專利名稱：生物粘著性藥物釋放系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的pH基本為中性的陰道藥物釋放系統(tǒng)，適于在陰道腔內(nèi)緩和地釋放具有治療活性的物質(zhì)，以優(yōu)化與治療活性物質(zhì)相關(guān)的治愈率。陰道藥物釋放系統(tǒng)包含pH基本為中性的乳劑，此乳劑內(nèi)有含有兩相的藥球，內(nèi)相為水溶相，外相為水不溶相或膜，其中水溶性的內(nèi)相含有一或多種治療活性藥物。本陰道藥物釋放系統(tǒng)的一個新的方面是內(nèi)部的水溶相含有酸性緩沖相，它可以為等滲、高滲或低滲。本發(fā)明還涉及一種用這些藥物釋放系統(tǒng)治療陰道疾病的方法。
背景技術(shù)：
藥物的一個主要類別是用于婦科生殖系統(tǒng)以診斷、預(yù)防、減緩、處置及治愈疾病，及防止或促進(jìn)妊娠。通常這包括活性藥物直接釋放到陰道腔及其周圍。
因為陰道腔處于使其成為疾病和感染的目標(biāo)的條件下，實現(xiàn)這些治療劑的釋放的系統(tǒng)通常為凝膠、泡沫、霜劑、栓劑和快速溶解的片劑等劑型。這些釋放系統(tǒng)，無論制備的配方和方法如何，已證明它們在陰道腔內(nèi)按控制方式以3個小時或更長的周期釋放活性劑的能力方面有一些困難。在延長的時間周期內(nèi)向此區(qū)域釋放活性劑是十分困難的。
陰道腔含有分泌腺而顯示水性環(huán)境，其分泌液產(chǎn)生在4.5-5.5范圍內(nèi)的酸性pH。由于溫暖、濕潤和黑暗，陰道的環(huán)境有助于細(xì)菌、真菌、酵母和其他微生物的生長。另外，從生理結(jié)構(gòu)看陰道是月經(jīng)碎片、性交的殘余精液和不良細(xì)菌、真菌、酵母及其它微生物的出入通道。例如在性交或在月經(jīng)棉條插入時，陰道腔也有相當(dāng)程度的物理變形。
有藥物特性的活性劑已被開發(fā)，并被批準(zhǔn)用于治療陰道腔的病痛及防止妊娠。這些活性劑包括抗真菌劑、殺精子劑等。然而，由于已知釋放系統(tǒng)的不足，難于達(dá)到這些活性劑的最優(yōu)的潛在效果。目前批準(zhǔn)或進(jìn)而適用于陰道腔內(nèi)的系統(tǒng)在持久釋放藥物活性劑方面顯示出一些困難。對于與美感有關(guān)的系統(tǒng)，例如酸化劑和除臭劑也是這樣。
現(xiàn)在作為陰道釋放系統(tǒng)的大多數(shù)凝膠、泡沫劑、霜劑、栓劑和片劑幾乎在塞入陰道腔內(nèi)后立即分解，并在陰道壁有極小的生物粘附。這被認(rèn)為是由于它們的水混溶性和/或它們在37℃(體溫)缺乏物理穩(wěn)定性。因此，它們由于活性劑快速、不受控制的釋放而顯示有限的效果。另外，常規(guī)的劑型通常有泄漏和滴漏。為使這些快速泄漏減小到最小程度，最常規(guī)的劑型是在夜間病人臨睡前以俯臥位給藥。
一種改進(jìn)的釋放系統(tǒng)將活性劑輸送到發(fā)揮作用、吸收的部位，或以預(yù)定方式使用。這與常規(guī)的需要頻繁重復(fù)給藥以達(dá)到活性劑的理想水平的立即釋放系統(tǒng)形成對照。改進(jìn)的釋放系統(tǒng)的一個優(yōu)點是，因為陰道腔內(nèi)的藥物水平保持在恒定的等級，所以每天的給藥次數(shù)少于常規(guī)的系統(tǒng)。另外，現(xiàn)有技術(shù)的控制釋放系統(tǒng)不影響治療疾病所需的總天數(shù)。
改進(jìn)的藥物釋放系統(tǒng)的制劑可以采用乳劑。乳劑通常有高的自由能量保護屏障。特別地，本領(lǐng)域?qū)⒂邢鄬Ω叩乃c油的比例，并有高的自由能的乳劑稱為“高內(nèi)相乳劑”(“HIPE’s”)。HIPE’s已用于多種用途，例如燃料、農(nóng)業(yè)噴霧劑、紡織品印刷、食品、家庭和工業(yè)清潔、化妝品和藥品，及滅火劑。HIPE’s也用于制備聚合物泡沫類材料。例如，參見美國專利U.S.Patent No.3,988,508(“Lissant”)；和美國專利U.S.PatentNo.5,189,070(“Brownscombe等”)，將每個都全文結(jié)合于此作為參考。
已知HIPE’s的最突出的特點是在胃腸道和/或消化道的乳劑型分解，并失去內(nèi)相能量，這使乳劑在粘膜上融合成連續(xù)的膜。
本領(lǐng)域已知一些用于輸送藥物的控制釋放乳劑。例如，全文結(jié)合于此作為參考的美國專利U.S.Patent No.5,298,246(“Yano等”)，公開了通過口服給藥促進(jìn)親脂性藥物吸收能力的水包油型乳劑。通過加入磷酸鈉等滲緩沖液(pH7.0)使乳劑保持穩(wěn)定。
全文結(jié)合于此作為參考的美國專利U.S.Patent No.5,622,657(“Takada等”)，公開了一種制備能延續(xù)釋放的微粒制劑的方法。這些制劑可以包括油包水型乳劑，并可以通過陰道給藥。
全文結(jié)合于此作為參考的美國專利U.S.Patent No.5,733,939(“Fuhrman等”)公開了治療包括陰道粘膜的粘膜炎癥，炎癥的常規(guī)的藥物釋放劑型。這些參考文獻(xiàn)討論了有連續(xù)氣態(tài)或液態(tài)碳氟化合物相和不連續(xù)的水相的凝膠類乳劑。
全文結(jié)合于此作為參考的美國專利U.S.Patent No.5,840,744(“Borgman”)公開了一種治療細(xì)菌性陰道炎的非流動的甲硝唑組合物?？梢杂镁彌_劑將此公開的甲硝唑組合物調(diào)節(jié)到酸性pH。此參考文獻(xiàn)討論了油包水型乳劑，其中甲硝唑和緩沖鹽溶解或懸浮在油相組分中。
全文結(jié)合于此作為參考的美國專利U.S.Patent No.5,993,846(“Friedman等”)，公開了一種用于例如陰道粘膜的粘膜表面的乳劑。特別地，F(xiàn)riedman公開了有增進(jìn)的生物粘附性質(zhì)的含藥的水包脂質(zhì)型乳劑。
全文結(jié)合于此作為參考的美國專利U.S.Patent No.6,191,105(“Ekwuribe等”)，公開了自由型和/或共軛穩(wěn)定化的治療劑的微乳液劑。微乳劑包含油包水乳劑。Ekwuribe公開，可以根據(jù)鼻粘膜和眼對所給藥物的耐受性，總體上調(diào)節(jié)乳劑的pH。Ekwuribe還討論了所公開制劑的陰道給藥。
全文結(jié)合于此作為參考的美國專利U.S.Patent No.6,294,550(“Place等”)，公開了一種治療女性性機能障礙的常規(guī)藥物輸送形式。此參考文獻(xiàn)討論了陰道給藥的油包水乳劑。
然而，本文記載的藥物輸送系統(tǒng)的廣泛使用受到以下因素的限制(1)已知系統(tǒng)需要毒性量的佐劑或抑制劑；(2)不能得到適宜的低分子量治療劑；(3)已知系統(tǒng)顯示差的穩(wěn)定性和不充分的保存期；(4)已知系統(tǒng)難于制備；(5)已知系統(tǒng)不能保護活性劑；(6)已知系統(tǒng)會有害地改變活性劑；(7)已知系統(tǒng)不能允許或促進(jìn)活性劑的吸收；和/或(8)已知系統(tǒng)不能在充分延長的期間內(nèi)釋放活性劑。
相應(yīng)地，現(xiàn)在提出的發(fā)明一方面提供一種pH基本為中性的陰道藥物釋放系統(tǒng)，其中包含pH基本為中性的乳劑，乳劑中有具有兩相的藥球，內(nèi)相為含有一或多種治療性活性藥物的酸性緩沖的水溶相，外相為水不溶相或膜。本陰道藥物釋放系統(tǒng)的優(yōu)點在于它為在陰道腔內(nèi)釋放治療性活性藥物提供了一種改進(jìn)方式，其延長的釋放周期長達(dá)168小時。相應(yīng)地，藥物釋放系統(tǒng)優(yōu)化了藥物釋放效率、藥物治療效果和治療性活性藥物產(chǎn)生的治愈率。本系統(tǒng)可以采用能方便地引入陰道腔內(nèi)而不易從此體腔滲出的多相液體或半固體的形式。另一個優(yōu)點是能縮短活性劑的治療周期。
