專利名稱：：以3S-四氫-β-咔啉-3-羧酸為連接臂的雜交肽、其制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種雜交肽，尤其涉及以3S-四氫-Z5-咔啉-3-羧酸為連接臂的雜交肽、其制備方法，本發(fā)明還涉及該雜交肽作為及應(yīng)用溶血栓劑的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：目前臨床使用的治療急性血栓栓塞性疾病的鏈激酶、尿激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑等藥物普遍存在全身出血傾向和免疫原性反應(yīng)，尋找安全有效的溶血栓藥物是新藥研究的熱點(diǎn)之一。發(fā)明人以纖維蛋白降解產(chǎn)物P6A(ARPAK)為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，通過液相合成進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到了一系列寡肽(發(fā)明人彭師奇，趙明，王超，唐朝樞，王銀葉；發(fā)明名稱心血管活性多肽以及它們的合成和在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用；授權(quán)公告號CN1055479C;授權(quán)公告日2000年8月16日)。這些寡肽具有明確的溶血栓活性，成為優(yōu)秀的溶血栓寡肽先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。在研究P6A及類似物的代謝時(shí)，發(fā)明人使用LC/MS跟蹤P6A及類似物在小鼠體內(nèi)的變化，發(fā)現(xiàn)P6A在小鼠體內(nèi)降解為Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Pro-Ala-Lys-OH、Ala-Arg-Pro-Ala-OH和Ala-Arg-Pro-OH四種代謝產(chǎn)物。發(fā)明人用液相合成法制備了這四種代謝產(chǎn)物，在大鼠血栓模型上確認(rèn)了它們作為溶血栓劑的應(yīng)用前景(彭師奇，趙明，王超，徐友宣，吳艷芬，P6A的代謝產(chǎn)物及其在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，專利申請?zhí)?1136780.6，中華人民共和國知識(shí)產(chǎn)權(quán)局)。P6A及類似物作為溶血栓寡肽先導(dǎo)結(jié)構(gòu)及P6A的代謝產(chǎn)物作為溶血栓寡肽先導(dǎo)結(jié)構(gòu)都有固有的改進(jìn)空間，即體內(nèi)存在的蛋白和多肽給它們的檢測造成的困難，以及LC/MS檢測造成的技術(shù)和經(jīng)濟(jì)困難都有待改進(jìn)。發(fā)明人注意到咔啉羧酸具有優(yōu)秀的抗血小板聚集作用(姚鑫生等，中國藥物化學(xué)雜志，1995，5，134)，同時(shí)咔啉羧酸的B引哚環(huán)母核具有優(yōu)秀的紫外吸收性質(zhì)并且作為可食天然產(chǎn)物具有潛在的應(yīng)用前景。發(fā)明人采用化學(xué)方法合成了咔啉羧酸，并將咔啉羧酸作為藥效團(tuán)引入到P6A及相關(guān)序列中制備擬肽。制得的擬肽包含了PAK序列肽的溶栓活性，還包含了咔啉羧酸的抗血小板聚集活性，以及具有紫外可檢測性(發(fā)明人彭師奇，趙明，王超，吳艷芬；發(fā)明名稱含P6A相關(guān)序列的咔啉羧酸，它們的合成和在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用；授權(quán)公告號CN1373139;授權(quán)公告日2002年10月9日)。血小板聚集在血栓形成中有重要作用。正常的血小板在凝血酶原、二磷酸腺苷或膠原的誘導(dǎo)下被激活，釋放花生四烯酸(AA)。AA經(jīng)環(huán)氧化酶催化，生成環(huán)內(nèi)過氧化物(PGH2)。PGH2在異構(gòu)酶的作用下生成血栓素A2(TXA2),引起血小板聚集和粘附。血小板激活后，表面的糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)受體暴露，發(fā)生構(gòu)象變化，并與纖維蛋白原結(jié)合，導(dǎo)致血栓形成。研究GPIIMIIa受體與纖維蛋白結(jié)合的過程中，發(fā)現(xiàn)纖維蛋白之中存在的RGD序列是介導(dǎo)它自身與GPI薩IIa結(jié)合的關(guān)鍵序列(SamanenJ.，etal.,J.Med.Chem.，1991,34,3114)。發(fā)明人采用液相法合成了RGDS，RGDV和RGDF，并證實(shí)它們可以抑制血栓形成(趙明，彭師奇，含RGD四肽的合成與功能，藥學(xué)學(xué)報(bào)，1997，32，271)。發(fā)明人曾報(bào)道，含RGD的四肽，例如RGDS，可以把溶血栓藥物，例如尿激酶，輸送到血栓形成部位，具有明確的耙向性(凌世長，趙明，彭師奇，RGDS修飾的脂質(zhì)體作為藥物載體導(dǎo)向溶栓的研究，北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1994，26，174)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的之一是提供具有溶血栓劑活性的以3S-四氫-Z5-咔啉-3-羧酸為連接臂的的雜交肽。本發(fā)明目的之一是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的下述通式I或通式II的化合物:,COAA2-AA3-Pro-Ala-Lys-OH、AA!-Asp-Gly-Arg-H通式ICO-Arg墨Gly-Asp-AA!-OHLys-Ala-Pro-AA3-AA2-H通式II其中，AA!選自Ser，Val或Phe殘基；當(dāng)AA3為Arg殘基時(shí)，AA2選自Ala、Gly或Gln殘基，或AA2不存在；或者A&和AA:,均不存在。本發(fā)明目的之二是提供一種制備通式I或通式II化合物的方法一種制備上述通式I化合物的方法，包括(1)按照常規(guī)方法分別制備下述三種四肽Arg隱Gly-Asp-Ser-OH、Arg-Gly-Asp-Val-OH、Arg-Gly-Asp-Phe-OH;將上述三種四肽的N-端和側(cè)鏈用保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)；(2)按照常規(guī)方法制備3S-四氫-/5-咔啉-3-羧酸，然后芐基化制備得到3S-四氫-Z5-咔啉-3-羧酸芐酯；(3)按照常規(guī)方法分別制備C-端和側(cè)鏈保護(hù)的下述5種短肽Gly國Arg-Pro國Ala-Lys-OH、Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Arg-Pro-Ala-Lys陽OH、Pro-Ala-Lys-OH;(4)按照常規(guī)方法分別將N-端和側(cè)鏈保護(hù)的Arg-Gly-Asp-Ser-OH、Arg-Gly-Asp-Val-OH或Arg-Gly-Asp-Phe-OH連接到3S-四氫-Z5-咔啉-3-羧酸節(jié)酯的2位氮上、脫去芐酯基；分別把C-端和側(cè)鏈保護(hù)的Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Arg-Pro-Ala-Lys-OH或Pro-Ala-Lys-OH連接到3S-四氫-iS-咔啉-3-羧酸的3-羧基上、脫去所有保護(hù)基，得到通式I化合物。一種制備上述通式II化合物的方法，包括(1)按照常規(guī)方法分別制備下述三種四肽Arg-Gly-Asp-Ser-OH、Arg-Gly-Asp-Val-OH、Arg-Gly-Asp-Phe-OH;將上述三種四肽的C-端和側(cè)鏈用保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)；(2)按照常規(guī)方法制備3S-四氫-Z5-咔啉-3-羧酸，然后芐基化制備得到3S-四氫-Z3-咔啉-3-羧酸節(jié)酯；(3)按照常規(guī)方法分別制備N-端和側(cè)鏈保護(hù)的下述5種短肽Gly隱Arg-Pro-Ala-Lys隱OH、Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Pro-Ala-Lys-OH;(4)按照常規(guī)方法先分別將N-端和側(cè)鏈保護(hù)的Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Arg-Pro-Ala-Lys-OH或Pro-Ala-Lys-OH連接到3S-四氫-/3-咔啉-3-羧酸芐酯的2位氮上、脫去芐酯基；再分別把C-端和側(cè)鏈保護(hù)Arg-Gly-Asp-Ser-OH、Arg-Gly-Asp-Val-OH或Arg陽Gly隱Asp-Phe-OH連接到3S-四氫-Z5-咔啉-3-羧酸的3-位羧基上、脫去所有保護(hù)基，得到通式工I化合物。上述制備方法中，所述的3S-四氫-Z3-咔啉-3-羧酸可由L-色氨酸與甲醛縮合制備得到。本發(fā)明采用大鼠頸動(dòng)靜脈旁路插管血栓模型上分別評價(jià)了通式I化合物(Ia-o)和通式II化合物(IIa-o)的溶血栓活性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明通式I化合物(Ia-o)和通式II化合物(IIa-o)均具有優(yōu)秀的溶血栓活性，在臨床上可作為溶血栓應(yīng)用。圖l通式I化合物的合成路線圖；其中，AA!選自Ser,Val或Phe;當(dāng)AA3為Arg時(shí)，AA2選自Ala、Gly或Gln，或AA2不存在；或者A&和AA3均不存在。圖2通式II化合物的合成路線圖；其中，AA,選自Ser，Val或Phe;當(dāng)AA3為Arg時(shí)，AA2選自Ala、Gly或Gln，或AAs不存在；或者AA2和AA3均不存在。具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。應(yīng)當(dāng)指出，這些實(shí)施例僅僅是本發(fā)明的例證，不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。實(shí)施例1Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBz的制備1)制備Boc畫Ala-Lys(Z)-Obzl將473mg(2.5mmol)Boc-Ala-OH溶于10ml無水四氫呋喃(THF)，冰浴下往里加10ml338mg(2.5mmo1)N-羥基苯并三唑(HOBt)禾B619mg(3mmo1)二環(huán)己基羰二亞胺(DCC)的無水四氫呋喃(THF)溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將936mg(2.3mmol)HCl-Lys(Z)-OBzl禾卩232mg(2.3mmo1)N-甲基嗎啉先與6ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=20:1)顯示HC1-Lys(Z)-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液3/C減壓濃縮，得1.204g(97%)標(biāo)題化合物。為白色固體。2)制備HC1'Ala-Lys(Z)-OBzl將1.354g(2.5mmol)Boc-Ala-Lys(Z)-OBzl與15ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHCl3:MeOH=20:1)顯示Boc-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。3)制備Boc墨Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl將538mg(2.5mmol)Boc-Pro-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將1.099g(2.3mmo1)HCl.Ala-Lys(Z)畫OBzl禾卩232mg(2.3匪o1)N-甲基嗎啉先與6ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=20:1)顯示HCl.Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37°C減壓濃縮，得2.847g(98%)標(biāo)題化合物。為無色固體。實(shí)施例2Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制備1)制備HC1'Pro-Ala-Lys(Z)隱OBzl將L596g(2.5mmo1)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl與15ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=20:1)顯示Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。