專利名稱：具有高生物利用率的非諾貝特藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過提高溶出度而具有高生物利用率的新藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明更具體地說涉及一種用于口服施用的藥物組合物，該組合物包含低水溶性的有效成分。
許多有效成分的缺點(diǎn)是在含水介質(zhì)中可溶解性低，這樣溶出度不足；因而，導(dǎo)致了在口服之后有機(jī)體內(nèi)的生物利用率低。這樣，需要服用的治療劑量必須增加以克服這一缺點(diǎn)。這特別是對于許多降血脂有效成分，如屬于非貝特(fibrate)族的有效成分。
非諾貝特(fenofibrate)是非貝特族的熟知的降血脂藥物，該藥物的不同劑量形式(100和300mg，例如Secalip)有市售，但是這些形式都導(dǎo)致有效成分的生物利用率低。事實(shí)上，因?yàn)槠涞偷乃苄裕侵Z貝特在消化道中吸收率低，因而其生物利用率是不完全的、不規(guī)則的，經(jīng)常因人而異。
為了改善非諾貝特的溶出特性和其生物利用率，從而降低所要求服用的劑量，增加其溶出度使其能達(dá)到接近100％的水平是有用的。
此外，為了病人的舒適性，尋求僅要求每日服用藥物一次而產(chǎn)生與每日服用幾次效果相同的劑型是有利的。
EP-A-0330532公開了用于提高非諾貝特的生物利用率的方法。這一專利描述了非諾貝特與表面活性劑共微粒化的效果，例如與十二烷基硫酸鈉，以提高非諾貝特的溶解性，由此增加其生物利用率。這一專利說明非諾貝特與固體表面活性劑共微?；岣叻侵Z貝特生物利用率的程度，比通過添加表面活性劑、或通過僅微?；侵Z貝特、或通過充分混合分別微?；姆侵Z貝特與表面活性劑要大得多。所使用的溶出方法是通常的旋轉(zhuǎn)葉片技術(shù)(歐洲藥典)產(chǎn)物溶出動力學(xué)在固定體積的溶出介質(zhì)中再標(biāo)準(zhǔn)化的裝置攪拌下測量；還使用歐洲藥典的一種替代技術(shù)進(jìn)行了試驗(yàn)，即持續(xù)流動室法。
EP-A-0330532中的方法導(dǎo)致一種新的制劑形式的形成，其中所說的有效成分與固體表面活性劑共微?；岣吡朔侵Z貝特的溶出度，這樣就增加了生物利用率，這就使得對于給定水平的效果可以降低藥物的每日劑量分別是67mg和200mg而不是100mg和300mg。
然而，在該專利中的制備方法不完全令人滿意，因?yàn)樗荒軐?dǎo)致有效成分完全的生物利用率，而且有幾個(gè)缺點(diǎn)。非諾貝特與固體表面活性劑共微粒化的技術(shù)確實(shí)提高了有效成分的溶出度，但是這種溶出度仍然是不完全的。
這樣，需要提高非諾貝特的生物利用率以達(dá)到在很短的時(shí)間內(nèi)接近于100％的水平(或無論如何好于下列限制在由添加了2％吐溫80的1200ml水組成的介質(zhì)中、或由添加了0.025M的月桂基硫酸鈉的1000ml水中，在75rpm的葉片旋轉(zhuǎn)速度下，在5分鐘內(nèi)溶出度達(dá)到10％，在10分鐘內(nèi)達(dá)到20％，在20分鐘內(nèi)達(dá)到50％，在30分鐘內(nèi)達(dá)到75％)，甚至是使用具有低表面活性劑含量的溶出介質(zhì)時(shí)也是這樣。
申請者令人驚奇地發(fā)現(xiàn)可能通過一種通過把有效成分的懸浮液噴霧到惰性的水溶性惰性載體上來制備藥物組合物的新方法解決這一問題。本發(fā)明也涉及這樣制備的藥物組合物。
人們已知使用聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮用于生產(chǎn)片劑，以重量計(jì)的濃度為約0.5-5％、最大10％。在這種情況下，聚乙烯吡咯烷酮用作粘結(jié)劑。同樣，聚合物如羥甲丙甲基纖維素作為制粒粘結(jié)劑是已知的。例如，歐洲專利申請0,519,14421公開了低溶解性物質(zhì)omeprazole的丸劑，該丸劑通過將包含所說聚合物的溶液中的有效成分的分散液或懸浮液噴霧到流化床造粒機(jī)上的惰性小丸上而獲得。然而，聚合物(HPMC和HPC)在這里也是僅用作制粒粘結(jié)劑，基于有效成分的重量用量為大約50％，考慮到大惰性小球(大約700μm)的存在、終產(chǎn)物的總重量，有效成分和聚合物的終含量很低，僅為最終包衣丸重量的百分之幾。最后，可以注意到在該文件中惰性小丸的大小相當(dāng)大，這在非諾貝特的情況下將導(dǎo)致體積對于易于口服來說太大的最終制劑。