從說明書和權(quán)利要求書可以清楚地展示本發(fā)明的這些和其他方面。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主題涉及一種由pH基本為中性的乳劑構(gòu)成的pH基本為中性的陰道藥物釋放系統(tǒng)，其中的乳劑有具有兩相的藥球，以及制備和使用此陰道藥物釋放系統(tǒng)的方法。
更特別地，本發(fā)明的主題涉及一種pH基本為中性的陰道藥物釋放系統(tǒng)，其含有一種pH基本為中性的乳劑，它有具有兩相的藥球，內(nèi)相為水溶相，外相為水不溶相或膜；所述的內(nèi)部水溶相包含含有一或多種治療活性藥物的酸性緩沖相，其中酸性緩沖相包含獨立的或與其它的緩沖劑結(jié)合的一或多種所述治療活性藥物；其中酸性緩沖相為等滲、高滲或低滲。
本發(fā)明主題的另一實例是pH基本為中性的陰道藥物釋放系統(tǒng)，其中包含
一種pH基本為中性的乳劑，它有具有兩相的藥球，內(nèi)相為水溶相，外相為水不溶相或膜；所述的內(nèi)部水溶相包含含有一或多種微粉化的治療活性藥物的酸性緩沖相，其中酸性緩沖相包含獨立的或與其它的緩沖劑結(jié)合的一或多種所述微粉化的治療活性藥物；其中酸性緩沖相為等滲、高滲或低滲；并且其中微粉化的治療活性藥物具有在0.1微米至小于60.0微米范圍內(nèi)的顆粒大小，其中酸性緩沖相使治療活性藥物的效果最大化；并且其中酸性緩沖相的量足以中止陰道粘膜的炎癥和瘙癢癥狀。
本發(fā)明主題的另一實例是pH基本為中性的陰道藥物釋放系統(tǒng)，其中包含一種pH基本為中性的乳劑，它有具有兩相的藥球內(nèi)相為水溶相，外相為水不溶相或膜；所述的內(nèi)部水溶相包含其本身pH約為2.0至約6.0的酸性緩沖相和治療活性藥物，其中酸性緩沖相包含獨立的或與其它的緩沖劑結(jié)合的治療活性藥物。
本發(fā)明主題的另一實例是治療陰道疾病的方法，包括給病人施用pH基本為中性的陰道藥物釋放系統(tǒng)，其中包含一種pH基本為中性的乳劑，它有具有兩相的藥球內(nèi)相為水溶相，外相為水不溶相或膜；所述的內(nèi)部水溶相包含含有一或多種治療活性藥物的酸性緩沖相，其中酸性緩沖相包含獨立的或與其它的緩沖劑結(jié)合的一或多種所述的治療活性藥物；其中酸性緩沖相為等滲、高滲或低滲；并且其中的治療活性藥物具有在0.1微米至小于60.0微米范圍內(nèi)的顆粒大小。
對發(fā)明的詳細(xì)描述在此處用于描述有藥球的乳劑，術(shù)語“藥球”指用高剪切均化作用制備的圓形藥球。另外，此處描述的藥球有兩相內(nèi)部包含酸性緩沖相的水溶相和外部的水不溶相或膜。
本發(fā)明的藥物釋放系統(tǒng)為“pH基本中性”，即整體上pH基本是中性，因為這些藥物釋放系統(tǒng)的水相不連續(xù)，所以不能測定其pH。因此，在完整的情況下，這些藥物釋放系統(tǒng)不顯示pH值。只有構(gòu)成即刻藥物釋放系統(tǒng)的藥球的緩沖內(nèi)相有非中性(酸性)的可測定的pH值。
關(guān)于本文的藥球，術(shù)語“平均直徑”是用粒徑分析器-例如使用可以從Micromeritics(Norcross，Ga.)市售得到的SediGraph 5100-得到的值。另外，可以通過測定用光學(xué)顯微鏡得到的照片中的至少100個藥球的直徑確定平均直徑。
關(guān)于本文記載的乳劑的連續(xù)相、相間的組分或懸浮介質(zhì)所用的術(shù)語“油”，是指這些介質(zhì)具有疏水性因而不能與親水相混溶。此術(shù)語不意味這些相必須由油組成或包括油。
此處使用的術(shù)語“穩(wěn)定”或“穩(wěn)定化的”指形成的藥球在儲藏過程中或在陰道給藥時基本上能抵抗不希望的降解。
術(shù)語“生物相容的”指當(dāng)單獨或與pH控制劑配合引入病人組織中時，脂質(zhì)體或聚合物不產(chǎn)生任何程度不能接受的毒性，包括變應(yīng)原性反應(yīng)和病態(tài)。優(yōu)選地，脂質(zhì)體或聚合物是惰性的。
此處使用的術(shù)語“微粉化的”指在約0.1微米至小于60.0微米的粒徑范圍。微粉化的治療活性藥物促進(jìn)陰道釋放系統(tǒng)的效能，因為它們接近包裹微粉化顆粒的藥球載體的最優(yōu)體積。
本發(fā)明的主題為陰道釋放系統(tǒng)。此系統(tǒng)的特點是它們在延長的時間周期內(nèi)以改進(jìn)的方式向特定位置-陰道腔釋放治療活性藥物，使藥物治療效果及藥物釋放效能達(dá)到最大的能力。此系統(tǒng)能生物粘附在上皮組織，并由至少兩相構(gòu)成。在陰道腔內(nèi)，此系統(tǒng)在延長的停留時間里保持其完整性并顯示物理穩(wěn)定性。
如上所述，陰道腔產(chǎn)生有益于細(xì)菌、真菌、酵母和微生物生長的水性環(huán)境?，F(xiàn)有技術(shù)的系統(tǒng)由于它們的水可混合性、缺乏生物粘附性或在37℃的陰道環(huán)境內(nèi)缺乏物理穩(wěn)定性而不能使治療這些狀況的效果最優(yōu)化。此處定義的“陰道腔”不僅包括陰道，還包括任何另外的臨近組織或表面。這些臨近的組織或表面包括女性泌尿生殖道的任何部分，例如尿道口、子宮頸、子宮、外陰、輸卵管、膀胱、結(jié)腸、肛門、直腸、卵巢、輸尿管和輸卵管。“釋放系統(tǒng)”是為安全方便地釋放精確劑量的所述治療活性藥物，而對治療活性藥物起溶解、懸浮、增稠、稀釋、乳化、穩(wěn)定、防腐、保護、著色、調(diào)味和風(fēng)味作用使其制成可接受的和有效的制劑的非活性組分的組合。
本發(fā)明的陰道藥物釋放系統(tǒng)適于向陰道內(nèi)緩和地釋放治療活性藥物。這些陰道藥物釋放系統(tǒng)包含pH基本為中性的乳劑，它含有明確限定了外部水不溶相或膜和內(nèi)部水溶性相的藥球，內(nèi)部的水溶相包含含有治療活性藥物的酸性緩沖相，其中的酸性緩沖相包含獨立的所述治療活性藥物或它與另外的緩沖劑的結(jié)合。
典型地，本發(fā)明使用的藥球有約0.1微米-約100微米的直徑。在一優(yōu)選實施例中，藥球有約0.1微米至約60微米的粒徑。在一特別優(yōu)選的實施例中，藥球有約0.5微米至約55微米的粒徑。
本發(fā)明藥球的外部由生物相容性的脂質(zhì)體或聚合物材料構(gòu)成，其中特別優(yōu)選生物相容性脂質(zhì)體。對于生物相容性脂質(zhì)類材料，優(yōu)選雙親性或疏水性組合物。雙親性組合物指既有親脂性(疏水性)又有親水性的物質(zhì)的任何組合物。
天然和合成的磷脂是在制備本發(fā)明所用的藥球的外表時作為乳化劑的脂質(zhì)的例子。它們含有親水性的帶電荷的磷酸“端部”基團，連接到疏水性的長的碳?xì)湮采?。此結(jié)構(gòu)允許磷脂形成單一的雙分子層(單層)排列，其中所有水不溶性碳?xì)湮蚕嗷ソ佑|，使高電荷的磷酸酯頭部區(qū)域自由地與極性的水環(huán)境接觸?？梢岳斫獾氖悄苄纬梢幌盗型牡碾p分子層，即寡層和多層，這些排列也在本發(fā)明要求的范圍之內(nèi)。特別地，磷脂和磷脂的酯增加本發(fā)明的乳劑的穩(wěn)定性。當(dāng)使用主動治療性活性藥物時這點有特別的重要性。
制備本發(fā)明藥球的壁最有用的穩(wěn)定化化合物一般是有疏水/親水特點使其能在水性介質(zhì)存在下形成雙層結(jié)構(gòu)的化合物。因此，水、鹽水或一些其他水性介質(zhì)，以下通常稱為稀釋劑，可以形成本發(fā)明藥球的外表，在此處這些形成雙層的化合物作為穩(wěn)定化化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的有用的雙親性的或疏水性的材料選自礦物油、脂質(zhì)材料、中性脂肪、脂肪酸、脂肪酸酯、植物油、維生素油(vitamin oils)、果實的油、魚油、來源于植物或動物的任何其它的油及其組合。根據(jù)本發(fā)明主題特別優(yōu)選的脂質(zhì)是磷脂。