2)制備Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl將798mg(2'5mmo1)Boc-Arg(N02)-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml338mg(2.5mmo1)HOBt和619mgGmmol)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將1.322g(2,3醒o1)HC1'Pro畫Ala-Lys(Z)-OBzl和232mg(2.3匪o1)N陽甲基嗎啉先與6ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH二10:1)顯示HCl.Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得1.642g(85%)標(biāo)題化合物。為無色固體。Mp8788°C[a]D=-13.0(00.8，CHC13);ESI畫MS(m/e)864[M+Na]+。實(shí)施例3Boc-Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制備1)制備HCl.Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl將2.099g(2.5mmol)Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl與15ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。2)Boc-Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制備將473mg(2.5rnrno1)Boc-Ala-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將1.784g(2.3mmol)HCl.Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基嗎啉先與6ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示HCl.Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5。/^硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，得1.884g(90%)標(biāo)題化合物。為無色固體。Mp9798。C[a]D=-23.0(00.8，CHC13)ESI-MS(m/e)911[M+H]+。實(shí)施例4Boc-Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制備將438mg(2.5mmol)Boc-Gly-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mgGmmol)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將1.784g(2.3mmol)HClArg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl禾口232mg(2.3mmol)N-甲基嗎啉先與6ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示HClArg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得1.855g(90%)標(biāo)題化合物。為無色固體。Mp9192。C[a]D=-14.0(C=0.8，CHC13);ESI陽MS(m/e)897[M+H]+。實(shí)施例5Boc-Gln-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制備將615mg(2.5rnmo1)Boc-Gln-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將1.784g(2.3匪o1)HCl.Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和232mg(2.3mmo1)N-甲基嗎啉先與6ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示HClArg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5。％硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得2.002g(90。％)標(biāo)題化合物。為無色固體。Mp8385。C[a]D=-18.0(C=0.8，CHC13);ESI-MS(m/e)968[M+H]+。實(shí)施例6Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制備1)制備Boc-Ser(Bzl)-OBzl738mg(2.5mmol)Boc-Ser(Bzl)-OH溶于10ml無水乙醇，加入407mg(1.25mmol)Cs2C03，室溫反應(yīng)15分鐘，TLC顯示原料點(diǎn)消失。減壓濃縮除去溶劑，得對應(yīng)的銫鹽。將得到的銫鹽先溶于2ml無水DMF，再往里加0.3ml(2.5mmol)溴節(jié)。反應(yīng)混合物于50-55°C攪拌16h，TLC(展開劑CHC13:MeOH=20:1)顯示Boc-Ser(Bzl)-OH的銫鹽消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得到874mg(90.7%)標(biāo)題化合物，為無色油狀物。2)制備HClSer(Bzl)-OBzl將963mg(2.5mmol)Boc-Ser(Bzl)-OBzl與10ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開齊IJCHC13:MeOH=20:1)顯示Boc-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。3)制備Boc畫Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl將808mg(2.5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將740mg(2.3mmol)HC1.Ser(Bzl)-OBzl和232mg(2.3讓o1)N-甲基嗎啉先與6ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH二20:1)顯示Boc-Asp(OBzl)-OH消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得1.29g(95%)標(biāo)題化合物，為無色油狀物。4)制備HCl.Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl將1.477g(2.5mmo1)Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl與10ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=20:1)顯示Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。5)制備Boc陽Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)陽OBzl將438mg(2.5mmo1)Boc-Gly-OH溶于6ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將1.212g(2.3薩o1)HC1.Asp(OBzl)陽Ser(Bzl)-OBzl和232mg(2,3麵o1)N-甲基嗎啉先與6ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開齊UCHCl3:MeOH=10:1)顯示HC1'Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，得1.461g(98.1%)標(biāo)題化合物，為無色固體。6)制備HCl.Gly-Asp(OBzl)國Ser(Bzl)-OBzl將1.619g(2.5mmo1)Boc-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl與15ml氯化氫陽乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHCl3:MeOH二10:1)顯示Boc-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。7)制備Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl將798mg(2.5mmol)Boc-Arg(N02)-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3mmoDDCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將1.343g(2.3mmol)HCl.Gly陽Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl和232mg(2.3腿o1)N-甲基嗎啉先與6ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開齊ljCHCl3:MeOH二10:1)顯示HClGly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得1.461g(98.1%)標(biāo)題化合物，為無色固體。實(shí)施例7Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制備1)制備HClPhe-OBzl將10.85g(66mrno1)Phe-OH、74.6ml苯甲醇和14.93g多聚磷酸的懸浮液于90-95。C攪拌8h，使變澄清。將反應(yīng)混合液倒入600ml(5%)硫酸液中，用乙醚萃取5次，分出水層。乙醚層用2%鹽酸洗滌3次，合并的水相用NaHC03固體調(diào)節(jié)pH9。水相用乙醚萃取3次(100mlX3)，合并的乙醚層用無水Na2S04干燥。過濾，往濾液里通氯化氫氣體約20分鐘?；鞚岬囊颐褜舆^濾，濾集到5.641g(30%)標(biāo)題化合物。2)制備Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl將808mg(2.5mmo1)Boc-Asp(OBzl)-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3匪o1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將668mg(2.3醒o1)HClPhe-OBzl禾B232mg(2,3mmol)N-甲基嗎啉先與6ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開齊[JCHC13:MeOH=20:1)顯示HCl.Phe-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得1.461g(98.1%)標(biāo)題化合物，為無色固體。3)制備HCl.Asp(OBzl)-Phe陽OBzl將1.398g(2.5mmo1)Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl與15ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=20:1)顯示Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。4)制備Boc-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl將438mg(2.5mmol)Boc-Gly-OH溶于5ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將1.141g(2.3mmo1)HCl.Asp(OBzl)-Phe隱OBzl和232mg(2.3腿o1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示HCl.Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得1.29g(91%)標(biāo)題化合物，為無色固體。5)制備HCl.Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl將1.541g(2.5mmo1)Boc-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl與15ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示Boc-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。