聚合物如聚乙烯吡咯烷酮用于制造“固體分散體”的用途是已知的，通常通過共沉淀、共熔化或液相混合然后干燥獲得。這里涉及呈分離的微粒的有效成分在聚乙烯吡咯烷酮上的固定，這避免了固體濕潤不好和微粒的再凝聚問題。Kuchiki等的文章“抗?jié)裥苑€(wěn)定固體分散系統(tǒng)”(Yakuzaigaku，44，1，31-37(1984))描述了使用聚乙烯吡咯烷酮制備固體分散系的這種技術(shù)。此處的聚乙烯吡咯烷酮的量十分高，有效成分和聚乙烯吡咯烷酮之間的比為1/1至1/20。然而，在這種情況下沒有任何惰性支持物。
根據(jù)WO-A-96 01621，還已知一種持續(xù)釋放組合物，該組合物包含一種惰性核心(所有的例子中都是二氧化硅)，其用包含與親水聚合物混合的有效成分的層包衣，有效成分/聚合物的重量比為10/1至1/2，有效成分/惰性核心的重量比為5/1至1/2，并具有一個(gè)外層以賦予持續(xù)釋放性質(zhì)?？梢詨嚎s這些組合物成片。親水聚合物可以是聚乙烯吡咯烷酮。這一文件也公開了制備所說組合物的方法；例如在流化床造粒機(jī)中將在聚合物溶液中的有效成分的分散系噴霧到惰性核心上。這一文件僅涉及到持續(xù)釋放組合物，要解決的技術(shù)問題是對賦予持續(xù)釋放性質(zhì)的外層沒有破壞的壓縮。
然而，現(xiàn)有技術(shù)沒有教導(dǎo)也沒有暗示本發(fā)明。
這樣，本發(fā)明提供了即刻釋放型非諾貝特組合物，該組合物包含(a)由至少一層包含小于20μm的微?；问降姆侵Z貝特、親水聚合物、可有可無的表面活性劑的層包衣的惰性水溶性支持物；所說的親水聚合物占(a)重量的至少20％(重量)；(b)可有可無的一個(gè)或幾個(gè)外部相或?qū)印?br> 在一個(gè)實(shí)施方案中，表面活性劑與有效成分和親水聚合物一起存在。
本發(fā)明也提供了一種含非諾貝特的組合物，用歐洲藥典的75rpm旋轉(zhuǎn)葉片法測定，其在由水和2％(重量)吐溫80組成的溶出介質(zhì)中或在由水和0.025M的月桂基硫酸鈉組成的溶出介質(zhì)中，在5分鐘內(nèi)溶出至少10％，在10分鐘內(nèi)20％，在20分鐘內(nèi)50％，在30分鐘內(nèi)75％。
本發(fā)明也提供了用于制備本發(fā)明藥物組合物的方法，該方法包括下列步驟(a)在親水聚合物和可有可無的表面活性劑的溶液中制備粒子大小小于20μm的微?；问椒侵Z貝特的懸浮液；(b)將步驟(a)獲得的懸浮液施用到惰性水溶性支持物上；(c)可有可無地，用一個(gè)或幾個(gè)相或?qū)影逻@樣獲得的粒子。
步驟(b)優(yōu)選地在流化床造粒機(jī)中進(jìn)行。
該方法可以包括一個(gè)壓縮步驟(b)或(c)中獲得的產(chǎn)物(加或不加額外的賦形劑)的步驟。
本發(fā)明也提供了在親水聚合物和可有可無的表面活性劑的溶液中的、粒子大小小于20μm的微?；问椒侵Z貝特的懸浮液。
本發(fā)明將在下列的說明書中參照附圖進(jìn)行詳細(xì)描述，其中

圖1是按照本發(fā)明的組合物與Lipanthyl200M的溶出特性的比較研究的圖示；圖2是按照本發(fā)明的組合物與德國市場上出售的藥物產(chǎn)品的溶出特性的比較研究的圖示。
在本發(fā)明中，短語“微?；问健笔侵割w粒形式的物質(zhì)，微粒的大小小于或等于大約20μm。
這一大小優(yōu)選地小于或等于10μm。
在本發(fā)明的框架中，短語“惰性水溶性支持物”是指任何賦形劑，一般是親水的、藥學(xué)上惰性的、結(jié)晶或無定形的、顆粒形式的、在所使用的操作條件下不產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，而且在含水介質(zhì)中是可溶的，在胃酸性介質(zhì)中更是如此。這樣的賦形劑的例子是糖的衍生物，如乳糖、蔗糖、水解淀粉(麥芽糖糊精)等?；旌衔镆彩沁m用的。惰性的水溶性支持物的單個(gè)顆粒大小可以例如為50至500微米。
在本發(fā)明中短語“親水聚合物”是指任何高分子量(例如大于300)物質(zhì)，該物質(zhì)對水具有足夠的親和性以溶解于其中并形成凝膠。這樣的聚合物的例子是聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠等。聚合物的混合物也是適用的。