本發(fā)明產(chǎn)生的藥球的穩(wěn)定性可以歸因于由高剪切均化方法得到的藥球所顯示的非牛頓物理性質(zhì)。高剪切均化方法的其它顯著的特點是高的表面自由能和藥球間的親合力。
根據(jù)本發(fā)明的主題，在制備的藥球中不必使用輔助的穩(wěn)定化添加劑，即使這是可以選擇的，并且這些輔助的穩(wěn)定化劑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。
作為制備本發(fā)明藥球的穩(wěn)定化化合物的生物相容性聚合物可以是天然、半合成或合成的。
此處使用的術(shù)語聚合物指包含2個或多個重復(fù)的單節(jié)單位的化合物，優(yōu)選有10或更多的重復(fù)單節(jié)單元。
此處使用的術(shù)語半合成聚合物指在一些方面經(jīng)過化學(xué)修飾的天然聚合物。適用于本發(fā)明的示例性的天然聚合物包括天然產(chǎn)生的多糖。這些多糖包括例如阿拉伯糖、果糖、脫氧半乳聚糖、半乳聚糖、聚半乳糖醛酸、葡聚糖、甘露聚糖、木聚糖(例如菊粉)、果聚糖、巖藻依聚糖(fucoidan)、角叉菜膠、半乳卡洛糖、果膠酸、果膠、直鏈淀粉、出芽短梗霉聚糖(普魯蘭)、糖原、支鏈淀粉、纖維素、右旋糖酐、石臍素、殼多糖、瓊脂糖、角質(zhì)素(keratan)、軟骨素(chondroitan)、皮膚素(dermatan)、透明質(zhì)酸、海藻酸、黃原膠、淀粉，和各種其它天然均聚物或雜聚物，例如含有一或多個以下醛糖、酮糖、酸或胺的化合物赤蘚糖、蘇阿糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖、赤蘚酮糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、麥芽糖、纖維二糖、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酸鹽、天門冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、葡糖醛酸、葡糖酸、葡糖二酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、葡糖胺、半乳糖胺、神經(jīng)氨酸及其天然存在的衍生物。
適用于本發(fā)明的示例性的半合成聚合物包括羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素和甲氧基纖維素。
適用于本發(fā)明的示例性的合成聚合物包括聚乙烯(例如聚乙二醇、聚氧乙烯和聚乙烯對苯二酸酯)、聚丙烯(例如聚丙二醇)、聚氨基甲酸酯(例如聚乙烯醇(PVA)、聚氯乙烯和聚乙烯吡咯烷酮)、包括尼龍的聚酰胺、聚苯乙烯、聚合乳酸、氟化碳?xì)浠衔铩⒎?例如聚四氟乙烯)、聚甲基異丁烯酸酯及其衍生物。
可以用于制備本發(fā)明藥球的外相或膜的另外的脂質(zhì)或油包括但不限于脂肪酸；溶血脂質(zhì)(lysolipid)；有飽和及不飽和脂質(zhì)的卵磷脂，包括二油?；蚜字?、二豆蔻?；蚜字?、二-十五?；蚜字⒍鹿瘐；蚜字?、二棕櫚?；蚜字?DPPC)、二硬脂?；蚜字?DSPC)；磷脂酰乙醇胺，例如二油?；字Ｒ掖及泛投貦磅；字Ｒ掖及?DPPE)；磷脂酰絲氨酸；磷脂酰甘油；磷脂酰肌醇；鞘脂類，例如神經(jīng)鞘磷脂；糖脂(glycolipids)，例如神經(jīng)節(jié)苷脂GM1和GM2、葡萄糖脂(glucolipids)；硫脂類；糖鞘脂(glycosphingolipids)；磷脂酸，例如二棕櫚酰基磷脂酸(DPPA)；DHA；ω-3油；ω-6油；低芥子酸菜籽油；橘油；氫化植物油；礦物油；玉米油；棉籽油；花生油；芝麻油；大豆油；棕櫚油；硬脂酸；花生四烯酸；油酸；含有聚合物例如聚乙烯醇的脂質(zhì)，即PEG-基化脂質(zhì)、殼多糖、透明質(zhì)酸或聚乙烯吡咯烷酮；有磺化單-、二-、寡-或多糖的脂質(zhì)；膽固醇、膽固醇硫酸酯和膽固醇偏琥珀酸酯(cholesterol hemisuccinate)；維生素E偏琥珀酸酯；有連接醚和酯的脂肪酸的脂質(zhì)；聚合脂質(zhì)(本領(lǐng)域已知的多種)；二乙酰磷酸酯；三十二烷磷酸酯；硬脂酰胺；心磷脂；有長度為6-8碳的短鏈脂肪酸的磷脂；有不對稱酰基鏈的合成磷脂(例如，有一個6碳的酰基鏈和另一個12碳的?；?；神經(jīng)酰胺；包括非離子表面活性劑微囊(niosomes)的非離子脂質(zhì)體，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇、聚氧乙烯脂肪醇酯、聚氧乙基化脫水山梨醇脂肪酸酯、甘油基聚乙二醇羥基硬脂酸酯、甘油基聚乙二醇蓖麻油酸酯、乙氧基化豆甾醇、乙氧基化海貍油，聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物和聚氧乙烯脂肪酸硬脂酸酯；甾醇脂肪酸酯，包括膽固醇硫酸酯、膽固醇丁酸酯、膽固醇異丁酸酯、膽固醇棕櫚酸酯、膽固醇硬脂酸酯、羊毛甾醇醋酸酯、麥角甾醇棕櫚酸酯，和植物甾醇正丁酸酯；糖酸甾醇酯，包括膽固醇葡萄糖醛酸化物，羊毛甾醇葡萄糖醛酸化物，7-脫氫膽甾醇葡萄糖醛酸化物，麥角甾醇葡萄糖醛酸化物，膽固醇葡萄糖酸酯，羊毛甾醇葡萄糖酸酯，和麥角甾醇葡萄糖酸酯；糖酸和醇的酯，包括月桂基葡萄糖醛酸化物，硬脂酰葡萄糖醛酸化物，肉豆蔻酰葡萄糖醛酸化物，月桂基葡萄糖酸酯，肉豆蔻酰葡萄糖酸酯，和硬脂酰葡萄糖酸酯；糖和脂肪酸的酯，包括蔗糖月桂酸酯、果糖月桂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、糖質(zhì)酸(saccharic acid)和多糖醛酸；皂甙，包括薩灑皂角苷配基(sarsasapogenin)、菝葜配基(smilagenin)、常春藤皂甙元、齊墩果酸和毛地黃毒苷配基；甘油，和包括以下種的甘油酯甘油二月桂酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油二棕櫚酸酯、甘油三棕櫚酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油二肉豆蔻酸酯，和甘油三肉豆蔻酸酯；長鏈醇，包括正癸基醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇和正十八烷醇；6-(5-膽甾烯-3β-基氧)-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖甙；雙半乳糖甘油二酯；6-(5-膽甾烯-3β-基氧)己基-6-氨基-6-去氧-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖甙；6-(5-膽甾烯-3β-基氧)己基-6-氨基-6-去氧-1-硫代-α-D-吡喃甘露糖甙；12-(((7’-二乙基氨基香豆素-3-基)羰基)甲氨基)-硬脂酸；N-12-(((7’-二甲基氨基香豆素-3-基)羰基)甲氨基)十八烷酰基-2-氨基棕櫚酸；膽甾醇基(4’-三甲基氨基)丁酸酯；N-琥珀酰二油酰磷脂?；掖及?；1，2-二油酰基-sn-甘油；1，2-二棕櫚?；?sn-3-琥珀?；视?；1，3-二棕櫚?；?2-琥珀酰甘油；1-十六烷基-2-棕櫚酰基-甘油磷酸乙醇胺(glycerophosphoe thanolamine)和棕櫚?；甙腚装彼岷?或它們的組合。
