專利名稱：：一種竹紅菌素脂質(zhì)體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種竹紅菌素脂質(zhì)體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：微血管類疾病，包括鮮紅斑痣、視網(wǎng)膜黃斑變性等，臨床醫(yī)學(xué)分類屬于常見病范疇，發(fā)病率均在3—5%。，前者90%以上發(fā)病于面部，給患者帶來極大的精神痛苦；后者被認(rèn)為是老年人致盲的首要原因，據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅在美國(guó)此類病人就高達(dá)百萬以上。目前證明，光動(dòng)力療法是治療微血管類疾病的唯一特效或首選療法，然而，微血管類疾病光動(dòng)力藥物目前是此類疾病臨床應(yīng)用的瓶頸問題。多年來，光動(dòng)力療法主要以抗腫瘤為目標(biāo)，因此，光動(dòng)力藥物也主要以抗腫瘤功能為主要評(píng)價(jià)，例如為了實(shí)體腫瘤的治療效率，規(guī)定腫瘤的"光療窗口"在600—900nm，此波長(zhǎng)范圍光的組織穿透深(3—10毫米)，利于實(shí)體腫瘤的療效。然而，微血管類疾病的病灶深度小于1毫米，此時(shí)用穿透深度更深的長(zhǎng)波長(zhǎng)光反而有可能造成正常組織的傷害！此外，臨床治療技術(shù)上，在腫瘤光動(dòng)力治療中，給藥后到照光的時(shí)間間隔較長(zhǎng)，通常數(shù)小時(shí)到數(shù)十小時(shí)，以使藥物在病灶上富集；而微血管類疾病的耙體是畸生微血管壁細(xì)胞，給藥后即時(shí)光照治療。因此可見，微血管類疾病藥物制劑要求藥物快速釋放，要求藥物代謝速度快。因此，針對(duì)疾病特點(diǎn)研發(fā)個(gè)性化光動(dòng)力藥物是光動(dòng)力醫(yī)療的新戰(zhàn)略。目前，世界上唯一批準(zhǔn)上市的用于視網(wǎng)膜黃斑變性的光動(dòng)力藥物苯卟啉衍生物單元酸(BPD—MA)，通用名維替泊芬(Vert印orfin)，其最大光吸收波長(zhǎng)為690nm，其主吸收光的組織有效穿透深度3—5毫米(見以下討論)，目前市場(chǎng)價(jià)格為16000元人民幣/10毫克，此外，卟啉類藥物的一般特點(diǎn)是在體內(nèi)代謝慢，且代謝產(chǎn)物原卟啉仍然有光敏活性，會(huì)使光敏副作用持續(xù)數(shù)天乃至數(shù)月。其它一些正在開發(fā)的光動(dòng)力藥物的光動(dòng)力活性低限制了其應(yīng)用范圍。竹紅菌素是從特產(chǎn)于我國(guó)云南箭竹上的一種寄生真菌一竹紅菌(Hypocrdlabambusae(B.etBr.)Sacc.)中提取的一類天然光敏色素，包括竹紅菌甲素(HA)和竹紅菌乙素(HB)。竹紅菌素的主吸收光(470nm)的組織有效穿透深度不足1毫米，恰好與微血管類疾病的病灶深度相符，此外，其光敏活性高、暗毒性低、體內(nèi)代謝快(24一48小時(shí))，在光動(dòng)力療法治療微血管病中具有特殊優(yōu)勢(shì)。竹紅菌素母體分子是脂溶性有機(jī)分子，直接靜脈注射會(huì)引起自聚集而造成毛細(xì)血管栓塞；而完全水溶性的竹紅菌素衍生物在體內(nèi)幾乎完全喪失其生物光動(dòng)力活性(由于低的細(xì)胞攝取率)。近年來，本實(shí)驗(yàn)室以改善水溶性和生物相容性為目標(biāo)，研制了一系列竹紅菌素一生物材料的納米制劑，包括脂質(zhì)體制劑、竹紅菌素一蛋白、竹紅菌素一多糖納米制劑(專利號(hào)03148147)、竹紅菌素一脂肪乳納米制劑(專利號(hào)200610001677.2)。