專利名稱：：一種鹽酸倍他洛爾眼用即型凝膠的制作方法一種鹽酸倍他洛爾眼用即型凝膠
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種鹽酸倍他洛爾眼用即型凝膠。
背景技術(shù)：
：眼用即型凝膠也叫眼用在位凝膠或眼用原位凝膠，其制劑在常溫放置時為液態(tài)，當(dāng)?shù)稳胙蹆?nèi)后，由于溫度、pH值以及離子強度的變化轉(zhuǎn)化為凝膠狀，能夠在較長時間內(nèi)滯留在眼內(nèi)，從而達到延長治療時間，增強治療效果減少藥物損失的作用。眼用即型凝膠目前而言還不是一種非常成熟的藥物制劑，依賴溫度、pH值以及離子強度等原理的眼用即型凝膠在商業(yè)化上還尚未成熟，這是因為該劑型除了需要精細(xì)的工藝，適當(dāng)?shù)妮o料，還需要眼用即型凝膠中藥物與工藝和輔料的恰當(dāng)匹配，否則就不能達到常溫放置為液態(tài)，滴入眼內(nèi)后轉(zhuǎn)化為凝膠狀，這個領(lǐng)域工作仍然需要大量的基礎(chǔ)研究，目前只有美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了一種馬來酸噻嗎洛爾凝膠(TimololMalaeateOphthalmicGelformingSolution)上市，屬于離子強度敏感型眼用即型凝膠，而其他眼科用藥尚無眼內(nèi)在位凝膠面世。專利文獻CN1377706A公開了一種具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的眼用原位凝膠制劑，它融合利用不同型號泊洛沙姆的組合，制備了含有藥物和水溶性高分子輔料的眼用原位凝膠制劑，制劑中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，還可加入濃度小于3%的水溶性高分子輔料，該原位凝膠具有適宜的相轉(zhuǎn)變溫度，能夠在室溫條件下以液體狀態(tài)給藥并在活體角膜表面形成凝膠。但是該專利使用泊洛沙姆407和188是非常昂貴的藥用輔料，該發(fā)明的實施過程也比較復(fù)雜，因而還需要進一步研究開發(fā)新的眼用即型凝膠的工藝方法。倍他洛爾是e-受體阻滯劑。作用機制是減少房水生成，不影響瞳孔大小及調(diào)節(jié)機能，作用時間長，降壓作用可維持12小時。本品是鈣離子拮抗作用，可直接擴張的血管，改善眼的血液供應(yīng)，從而對視神經(jīng)起保護作用。鹽酸倍他洛爾滴眼液為白色混懸液，適用于慢性開角型青光眼、高眼壓癥，本品降眼壓的作用始于用藥后30分鐘內(nèi)，2小時可達最大降壓效果。每次點藥后可使降壓效果持續(xù)12小時之久。鹽酸倍他洛爾滴眼液是一種常用的眼用制劑，但是臨床上存在滴入眼內(nèi)的眼藥水損失大，滯留時間短，這些問題都限制了鹽酸倍他洛爾滴眼液的療效和更加廣泛使用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸倍他洛爾眼用即型凝膠。本發(fā)明的另一目的在于提供鹽酸倍他洛爾眼用即型凝膠的制備方法。具體地說，本發(fā)明所述1000毫升鹽酸倍他洛爾眼用即型凝膠含有鹽酸倍他洛爾0.5-5克，防腐劑0.05-l克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。上述IOOO毫升凝膠中含有鹽酸倍他洛爾2.5克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-5.5克，凝膠基質(zhì)30-100克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。上述酸堿緩沖劑將所述鹽酸倍他洛爾眼用即型凝膠的pH值控制在4.21-8.67之間。上述防腐劑選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為l:0.5-2。上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和檸檬酸鈉，二者的摩爾比為1:0.2-2。上述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1:50-5000。上述聚乙二醇選自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一種或多種。上述聚乙二醇選自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一種或多種。本發(fā)明的鹽酸倍他洛爾眼用即型凝膠的制備方法為將注射用水加熱煮沸，冷卻至8CTC，加入鹽酸倍他洛爾，防腐劑溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入酸堿緩沖劑后攪拌，過微孔濾膜濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入滲透壓調(diào)節(jié)劑和凝膠基質(zhì)，攪拌至室溫，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、pH值敏感型以及離子強度敏感型，其中溫度敏感型眼用即型凝膠相對易于工業(yè)化，本發(fā)明也是通過溫度敏感型眼用即型凝膠實現(xiàn)的，但是經(jīng)過發(fā)明人的實驗摸索發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型凝膠的穩(wěn)定性以及能否在人眼球的局部溫度下即刻轉(zhuǎn)化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩(wěn)定關(guān)系密切。發(fā)明人采用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝膠的pH值的穩(wěn)定，從而保證了凝膠具有敏感和適宜的相轉(zhuǎn)化溫度。本發(fā)明通過輔料的優(yōu)化和工藝的改進，豐富了鹽酸倍他洛爾經(jīng)典方的藥物劑型，大大延長了藥物在眼部滯留時間，改善了療效，并且沒有不良刺激反應(yīng)。具體實施方式下面實施例和實驗例進一步描述本發(fā)明，但所述實施例和實驗例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。