本發(fā)明pH基本為中性的陰道藥物釋放系統(tǒng)還可以含有其它賦形劑，選自潤滑劑、清洗劑、除臭劑、濕潤劑、軟化劑、增塑劑、粘合劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、溶劑、生物可吸收材料、增溶劑、抗微生物防腐劑、稀釋劑、助流劑、懸浮劑、延遲釋放劑(extended-release agents)、包衣劑、吸附劑、崩解劑、螫合劑，及其混合物和組合。
根據(jù)本發(fā)明主題，可以作為其他賦形劑的非限定性的示例性潤滑劑選自硬脂酸鈣、低芥子酸菜籽油、甘油基棕櫚酸硬脂酸酯、氫化植物油、氧化鎂、礦物油、泊咯沙姆、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂?；获R酸鈉、硬脂酸、滅菌的玉米淀粉、滑石粉、硬脂酸鋅及其混合物。
根據(jù)本發(fā)明主題，可以作為其他賦形劑的非限定性的示例性濕潤劑選自甘油、丙二醇、山梨醇、甘油三乙酸酯及其混合物。
根據(jù)本發(fā)明主題，可以作為其他賦形劑的非限定性的示例性軟化劑選自鯨蠟硬脂醇、羊毛脂、礦物油、凡士林、十六烷基酯蠟、膽固醇、甘油、甘油基單硬脂酸酯、異丙基肉豆蔻酸酯、異丙基棕櫚酸酯、卵磷脂及其混合物。
根據(jù)本發(fā)明主題，可以作為其他賦形劑的非限定性的示例性增塑劑選自羊毛脂、礦物油、凡士林、苯甲酸芐酯、三氯叔丁醇、二乙基鄰苯二甲酸酯、甘油、聚乙二醇、山梨醇、甘油三乙酸酯、二乙基癸二酸酯、三乙基檸檬酸酯、巴豆酸、丙二醇、丁基鄰苯二甲酸酯、二丁基癸二酸酯、海貍油及其混合物。顯然，增塑劑的性質(zhì)可以是疏水性和親水性的。
根據(jù)本發(fā)明主題，可以作為其他賦形劑的非限定性的示例性粘合劑選自阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、氫化植物油、羥丙基甲基纖維素、硅酸鋁鎂、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚氧乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮、藻酸鈉、淀粉、玉米醇溶蛋白、丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、藥用釉(pharmaceutical glaze)，樹膠，例如瓜爾膠，和乳的衍生物，例如乳清，及淀粉，及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他常規(guī)粘合劑。
根據(jù)本發(fā)明主題，可以作為其他賦形劑的非限定性的示例性穩(wěn)定化劑選自阿拉伯膠、白蛋白、聚乙烯醇、海藻酸、膨潤土、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、硅膠、環(huán)糊精、甘油基單硬脂酸酯、羥丙基甲基纖維素、硅酸鋁鎂、丙二醇、丙二醇藻酸酯、藻酸鈉、蠟、黃原膠及其混合物。
根據(jù)本發(fā)明主題，可以作為其他賦形劑的非限定性的示例性溶劑選自乙醇、苯甲酸芐酯、玉米油、棉籽油、二乙基鄰苯二甲酸酯、乙基油酸酯、甘油、葡萄糖糠醛(glycofurol)、異丙醇、異丙基肉豆蔻酸酯、中鏈甘油三酯、礦物油、花生油、聚乙二醇、碳酸異丙烯酯、丙二醇、芝麻油、豆油、甘油三乙酸酯及其混合物。
根據(jù)本發(fā)明主題，可以作為其他賦形劑的非限定性的示例性增溶劑選自氯化苯甲烴銨、海貍油、環(huán)糊精、聚氧乙烯醚、甘油基單硬脂酸酯、卵磷脂、泊咯沙姆、聚山梨醇酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、脫水山梨醇酯、硬脂酸及其混合物。
根據(jù)本發(fā)明主題，可以作為其他賦形劑的非限定性的示例性抗微生物防腐劑選自苯甲酸、EDTA、酚酸、山梨酸、苯甲醇、異丙醇、氯化苯甲乙氧銨、溴硝丙二醇、尼泊金丁酯、溴化十六烷基三甲銨、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、甲酚、羥苯乙酯、甘油、亞胺脲(imidurea)、尼泊金甲酯、苯酚、苯氧基乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸鉀、丙二醇、尼泊金丙酯、苯甲酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、乙基汞硫代水楊酸鈉及其混合物。
根據(jù)本發(fā)明主題，可以作為其他賦形劑的非限定性的示例性稀釋劑選自磷酸鈣、硫酸鈣、羧甲基纖維素鈣、纖維素、醋酸纖維素、葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、糊精、葡萄糖、果糖、甘油基硬脂酸棕櫚酸酯(glycerylpalmitostearate)、高嶺土、乳糖醇、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、麥芽糖、微晶纖維素、聚甲基丙烯酸酯、粉狀纖維素、預(yù)膠化淀粉、硅酸化微晶纖維素、氯化鈉、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖、滑石、氫化植物油及其混合物。
根據(jù)本發(fā)明主題，可以作為其他賦形劑的非限定性的示例性助流劑選自麥芽糖醇、聚合葡萄糖、蔗糖及其混合物。
根據(jù)本發(fā)明主題，可以作為其他賦形劑的非限定性的示例性懸浮劑選自海藻酸、膨潤土、卡波姆(carbomer)、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素、糊精、明膠、瓜爾膠、黃原膠、高嶺土、硅酸鋁鎂、麥芽糖醇、甲基纖維素、聚山梨酯(polysorbate)、聚維酮、藻酸丙二酯、藻酸鈉、脫水山梨醇酯、黃芪膠及其混合物。
根據(jù)本發(fā)明主題，可以作為其他賦形劑的非限定性的示例性延遲釋放劑選自角叉菜膠、醋酸纖維素、甘油基單硬脂酸酯、玉米醇溶蛋白及其混合物。
根據(jù)本發(fā)明主題，可以作為其他賦形劑的非限定性的示例性崩解劑選自海藻酸、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、微晶纖維素、硅膠、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯(lián)聚維酮(crospovidone)、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、波拉克林(polacrilin)、聚維酮、藻酸鈉、羥乙酸淀粉鈉、淀粉及其混合物。
根據(jù)本發(fā)明主題，可以作為其他賦形劑的非限定性的示例性螯合劑選自EDTA、蘋果酸、麥芽酚及其混合物。
本發(fā)明主題的一個重要的特色是當(dāng)藥物釋放系統(tǒng)作為一個整體基本是中性時，內(nèi)部的水溶相由酸性緩沖相構(gòu)成，酸性緩沖相含有獨立的或與附加的緩沖劑結(jié)合的一或多種治療活性藥物。在內(nèi)相建立酸性pH緩沖劑已顯示能增強其中結(jié)合的抗真菌劑和其他抗菌劑的功效。此增強的功效可能是緩沖組分?jǐn)U散在陰道腔中并將陰道分泌物的pH值緩沖調(diào)節(jié)到大約4.5的結(jié)果。在陰道穹隆的生理最佳pH，此pH對通常的病原體是有害的，例如屬于真菌病原體的假絲酵母屬，和屬于細(xì)菌病原體的腸球菌屬(Enterococci)。另外，因為4.5或在此值附近的pH對于陰道環(huán)境是最佳的，此pH也能幫助消除炎癥、瘙癢和見于其他急性感染性疾病中的不適。結(jié)果，本發(fā)明的組合物能優(yōu)化對這些病原體的治療效果。