6)制備Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl將798mg(2.5rnrno1)BocArg(N02)-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mgG.Ommol)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將1.272g(2.3mmol)HCl'Gly-Asp(OBzl)-Phe隱OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示HClGly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得1.29g(91%)標(biāo)題化合物，為無色固體。實(shí)施例8Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl的制備1)制備HCl.Val-OBzl將5.855g(50mmol)H-Val-OH、55ml苯甲醇和11.5g多聚磷酸的懸浮液于90-95'C攪拌8h，使變澄清。將反應(yīng)混合液倒入300ml(5%)硫酸液中，用乙醚萃取5次，分出水層。乙醚層用2%鹽酸洗滌3次，合并的水相用NaHC03固體調(diào)節(jié)pH9。水相用乙醚萃取3次(100mlX3)，合并的乙醚層用無水MgS04干燥。過濾，往濾液里通HC1氣體約20分鐘。混濁的乙醚層過慮，濾集到3.034g(25%)標(biāo)題化合物。2)制備Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl將808mg(2.5腿o1)Boc-Asp(OBzl)-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3.0mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將558mg(2.3mmo1)HClVal-OBzl和232mg(2.3mmo1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=20:l)顯示HClVal-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，得1.29g(96%)標(biāo)題化合物，為無色固體。3)制備HCl.Asp(OBzl)-Val-OBzl將1.278g(2.5mmo1)Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl與10ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHCl3:MeOH=20:1)顯示Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料伊磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。4)制備Boc-Gly-Asp(OBzl)-Val陽OBzl將438mg(2.5mmol)Boc-Gly-OH溶于6ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mgG.Ommol)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將1.03g(2.3mmo1)HCl.Asp(OBzl)-Val-OBzl禾Q232mg(2.3匪o1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示HC1.Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得1.242g(95%)標(biāo)題化合物，為無色固體。5)制備HC1.Gly-Asp(OBzl)-Val陽OBzl將1.421g(2.5mmo1)Boc-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl與10ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示Boc-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料伊磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。6)制備Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl將798mg(2.5mmo1)Boc-Arg(N02)-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mgG.Ommol)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將1.162g(2.3mmo1)HCl.Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和232mg(2.3mmo1)N—甲基嗎啉先與iomi無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開齊IJCHC13:MeOH=10:1)顯示HClGly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得1.523g(86%)標(biāo)題化合物，為無色固體。實(shí)施例9制備33-2,3,4,9-四氫-/5-咔啉-3-羧酸25mllN的H2S04，攪拌中加入5g(24.5mmo1)色氨酸，再加75ml水，4ml(45.6mmo1)38%的甲醛溶液，反應(yīng)液變澄清，5Min左右析出大量固體，反應(yīng)4小時(shí)后，滴加入8ml濃氨水，調(diào)PH到近中性，靜置過夜，抽濾，濾餅用少量冷水洗，抽干，再干燥得得到5.1g(96%)標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。實(shí)施例10制備33-2,3,4,9-四氫-/5-咔啉-3-羧酸芐酯1)制備磷酸鹽形式的四氫咔啉羧酸芐酯將25.00g(115.7mmo1)3S-2,3,4，9-四氫-jS-咔啉-3-羧酸、150ml苯甲醇和25g多聚磷酸的懸浮液于90-95°C攪拌10h，使變澄清,反應(yīng)液為深褐色。冷卻至常溫，將反應(yīng)混合液倒入200mlH2O和300ml乙醚的混合液中，機(jī)械強(qiáng)力攪拌5小時(shí)。析出大量黃色粉末狀固體，靜置后傾出上層液體，過濾得黃色顆粒狀固體。將所得固體用水反復(fù)搓洗，直至得到較細(xì)黃色粉末狀固體。過濾，得咔啉羧酸芐酯的磷酸鹽形式直接用于下一步反應(yīng)。2)制備游離的四氫咔啉羧酸芐酯將上一步所得產(chǎn)物混懸于250ml和100ml水的混合液中，冰浴條件下，滴加三乙胺溶液至反應(yīng)液中無不溶顆粒且反應(yīng)液透明。持續(xù)反應(yīng)2小時(shí)后，分液取乙酸乙酯層，加飽和碳酸氫鈉水溶液洗三次，分出乙酸乙酯層用無水硫酸鈉固體干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，重結(jié)晶得19g(74%)標(biāo)題化合物，為淡黃白色粉末。實(shí)施例11Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl的制備1)制備Boc-Ser(Bzl)-OBzl將738mg(2.5mmo1)Boc-Ser(Bzl)-OH溶于10ml無水乙醇，加入4ml407mg(1.25mmol)Cs2C03的水溶液，室溫反應(yīng)15分鐘，TLC顯示Boc-Ser(Bzl)-OH消失。減壓濃縮除去溶劑，得對應(yīng)的銫鹽。將得到的銫鹽先溶于2ml無水DMF，再往里加0.3ml(2.5mmo1)溴芐。反應(yīng)混合物于50-55°C攪拌16h，TLC(展開劑CHCl3:MeOH二20:1)顯示Boc-Ser(Bzl)-OH的銫鹽消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得到874mg(90.7%)標(biāo)題化合物，為無色油狀物。2)帝U備HClSer(Bzl)-OBzl將963mg(2.5mmol)Boc-Ser(Bzl)-OBzl與10ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHCl3:MeOH二20:1)顯示Boc-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。3)制備Boc-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)陽OBzl將789mg(2.5mmo1)Boc-Asp(OcHex)-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3誰o1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將740mg(2.3mmo1)HCl.Ser(Bzl)-OBzl和232mg(2.3mmo1)N-甲基嗎啉先與6ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=20:1)顯示Boc-Asp(OcHex)-OH消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液萃洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得1.27g(95%)標(biāo)題化合物，為無色油狀物。4)制備HCl.Asp(OcHex)陽Ser(Bzl)-OBzl將1.457g(2.5匪o1)Boc-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)隱OBzl與10ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=20:1)顯示Boc-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。5)制備Boc-Gly-Asp(OcHex)畫Ser(Bzl)畫OBzl將438mg(2.5mmol)Boc-Gly-OH溶于6ml無水THF，冰浴下往里加10ml338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將1.194g(2.3匪o1)HCl.Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl和232mg(2.3mmo1)1N-甲基嗎啉先與6ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH二10:1)顯示HClAsp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，得1.443g(98.1%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mp9697。C;[a]D=-32(C=0.2,CHC13);ESI畫MS(m/e)641[M+H]+。6)制備HCl.Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl將1.599g(2.5mmo1)Boc-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)隱OBzl與15ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHCl3:MeOH二10:1)顯示Boc-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。7)制備Boc-Arg(Tos)陽Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)畫OBzl將L071g(2.5mmo1)Boc-Arg(Tos)-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將1.325g(2.3醒o1)HCl.Gly陽Asp(OcHex)陽Ser(Bzl)畫OBzl禾B232mg(2.3mmo1)N-甲基嗎啉先與6ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示HCl.Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，得2.144g(98.1%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl01102。C[a]D=-34.0(C=0.4,CHC13);ESI-MS(m/e)951[M+H]+。實(shí)施例12Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OBzl的制備1)制備HC1Phe-OBzl將10.85g(66mmol)Phe-OH、74.6ml苯甲醇和14.93g多聚磷酸的懸浮液于90-95"C攪拌8h，使變澄清。