生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證明這些制劑都具有良好的水溶性和光動(dòng)力活性，且生物相容性好，不引入新的毒性?？陀^地說，針對(duì)微血管類疾病的光動(dòng)力治療，竹紅菌素水溶性納米粒是由蛋白交聯(lián)制備，使納米粒子釋放藥物速度慢，而光敏劑治療微血管病需要光敏劑的快速釋放以達(dá)到與微血管病灶快速結(jié)合以發(fā)揮藥效；竹紅菌素微乳尺度分布均勻(40—60nm)、生物光動(dòng)力活性高，目前最大問題則是保存時(shí)間不超過6個(gè)月，不能滿足保存性要求。前期制備的竹紅菌素脂質(zhì)體及其固體粉末(靳玄燁等，一種竹紅菌素脂質(zhì)體固體粉末制劑及其制造方法，專利號(hào)ZL03110618.8)具有很高的耙向性和快速藥物釋放性，凍干后的脂質(zhì)體粉劑具有較高的穩(wěn)定性、足夠長(zhǎng)的保存期，復(fù)溶后具有良好的生物光動(dòng)力活性，是目前靜脈注射竹紅菌素的最理想藥物劑型。但在配方中無例外地加入吐溫系列表面活性劑(4.30-6.50%)，目前，國(guó)家食品藥品管理局對(duì)吐溫類輔料做了更嚴(yán)格的明確限制，其注射濃度目前限制在100pg/ml以下，原固體粉末復(fù)溶后吐溫的濃度為10mg/ml，超限100倍；最大載藥濃度為0.5mg/ml，載藥量偏低；所用的制備方法為超聲法，由于脂質(zhì)體尺度均一性和脂質(zhì)體形貌由超聲場(chǎng)強(qiáng)決定，批次之間成品質(zhì)量不易控制；在專利公布的冷凍干燥流程中使用逐步預(yù)凍的方法，產(chǎn)生大冰晶可能破壞雙分子層磷脂膜，影響脂質(zhì)體固體粉末單分散性和復(fù)溶后形貌的穩(wěn)定性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種不含吐溫系列表面活性劑、藥物容量大、單分散性好、復(fù)溶后形貌更穩(wěn)定的竹紅菌素脂質(zhì)體制劑及其制備方法。本發(fā)明所提供的竹紅菌素脂質(zhì)體制劑，含有如下重量份的組分竹紅菌素1~5份，磷脂40~200份，膽固醇2.4~12份，凍干保護(hù)劑50~100份。其中，磷脂可選自卵磷脂、氫化卵磷脂、氫化大豆磷脂中的一種或幾種。凍干保護(hù)劑選自甘油、二甲基亞砜、蔗糖、甘露糖、海藻糖、葡萄糖、聚乙烯吡咯垸酮和纖維素中的一種或幾種。該竹紅菌素脂質(zhì)體制劑的制備方法，包括如下步驟1)將竹紅菌素、磷脂、膽固醇和水乳化制備成粒徑為1000nm以下的多層脂質(zhì)體；2)在高壓均質(zhì)機(jī)中，先在5—25MPa下將所得多層脂質(zhì)體初均，然后，加壓至均質(zhì)壓力下循環(huán)均質(zhì)若干次獲得脂質(zhì)體；3)加入凍干保護(hù)劑、超濾滅菌、分裝后急速預(yù)凍，然后，再冷凍干燥得到凍干的竹紅菌素脂質(zhì)體制劑。其中，上述制備過程中，制備原料配比如下竹紅菌素15份，磷脂40~200份，膽固醇2.412份，水9774885份，凍干保護(hù)劑50~100份。步驟2)均質(zhì)的溫度為0'C~15°C。步驟2)所述均質(zhì)壓力等于或大于50MPa，均質(zhì)循環(huán)次數(shù)為220次。步驟2)所述脂質(zhì)體的粒徑為40—200nm。步驟3)所述預(yù)凍的溫度為-60~-80°C。為了能更好的保存本發(fā)明制劑，對(duì)凍干脂質(zhì)體粉劑以惰性氣體密封保存。高壓均質(zhì)法，是通過高壓均質(zhì)機(jī)柱塞的往復(fù)運(yùn)動(dòng)，使柱塞壓縮的物料內(nèi)形成強(qiáng)大的高壓能，通過調(diào)節(jié)限流閥座微小間隙，使物料瞬間在湍流、剪切、碰撞、空穴等復(fù)合力的作用下達(dá)到均質(zhì)目的。本發(fā)明利用高壓均質(zhì)法制備的竹紅菌素脂質(zhì)體制劑，其特點(diǎn)是不含吐溫系列表面活性劑，更符合現(xiàn)代醫(yī)藥的要求；而且，制劑的藥物含量可由0.6%提高到1.2%以上，復(fù)溶藥物濃度達(dá)lmg/ml，提高了100%。