正常地，對陰道穹隆施以酸性組合物將刺激陰道腔引起嚴(yán)重的不適。相應(yīng)地，本發(fā)明主題確定為pH基本為中性的陰道藥物釋放系統(tǒng)。只有構(gòu)成此釋放系統(tǒng)的藥球的緩沖內(nèi)相是酸性的。因為將緩沖系統(tǒng)螯合在藥球壁內(nèi)，藥球的整個酸性緩沖內(nèi)相將不刺激陰道腔。因此，酸性緩沖液不直接與陰道內(nèi)壁接觸。如果試圖測定乳劑的pH值，內(nèi)相開始釋放之前不會產(chǎn)生pH值讀數(shù)，所以形成一個pH基本為中性的藥物釋放系統(tǒng)。
本發(fā)明pH基本為中性的藥物釋放系統(tǒng)的另一優(yōu)點是內(nèi)部酸性緩沖相的酸性緩沖組分慢慢從藥球的內(nèi)相釋放，即釋放周期長達(dá)約168小時。這避免了對周圍組織的突然的酸性刺激。這對于高度炎癥和感染的陰道腔具有特別的重要性。
相應(yīng)地，藥球的內(nèi)部酸性緩沖相有正電荷，其本身pH小于6.0。在一個優(yōu)選實施例中，酸性緩沖相本身pH為約2.5-約5.5。在一個特別優(yōu)選的實施例中，酸性緩沖相本身的pH為約3.5-約5.0。
酸性緩沖相可以使用的優(yōu)選的緩沖溶液由弱酸和此酸的鹽或弱堿和此堿的鹽構(gòu)成。本發(fā)明可以使用的緩沖系統(tǒng)優(yōu)選的非限制性例子選自醋酸/醋酸鈉或醋酸鉀，氯化銨/氫氧化銨，苯甲酸/苯甲酸鈉或苯甲酸鉀，硼酸/硼酸鈉，檸檬酸/磷酸氫二鈉，檸檬酸/檸檬酸鈉或檸檬酸鉀，乳酸/乳酸鈉或乳酸鉀，鈉或鉀的一元或二元磷酸鹽，鄰苯二甲酸氫鉀/氫氯酸，琥珀酸/琥珀酸鈉或琥珀酸鉀，和酒石酸/酒石酸鈉或酒石酸鉀。
另外，本發(fā)明的釋放系統(tǒng)為治療活性藥物提供約0.1小時至約168小時的釋放速率。在另一優(yōu)選實施例中，本發(fā)明的釋放系統(tǒng)為治療活性藥物提供約0.1小時至約72小時的釋放速率。
本發(fā)明主題影響治療活性藥物釋放速率的另一方面是在克分子滲透壓濃度的寬范圍內(nèi)調(diào)整藥球酸性緩沖相的滲透壓的能力。相應(yīng)地，藥球的緩沖相可以為等滲、高滲或低滲。制備具有可變滲透壓的藥球的能力是使用本發(fā)明pH基本為中性的陰道藥物釋放系統(tǒng)的另一優(yōu)勢。
在一優(yōu)選實施例中，藥球的酸性緩沖相是等滲的。等滲的酸性緩沖相將有與生物組織相同的滲透壓，等于300±10毫滲克分子(milliosmol)/升。等滲酸性緩沖相通過擴散從藥球中釋放治療活性藥物。相應(yīng)地，有等滲酸性緩沖相的藥球可以在一次用藥后持續(xù)數(shù)天或數(shù)周提供治療活性藥物的緩慢的釋放。
在另一優(yōu)選實施例中，藥球的酸性緩沖相是高滲的。高滲酸性緩沖相有高于生物組織的滲透壓，即高于300±10毫滲克分子(milliosmol)/升。高滲酸性緩沖相通過藥球的破裂從藥球中釋放治療活性藥物。相應(yīng)地，治療活性藥物在給藥后約5分鐘至約60分鐘內(nèi)持續(xù)釋放到作用部位。
還有另一優(yōu)選實施例，藥球的酸性緩沖相是低滲的。低滲酸性緩沖相有低于生物組織的滲透壓，即低于300±10毫滲克分子(milliosmol)/升。低滲酸性緩沖相通過擴散和滲透從藥球中釋放治療活性藥物。相應(yīng)地，在給藥后治療活性藥物持續(xù)向作用部位釋放至少約1小時。
相應(yīng)地，在本發(fā)明主題的一個實施例中，酸性緩沖相有高于300±10毫滲克分子(milliosmol)/升的滲透壓。在本發(fā)明主題的另一實施例中，酸性緩沖相有低于300±10毫滲克分子(milliosmol)/升的滲透壓。本發(fā)明主題還有另一個實施例，酸性緩沖相有等于300±10毫滲克分子(milliosmol)/升的滲透壓。
影響治療活性藥物釋放速率的其它因素是各相中所含治療活性藥物的百分比、外膜的厚度、外相或膜中乳化劑的數(shù)量和性質(zhì)、內(nèi)相的pH、活性成分通過外相或膜的擴散性等。在陰道腔的生理環(huán)境中，表現(xiàn)出的全部化學(xué)和物理影響因素，包括分泌液、酶、pH、化學(xué)平衡、溫度和身體運動產(chǎn)生的剪切力，影響系統(tǒng)破裂的速度。這些因素不以與已知系統(tǒng)相同的速度影響本系統(tǒng)的完整性。
本發(fā)明主題使用的治療活性藥物可以是任何被批準(zhǔn)或已使用的用于處理、預(yù)防、治療或減輕陰道、泌尿道、子宮或其它女性生殖器官的疾病或妊娠誘因、用于美容或化妝用途、用于診斷目的、用于全身藥物治療，或用于后代性別測定的藥物。當(dāng)通過釋放到陰道表面的全部或部分區(qū)域而給藥時，藥劑必須有效。潛在的藥劑由于獲得政府批準(zhǔn)或通常的使用而是眾所周知的。在本發(fā)明的組合物中使用這些治療活性藥物將優(yōu)化這些藥物產(chǎn)生的治療效果。
用于本藥物釋放系統(tǒng)的優(yōu)選的治療活性藥物選自抗真菌劑、抗細(xì)菌劑、抗微生物劑、抗病毒劑、殺精子劑、激素藥物、抗陰道滴蟲藥、抗原蟲藥、抗支原體藥物、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑、核苷類似物、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、避孕藥、磺胺藥類(sulfadrugs)、磺胺類藥物、砜類藥物、保健劑、前生物劑、疫苗、抗體、肽制劑、蛋白質(zhì)制劑、多糖藥物、核酸、質(zhì)粒、脂質(zhì)體、碳?xì)渚酆衔?、轉(zhuǎn)基因細(xì)菌、酵母、化療藥、甾體藥物、生長促進(jìn)劑、性欲增強劑、雄激素物質(zhì)、殼多糖衍生物、環(huán)境改善劑例如pH調(diào)節(jié)劑，及其混合物或組合。
在一優(yōu)選實施例中，治療活性藥物是抗真菌劑。在一特別優(yōu)選的實施例中，治療活性藥物是選自以下種類的抗真菌劑硝酸布康唑、克霉唑、硝酸酮康唑、咪康唑(miconizole)、多烯抗真菌劑、制霉菌素、兩性霉素B、匹馬菌素、硝酸奧昔康唑、硝酸特康唑、噻康唑、氟三唑(flutrimazole)、吲康唑(intraconizole)、丙烯胺、特本萘芬(terbenafine)、布替那芬、阿莫羅芬、萘替芬、葡康唑(gluconazole)、唑類、益康唑、伏立康唑(voriconizole)、氟康唑、潑灑康唑(posaconazole)、硫康唑、雙苯并咪唑類(diction bisbenzimidazoles)、葡聚糖合成抑制劑、棘球白素類(echinacandins)、阿尼芬凈(anidulafungin)、卡泊芬凈(caspofungin)、麥卡芬凈(micafugin)、抗結(jié)核藥、間苯基砜(diaphenylsulfone)、環(huán)匹羅司、鹵普羅近、托那坦(tolnatane)、十一碳烯酸酯及其混合物和組合。
在另一優(yōu)選實施例中，治療活性藥物是抗菌劑。在一特別優(yōu)選的實施例中，治療活性藥物是選自如下種的抗菌劑克林霉素、磺胺類藥物、紅霉素、克拉霉素、阿齊霉素(azythromycin)、四環(huán)素、多沙霉素(doxacline)、甲硝唑、大環(huán)內(nèi)酯類、酮大環(huán)內(nèi)酯類(ketolide)、喹諾酮、頭孢菌素、碳青霉烯、青霉素、慶大霉素、爪蟾抗菌肽(magainin peptides)、道爾巴萬素(dalbavancin)、雷莫拉寧、伊斯苷那(iseganan)、頭孢西丁、頭孢曲松、三氯醋酸及其混合物和組合。
還有另一優(yōu)選實施例，治療活性藥物是抗病毒劑。在一特別優(yōu)選的實施例中，治療活性藥物是選自如下種的抗病毒劑噴昔洛韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、膦甲酸鹽、纈昔洛韋、普來可那立(pleconaril)及其混合物和組合。
還有另一優(yōu)選實施例，治療活性藥物是殺精子劑。在一特別優(yōu)選的實施例中，治療活性藥物是殺精子劑壬苯醇醚-9(nonoxyl-9)。