優(yōu)選的親水聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在本發(fā)明中使用的聚乙烯吡咯烷酮具有，例如，10,000至100,000的分子量，優(yōu)選例如20,000至55,000。
術(shù)語“表面活性劑”在本發(fā)明中以其通常的意義使用。任何表面活性劑都是適合的，不論是兩性的、非離子的、陽離子的還是陰離子的。這樣的表面活性劑的例子是月桂基硫酸鈉、聚氧乙基脫水山梨醇的單油酸酯、單月桂酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸鹽或其它酯、二辛基磺基琥珀酸鈉(DOSS)、卵磷脂、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、膽固醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯、poloxamer(聚羥體)等。表面活性劑的混合物也是適用的。
優(yōu)選的表面活性劑是月桂基硫酸鈉，它可以與非諾貝特共微?；?。
按照本發(fā)明的組合物還可以含有任何通常用于藥物與化學(xué)領(lǐng)域的賦形劑，該賦形劑要與有效成分相容，如粘合劑、填料、色素、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑、緩沖液等。例如，能用于本發(fā)明的賦形劑可以舉出微晶纖維素、乳糖、淀粉、膠體二氧化硅、滑石、甘油酯、硬脂酰富馬酸鈉、二氧化鈦、硬脂酸鎂、硬脂酸、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(AC DISOL)、羧甲基淀粉(Explotab、Primojel)、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠等。
本發(fā)明的短語“外部相或?qū)印笔侵冈诰哂杏行С煞值脑?形成“核心”)上的任何包衣。事實(shí)上，在包衣核心之上設(shè)置一個(gè)或幾個(gè)相或?qū)邮怯杏玫摹＿@樣，本發(fā)明涉及具有一個(gè)層的單一核心，也涉及在一相中的多個(gè)核心，如從“核心”與相混合形成片劑的情況。在本發(fā)明中，“外部相或?qū)印辈粦?yīng)理解為對組合物產(chǎn)生持續(xù)釋放效果的包衣。
該外層包含常用的賦形劑。
也可以設(shè)置一個(gè)包含用于制備片劑的添加劑的層。在該實(shí)施方案中，外層包含崩解劑和例如潤滑劑；這樣，覆蓋和混合的微?？梢砸子趬嚎s，而且在水中容易崩解。
按照本發(fā)明的組合物通常包含，基于除去外部相或?qū)拥目偨M合物重量，10-80％(重量)，優(yōu)選20-50％(重量)的惰性水溶性支持物，5-50％(重量)，優(yōu)選20-45％(重量)的非諾貝特，20-60％(重量)，優(yōu)選25-45％(重量)的親水聚合物，0-10％(重量)，優(yōu)選0.1-3％(重量)的表面活性劑。
外部層或相如果存在，可占到總重量的80％，優(yōu)選地占到50％(重量)。
親水聚合物優(yōu)選地占元件a)重量的25％(重量)以上。
非諾貝特/親水聚合物的重量比可以在例如1/10至4/1，優(yōu)選地在例如1/2至2/1之間。
當(dāng)使用表面活性劑時(shí)，表面活性劑/親水聚合物的重量比可以在例如1/500至1/10，優(yōu)選地在例如1/100至5/100之間。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物采用片劑的形式。
該片劑優(yōu)選地由元件(a)(以顆粒的形式)和外部相壓制而成。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物采用包在膠囊內(nèi)(例如明膠)或在藥袋內(nèi)的顆粒形式。
本發(fā)明的組合物特別適合于通過口服給用有效成分。
按照本發(fā)明的組合物通過一種新方法制備，該方法包括將在親水聚合物和可有可無的表面活性劑的溶液中的微?；问接行С煞值膽腋∫簢婌F到惰性核心上。
表面活性劑存在時(shí)，有效成分可以與表面活性劑共微?；?。人們可以優(yōu)選地使用EP-A-0330532的指導(dǎo)。