將反應(yīng)混合液倒入600ml(5%)硫酸液中，用乙醚萃取5次，分出水層。乙醚層用2%鹽酸洗滌3次，合并的水相用NaHC03固體調(diào)節(jié)pH9。水相用乙醚萃取3次(100mlX3)，合并的乙醚層用無水Na2S04干燥。過濾，往濾液里通HC1氣體約20分鐘?；鞚岬囊颐褜舆^濾，濾集到5。641g(30%)標(biāo)題化合物。2)制備Boc-Asp(OcHex)-Phe-OBzl將789mg(2.5mmo1)Boc-Asp(OcHex)-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3mmo1)DCC的無水四氫呋喃(THF)溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將668mg(2.3mmo1)HClPhe-OBzl和232mg(2.3讓o1)N-甲基嗎啉先與6ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=20:1)顯示HCl.Phe-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5。X硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得1.242g(98.1%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpll4115。C[a]D=-22.0(C=0.2，CHC13);ESI-MS(m/e)553[M+H]+。3)制備HCl.Asp(OcHex)-Phe-OBzl將l。381g(2.5rnrno1)Boc-Asp(OcHex)-Phe-OBzl與15ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=20:1)顯示Boc-Asp(OcHex)-Phe-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。4)制備Boc-Gly-Asp(OcHex)畫Phe陽OBzl將438mg(2.5mmol)Boc-Gly-OH溶于5ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt禾B619mgGmmol)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將1.124g(2.3mmol)HC1Asp(OcHex)隱Phe誦OBzl和232mg(2.3mmol)N陽甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開齊IJCHC13:MeOH=10:1)顯示HCl.Asp(OcHex)-Phe-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，得1.275g(91%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl09111°C,[a]D=-32(C=0.2,CHC13)ESI-MS(m/e)632[M+Na]+。5)制備HClGly陽Asp(OcHex)-Phe隱OBzl將1.524g(2.5mrno1)Boc-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OBzl與15ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示Boc-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。6)制備Boc-Arg(Tos)陽Gly-Asp(OcHex)-Phe陽OBzl將1.071g(2.5mmo1)BocArg(Tos)-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3.0mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將1.256g(2,3mmo1)HCl.Gly隱Asp(OcHex)-Phe-OBzl和232mg(2.3mmo1)N一甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH二10:1)顯示HCl.Gly-Asp(OcHex)-Phe-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37°C減壓濃縮，得1.925g(91%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mp98.399.2。C，[a]D=-46(C=0.4,CHC13)ESI-MS(m/e)943[M+Na]+。實(shí)施例13Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl的制備1)制備HClVal-OBzl將5.855g(50mmo1)H-Val-OH、55ml苯甲醇和11.5g多聚磷酸的懸浮液于90-95"C攪拌8h，使變澄清。將反應(yīng)混合液倒入300ml(5%)硫酸液中，用乙醚萃取5次，分出水層。乙醚層用2%鹽酸洗滌3次，合并的水相用NaHC03固體調(diào)節(jié)pH9。水相用乙醚萃取3次(100mlX3),合并的乙醚層用無水MgS04千燥。過濾，往濾液里通氯化氫1氣體約20分鐘。混濁的乙醚層過慮，濾集到3.034g(25%)標(biāo)題化合物。2)制備Boc-Asp(OcHex)-Val-OBzl將789mg(2.5mmol)Boc-Asp(OcHex)-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mgG.Ommol)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將558mg(2.3rnrno1)HCl.Val-OBzl和232mg(2.3rnrno1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=20:l)顯示HClVal-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得l.llg(96%)標(biāo)題化合物，為油狀化合物。Mpl07108。C;[a]D=-36.0(C=0.2，CHC13);ESI-MS(m/e)505[M+H]+。3)制備HCl.Asp(OcHex)陽Val-OBzl將1.261g(2.5mmol)Boc-Asp(OcHex)-Val-OBzl與10ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=20:1)顯示Boc-Asp(OcHex)-Val-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下歩反應(yīng)。4)制備Boc-Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl將438mg(2.5mmol)Boc-Gly-OH溶于6ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將1.014g(2.3mmol)HCl.Asp(OBzl)-Val-OBzl禾卩232mg(2.3mmol)N隱甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示HCl.Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得1.242g(95%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl09110°C;[a]D=-19.0(C=0.2,CHC13);ESI-MS(m/e)584[M+Na]+。5)制備HCl.Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl將1.404g(2.5mmol)Boc-Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl與10ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示Boc-Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。6)制備Boc-Arg(Tos)畫Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl將1.071g(2.5mmol)Boc-Arg(Tos)-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mgG.Ommol)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將1.145g(2.3mmol)HC1Gly陽Asp(OcHex)陽Val-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示HClGly-Asp(OcHex)-Val-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37°C減壓濃縮，得1.725g(86。％)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mp9798。C;[a]D=-24.0(C=0.4,CHC13);ESI-MS(m/e)896[M+H+Na]+。實(shí)施例14制備3S-2-(Arg-Gly-Asp-Ser)-2,3，4，9-四氫-Z5-咔啉-3-羧酸1)制備Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)陽Ser(Bzl)-OH先將2.376g(2.5mmol)Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)隱Ser(Bzl)-OBzl溶于20ml甲醇的混合液，再加入300mgPd/C(5%)，減壓排出反應(yīng)瓶中的空氣，通入氫氣置換，反復(fù)置換5次后，通氫氣室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1+3滴冰醋酸)顯示Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl消失。停止反應(yīng)，濾除Pd/C，濾液減壓濃縮除去溶劑，得2.108g(98。/O標(biāo)題化合物，為無色固體。Mp108.1109.0°C;[a]D=-1.8685(C=0.2,CHC13)ESI-MS(m/e)861[M+H]+。2)制備3S陽2陽[Boc隱Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)陽Ser(Bzl)]-2，3，4，9-四氫-0陽咔啉-3-羧酸芐酯將2.151g(2.5mmol)Boc-Arg(Tos)陽Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt禾n619mgG.Ommol)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將612mg(2.0腿o1)3S-四氫-Z3-昨啉-3-羧酸節(jié)酯溶于10ml無水THF，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)12小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示3S-四氫-i3-咔啉-3-羧酸芐酯消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，得1.88g(82%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl04.1105.5。C;[a]D=-48.0(C=l，CH3OH);ESI-MS(m/e)1148[M+H]+。3)制備3S-2-(Arg-Gly-Asp-Ser)-2,3,4，9-四氫-iS-咔啉-3-羧酸將200mg(0.26mmo1)3S畫2-[Boc-Arg(Tos)畫Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]漏2,3，4,9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸芐酯先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lml三氟醋酸(TFA)溶解化合物，另將3mlTFA和lml三氟甲磺酸(TFMSA)混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-lO柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得131mg(72%)標(biāo)題化合物，為白色固體。Mpl09.1110.8。C;[o;]D=-87.0(C=l,H20);ESI-MS(m/e)632[M+H]+。