在另一優(yōu)選實施例中，治療活性藥物是生長促進(jìn)劑。在一特別優(yōu)選的實施例中，治療活性藥物是選自細(xì)胞因子構(gòu)成的組的生長促進(jìn)劑。
還有另一優(yōu)選實施例，治療活性藥物是表面活性藥物。在一特別優(yōu)選的實施例中，表面活性藥物是磷酸克林霉素。
還有另一優(yōu)選實施例，治療活性藥物是雄激素物質(zhì)。在一特別優(yōu)選的實施例中，雄激素物質(zhì)選自達(dá)那唑、睪酮及其混合物和組合。
本發(fā)明藥物釋放系統(tǒng)的內(nèi)部水溶相的治療活性藥物是微粉化物質(zhì)，其顆粒大小在約0.1微米-小于60微米范圍內(nèi)。在一優(yōu)選實施例中，治療活性藥物的顆粒大小為約0.1微米-約15微米。相應(yīng)地，在本發(fā)明的藥物釋放系統(tǒng)中可以使用可溶性和微溶性藥物。
對本釋放系統(tǒng)顯示的微溶性治療活性藥物-例如布他康唑(butaconazole)、克霉唑和氟曲馬唑-效能上增強的可能的解釋被認(rèn)為是，與隨著相對水不溶性藥物粒徑的降低，而顯現(xiàn)溶解速率增加有關(guān)。認(rèn)為內(nèi)部水溶相中微粉化的治療活性藥物可以根據(jù)存在于內(nèi)相之外和內(nèi)相中的治療活性藥物數(shù)量之間平衡的改變迅速調(diào)整?？焖偃芙饽軌蚩焖僦亟ù似胶?。不經(jīng)過微粉化，必須經(jīng)過一段時間重新建立平衡，在感染部位產(chǎn)生低水平量的可擴散的治療活性藥物。
在本發(fā)明主題的另一實施例中，外部水不溶相或膜在酸性緩沖相之外含有附加的治療活性藥物。在一個優(yōu)選實施例中，將外相或膜中的附加的治療活性藥物微粉化，其顆粒大小為約0.5微米-小于60.0微米。在另一實施例中，外相或膜中附加的治療活性藥物不經(jīng)過微粉化。還有另一實施例，外相或膜中的附加治療活性藥物是微粉化和不經(jīng)過微粉化的。
在本發(fā)明主題的一個優(yōu)選實施例中，酸性緩沖相中和酸性緩沖相之外的微粉化藥物與未微粉化的藥物的比例為約0.1至約1,000。
可以用常規(guī)的涂藥器或其他敷層、噴霧器、泡沫器或氣溶膠裝置或給藥技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何可能的裝置將本發(fā)明藥物釋放系統(tǒng)用于陰道腔內(nèi)。
或者，本系統(tǒng)在生理溫度，約37℃是可變形的，它們不會像在先技術(shù)的系統(tǒng)那樣失去其完整性。不同于已知系統(tǒng)，這些釋放系統(tǒng)沒有在置入陰道腔后從其中滲漏的特點。因為這些系統(tǒng)在延長的時間周期內(nèi)破裂，它們的非水性成分以低于通常劑型的速率從陰道腔吸收或釋放。
本發(fā)明主題的示例性的釋放系統(tǒng)包括但不限于分散體、固體、懸浮液、軟膏、泥敷劑(膏狀物)、膏劑、粉末、藥丸(ovules)、栓劑、泡沫劑、敷料、霜劑、溶液、液體、凍膠、噴霧劑、凝膠劑、片劑(包括速溶片劑)、棉塞、海綿劑、藥枕、膨脹劑(puffs)和貼劑。
本發(fā)明主題還涉及治療陰道疾病的方法，包括給病人使用本發(fā)明所述的pH基本為中性的陰道藥物釋放系統(tǒng)。特別地，陰道疾病包括以下引起的感染假絲酵母、腸球菌、鏈球菌、葡萄球菌、尿路病原體、大腸桿菌(E.coli)、克雷白氏桿菌屬、梭菌、動彎桿菌(Mobiluncus species)、加德納氏菌屬(Gardnerella)、普雷沃氏菌(Prevotella species)、假單孢屬細(xì)菌、原蟲、支原體屬(mycoplasm)、衣菌屬(Chlamydia)、HIV、HPV、皰疹(herpes)、非特異性陰道炎(nonspecific vaginitis)、淋病奈瑟氏球菌(N.gonorrhoeae)、陰道毛滴蟲、砂眼衣原體，及其混合和組合。
根據(jù)本發(fā)明主題可以治療的另外的陰道疾病包括所有形式的子宮內(nèi)膜異位、宮外子宮內(nèi)膜異位、子宮內(nèi)膜炎、癌癥、卵巢囊腫、輸卵管炎、子宮纖維瘤、其他生殖器病毒性疾病、生殖器疣及其混合性疾病和組合。
可以用各種為剪切混合提供充分的高剪切力的裝置制備本發(fā)明的藥球。市場上可以得到多種這些裝置，包括微流體化器-例如生物技術(shù)發(fā)展公司制造的“French”型壓片機，或提供足夠高剪切力的其他裝置。
Micro Vesicular Systems，Inc.，Vineland，N.J.開發(fā)了一種制備本發(fā)明藥球特別有用的裝置，在美國專利U.S.Patent No.4,895,452中有進(jìn)一步描述，將其全文結(jié)合于此作為參考。
此裝置有一個基本為圓筒形的混合室，此混合室有至少一個正切向定位的進(jìn)料口。一或多個入口將水不溶相導(dǎo)向儲存室，至少一個其他的入口將水溶相連接到儲存室。
通過泵-例如容積泵將不同相送入圓筒形混合室中，并以在混合室中形成湍流的方式交匯。通過軸向固定的排放孔將藥球排出。
在水溶相混合室中，生物活性治療劑與稀釋劑混合。在水不溶相混合室中加入起穩(wěn)定作用的化合物。然后在筒形混合室中加入表面活性劑，按約30,000轉(zhuǎn)/分鐘(“rpm”)的轉(zhuǎn)速混合兩相。
本發(fā)明使用的一些非限制性的表面活性劑的例子包括琥珀辛酯鈉、月桂基硫酸鈉、溴化十六烷基三甲銨、聚氧乙烯脂肪酸酯和脫水山梨醇酯。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不經(jīng)過過度的試驗可以改變高剪切均化的轉(zhuǎn)速產(chǎn)生基本相同的發(fā)明而不超出本發(fā)明公開的范圍。而且，當(dāng)本發(fā)明公開的內(nèi)容與現(xiàn)有技術(shù)已知的信息結(jié)合時，參考本發(fā)明公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員將很清楚制備這些pH基本為中性的藥物釋放系統(tǒng)的制備方法。
本發(fā)明的理論不將本發(fā)明的理論限制為任何特定的理論，為有本發(fā)明藥球的乳劑的新機理建立了一些可能的解釋。
根據(jù)脈沖乳劑現(xiàn)象理論(“PEP”)，治療活性藥物從藥球的酸性緩沖相中的釋放依賴于環(huán)境pH或周圍環(huán)境中存在的酶的種類。根據(jù)pH依賴性模型，藥球在適合的環(huán)境pH條件下停留于陰道粘膜內(nèi)層并釋放生物活性治療劑。
根據(jù)酶依賴性模型，生物學(xué)存在的酶可以觸發(fā)或阻止停留/釋放過程。例如，陰道腔中的脂肪酶可以觸發(fā)將治療劑釋放到陰道腔而通過粘膜吸收的停留/釋放過程。
粘膜停留囊理論假設(shè)顯著的吸收僅發(fā)生在粘膜上皮?？赡芩幥騼H與粘膜基層或粘液本身接觸。停留/釋放過程僅發(fā)生在粘膜表面。通過停留/釋放過程，螯合在小囊中的生物活性藥物通過粘膜基底膜擴散，并進(jìn)入血液而分配。
對停留/釋放過程的另一個解釋是藥球與粘膜之間的范德華(VanderWaal)相互作用力。范德華力是一個分子受另一個分子的作用而產(chǎn)生的暫時的偶極。此物理吸引力與代替汽車窗附著貼的附著于玻璃的塑料貼采用的“靜態(tài)附著”相似。范德華力可以觸發(fā)停留和隨后的釋放。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將認(rèn)識到本發(fā)明的特定的理論不局限于上述理論的任何一種，或者可以是上述理論的組合，或包括尚未闡明的理論，并絕不局限于實施本文公開的發(fā)明的能力。