本發(fā)明用高壓均質(zhì)法制備替代超聲法制備，使質(zhì)量可控、產(chǎn)量極大提高，能夠滿足竹紅菌素一脂質(zhì)體藥物的工業(yè)生產(chǎn)和臨床應(yīng)用雙重要求；用急速預(yù)凍的方法代替逐步預(yù)凍，獲得單分散性好、復(fù)溶后形貌更穩(wěn)定的紅菌素脂質(zhì)體固體粉末制劑。圖1為實(shí)施例1乳化后竹紅菌甲素多層脂質(zhì)體的粒徑分布圖2為實(shí)施例1(180MPa)和實(shí)施例4(lOOMPa)循環(huán)次數(shù)對(duì)脂質(zhì)體最大粒徑的影響；圖3為實(shí)施例1中180MPa循環(huán)5次竹紅菌甲素凍干前脂質(zhì)體和復(fù)溶后脂質(zhì)體的粒徑分布圖4為實(shí)施例4中l(wèi)OOMPa循環(huán)6次竹紅菌乙素凍干前脂質(zhì)體和復(fù)溶后脂質(zhì)體的粒徑分布圖5為實(shí)施例1中180MPa循環(huán)5次竹紅菌甲素凍干前脂質(zhì)體稀釋至0.05mg/ml的透射電鏡圖。圖6為光照實(shí)施例1和4與竹紅菌乙素的9,10-DPA隨時(shí)間變化的漂白圖。具體實(shí)施例方式本發(fā)明主要是利用高壓均質(zhì)方法制備竹紅菌素脂質(zhì)體制劑1)首先，將竹紅菌素、優(yōu)質(zhì)高純磷脂、膽固醇、水按一定比例乳化制備成粒徑為1000nm以下的多層脂質(zhì)體。2)然后，將所得多層脂質(zhì)體在高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)。為防止多層脂質(zhì)體進(jìn)入高壓均質(zhì)機(jī)時(shí)可能堵塞，在均質(zhì)制備單室脂質(zhì)體前必須進(jìn)行初勻，且初勻壓力范圍選擇在525MPa。均質(zhì)壓力等于或大于50MPa，實(shí)際上，壓力越大，達(dá)到脂質(zhì)體一定尺度分布要求的循環(huán)次數(shù)越少(見圖2)。溫度過高可能引起藥物從脂質(zhì)體泄漏，故溫度范圍控制在O"C15°C。在相同均質(zhì)壓力下，循環(huán)次數(shù)越多，得到的脂質(zhì)體的平均粒徑越小、分布越窄，循環(huán)次數(shù)應(yīng)控制在220次之間(如圖3、4、5所示)。為滿足靜脈注射針劑超濾除菌(濾膜孔徑220nm)要求，所述脂質(zhì)體粒徑分布應(yīng)在40~200nm以內(nèi)。3)最后，加入凍干保護(hù)劑至充分溶解后經(jīng)超濾滅菌、分裝，在-60-8(TC下急速預(yù)凍、真空冷凍干燥，得到的凍干脂質(zhì)體粉劑充惰性氣體密封保存。實(shí)驗(yàn)證明，逐步預(yù)凍產(chǎn)生大冰晶可能破壞雙分子層磷脂膜，影響脂質(zhì)體固體粉末單分散性和復(fù)溶后形貌的穩(wěn)定性。故冷凍干燥前用急速預(yù)凍代替逐步預(yù)凍，可以使脂質(zhì)體在瞬間冷凍以保持脂質(zhì)體穩(wěn)定。以下以具體的實(shí)施例來說明本發(fā)明。實(shí)施例1將100mg竹紅菌甲素、4g卵磷脂、240mg膽固醇和97.7mL水通過乳化制成粒徑為1000nm以下的多層脂質(zhì)體。將其倒入高壓均質(zhì)機(jī)10MPa初均，后加壓至180MPa進(jìn)行高壓均質(zhì)，保持體系溫度15^，循環(huán)5次，得到粒徑分布為46140nm的單室脂質(zhì)體。加入4g蔗糖振搖溶解，過孔徑為220nm濾膜超濾滅菌分裝放入-8(TC冰箱中急速預(yù)凍，冷凍干燥后得到的凍干脂質(zhì)體粉劑充惰性氣體密封保存，制劑的藥物含量為1.20%。其中，多層脂質(zhì)體的粒徑分布圖如圖l所示；凍干前脂質(zhì)體和復(fù)溶后脂質(zhì)體的粒徑分布圖如圖3所示；凍干前脂質(zhì)體稀釋至0.05mg/ml的透射電鏡圖如圖5所示。