本發(fā)明的方法包括使用流化床造粒技術(shù)的原則，但是用特定的起始材料，以達(dá)到提高的溶出度和提高的生物利用率。具體地說，本發(fā)明使用了在親水聚合物和可有可無的表面活性劑的溶液中的微粒化有效成分的懸浮液。
流化床造粒技術(shù)廣泛地用于藥物工業(yè)制備膠囊或片劑。按照現(xiàn)有技術(shù)，通常將粉末或粉末混合物(有效成分+賦形劑)放在造粒機(jī)中的流化床內(nèi)懸浮，將包含粘結(jié)劑和可有可無的表面活性劑的溶液噴霧到該床上以形成顆粒。流化床造粒技術(shù)對本領(lǐng)域的技術(shù)人員是熟知的，同時(shí)應(yīng)參考標(biāo)準(zhǔn)著作(例如“沖模片劑”，de Ritschel，Cantor Aulendorf編輯，211-212頁)。
如上已表明的，本發(fā)明包括將微?；行С煞峙c親水聚合物的懸浮液噴霧到惰性載體上。在造粒之后，形成的粒狀物包含，例如，分離的(或可能通過噴霧溶液凝聚在一起的)乳糖晶體、粘附在晶體表面的有效成分和聚乙烯吡咯烷酮的顆粒。粒狀物同樣可以是附聚的包衣晶體或甚至具有另一包衣的這種附聚物。
本發(fā)明的組合物也可以用其它方法制備，例如通過把微?；行С煞值娜芤簢婌F到水溶性惰性支持物上。
這樣獲得的粒狀物可以(如果需要)用外部層包衣或壓縮成片劑或形成附聚物。
使用通常的包衣技術(shù)(如在桶狀或流化床包衣器上的包衣)施加外層。
當(dāng)壓縮獲得的粒狀物(隨后包衣與否)以形成片劑時(shí)，該步驟可以使用任何適合的常用技術(shù)(例如使用交替或旋轉(zhuǎn)壓縮設(shè)備)進(jìn)行。
重要的起始產(chǎn)物是有效成分的懸浮液。該懸浮液通過將微?；挠行С煞謶腋≡诎H水聚合物和可有可無的溶解在一種溶劑中的表面活性劑的溶液中來制備。如果使用表面活性劑，將溶解在溶劑中(燒杯+磁力攪拌器或漿葉攪拌器)。然后，將親水聚合物(聚乙烯吡咯烷酮)攪拌下分散在前述獲得的溶液中。根據(jù)聚合物的溶解性，該聚合物或者溶解在溶液中或形成具有或高或低稠度的凝膠或懸浮液。在一直攪拌下，將微?；挠行С煞忠约?xì)雨的形式分散至上述溶液或懸浮液中，形成均一懸浮液。這些步驟的順序可以顛倒。使用的溶劑可以是水性溶劑或有機(jī)溶劑(例如乙醇)。例如可以使用去離子水。
懸浮液中有效成分的濃度是1-40％(重量)，優(yōu)選地是10-25％。
懸浮液中親水聚合物的濃度是5-40％(重量)，優(yōu)選地是10-25％。
懸浮液中的表面活性劑的濃度是0-10％(重量)，優(yōu)選地低于5％。
本發(fā)明也涉及這種新的懸浮液。
不希望限制于特定的理論，申請人相信這種新方法(使用在親水聚合物溶液中的微?；行С煞值膽腋∫?使得可以獲得一種新的組合物，其中有效成分以非附聚的形式存在。
下列的實(shí)施例說明本發(fā)明而不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1本發(fā)明的非諾貝特藥物組合物的制備制備一種包含下列組分的元件a)的組合物微?；姆侵Z貝特、Plasdone、Capsulac和月桂基硫酸鈉。
微?；姆侵Z貝特具有大約5μm的顆粒大小(使用庫爾特氏粒度計(jì)數(shù)器測量)。
Plasdone K25對應(yīng)于聚乙烯吡咯烷酮PVP ISP，Capsulac(Meggle)對應(yīng)于粗晶乳酸一水合物(顆粒大小為100-400μm)。
將月桂基硫酸鈉(7g)溶解在水(去離子水，1750g)中，將微?；姆侵Z貝特(350g)懸浮在所獲得的混合物中(例如，使用螺旋攪拌器以300rpm攪拌10分鐘，然后使用Ultra Turrax攪拌器以10,000rpm攪拌10分鐘)。然后，在攪拌的同時(shí)添加PVP(350g)，持續(xù)攪拌(螺旋攪拌器)直到后者溶解(30分鐘)。全部過篩(350μm)以除去可能的附聚物。
分別將乳糖(400g)懸浮在流化空氣床造粒機(jī)內(nèi)(GlattGPCG1-TopSpray型或相當(dāng)?shù)男吞?，并且加熱至40℃的溫度。
將非諾貝特懸浮液噴霧到乳糖上。該步驟在下列條件下進(jìn)行噴霧壓力2.1巴，空氣流量70m3/h，進(jìn)口空氣溫度45℃；出口空氣溫度33℃；產(chǎn)物溫度34℃；噴霧持續(xù)時(shí)間3h。
這樣獲得的粒狀物可以放在膠囊內(nèi)或轉(zhuǎn)變成片劑?？梢允褂萌魏芜m于制備這樣的制劑形式的常用技術(shù)。