發(fā)明中甲基纖維素中甲氧基含量為27-32%。實施例1處方鹽酸倍他洛爾0.5克鹽酸(0.15mol/L)400毫升擰檬酸鈉7.6克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入鹽酸倍他洛爾，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例2處方鹽酸倍他洛爾l克硫酸(0.15mol/L)200毫升檸檬酸鈉10.5克甲基纖維素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-100070克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入鹽酸倍他洛爾，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-1000，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例3處方鹽酸倍他洛爾2.5克氫氧化鈉(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉0.5克乙醇5毫升氯化鈉25.0克PEG-4000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入鹽酸倍他洛爾，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22Pm)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例4處方鹽酸倍他洛爾0.5克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-6000100克注射用水適量.制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入鹽酸倍他洛爾，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22!im)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例5處方鹽酸倍他洛爾2.5克氫氧化鉀(0.1mol/L)200毫升檸檬酸14.0克甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-600050克PEG-200005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入鹽酸倍他洛爾，羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。處方鹽酸倍他洛爾5克三乙醇胺30克乙醇5毫升PEG-4005克實施例6鹽酸(0.15raol/L)250毫升甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克氯化鈉2.5克PEG-150035克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入鹽酸倍他洛爾，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22ym)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例7處方鹽酸倍他洛爾2.5克鹽酸(0.15mol/L)400毫升二乙醇胺8克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入鹽酸倍他洛爾，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例8鹽酸(0.15mol/L)400毫升甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克氯化鈉2.5克PEG-100Q20克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C，加入鹽酸倍他洛爾，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22ixm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、PEG-1000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。處方鹽酸倍他洛爾1克乙醇胺16克乙醇5毫升PEG-4005克實施例9處方鹽酸倍他洛爾2.5克鹽酸(0.15mol/L)400毫升檸檬酸鈉7.6克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C，加入鹽酸倍他洛爾，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例10處方鹽酸倍他洛爾0.5克硫酸(0.15mol/L)200毫升檸檬酸鈉9.6克甲基纖維素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-100070克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入鹽酸倍他洛爾，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-IOOO，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例11處方鹽酸倍他洛爾l克氫氧化鈉(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉0.5克乙醇5毫升氯化鈉25.0克PEG-4000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80°C，加入鹽酸倍他洛爾，邊攪拌邊降溫至60°C，另將冰片溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22ym)