 權(quán)利要求2所述的滲透泵控釋制劑組合物的制備方法，其特征在于，半透膜 厚度控制在0.05mm 0.20mm ，包衣完畢后將包衣片置于干燥箱中干燥， 然后在包衣片上用激光單面打一直徑為0.4mm 1.0mm的釋藥小孔即得。
24. 權(quán)利要求3所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于，所述滲透泵控釋制 劑組合物為雙速釋放滲透泵制劑，其中煙酸類和他汀類藥物均在滲透泵內(nèi)作 為控釋部分，應(yīng)用激光打孔機(jī)將進(jìn)行雙面打孔時(shí)，煙酸類藥物面孔徑為 0.4-1.Omm，他汀類藥物面孔徑為0.5-1.5mm。
25. 權(quán)利要求24所述的雙速釋放滲透泵制劑，其特征在于，所述煙酸類和他汀類 藥物分別為阿昔莫司和阿托伐他汀，其中阿昔莫司面孔徑為0.5mm，阿托伐 他汀面孔徑為0.8mm。
26. 權(quán)利要求24或25任一所述的阿昔莫司和阿托伐他汀復(fù)方的滲透泵控釋制劑 組合物的制備方法，其特征在于，片芯采用三層壓片機(jī)壓片，片芯兩面具有 不同的曲率。
27. 權(quán)利要求24或25任一所述的阿昔莫司和阿托伐他汀復(fù)方的滲透泵控釋制劑 組合物的制備方法，其特征在于，片芯采用三層壓片機(jī)壓片，下沖為深凹型 沖，為阿昔莫司部分，上層為淺凹型沖，為阿托伐他汀部分。
28. 權(quán)利要求2或3任一所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于，對(duì)于微孔 型滲透泵，致孔劑為包衣膜重量的10% 50%，半透膜為片芯重量的3% 15 %。
29. 權(quán)利要求28所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于，對(duì)于微孔型滲透泵， 致孔劑為包衣膜重量的比例優(yōu)選為35% 45 %，半透膜為片芯重量的比例優(yōu) 選為5% 8%。
30. 權(quán)利要求2或3任一所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于，對(duì)于激光 打孔型滲透泵，致孔劑為包衣膜重量的5% 45%，半透膜為片芯重量的3 % 15 %。
31. 權(quán)利要求30所述的滲透泵控釋制劑組合物，其特征在于，對(duì)于激光打孔型滲 透泵，致孔劑為包衣膜重量的比例優(yōu)選為15% 35% ，半透膜為片芯重量 的比例優(yōu)選為5% 8%。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有兩種藥物活性成分的治療高脂血癥的滲透泵控釋制劑組合物及其制備方法，其中一種藥物為煙酸類藥物，如阿昔莫司，另一種藥物為他汀類，如阿托伐他汀。其中煙酸類藥物如阿昔莫司為控釋部分，他汀類如阿托伐他汀為速釋部分；或者阿昔莫司和阿托伐他汀均為控釋部分。本發(fā)明的復(fù)方滲透泵制劑的優(yōu)點(diǎn)是作用全面、毒副作用低和使用方便。
文檔編號(hào)A61K31/40GK101352426SQ20071012895
公開日2009年1月28日 申請(qǐng)日期2007年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月27日
發(fā)明者劉全志, 楊文斌, 童 牛, 趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司