實(shí)施例15制備38-2-(八巧-0^-八8-861")-2,3,4，9-四氫-|3-咔啉-3-甲酰基-八13-八巧-Pro畫Ala隱Lys-OH(la)1)制備38畫2-[800八巧(丁08)-0^-八8(0(:1^乂)-861"(821)]隱2,3,4，9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸先將2.773g(2.41mrno1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bz1)]-2，3,4，9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸芐酯溶于201111甲醇，再加入300mgPd/C(5%)，減壓排出反應(yīng)瓶中的空氣，通入氫氣置換，反復(fù)置換5次后，通氫氣室溫?cái)嚢?8小時(shí)，TLC(展開齊[JCHCl3:MeOH二10:l+3d冰醋酸)顯示原料大部分消失。停止反應(yīng)，濾除Pd/C，濾液減壓濃縮除去溶劑，得1.81g(71%)標(biāo)題化合物為無色固體。Mpl01.9102.2"C;[a]D=-27.0(C=l，CH3OH);ESI陽MS(m/e)1058[M+H]+。4)制備HCl.Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl將2.276g(2.5mrno1)Boc-Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl與30ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示Boc-Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。2)制備38-2-[800八巧(丁08)-0^八8卩(0(:1^乂)-861"(821)]-2,3,4,9-四氫-|3-咔啉-3-甲?；?Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl將300mg(0.31mmol)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]-2,3,4,9-四氫-/5-咔啉-3-羧酸溶于5ml無水THF，冰浴下往里加3ml42mg(0.31mmo1)HOBt和64mg(0.31mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將263g(0.31匪o1)HCl.Ala-Arg(N02)陽Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和31mg(0.31mmo1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示38陽2陽[800-八巧(丁08)-017-六8卩(0(:1^乂)畫861"(821)]-2，3，4，9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5。％硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37°C減壓濃縮，得247mg(45%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl47.1148.2°C;[a]D=-127。0(C=l,CH3OH);ESI-MS(m/e)1761[M+H]+。3)制備3S-2-(Arg-Gly-Asp-Ser)-2,3,4,9-四氫咔啉-3-甲?；?Ala-Arg-Pro陽Ala-Lys-OH將200mg(0.26mmo1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bz1)]-2，3,4，9-四氫-3-咔啉-3-甲?；?Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得131mg(72X)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mp204.9206.rC;[a]D=-58.7(C=1:H20);ESI-MS(m/e)1156[M+H]+。實(shí)施例16制備38-2-(八巧《^八8-861")-2,3，4,9-四氫-)8-咔啉-3-甲?；?0^八巧-Pro-Ala陽Lys隱OH(Ib)1)制備HCl.Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl將2.241g(2.5腿o1)Boc陽Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl與30ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示Boc-Gly-Arg(N02)陽Pro畫Ala隱Lys(Z)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。2)制備3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]-2，3，4,9-四氫-P-咔啉-3-甲?；?Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl將350mg(0.36匪o1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]-2,3,4,9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸溶于5ml無水THF，冰浴下往里加3ml含48mg(0.36mmo1)HOBt和74mg(0.36mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將300mg(0.36mmo1)HClGly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和36mg(0.36mmo1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示HClGly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，得322mg(51%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl75.8177.6。C;[a]D=-134.0(C=l,CH3OH);ESI-MS(m/e)1747[M+H]+。3)制備3S-2-(Arg-Gly-Asp-Ser)-2,3,4，9-四氫-0-咔啉-3-甲酰基-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH將200mg(0.26mmol)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]-2,3,4，9-四氫-i(3-咔啉-3-甲?；?Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl先加入1ml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入1mlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得124mg(64%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mp204.9206.rC;[a]D=-59.3(C=l,H20);ESI-MS(m/e)1142[M+H]+。實(shí)施例17制備38-2-(八巧^^-八8-86力-2，3，4，9-四氫-/5-咔啉-3-甲酰基-0111-人巧-Pro陽Ala陽Lys誦OH(Ic)1)制備HCl.Gln-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)隱OBzl將2.418g(2.5匪o1)Boc-Gln-Arg(N02)誦Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl與30ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示Boc-Gln-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。2)制備38-2-[80^八巧(丁05)-0^陽八8口(0(:1^乂)-86"821)]-2，3,4,9-四氫-/3-咔啉-3-甲?；?Gln陽Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl將350mg(0.36匪o1)3S畫2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]-2，3,4，9-四氫-/5-咔啉-3-羧酸溶于5ml無水THF，冰浴下往里加3ml含48mg(0.36腿o1)HOBt禾B74mg(0.36mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將312mg(0.36麵o1)HCl.Gln隱Arg(N02)隱Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl禾B36mg(0.36mmo1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH二10:1)顯示HCl.Gln-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBZl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得212mg(51%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl85.8187.6。C;[a]D=-52.0(C=1.0，CH3OH);ESI隱MS(m/e)1818[M+H]+。3)制備3S-2-(Arg-Gly-Asp-Ser)-2，3，4,9-四氫咔啉-3-甲?；?Gln-Arg-Pro-Ala隱Lys-OH將250mg(0.14mmol)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]-2,3,4,9-四氫-P-昨啉-3-甲?；颎ln隱Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得171mg(62%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mp224.9226.1"C;[a]D=-157.7(C=l,H20);ESI-MS(m/e)1213[M+H]+。實(shí)施例18制備3S-2-(Arg-Gly-Asp-Ser)-2,3,4,9-四氫咔啉-3-甲?；?Arg-Pro陽Ala-Lys-OH(Id)1)制備HCl.Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)陽OBzl將2.098g(2.5rnmo1)Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl與30ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHCl3:MeOH二10:1)顯示Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。2)制備38-2隱[800八巧(丁08)-0^-八82(0^^乂)-861"(821)]-2,3,4,9-四氫-/5陽咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl將350mg(0.36匪o1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]-2，3,4,9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸溶于5ml無水THF，冰浴下往里加3ml含48mg(0.36mmo1)HOBt和74mg(0.36mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將179mg(0.36mmo1)HC1Arg(N02)-Pro-Ala隱Lys(Z)-OBzl和36mg(0.36mmo1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示HCl.Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得127mg(61%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mp205.8207.6。C;[a]D=-76.0(C=l,CH3OH);ESI陽MS(m/e)1690[M+H]+。3)制備3S-2-(Arg-Gly-Asp-Ser)-2,3，4,9-四氫-/5-咔啉-3-甲酰基-Arg-Pro-Ala-Lys匿OH將250mg(0.16mmol)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]-2,3,4,9-四氫-)8-咔啉-3-甲?；?Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得101mg(74%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mp211.9212.1"C;[a]D=-129.3(C=l,H20);ESI-MS(m/e)1085[M+H]+。實(shí)施例19制備38-2-(八巧-0^八5-861")-2，3，4,9-四氫-/3-咔啉-3-甲?；?Pro-Ala-Lys-OH(Ie)1)制備HCl.Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl將1.595g(2.5匪o1)Boc隱Pro-Ala-Lys(Z)陽OBzl與20ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。2)制備38-2-[800八巧(103)-0^-八8卩(0(:1^乂)-861"(821)]-2,3,4,9-四氫-1(3-咔啉-3-甲?；?Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl將350mg(0.36mmo1)3S畫2-[Boc隱Arg(Tos)-Gly隱Asp(OcHex)隱Ser(Bzl)]-2，3,4，9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸溶于5ml無水THF，冰浴下往里加3ml含48mg(0.36mmo1)HOBt和74mg(0.36mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將238mg(0.36腿o1)HCl.Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和36mg(0,36讓o1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開齊[JCHCl3:MeOH=10:1)顯示HCl.Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，得152mg(59%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl85.8187.6"C;[a]D=-45.0(C=l,CH3OH);ESI-MS(m/e)1488[M+H]+。3)制備38-2-(八巧-0^-八8-861>2,3,4,9-四氫-/3-咔啉-3-甲酰基-Pro-Ala-Lys-OH將250mg(0.17mmol)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]-2,3,4,9-四氫-i8-咔啉-3-甲?；?Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得144mg(78%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mp224.9226.1°C;[a]D=-63.7(C=l,H20);ESI陽MS(m/e)929[M+H]+。實(shí)施例20制備3S-2-[Arg-Gly-Asp-Val]-2,3，4,9-四氫-Z5-咔啉-3-羧酸1)制備Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)陽Val-OH先將2.180g(2.5mmol)Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl溶于10ml甲醇，再加入300mgPd/C(5%)，減壓排出反應(yīng)瓶中的空氣，通入氫氣置換，反復(fù)置換5次后，通氫氣室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1+3滴冰醋酸)顯示Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl消失。停止反應(yīng)，濾除Pd/C，濾液減壓濃縮除去溶劑，得1.916g(98%)標(biāo)題化合物，為白色固體。2)制備3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2，3,4,9-四氫-z3-咔啉-3-羧酸芐酯將1.955g(2.5醒o1)Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)醫(yī)Val-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mg(3.0mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將612mg(2.0mmo1)3S-四氫-iS-咔啉-3-羧酸節(jié)酯溶于10ml無水THF，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示3S-四氫-Z5-咔啉-3-羧酸芐酯消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，得1.69g(79%)標(biāo)題化合物，為白色固體。Mpl02.5103.1。C;[of=-lll(C=l,CH3OH);ESI-MS(m/e)1070[M+H]+。3)制備3S-2-[Arg-Gly-Asp-Val]-2,3,4,9-四氫-)8-咔啉-3-羧酸將300mg(0.28腿o1)3S畫2-[Boc陽Arg(Tos)扁Gly陽Asp(OcHex)-Val]-2,3,4,9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸芐酯先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得133mg(74%)標(biāo)題化合物，為白色固體。Mpl34.9136.1。C;[a]D=-78(01,H20);ESI-MS(m/e)644[M+H]+。實(shí)施例21制備3S-2-(Arg-Gly-Asp-Val)-2,3，4,9-四氫-/5-咔啉-3-甲?；?八13-人巧-Pro畫Ala-Lys-OH(If)1)制備3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2,3,4,9-四氫-Z5-咔啉-3-羧酸先將2.577g(2.4mmo1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val〗-2,3，4,9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸芐酯溶于10ml甲醇，再加入300mgPd/C(5%)，減壓排出反應(yīng)瓶中的空氣，通入氫氣置換，反復(fù)置換5次后，通氫氣室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC(展開齊UCHCl3:MeOH二10:1+3滴冰醋酸)顯示原料部分消失。停止反應(yīng)，濾除Pd/C，濾液減壓濃縮除去溶劑，得2.02g(86%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl57.9160.7°C;[a]D=-46(C=l,CH3OH);ESI-MS(m/e)981[M+H]+。2)制備HC1.Ala陽Arg(N02)-Pro-Ala隱Lys(Z)-OBzl將2.276g(2.5醒o1)Boc陽Ala-Arg(N02)-Pro-Ala陽Lys(Z)-OBzl與30ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH二10:1)顯示Boc-Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料,產(chǎn)磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。3)制備3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2，3，4，9-四氫-Z3-咔啉-3-甲?；?Ala-Arg(N02)-Pro畫Ala-Lys(Z)-OBzl將l.lg(1.12mmo1)3S-2隱[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2,3,4，9-四氫-/5-咔啉-3-羧酸溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含152mg(1.12mmo1)HOBt和232mg(1.12mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將890mg(1.07腿o1)HC1'Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和107mg(L07mmo1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示HC1.Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37°C減壓濃縮，得1.52g(78%)標(biāo)題化合物，為白色固體。Mpl39.3140.5。C;[a]D=-166(C=l,CH3OH);ESI陽MS(m/e)1773[M+H]+。4)制備33-2-(人巧-0^-八8-￥&1)-2,3,4,9-四氫-/5-咔啉-3-甲?；?Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH將300mg(0.28mmo1)3S-2-[Boc畫Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-￥^]-2,3,4,9-四氫-/5-咔啉-3-甲酰基-Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得133mg(74%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mp229.3231.1°C;[ce]D=-52.7(C=1，H20);ESI-MS(m/e)1167[M+H]+。實(shí)施例22制備38-2-(八巧-0^八5、&1)-2,3,4,9-四氫-|3-咔啉-3-甲?；?0^-Arg-Pro-Ala-Lys-OH(Ig)1)制備HCl'Gly-Arg(N02)-Pro-Ala隱Lys(Z)-OBzl將958mg(1.07mmo1)Boc陽Gly畫Arg(N02)-Pro畫Ala-Lys(Z)-OBzl與30ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示Boc-Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。2)制備3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2,3,4，9-四氫-i8-咔啉-3-甲酰基-Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl將l.lg(1.12畫o1)3S陽2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-￥^]-2，3，4,9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含152mg(U2mmo1)HOBt和232mg(1.12mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將890mg(1.07mmo1)HCl.Gly-Arg(N02)畫Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和107mg(1.07mmo1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH二10:1)顯示HCl'Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，得1.52g(78%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl23.5125.1。C;[a]D=-178.3(C=l，CH3OH);ESI畫MS(m/e)1758[M+H]+。3)制備3S-2陽(Arg-Gly-Asp墨Val)-2,3,4,9-四氫畫/5-咔啉畫3-甲?；朑ly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH將250mg(0.14mmo1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2,3,4,9-四氫-/3-咔啉-3-甲酰基-Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥得102mg(71。/0標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl75.8177.3"C;[a]D二-118(C^，H20);ESI-MS(m/e)1154[M+H]+。實(shí)施例23制備38-2-(八巧-0^八3-￥31)-2,3,4，9-四氫-^-咔啉-3-甲?