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即0.5克100克實施例12處方鹽酸倍他洛爾2.5克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-6000注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入鹽酸倍他洛爾，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22wi11)濾過，濾液再加熱至40'C，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例13處方鹽酸倍他洛爾2.5克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升檸檬酸10.0克甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-600050克PEG-200005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入鹽酸倍他洛爾，羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22wm)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得實施例140.8克鹽酸(0.05mol/L)250毫升甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克氯化鈉2.5克PEG-150035克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入鹽酸倍他洛爾，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000處方鹽酸倍他洛爾5克三乙醇胺10克乙醇5毫升PEG-4005克毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例15處方鹽酸倍他洛爾2.5克鹽酸(0.15mol/L)400毫升二乙醇胺18克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入鹽酸倍他洛爾，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例16處方鹽酸倍他洛爾2.5克鹽酸(0.15mol/U400毫升乙醇胺21克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入鹽酸倍他洛爾，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22Pm)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例17處方鹽酸倍他洛爾2.5克鹽酸(0.15mol/L)400毫升檸檬酸鈉8.6克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入鹽酸倍他洛爾，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22ym)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18_25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例18處方鹽酸倍他洛爾2.5克硫酸(0.15mol/L)200毫升檸檬酸鈉17.6克甲基纖維素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-100070克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入鹽酸倍他洛爾，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-IOOO，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例19處方鹽酸倍他洛爾2.5克氫氧化鈉(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-4000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入鹽酸倍他洛爾，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22Pm)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例20處方鹽酸倍他洛爾2.5克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-6000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入鹽酸倍他洛爾，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22ym)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例21處方鹽酸倍他洛爾2.5克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升檸檬酸11.0克甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-600050克PEG-200005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入鹽酸倍他洛爾，羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22ixm)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG_20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例22處方鹽酸倍他洛爾2.5克鹽酸(0.15mol/L)250毫升三乙醇胺30克