圖2為實(shí)施例1(180MPa)和實(shí)施例4(lOOMPa)循環(huán)次數(shù)對(duì)脂質(zhì)體最大粒徑的影響，結(jié)果表明，在相同均質(zhì)壓力下，循環(huán)次數(shù)越多，得到的脂質(zhì)體的平均粒徑越小、分布越窄。實(shí)施例2將200mg竹紅菌甲素、6g氫化大豆磷脂、480mg膽固醇和195.4mL水通過乳化制成粒徑為1000nm以下的多層脂質(zhì)體。將其倒入高壓均質(zhì)機(jī)15MPa初均，后加壓至200MPa進(jìn)行高壓均質(zhì)，保持體系溫度10QC，循環(huán)2次，得到粒徑分布為40129nm的單室脂質(zhì)體。加入8g甘露糖振搖溶解，過孔徑為220nm濾膜超濾滅菌分裝放入-6(TC冰箱中急速預(yù)凍，冷凍干燥后得到的凍干脂質(zhì)體粉劑充惰性氣體密封保存，制劑的藥物含量為1.36%。實(shí)施例3將500mg竹紅菌甲素、20g氫化卵磷脂、1.2g膽固醇和488.5mL水通過乳化制成粒徑為1000nm以下的多層脂質(zhì)體。將其倒入高壓均質(zhì)機(jī)20MPa初均，后加壓至130MPa進(jìn)行高壓均質(zhì)，保持體系溫度5^，循環(huán)7次，得到粒徑分布為49~162nm的單室脂質(zhì)體。加入10g蔗糖振搖溶解，過孔徑為220nm濾膜超濾滅菌分裝放入-70"C冰箱中急速預(yù)凍，冷凍干燥后得到的凍干脂質(zhì)體粉劑充惰性氣體密封保存，制劑的藥物含量為1.58%。實(shí)施例4將100mg竹紅菌乙素、5g卵磷脂、0.3g膽固醇和97.7mL水通過乳化制成粒徑為1000nm以下的多層脂質(zhì)體。將其倒入高壓均質(zhì)機(jī)25MPa初均，后加壓至100MPa進(jìn)行高壓均質(zhì)，保持體系溫度1()GC，循環(huán)6次，得到粒徑分布為45185nm的單室脂質(zhì)體。加入3g海藻糖振搖溶解，過孔徑為220nm濾膜超濾滅菌分裝放入-8(TC冰箱中急速預(yù)凍，冷凍干燥后得到的凍干脂質(zhì)體粉劑充惰性氣體密封保存，制劑的藥物含量為1.19%。其中，凍干前脂質(zhì)體和復(fù)溶后脂質(zhì)體的粒徑分布圖如圖4所示。實(shí)施例5將200mg竹紅菌乙素、7g氫化大豆磷脂、0.5g膽固醇和195.4mL水通過乳化制成粒徑為1000nm以下的多層脂質(zhì)體。將其倒入高壓均質(zhì)機(jī)5MPa初均，后加壓至70MPa進(jìn)行高壓均質(zhì)，保持體系溫度(A:，循環(huán)15次，得到粒徑分布為53192nm的單室脂質(zhì)體。加入8g海藻糖振搖溶解，過孔徑為220nm濾膜超濾滅菌分裝放入-65。C冰箱中急速預(yù)凍，冷凍干燥后得到的凍干脂質(zhì)體粉劑充惰性氣體密封保存，制劑的藥物含量為1.27%。實(shí)施例6將200mg竹紅菌乙素、9g氫化卵磷脂、0.6g膽固醇和195.4mL水通過乳化制成粒徑為1000nm以下的多層脂質(zhì)體。將其倒入高壓均質(zhì)機(jī)10MPa初均，后加壓至50MPa進(jìn)行高壓均質(zhì)，保持體系溫度不高于5°C，循環(huán)20次，得到粒徑分布為61198nm的單室脂質(zhì)體。加入6.5g甘露糖振搖溶解，過孔徑為220nm濾膜超濾滅菌分裝放入-75X:冰箱中急速預(yù)凍，冷凍干燥后得到的凍干脂質(zhì)體粉劑充惰性氣體密封保存，制劑的藥物含量為1.23%。實(shí)施例7、產(chǎn)品的性能測(cè)試一、脂質(zhì)體粒徑測(cè)量將實(shí)施例l，4的樣品用蒸餾水稀釋使竹紅菌甲素濃度為10—5M，取3毫升置于動(dòng)態(tài)光散射儀(BI-90Plus,BrookhavenInstrumentsCorporation制造)中，結(jié)果如圖2，3所示180MPa下，5循環(huán)后單室脂質(zhì)體粒徑分布為46~140nm，復(fù)溶脂質(zhì)體粒徑分布為84244nm;100MPa下，6循環(huán)后單室脂質(zhì)體粒徑分布為45~185nm，復(fù)溶脂質(zhì)體粒徑分布為68~268nm;均符合靜脈注射針劑要求。