；?0111-八巧-Pro-Ala陽Lys-OH(Ih)1)制備HCl.Gln陽Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl將921mg(0.95mmo1)Boc-Gln-Arg(N02)-Pro陽Ala-Lys(Z)-OBzl與15ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示Boc-Gln-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。2)制備3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2,3，4,9-四氫-i8-咔啉-3-甲酰基陽Gln-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl將980mg(l.Ommol)3S-2-[Boc-Arg(Tos)畫Gly-Asp(OcHex)-Val]-2,3，4，9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含136mg(l.Ommol)HOBt和207mg(l.Ommol)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將861mg(0.95腿o1)HCl'Gln-Arg(N02)-Pro-Ala陽Lys(Z)陽OBzl和95mg(0.95mmo1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示HCl'Gln-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得1.16g(67%)標(biāo)題化合物，為白色固體。Mpl29.2130.9。C;[ce]D=-243.7(C=l,CH3OH);ESI-MS(m/e)1829[M+H]+。3)制備3S-2-(Arg-Gly-Asp-Val)-2,3，4，9-四氫-/3-咔啉-3-甲酰基-Gln-Arg-Pro-Ala畫Lys-OH將250mg(0.14mmo1)3S-2畫[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2,3，4,9-四氫-i3-咔啉-3-甲?；?Gln-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA禾BlmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得102mg(71%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mp216.6218,1°c;[q;]d=-126.3(C=1,H20);ESI-MS(m/e)1224[M+H]+。實(shí)施例24制備38-2-(八巧-0^-八8-￥&1)-2,3，4，9-四氫-18-咔啉-3-甲酰基-八巧-1"0-Ala隱Lys-OH(Ii)1)制備HCl.Arg(N02)-Pro陽Ala-Lys(Z)-OBzl將2.098g(2.5mmo1)Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl與30ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌l小時(shí)，TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。2)制備3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2,3,4,9-四氫-Z5-咔啉-3-甲?；?Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl將350mg(0.36腿o1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2,3,4,9-四氫-/5-咔啉-3-羧酸溶于8ml無水THF，冰浴下往里加5ml含48mg(0.36mmo1)HOBt和74mg(0.36mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將291mg(0.38腿o1)HCl.Arg(N02)-Pro畫Ala-Lys(Z)-OBzl禾B38mg(0.38mmo1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-￥31]-2,3,4，9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，得343mg(56%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl62.3163.0。C;[Q!]D=-112(C=l,CH3OH);ESI-MS(m/e)1724[M+H+Na]+。3)帝U備[3S-2-(Arg-Gly-Asp-Val)-2，3,4,9-四氫咔啉-3-?；鵠陽Arg腸Pro-Ala-Lys陽OH將250mg(0.14mmol)3S-2陽[Boc畫Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2,3,4,9-四氫-)8-咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得102mg(71X)標(biāo)題化合物，為白色固體。Mpl84.9186.Tc;[a]D=-28.3(C=l,H20);ESI-MS(m/e)1097[M+H]+。實(shí)施例25制備3S-2-(Arg-Gly-Asp-Va1)-2,3,4,9-四氫-/3-咔啉-3-甲?；?1"0-八13-Lys-OH(Ij)1)制備HCl.Pro-Ala-Lys(Z)陽OBzl將L595g(2.5mmol)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl與20ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。2)制備3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2,3，4，9-四氫-i3-咔啉-3-甲酰基-Pro-Ala扁Lys(Z)-OBzl將350mg(0.36腿o1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)畫Val]-2,3,4,9-四氫-)3-咔啉-3-羧酸溶于8ml無水THF，冰浴下往里加5ml含48mg(0.36mmo1)HOBt和74mg(0.36mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將216mg(0.38mmo1)HCl-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和38mg(0.38腿o1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-￥31]-2，3,4,9-四氫-/5-咔啉-3-羧酸消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5。％硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，得275mg(51%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl24.0125.5。C;[a]D=-133(C=l,CH3OH);ESI-MS(m/e)1500[M+H]+。3)制備[38-2-(八巧-01乂^8口^^1)-2，3，4,9-四氫-i8-咔啉-3-酰基]-Pro-Ala-Lys-OH將250mg(0.17匪o1){3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-2，3,4，9-四氫-13-咔啉-3-?；鶀-1"0-八13-1^(2)-0821先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lml三氟醋酸(TFA)溶解化合物，另將3ml三氟醋酸(TFA)和lml三氟甲磺酸(TFMSA)混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得132mg(81Q/0標(biāo)題化合物，為白色固體。Mp177.9179.1°CD-21.7(C=1,H20)ESI-MS(m/e)941[M+H]+963[M+Na]+964[M+H+Na]+。實(shí)施例26制備3S-2-(Arg-Gly-As-Phe)-2,3,4,9-四氫-)8-咔啉-3-羧酸1)制備Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OH先將2'300g(2.5mmo1)Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OBzl溶于10ml甲醇，再加入300mgPd/C(5%)，減壓排出反應(yīng)瓶中的空氣，通入氫氣置換，反復(fù)置換5次后，通氫氣室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1+3滴冰醋酸)顯示Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OBzl消失。停止反應(yīng)，濾除Pd/C，濾液減壓濃縮除去溶劑，得2.033g(98%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl18.9U9.6。C;[a]D=-15.0(C=l,CH3OH);ESI畫MS(m/e)831[M+H〗+。2)制備3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe]-2,3，4,9-四氫-i8-咔啉-3-羧酸芐酯將2.075g(2.5mmol)Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將612mg(2.0rnrno1)3S-四氫-Z5-咔啉-3-羧酸節(jié)酯溶于10ml無水THF，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示3S-四氫-Z5-咔啉-3-羧酸芐酯消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5。％硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得1.76g(79%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mp105.2106.9°C;[a]D=-25.0(C=1.0,CH3OH);ESI隱MS(m/e)1118[M+H]+。3)制備38-2-(八巧-0^-入8-1^)-2,3,4,9-四氫-P-咔啉-3-羧酸將250mg(0.22mmo1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly陽Asp(OcHex)陽Phe]-2,3,4，9-四氫-0-咔啉-3-羧酸芐酯先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得100mg(66%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl54.9156.3。C;[a]D=-36.3(C=1.0,H20);ESI-MS(m/e)692[M+H]+。實(shí)施例27制備38-2-(八巧-0^-八8-1^)-2,3,4,9-四氫-)8-咔啉-3-甲?；?八13-八巧-Pro-Ala-Lys陽OH(Ik)1)制備3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe]-2,3,4，9-四氫-i8-咔啉-3-羧酸先將2.697g(2.41匪o1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)陽Gly陽Asp(OcHex)-Phe]-2，3，4，9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸芐酯溶于10ml甲醇，再加入300mgPd/C(5%)，減壓排出反應(yīng)瓶中的空氣，通入氫氣置換，反復(fù)置換5次后，通氫氣室溫?cái)嚢?8小時(shí)，TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:l+3滴冰醋酸)顯示原料部分消失。停止反應(yīng)，濾除Pd/C，濾液減壓濃縮除去溶劑，得1.83g(74%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl28.5129.8。C;[a]D=-36.3(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)1028[M+H]+。2)制備HCl.Ala陽Arg(N02)-Pro陽Ala-Lys(Z)-OBzl將2.276g(2.5mmol)Boc-Ala-Arg(N02)-Pro陽Ala-Lys(Z)陽OBzl與30ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示Boc-Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。