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-150035克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入鹽酸倍他洛爾，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22ym)濾過，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例23處方鹽酸倍他洛爾2.5克鹽酸(0.05mol/L)400毫升二乙醇胺18克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入鹽酸倍他洛爾，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實施例24處方鹽酸倍他洛爾2.5克鹽酸(0.05mol/L)400毫升乙醇胺12克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-1000010克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入鹽酸倍他洛爾，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-10000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無菌分裝即得。實驗例1-本發(fā)明凝膠的pH值測定1方法提要本方法以玻璃電極作指示電極，以飽和甘汞電極作參比電極，以pH4、7或9標(biāo)準(zhǔn)緩沖液定位，測定凝膠的pH值。2儀器2.1酸度計測量范圍014pH;讀數(shù)精度《0.02pH。2.2pH玻璃電極，等電位點在pH7左右。2.3飽和甘汞電極。2.4溫度計測量范圍010(TC。2.5塑料杯50毫升。2.6帶線性回歸方程的科學(xué)計算器。3試劑3.1pH4標(biāo)準(zhǔn)緩沖液準(zhǔn)確稱取10.21克鄰苯二甲酸氫鉀(KHC8H204)，溶于試劑水并定容至1L。由于此溶液稀釋效應(yīng)小，稱量前不必干燥。此溶液放置幾周后會發(fā)霉，加入少許微溶性酚或其化合物(如百里酚)作防霉劑即可防止此現(xiàn)象發(fā)生。3.2pH7標(biāo)準(zhǔn)緩沖液分別準(zhǔn)確稱取3.5克經(jīng)120士l(TC干燥2h并冷卻至室溫的優(yōu)級純無水磷酸氫二鈉(Na2HP04)，及3.40克優(yōu)級純磷酸二氫鉀(KH2P04)，一起溶于試劑水并定容至1L。配好的溶液應(yīng)避免被大氣中的二氧化碳沾污。6周后應(yīng)重新制備。3.3pH9標(biāo)準(zhǔn)緩沖液準(zhǔn)確稱取3.81克優(yōu)級純硼砂(Na2B40710H20),溶于無二氧化碳的試劑水并定容至1L。配好的溶液應(yīng)盡可能避免與大氣中的二氧化碳接觸。四周后應(yīng)重新制備。上述標(biāo)準(zhǔn)緩沖液在不同溫度條件下的PH值如表1所示。表1標(biāo)準(zhǔn)緩沖液在不同溫度下的pH值4分析步驟4.1電極的準(zhǔn)備4.1.1新玻璃電極或久置不用的玻璃電極，應(yīng)預(yù)先置于pH4標(biāo)準(zhǔn)緩沖液中浸泡一晝夜。使用完畢，亦應(yīng)放在上述緩沖液中浸泡，不要放在試劑水中長期浸泡。使用中若發(fā)現(xiàn)有油漬污染，最好放在0.lmol/L鹽酸，0.lmol/L氫氧化鈉，0.lmol/L鹽酸中循環(huán)浸泡各5分鐘。用試劑水洗凈后，再在pH4緩沖液中浸泡。4.1.2飽和氯化鉀電極使用前最好浸泡在飽和氯化鉀溶液稀釋10倍的稀溶液中。貯存時把上端的注入口塞緊，使用時則啟開。應(yīng)經(jīng)常注意從注入口注入氯化鉀飽和溶液至一定液位。4.2儀器校正儀器開啟半小時后，按儀器說明書的規(guī)定，進行調(diào)零、溫度補償和滿刻度校正等操作步驟。4.3pH定位根據(jù)具體情況，選擇下列一種方法定位。4.3.1單點定位選用一種pH值與被測凝膠相接近的標(biāo)準(zhǔn)緩沖液。定位前先用試劑水沖洗電極及塑料杯2次以上。然后用干凈濾紙將電極底部水滴輕輕地吸干(勿用濾紙去擦拭，以免電極底部帶靜電導(dǎo)致讀數(shù)不穩(wěn)定)。將定位緩沖液倒入塑料杯內(nèi)，浸入電極，稍搖動塑料杯數(shù)秒鐘。測量凝膠溫度(要求與定位緩沖液溫度一致)，査出該溫度下定位緩沖液的pH值，將儀器定位至該pH值。重復(fù)調(diào)零、校正及定位12次，直至穩(wěn)定為止。4.3.2兩次定位先取pH7標(biāo)準(zhǔn)緩沖液依上法定位。電極洗千凈后，將另一定位標(biāo)準(zhǔn)緩沖液(若被測凝膠為酸性，選pH4緩沖液；若為堿性，選pH9緩沖液)倒入塑料杯內(nèi)，電極底部水滴用濾紙輕輕吸干后，把電極浸入杯內(nèi)，稍搖動數(shù)秒鐘，按下讀數(shù)開關(guān)。調(diào)整斜率旋鈕使讀數(shù)指示或顯示該測試溫度下第二定位緩沖液的pH值。重復(fù)12次兩點定位操作至穩(wěn)定為止。4.3.3三點回歸定位洗干凈三個塑料杯，分別置入pH4、7、9標(biāo)準(zhǔn)緩沖液。取其中一個先按4.3.1定位后，再測定另兩個標(biāo)準(zhǔn)緩沖液的pH值。把三個標(biāo)準(zhǔn)緩沖液在測試溫度下的標(biāo)準(zhǔn)值與相應(yīng)的pH值讀數(shù)值在計算器上進行回歸儲存。若由三個讀數(shù)值求出的回歸值與標(biāo)準(zhǔn)值相差都不大于0.02pH單位，可認(rèn)為儀器及電極正常，可進行凝膠的pH測定。4.4凝膠的測定將塑料杯及電極用試劑水洗凈后，再用被測凝膠沖洗2次或以上。然后，浸入電極并進行pH值測定。記下讀數(shù)。5.本發(fā)明的凝膠的pH值數(shù)據(jù)見表l表l本發(fā)明的凝膠的pH值<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由此實驗說明，本發(fā)明的凝膠pH值處于4.21-8.67之間。