同時(shí)測(cè)定不同循環(huán)次數(shù)對(duì)實(shí)施例1，4脂質(zhì)體最大粒徑的影響，如圖4所示在100MPa下達(dá)到200nm以下的循環(huán)次數(shù)為4次；在180MPa下達(dá)到200nm以下的循環(huán)次數(shù)僅為3次。二、脂質(zhì)體透射電鏡測(cè)試透射電鏡為JEM-100CX(JEOL,Tokyo,Japan),測(cè)試電壓為80kV。將實(shí)施例1的一滴稀釋至0.05mg/ml樣品滴到噴碳銅網(wǎng)上，用醋酸雙氧鈾負(fù)染涼干后用透射電鏡觀察凍干前脂質(zhì)體形貌和粒徑。由圖5可見，脂質(zhì)體形貌圓整，分布均一，粒徑分布在40140nm，有較好的形態(tài)。三、單線態(tài)氧量子產(chǎn)率測(cè)試單線態(tài)氧量子產(chǎn)率用9,10-DPA漂白方法測(cè)定光源是450W鈉燈，用470nm的濾光片截住470nm以下波長(zhǎng)的光，照射強(qiáng)度為7.2mW/cm2，以充氧的竹紅菌乙素的苯溶液為參照，通過DPA漂白法測(cè)量了相同光劑量下實(shí)施例1和實(shí)施例4所得脂質(zhì)體粉末在苯中產(chǎn)生單線態(tài)氧的能力(圖6，圖中，HB代表竹紅菌乙素，HADRVs代表實(shí)施例1所得竹紅菌甲素脂質(zhì)體制劑，HBDRVs代表實(shí)施例4竹紅菌乙素脂質(zhì)體制劑)。從圖中可以計(jì)算得出，相同光劑量下實(shí)施例1竹紅菌甲素脂質(zhì)體粉末復(fù)溶后產(chǎn)生的單線態(tài)氧的量是竹紅菌乙素的0.92倍，而實(shí)施例4竹紅菌乙素脂質(zhì)體粉末復(fù)溶后產(chǎn)生的單線態(tài)氧的量是竹紅菌乙素的0.5倍，均保持了良好的光動(dòng)力活性。四、細(xì)胞試驗(yàn)測(cè)試體外培養(yǎng)的人肺癌A549細(xì)胞，按5.0X104個(gè)/ml的細(xì)胞密度接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板，孵育24小時(shí)后，加入光敏劑，選取的光敏劑孵育濃度為500ng/ml，繼續(xù)孵育內(nèi)皮細(xì)胞4小時(shí)后，采用KTP激光(波長(zhǎng)為532nm)照射，激光照射的功率密度為9.5mW/cm2;照射時(shí)間為1000秒；能量密度為20J/cm2。其后采用MTT的方法，測(cè)定各孔的光密度值。受試的幾種樣品對(duì)細(xì)胞的殺傷率如下表1所示。表1人肺癌細(xì)胞OD值與竹紅菌素對(duì)其殺傷率的數(shù)據(jù)表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>細(xì)胞殺傷率如下式得到:細(xì)胞殺傷率(％)=1-細(xì)胞存活率二1-(實(shí)驗(yàn)組OD-本底組0D)/(空白組0D-本底組OD)X100%這里，HB代表竹紅菌乙素，HADRV代表實(shí)施例l所得竹紅菌甲素脂質(zhì)體制劑，HBDRV代表實(shí)施例4竹紅菌乙素脂質(zhì)體制劑，以只加培養(yǎng)液無細(xì)胞組為本底組，以既不給藥也不照光組為空白組。計(jì)算可得，竹紅菌乙素的細(xì)胞殺傷率為49.1%;而凍干復(fù)溶的竹紅菌甲素脂質(zhì)體制劑(實(shí)施例l)的細(xì)胞殺傷率為74.8%，為竹紅菌乙素的細(xì)胞殺傷率的1.52倍；凍干復(fù)溶的竹紅菌乙素脂質(zhì)體制劑(實(shí)施例4)的細(xì)胞殺傷率為52.7%，在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)允許誤差范圍內(nèi)與竹紅菌乙素的細(xì)胞殺傷率一致，證明冷凍干燥后的制劑保持了原制劑的物理化學(xué)特性和竹紅菌乙素的光動(dòng)力活性。