對于片劑形式的轉(zhuǎn)化，向191g獲得的粒狀物(使用，例如，混合-研磨機(jī)類型的混合裝置，行星式混合器或周轉(zhuǎn)混合器)中加入具有下列組成的外部相中-56g Polyplasdone XL(交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，ISP，如美國藥典“USP-NF”以crospovidone的名稱述及的物質(zhì)，平均分子量＞1,000,000)；-88g AvicelPH200(微晶纖維素)；-3.5g硬脂酰富馬酸鈉(Mendell，美國)；-2g Aerosil200(膠體二氧化硅)。
交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、硬脂酰富馬酸鈉以及膠體二氧化硅分別是崩解劑、粘合劑、潤滑劑和助流劑。
片劑可以在交替壓縮機(jī)(例如Korsch EKO)或旋轉(zhuǎn)壓縮機(jī)(例如Fette Perfecta 2)上獲得。
這樣可以獲得具有下列組成的片劑(單位為mg)-元件(a)微?；姆侵Z貝特 100.0聚乙烯吡咯烷酮 100.0乳糖 114.3月桂基硫酸鈉 2.0-外部相(或?qū)?交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮 92.7微晶纖維素 145.7硬脂酰富馬酸鈉 5.8膠體二氧化硅 3.3實(shí)施例2本發(fā)明組合物和現(xiàn)有技術(shù)組合物的溶出a)溶出介質(zhì)和測定溶出的方法尋找區(qū)別性溶出介質(zhì)，換句話說，即兩個(gè)在胃液中溶出特性非常不同的產(chǎn)品將有非常不同的溶出曲線。
為此，使用了包含表面活性劑即吐溫80(聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)的水性介質(zhì)。該表面活性劑易于從各種供應(yīng)商得到，是藥典中專論的目標(biāo)，并且易于實(shí)施(水溶性液態(tài)產(chǎn)物)。也可以使用其它表面活性劑如月桂基硫酸鈉。
在下列條件下使用旋轉(zhuǎn)葉片法(歐洲藥典)介質(zhì)的量1200ml；介質(zhì)溫度37℃；葉片旋轉(zhuǎn)速度75rpm；取樣每2.5分鐘一次。所溶出量的測定使用分光光度法進(jìn)行。重復(fù)測定6次。
b)結(jié)果本發(fā)明的組合物由包含大約100mg按實(shí)施例1所制備的非諾貝特的兩個(gè)片劑組成。
現(xiàn)有技術(shù)組合物是Laboratoires Fournier的Lipanthyl200M，包含200mg非諾貝特，該組合物對應(yīng)于按照EP-A-0330532的指導(dǎo)制備的200mg非諾貝特的膠囊，非諾貝特與月桂基硫酸鈉共微?；?，并包含乳糖、預(yù)先明膠化的淀粉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮以及硬脂酸鎂。
在圖1中用圖表顯示了獲得的結(jié)果，其中顯示了溶出百分比，在括弧中表明了所觀察到的標(biāo)準(zhǔn)差。
這些結(jié)果清楚地顯示了本發(fā)明組合物的溶出特性具有明顯好于現(xiàn)有技術(shù)組合物的。
這些結(jié)果也清楚地顯示了用本發(fā)明的組合物，所觀察到的標(biāo)準(zhǔn)差明顯地低于現(xiàn)有技術(shù)的組合物。
實(shí)施例3本發(fā)明組合物和現(xiàn)有技術(shù)組合物生物利用率的研究生物利用率的測定在健康志愿者身上進(jìn)行。
測定了下列組合物-按照本發(fā)明的組合物包含按照實(shí)施例1制備的粒子的膠囊，含200mg非諾貝特。
-按照現(xiàn)有技術(shù)的第一組合物L(fēng)aboratoires Fournier的Lipanthyl200M，含200mg非諾貝特，等同于前述實(shí)施例。
-現(xiàn)有技術(shù)的第二組合物膠囊形式的Secalip(三個(gè)100mg膠囊形式的300mg非諾貝特)。
在6個(gè)接受單一劑量非諾貝特的健康志愿者上進(jìn)行研究，在兩次服用之間有一段最小6天的休息期。用于藥物動力學(xué)分析的樣品在每次給藥后按下列時(shí)間收集服藥后的0.5h；1h；2h；3h；4h；5h；6h；8h；10h；12h；24h；36h；48h；72h和96小時(shí)。測定每個(gè)樣品的血漿中非諾貝特的含量。