下述實例是對本發(fā)明優(yōu)選實施例的說明，并不能解釋為對本發(fā)明的限制。所有聚合分子量是平均分子重量。除非另外說明，所有百分比基于最終釋放系統(tǒng)或所制備制劑的重量百分?jǐn)?shù)，其總和等于重量的100％。
實施例甲硝唑和克林霉素示例性說明在設(shè)計有效的陰道藥物釋放系統(tǒng)方面遇到的問題?？梢杂萌魏螖?shù)量的技術(shù)方便地改變甲硝唑和克林霉素的藥物性質(zhì)，但它們的物理化學(xué)性質(zhì)限制陰道釋放系統(tǒng)的設(shè)計。
用本發(fā)明pH基本為中性的陰道藥物釋放系統(tǒng)制備以下實例。
實施例I表I

可以用各種本領(lǐng)域已知的為剪切混合提供充分的高剪切力的裝置制備本發(fā)明的藥物釋放系統(tǒng)使用的藥球。Micro VesicularSystems，Inc.，Vineland，N.J.開發(fā)了一種特別有用的裝置，在美國專利U.S.Patent No.4,895,452中有進(jìn)一步描述。根據(jù)最終需要的產(chǎn)品確定采用的溫度。在制備藥球前測定藥球的內(nèi)部水溶解相的pH以保證pH在前述臨界pH范圍內(nèi)。
用以下方法制備這些實施例中記載的制劑用純化水將甲硝唑和內(nèi)部水溶相另外的成分混合。在第二容器中將外部水不溶相或膜中的成分混合。將內(nèi)部水溶相緩慢加入外部水不溶相或膜中，同時用葉片-圓盤攪拌器將兩相混合直至內(nèi)相完全加入到外相中并得到所需的粘度。根據(jù)最終所需的產(chǎn)品確定混合速度。
實施例II可以用例I的方法制備具有下述配方的磷酸克林霉素釋放系統(tǒng)。
表II

如上描述了本發(fā)明，顯然同一發(fā)明可以有多種方式的變化。這些變化不應(yīng)認(rèn)為偏離了本發(fā)明的實質(zhì)范圍，所有這些改變應(yīng)包括在以下權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種pH基本為中性的陰道藥物釋放系統(tǒng)，其中包含pH基本為中性的乳劑，它有具有兩相的藥球內(nèi)部的水溶相，和外部的水不溶相或膜；所述的內(nèi)部水溶相包含含有一或多種治療活性藥物的酸性緩沖相，其中酸性緩沖相包含獨立的或與其它的緩沖劑結(jié)合的一或多種所述的治療活性藥物；其中酸性緩沖相為等滲、高滲或低滲。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中的治療活性藥物是微粉化的，并具有在0.1微米至小于60微米范圍內(nèi)的粒徑。
3.權(quán)利要求2所述的組合物，其中的治療活性藥物具有在0.1微米至小于15微米范圍內(nèi)的粒徑。
4.權(quán)利要求1所述的組合物，其中的藥球具有在0.1微米至100微米范圍內(nèi)的粒徑。
5.權(quán)利要求4所述的組合物，其中的藥球具有在0.1微米至60微米范圍內(nèi)的粒徑。
6.權(quán)利要求5所述的組合物，其中的藥球具有在0.5微米至55微米范圍內(nèi)的粒徑。
7.權(quán)利要求1所述的組合物，其中的酸性緩沖相其本身pH小于6.0。
8.權(quán)利要求7所述的組合物，其中的酸性緩沖相其本身pH為2.5至5.5。
9.權(quán)利要求8所述的組合物，其中的酸性緩沖相其本身pH為3.5至5.0。
10.權(quán)利要求1所述的組合物，其中的治療活性藥物選自抗真菌劑、抗細(xì)菌劑、抗微生物劑、抗病毒劑、殺精子劑、激素藥物、抗陰道滴蟲藥、抗原蟲藥、抗支原體藥物、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑、核苷類似物、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、避孕藥、磺胺藥類、磺胺類藥物、砜類藥物、保健劑、前生物劑、疫苗、抗體、肽制劑、蛋白質(zhì)制劑、多糖藥物、核酸、質(zhì)粒、脂質(zhì)體、碳?xì)渚酆衔?、轉(zhuǎn)基因細(xì)菌、酵母、化療藥、甾體藥物、生長促進(jìn)劑、性欲增強劑、雄激素物質(zhì)、殼多糖衍生物、環(huán)境改善劑例如pH調(diào)節(jié)劑，及其混合物或組合。
11.權(quán)利要求10所述的組合物，其中的治療活性藥物是選自細(xì)胞因子構(gòu)成的組的生長促進(jìn)劑。
12.權(quán)利要求1所述的組合物，還含有賦形劑，選自潤滑劑、清洗劑、除臭劑、濕潤劑、軟化劑、增塑劑、粘合劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、溶劑、生物可吸收材料、增溶劑、抗微生物防腐劑、稀釋劑、助流劑、懸浮劑、延遲釋放劑、包衣劑、吸附劑、崩解劑、螫合劑，及其混合物和組合。
13.權(quán)利要求10所述的組合物，其中的治療活性藥物選自硝酸布康唑、克霉唑、硝酸酮康唑、咪康唑、多烯抗真菌劑、制霉菌素、兩性霉素B、匹馬菌素、硝酸奧昔康唑、硝酸特康唑、噻康唑、氟三唑、吲康唑、丙烯胺、特本萘芬、布替那芬、阿莫羅芬、萘替芬、葡康唑、唑類、益康唑、伏立康唑、氟康唑、潑灑康唑、硫康唑、雙苯并咪唑類、葡聚糖合成抑制劑、棘球白素類、阿尼芬凈、卡泊芬凈、麥卡芬凈、抗結(jié)核藥、間苯基砜、環(huán)匹羅司、鹵普羅近、托那坦、十一碳烯酸酯及其混合物和組合。
14.權(quán)利要求10所述的組合物，其中的治療活性藥物是選自以下種的抗菌劑克林霉素、磺胺類藥物、紅霉素、克拉霉素、阿齊霉素、四環(huán)素、多沙霉素、甲硝唑、大環(huán)內(nèi)酯類、酮大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮、頭孢菌素、碳青霉烯、青霉素、慶大霉素、爪蟾抗菌肽、道爾巴萬素、雷莫拉寧、伊斯苷那、頭孢西丁、頭孢曲松、三氯醋酸及其混合物和組合。
15.權(quán)利要求10所述的組合物，其中的治療活性藥物是選自以下種的抗病毒劑噴昔洛韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、膦甲酸鹽、纈昔洛韋、普來可那立及其混合物和組合。
16.權(quán)利要求10所述的組合物，其中的治療活性藥物是殺精子劑壬苯醇醚-9。
17.權(quán)利要求10所述的組合物，其中的雄激素物質(zhì)選自達(dá)那唑、睪酮及其混合物和組合。
18.權(quán)利要求1所述的組合物，其中的外部水不溶相或膜在酸性緩沖相外含有附加的治療活性藥物。
19.權(quán)利要求18所述的組合物，其中外相或膜中的附加的治療活性藥物是微粉化的，并具有在0.5微米至小于60.0微米范圍內(nèi)的粒徑。
20.權(quán)利要求18所述的組合物，其中外相或膜中的附加的治療活性藥物是未微粉化的。
21.權(quán)利要求18所述的組合物，其中外相或膜中的附加的治療活性藥物是微粉化和未微粉化的。
22.權(quán)利要求21所述的組合物，其中酸性緩沖相中和酸性緩沖相之外的微粉化藥物與未微粉化的藥物的比例為0.1至1,000。
23.權(quán)利要求1所述的組合物，其中的酸性緩沖相具有高于300±10毫滲克分子/升的滲透壓。
24.權(quán)利要求1所述的組合物，其中的酸性緩沖相具有低于300±10毫滲克分子/升的滲透壓。
25.權(quán)利要求1所述的組合物，其中的酸性緩沖相具有等于300±10毫滲克分子/升的滲透壓。
26.權(quán)利要求1所述的組合物，其中的治療活性藥物是表面活性藥物。
27.權(quán)利要求26所述的組合物，其中的表面活性藥物是磷酸克林霉素。
28.一種pH基本為中性的陰道藥物釋放系統(tǒng)，其中包含pH基本為中性的乳劑，它有具有兩相的藥球內(nèi)部的水溶相，和外部的水不溶相或膜；所述的內(nèi)部水溶相包含含有一或多種微粉化的治療活性藥物的酸性緩沖相，其中酸性緩沖相包含獨立的或與其它的緩沖劑結(jié)合的一或多種所述的微粉化的治療活性藥物；其中酸性緩沖相為等滲、高滲或低滲；并且其中微粉化的治療活性藥物具有在0.1微米至小于60.0微米范圍內(nèi)的粒徑。