權(quán)利要求1.一種竹紅菌素脂質(zhì)體制劑，含有如下重量份的組分竹紅菌素1～5份，磷脂40～200份，膽固醇2.4～12份，凍干保護(hù)劑50～100份。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的竹紅菌素脂質(zhì)體制劑，其特征在于所述磷脂選自卵磷脂、氫化卵磷脂、氫化大豆磷脂中的一種或幾種。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的竹紅菌素脂質(zhì)體粉末，其特征在于所述凍干保護(hù)劑選自甘油、二甲基亞砜、蔗糖、甘露糖、海藻糖、葡萄糖、聚乙烯吡咯垸酮和纖維素中的一種或幾種。4、權(quán)利要求1所述竹紅菌素脂質(zhì)體制劑的制備方法，包括如下步驟1)將竹紅菌素、磷脂、膽固醇和水乳化制備成粒徑為1000nm以下的多層脂質(zhì)體；2)在高壓均質(zhì)機(jī)中，先在5—25MPa下將所得多層脂質(zhì)體初均，然后，加壓至均質(zhì)壓力下循環(huán)均質(zhì)若干次獲得脂質(zhì)體；3)加入凍干保護(hù)劑、超濾滅菌、分裝后急速預(yù)凍，然后，再冷凍干燥得到凍干的竹紅菌素脂質(zhì)體制劑。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于制備原料配比如下竹紅菌素15份，磷脂40200份，膽固醇2.412份，水9774885份，凍干保護(hù)劑50~100份。6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟2)均質(zhì)的溫度為ot:~15°C。7、根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟2)所述均質(zhì)壓力等于或大于50MPa，均質(zhì)循環(huán)次數(shù)為220次。8、根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟2)所述脂質(zhì)體的粒徑為40—200nm。9、根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟3)所述預(yù)凍的溫度為-60-80。C。全文摘要本發(fā)明公開了一種竹紅菌素脂質(zhì)體制劑及其制備方法。本發(fā)明所提供的竹紅菌素脂質(zhì)體制劑，含有如下重量份的組分竹紅菌素1～5份，磷脂40～200份，膽固醇2.4～12份，凍干保護(hù)劑50～100份。本發(fā)明利用高壓均質(zhì)法制備的竹紅菌素脂質(zhì)體制劑，其特點(diǎn)是不含吐溫系列表面活性劑；而且，制劑的藥物含量可由0.6％提高到1.2％以上，復(fù)溶藥物濃度達(dá)1mg/ml，提高了100％。本發(fā)明用高壓均質(zhì)法制備替代超聲法制備，使質(zhì)量可控、產(chǎn)量極大提高，能夠滿足竹紅菌素-脂質(zhì)體藥物的工業(yè)生產(chǎn)和臨床應(yīng)用雙重要求；用急速預(yù)凍的方法代替逐步預(yù)凍，獲得單分散性好、復(fù)溶后形貌更穩(wěn)定的紅菌素脂質(zhì)體固體粉末制劑。文檔編號(hào)A61K9/127GK101371828SQ20071012072公開日2009年2月25日申請(qǐng)日期2007年8月24日優(yōu)先權(quán)日2007年8月24日發(fā)明者楊張,杰謝,趙井泉申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所