所獲得的結(jié)果在表1中給出。
表1
Cmax最大血漿濃度tmax達(dá)到Cmax的時(shí)間t1/2血漿半衰期AUC 0-t從0至t曲線下的面積AUC 0-∞從0至∞的曲線下的面積結(jié)果清楚地表明本發(fā)明的組合物的溶出度高于現(xiàn)有技術(shù)的組合物，相對于現(xiàn)有技術(shù)組合物所獲得生物利用率，本發(fā)明的組合物導(dǎo)致了有效成分生物利用率顯著提高。
實(shí)施例4本發(fā)明組合物和當(dāng)前德國市場上的產(chǎn)品的溶出特性的比較在德國市場上存在即刻釋放的或持續(xù)釋放的非諾貝特制劑。如在法國一樣，100mg和300mg(常用的)形式與67和200mg形式(具有提高的生物利用率，按照EP-A-0330532的指導(dǎo))共存。這些產(chǎn)品如下-Fenofibrate-Ratiopharm；Ratiopharm-Ulm；膠囊；組成100mg非諾貝特；賦形劑乳糖、玉米淀粉、硬脂酸鎂，E171著色劑、明膠。
-Durafenat；Durachemie-Wolfratshausen膠囊；組成100mg非諾貝特；
賦形劑乳糖、玉米淀粉、硬脂酸鎂、E171著色劑、明膠。
-Normalip pro；Knell-Ludwigshafen；膠囊；組成200mg非諾貝特；賦形劑交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、明膠、一水合乳糖、硬脂酸鎂、玉米淀粉、月桂基硫酸鈉、E132和E171著色劑。
對下列幾種藥物進(jìn)行比較-按實(shí)施例1的方法制備的本發(fā)明的片劑(2×100mg)-Normalip pro(200mg)；-Lipanthyl200M(200mg)(按照前面的實(shí)施例)；-Fenofibrate-Ratiopharm(2×100mg)-Durafena(2×100mg)。
在與前述實(shí)施例相同的條件下進(jìn)行測定。圖2報(bào)告了結(jié)果。
這些結(jié)果清楚地顯示本發(fā)明的組合物與現(xiàn)有技術(shù)組合物相比具有明顯提高的溶出度。
很明顯，本發(fā)明不受上述實(shí)施方案的限制，可以有許多本領(lǐng)域技術(shù)人員易于達(dá)到的變化方案。
權(quán)利要求
1.一種含有微?；侵Z貝特的組合物，用歐洲藥典的75rpm旋轉(zhuǎn)葉片法測定，其在有水和2％(重量)吐溫80或0.025M月桂基硫酸鈉組成的溶出介質(zhì)中，在5分鐘內(nèi)溶出至少10％，在10分鐘內(nèi)20％，在20分鐘內(nèi)50％，在30分鐘內(nèi)75％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，是片劑形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，是膠囊內(nèi)的顆粒形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中微粒化非諾貝特的大小小于等于20微米。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中微?；侵Z貝特的大小小于等于10微米。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中微?；侵Z貝特的量在20～45％(重量)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中還包含親水聚合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中親水聚合物是聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、明膠或其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，其中親水聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中親水聚合物的量在20～45％(重量)。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中非諾貝特和親水聚合物的重量比在1/10和4/1之間。