29.權(quán)利要求28所述的組合物，其中的酸性緩沖相帶正電荷，其本身pH在2.5-5.0之間。
30.權(quán)利要求28所述的組合物，其中的治療活性藥物選自抗真菌劑、抗細(xì)菌劑、抗微生物劑、抗病毒劑、殺精子劑、激素藥物、抗陰道滴蟲藥、抗原蟲藥、抗支原體藥物、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑、核苷類似物、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、避孕藥、磺胺藥類、磺胺類藥物、砜類藥物、保健劑、前生物劑、疫苗、抗體、肽制劑、蛋白質(zhì)制劑、多糖藥物、核酸、質(zhì)粒、脂質(zhì)體、碳?xì)渚酆衔?、轉(zhuǎn)基因細(xì)菌、酵母、化療藥、甾體藥物、生長促進(jìn)劑、性欲增強劑、雄激素物質(zhì)、殼多糖衍生物、環(huán)境改善劑例如pH調(diào)節(jié)劑，及其混合物或組合。
31.權(quán)利要求30所述的組合物，其中的治療活性藥物是選自細(xì)胞因子構(gòu)成的組的生長促進(jìn)劑。
32.權(quán)利要求28所述的組合物，還含有賦形劑，選自潤滑劑、清洗劑、除臭劑、濕潤劑、軟化劑、增塑劑、粘合劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、溶劑、生物可吸收材料、增溶劑、抗微生物防腐劑、稀釋劑、助流劑、懸浮劑、延遲釋放劑、包衣劑、吸附劑、崩解劑、螫合劑，及其混合物和組合。
33.權(quán)利要求30所述的組合物，其中的治療活性藥物是抗真菌劑，選自硝酸布康唑、克霉唑、硝酸酮康唑、咪康唑、多烯抗真菌劑、制霉菌素、兩性霉素B、匹馬菌素、硝酸奧昔康唑、硝酸特康唑、噻康唑、氟三唑、吲康唑、丙烯胺、特本萘芬、布替那芬、阿莫羅芬、萘替芬、葡康唑、唑類、益康唑、伏立康唑、氟康唑、潑灑康唑、硫康唑、雙苯并咪唑類、葡聚糖合成抑制劑、棘球白素類、阿尼芬凈、卡泊芬凈、麥卡芬凈、抗結(jié)核藥、間苯基砜、環(huán)匹羅司、鹵普羅近、托那坦、十一碳烯酸酯及其混合物和組合。
34.權(quán)利要求30所述的組合物，其中的治療活性藥物是選自以下種的抗菌劑克林霉素、磺胺類藥物、紅霉素、克拉霉素、阿齊霉素、四環(huán)素、多沙霉素、甲硝唑、大環(huán)內(nèi)酯類、酮大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮、頭孢菌素、碳青霉烯、青霉素、慶大霉素、爪蟾抗菌肽、道爾巴萬素、雷莫拉寧、伊斯苷那、頭孢西丁、頭孢曲松、三氯醋酸及其混合物和組合。
35.權(quán)利要求30所述的組合物，其中的治療活性藥物是選自以下種的抗病毒劑噴昔洛韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、膦甲酸鹽、纈昔洛韋、普來可那立及其混合物和組合。
36.權(quán)利要求30所述的組合物，其中的治療活性藥物是殺精子劑壬苯醇醚-9。
37.權(quán)利要求30所述的組合物，其中的雄激素物質(zhì)選自達(dá)那唑、睪酮及其混合物和組合。
38.權(quán)利要求28所述的組合物，其中外部水不溶相或膜在酸性緩沖相外含有附加的治療活性藥物。
39.權(quán)利要求38所述的組合物，其中外相或膜中的附加的治療活性藥物是微粉化的，并具有在0.5微米至小于60.0微米范圍內(nèi)的粒徑。
40.權(quán)利要求38所述的組合物，其中外相或膜中的附加的治療活性藥物是未微粉化的。
41.權(quán)利要求38所述的組合物，其中外相或膜中的附加的治療活性藥物是微粉化和未微粉化的。
42.權(quán)利要求41所述的組合物，其中酸性緩沖相中和酸性緩沖相之外的微粉化藥物與未微粉化的藥物的比例為0.1至約1,000。
43.權(quán)利要求28所述的組合物，其中的酸性緩沖相具有高于300±10毫滲克分子/升的滲透壓。
44.權(quán)利要求28所述的組合物，其中的酸性緩沖相具有低于300±10毫滲克分子/升的滲透壓。
45.權(quán)利要求28所述的組合物，其中的酸性緩沖相具有等于300±10毫滲克分子/升的滲透壓。
46.權(quán)利要求28所述的組合物，其中的治療活性藥物是表面活性藥物。
47.權(quán)利要求46所述的組合物，其中的表面活性藥物是磷酸克林霉素。
48.一種pH基本為中性的陰道藥物釋放系統(tǒng)，其中包含pH基本為中性的乳劑，它有具有兩相的藥球內(nèi)部的水溶相，和外部的水不溶相或膜；所述的內(nèi)部水溶相包含其本身pH為2.0至6.0的酸性緩沖相和一或多種治療活性藥物，其中酸性緩沖相包含獨立的或與其它的緩沖劑結(jié)合的一或多種所述的治療活性藥物。
49.權(quán)利要求48所述的組合物，其中的酸性緩沖相其本身pH在2.5至5.5之間。
50.一種pH基本為中性的陰道藥物釋放系統(tǒng)在制備治療陰道疾病的藥物中的用途，其中所述pH基本為中性的陰道藥物釋放系統(tǒng)含有pH基本為中性的乳劑，它有具有兩相的藥球內(nèi)部的水溶相和外部的水不溶相或膜；所述的內(nèi)部水溶相包含含有一或多種治療活性藥物的酸性緩沖相，其中酸性緩沖相包含獨立的或與其它的緩沖劑結(jié)合的一或多種所述的治療活性藥物；其中酸性緩沖相為等滲、高滲或低滲；并且其中的治療活性藥物具有在0.1微米至小于60.0微米范圍內(nèi)的粒徑。
51.權(quán)利要求50的用途，其中的陰道疾病包括以下引起的感染假絲酵母、腸球菌、鏈球菌、葡萄球菌、尿路病原體、大腸桿菌、克雷白氏桿菌屬、梭菌、動彎桿菌、加德納氏菌屬、普雷沃氏菌、假單孢屬細(xì)菌、原蟲、支原體屬、衣菌屬、HIV、HPV、皰疹、非特異性陰道炎、淋病奈瑟氏球菌、陰道毛滴蟲、砂眼衣原體，及其混合和組合。
52.權(quán)利要求50所述的用途，其中的等滲酸性緩沖相通過擴散從藥球中釋放治療活性藥物。
53.權(quán)利要求50所述的用途，其中的治療活性藥物是在用藥后0.1小時至168小時內(nèi)釋放到作用部位。
54.權(quán)利要求50所述的用途，其中的高滲酸性緩沖相通過藥球的破裂從藥球中釋放治療活性藥物。
55.權(quán)利要求54所述的用途，其中的治療活性藥物是在用藥后5分鐘至60分鐘內(nèi)釋放到作用部位。
56.權(quán)利要求50所述的用途，其中的低滲酸性緩沖相通過擴散和滲透從藥球中釋放治療活性藥物。
57.權(quán)利要求56所述的用途，其中的治療活性藥物是在用藥后持續(xù)向作用部位釋放至少1小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的pH基本為中性的陰道藥物釋放系統(tǒng)，適于在陰道腔內(nèi)緩和地釋放具有治療活性的物質(zhì)。此陰道藥物釋放系統(tǒng)包含pH基本為中性的乳劑，此乳劑內(nèi)有含有兩相的藥球，內(nèi)相為水溶相，外相為水不溶相或膜，其中水溶性的內(nèi)相含有一或多種治療活性藥物。本陰道藥物釋放系統(tǒng)的一個新的方面是內(nèi)部的水溶相含有酸性緩沖相。
文檔編號A61P15/00GK101045034SQ200710104800
公開日2007年10月3日 申請日期2002年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月20日
發(fā)明者米切爾·I.·基施納, R.·索爾·萊文森, 托馬斯·C.·賴?yán)? 馬克·S.·赫爾梅林 申請人:制藥技術(shù)有限公司