實驗例2-本發(fā)明凝膠的相轉(zhuǎn)化溫度測定相轉(zhuǎn)化溫度的測定方法參照專利文獻CN1377706A說明書第3頁實驗一的測試方法，所得數(shù)據(jù)為溫度區(qū)間，見下表2表2本發(fā)明凝膠的相轉(zhuǎn)化溫度<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>由此實驗說明，本發(fā)明的凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度介于28-34°C，能夠滿足在本發(fā)明的即型凝膠常溫處于液態(tài)，滴入眼內(nèi)后轉(zhuǎn)化為固體狀凝膠，達到延長藥物滯留作用的效果。眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、pH值敏感型以及離子強度敏感型，其中溫度敏感型眼用即型凝膠相對易于工業(yè)化，本發(fā)明也是通過溫度敏感型眼用即型凝膠實現(xiàn)的，但是經(jīng)過發(fā)明人的實驗摸索發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型凝膠的穩(wěn)定性以及能否在人眼球的局部溫度下即刻轉(zhuǎn)化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩(wěn)定關(guān)系密切。發(fā)明人采用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝膠的pH值的穩(wěn)定，從而保證了凝膠具有敏感和適宜的相轉(zhuǎn)化溫度。實驗例3-本發(fā)明眼用即型凝膠的眼部刺激的測試將40只新西蘭白兔分為10組，分別在各組兔眼結(jié)膜囊內(nèi)滴入本發(fā)明的眼用即型凝膠(實施例l、4、7、9、12、16、18、20、22和24)，刺激實驗以內(nèi)高頻點左眼，每45分鐘一次，每次1滴，并同時以生理鹽水點右眼為對照，連續(xù)4次。于點眼后定時檢查各組動物結(jié)膜、虹膜及角膜組織，均未見充血、水腫、分泌物粘連等反應(yīng)。這表明本發(fā)明眼用即型凝膠是安全的，對眼組織無刺激。實驗例4-本發(fā)明眼用即型凝膠治療早期閉角型青光眼觀察1.資料與方法1.1臨床資料早期閉角型青光眼患者共10例(16眼)，男8例(13眼)，女2例(3眼)，年齡在5278歲，治療前眼壓在(20.1±5.5)毫米汞柱。1.2治療方法清洗雙手，頭仰起，左手拇指和食指分別拉開上下眼瞼，右手在距離眼睛大概1-2厘米遠(yuǎn)的地方滴1滴(實施例1)各1滴于受試者的患病眼球，1天3-4次，結(jié)果所有患者隨訪觀察眼壓、視力、視野變化6個月。1.3眼壓變化治療后1年內(nèi)7人11眼的眼壓〈21毫米汞柱,眼壓控制率為68.7%。1.4視力變化術(shù)后第1天視力提高而穩(wěn)定5人8眼,維持原有視力者4人7眼，視力下降者1人1眼。1.5視野變化5人7眼擴大視野,5人9眼無變化。2.討論原發(fā)性閉角型青光眼是嚴(yán)重的不可逆性致盲眼病之一。我國是閉角型青光眼的高發(fā)地區(qū)，其患病率是歐美國家的14倍。其早期以虹膜周切預(yù)防眼壓升高為主。初步實驗證明本發(fā)明對原發(fā)性閉角型青光眼有一定的治療療效。權(quán)利要求1.一種鹽酸倍他洛爾眼用即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠中含有鹽酸倍他洛爾0.5-5克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸倍他洛爾眼用即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠中含有鹽酸倍他洛爾2.5克，防腐劑0.05-l克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-5.5克，凝膠基質(zhì)30-IOO克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述鹽酸倍他洛爾眼用即型凝膠，其特征在于，所述酸堿緩沖劑將所述替換內(nèi)容眼用即型凝膠的pH值控制在4.21-8.67之間。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述鹽酸倍他洛爾眼用即型凝膠，其特征在于，所述防腐劑選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述鹽酸倍他洛爾眼用即型凝膠，其特征在于所述酸堿緩沖劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為l:0.5-2。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述鹽酸倍他洛爾眼用即型凝膠，其特征在于所述酸堿緩沖劑選自鹽酸和檸檬酸鈉，二者的摩爾比為1:0.2-2。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述鹽酸倍他洛爾眼用即型凝膠，其特征在于所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1:50-5000。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述鹽酸倍他洛爾眼用即型凝膠，其特征在于所述聚乙二醇選自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG_6000、PEG-10000和PEG-20000中的一種或多種。全文摘要本發(fā)明公開了一種倍他洛爾眼用即型凝膠及其制備方法，本發(fā)明的1000毫升倍他洛爾眼用即型凝膠中含有鹽酸倍他洛爾0.5-5克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。本發(fā)明通過輔料的優(yōu)化和工藝的改進，豐富了鹽酸倍他洛爾的藥物劑型，大大延長了藥物在眼部滯留時間，改善了療效，并且沒有不良刺激反應(yīng)。文檔編號A61K47/34GK101332173SQ20071012315公開日2008年12月31日申請日期2007年6月29日優(yōu)先權(quán)日2007年6月29日發(fā)明者肖正連申請人:肖正連