12.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中非諾貝特和親水聚合物的重量比在1/2和2/1之間。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，還包含表面活性劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中表面活性劑是月掛基硫酸鈉，聚氧乙基脫水山梨醇的單油酸酯、單月桂酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯，二辛基磺基琥珀酸鈉，卵磷脂，硬脂醇，鯨蠟硬脂醇，膽固醇，聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯，聚羥體或其混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中表面活性劑的量在0.1～3％(重量)。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中非諾貝特和表面活性劑共微?；?。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，還包含水溶性支持物，其量為20～50％(重量)。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，還包含水溶性支持物，其單個(gè)顆粒大小在50～500微米之間。
19.一種片劑組合物，含有水溶性支持物和大小小于等于20微米的微?；侵Z貝特，用歐洲藥典的75rpm旋轉(zhuǎn)葉片法測定，其在有水和2％(重量)吐溫80或0.025M月桂基硫酸鈉組成的溶出介質(zhì)中，在5分鐘內(nèi)溶出至少10％，在10分鐘內(nèi)20％，在20分鐘內(nèi)50％，在30分鐘內(nèi)75％。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中微?；侵Z貝特的大小小于等于10微米。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中微?；侵Z貝特的含量在20～45％(重量)。
22.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，還含有表面活性劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中表面活性劑是月桂基硫酸鈉，聚氧乙基脫水山梨醇的單油酸酯、單月桂酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯，二辛基磺基琥珀酸鈉，卵磷脂，硬脂醇，鯨蠟硬脂醇，膽固醇，聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯，聚羥體或其混合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中表面活性劑的量在0.1～3％(重量)。
25.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中非諾貝特和表面活性劑共微?；?。
26.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中水溶性支持物的量為20～50％(重量)。
27.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中所述惰性水溶性支持物的單個(gè)顆粒大小在50～500微米之間。
全文摘要
一種即刻釋放型非諾貝特組合物，其包含(a)由至少一層包含微?；问降木哂行∮?0μm大小的非諾貝特、親水聚合物和可有可無的表面活性劑的層覆蓋的惰性水溶性支持物；所說的親水聚合物占元件(a)重量的至少20％(重量)；和(b)可有可無的一個(gè)或幾個(gè)外部相或?qū)?。本發(fā)明還涉及該組合物的制備方法。
文檔編號A61K9/22GK1496738SQ02151399
公開日2004年5月19日 申請日期1998年1月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年1月17日
發(fā)明者A·斯塔姆, P·塞思, A 斯塔姆 申請人:福赫尼實(shí)驗(yàn)室股份有限公司