3)制備38-2-[800八巧(丁08)-0^-八8(0(:1^乂)-1^]-2，3,4，9-四氫-P-咔啉-3-甲?；?Ala-Arg(N02)畫Pro畫Ala-Lys(Z)陽OBzl將500mg(0.49mmo1)3S陽2-[Boc隱Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe]-2,3,4,9-四氫-P-咔啉-3-羧酸溶于8ml無水THF，冰浴下往里加8ml含66mg(0.49mmo1)HOBt和101mg(0.49mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將433mg(0.51mmo1)HCl.Ala-Arg(N02)-Pro-Ala畫Lys(Z)-OBzl和51mg(0.51mmo1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH二10:1)顯示38-2-[800^§(丁08)-017-八8卩(0(:1^乂)-1^]-2，3,4,9-四氫-P-咔啉-3-羧酸消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得452mg(51%)標(biāo)題化合物，為白色固體。Mpl04.1105.6°C;[a]D=-178.0(C=1.0，CH3OH);ESI-MS(m/e)1821[M+H]十。4)制備3S-2-(Arg-Gly-Asp-Phe>2,3,4,9-四氫咔啉-3-甲酰基-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH將250mg(0.16mmo1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)陽Gly-Asp(OcHex)陽Phe]-2,3,4,9-四氫-3-昨啉-3-甲?；?Ala-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得151mg(78%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl20123。C;[a]D=-103(C=1.0,H20);ESI-MS(m/e)1214[M]+。實(shí)施例28制備38-2-(八巧-0^-八3^}^)-2,3,4，9-四氫-/5-咔啉-3-甲酰基-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH(II)1)制備HCl.Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl將2.241g(2.5薩o1)Boc-Gly-Arg(N02)-Pro-Ala陽Lys(Z)-OBzl與30ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH二10:1)顯示Boc-Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下歩反應(yīng)。2)制備38-2-[800^§(丁08)-0^-八3(0^^乂)"1^]-2，3,4，9-四氫-P-咔啉-3-甲酰基-Gly-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl將500mg(0.49mmo1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe〗-2，3,4,9-四氫-0-咔啉-3-羧酸溶于8ml無水THF，冰浴下往里加8ml含66mg(0.49mmo1)HOBt禾卩101mg(0.49mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將424mg(0.51匪o1)HCl.Gly陽Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和51mg(0.51mmoDN-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe]-2,3,4，9-四氫-P-咔啉-3-羧酸消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，得369mg(46%)標(biāo)題化合物，為白色固體。Mpl36137°C;[a]D=-60.4(C=1.0，CH3OH);ESI-MS(m/e)1806[M+H]+。3)制備3S-2-(Arg-Gly-Asp-Phe)-2，3，4,9-四氫-/-咔啉-3-甲?；?Gly-Arg-Pro-Ala陽Lys-OH將250mg(0.16mmo1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe]-2，3,4，9-四氫-P-咔啉-3-甲?；?0^-八巧(1^02)"1"0-八13-1^(2)-0821先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得102mg(62%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl46.1147.3。C;[a]D=-116.3(C=1.0,H2O);ESI-MS(m/e)1201[M+H]+。實(shí)施例29制備3S-2-(Arg-Gly-Asp-Phe)-2,3，4，9-四氫-/3-咔啉-3-甲酰基-Gln-Arg-Pro畫Ala-Lys-OH(Im)1)制備HClGln隱Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)陽OBzl將2.418g(2.5匪o1)Boc-Gln-Arg(N02)-Pro-Ala畫Lys(Z)-OBzl與30ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示Boc-Gln-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。5)制備38-2-[800^§(丁08)-0^八5口(0^^0-1^]-2,3,4，9-四氫-P-咔啉-3-甲酰基-Gln-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl將500mg(0.49醒o1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly畫Asp(OcHex)-Phe]隱2,3,4,9-四氫-P-咔啉-3-羧酸溶于8ml無水THF，冰浴下往里加8ml含66mg(0.49mmo1)HOBt和101mg(0.49mmoDDCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將461mg(0.51mmol)HC1.Gin-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl禾卩51mg(0.51mmo1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-八8((^股乂^^]-2，3,4,9-四氫-3-咔啉-3-羧酸消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，得395mg(43%)標(biāo)題化合物，為白色固體。Mp104106°C;[a]D=-213.0(C=1.0，CH3OH);ESI-MS(m/e)1876[M+H]+。3)制備3S-2-(Arg-Gly-Asp-Phe)-2,3,4,9-四氫咔啉-3-甲酰基-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH將250mg(0.16mmol)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe]-2，3,4,9-四氫-P-咔啉-3-甲?；?0111-八巧(忖02)"1"0-八13-1^8(2)-OBzl先加入1ml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入1mlTFA溶解化合物，另將3mlTFA禾P1mlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得94mg(46X)標(biāo)題化合物，為白色固體。Mpll7118nC;[a]D=-116.7(C=1.0,H20);ESI-MS(m/e)1272[M+H]+。實(shí)施例30制備38-2-(八巧《^八8-1^)-2,3,4,9-四氫-/5-咔啉-3-甲酰基-Arg-Pro-Ala-Lys-OH(In)1)制備HClArg(N02)畫Pro畫Ala-Lys(Z)-OBzl將2.098g(2.5mmo1)Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl與30ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHCl3:MeOH二10:1)顯示Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料,產(chǎn)磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。5)制備38-2-[800^§(丁08)-0^八8(0(:1^0-1^]-2,3，4,9-四氫-P-咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl將500mg(0.49mmo1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)畫Phe]-2,3,4，9-四氫-P-咔啉-3-羧酸溶于8ml無水THF，冰浴下往里加8ml含66mg(0.49mmo1)HOBt禾卩101mg(0.49mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將396mg(0.51匪o1)HC1Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl禾卩51mg(0.51mmo1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-1^]-2,3,4，9-四氫^-咔啉-3-羧酸消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，得522mg(61。/0標(biāo)題化合物，為白色固體。Mpl17.1119.6°C;[a〗D=-137.1(C=1.0，CH3OH);ESI陽MS(m/e)1772[M+H+Na]+。3)制備38-2-(八巧-0^-八5-1^)-2,3,4，9-四氫-)8-咔啉-3-甲?；?八巧-1"0-Ala-Lys-OH將300mg(0.17匪o1)3S陽2隱[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)畫Phe]-2,3,4,9-四氫^-昨啉-3-甲?；?Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得178mg(87X)標(biāo)題化合物，為白色固體。Mpl56157。C;[a]D=-105.0(C=1.0,H20);ESI陽MS(m/e)1144[M+H]+。實(shí)施例31制備38-2-(八巧-0^人8-1^)-2,3,4,9-四氫-|3-咔啉-3-甲酰基-1"0-Ala陽Lys-OH(Io)1)制備HClPro-Ala-Lys(Z)-OBzl將1.595g(2.5mmol)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl與20ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH二10:1)顯示Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。5)制備3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe]-2，3,4，9-四氫-3-咔啉-3-甲酰基-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl將500mg(0.49mrno1)3S-2-[Boc-Arg(Tos)隱Gly-Asp(OcHex)-Phe]-2,3,4,9-四氫-3-咔啉-3-羧酸溶于8ml無水THF，冰浴下往里加8ml含66mg(0.49mmo1)HOBt和101mg(0.49mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將293mg(0.51腿o1)HC1Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和51mg(0.51匪o1)N陽甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示3S隱2畫[Boc匿Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-1^]-2，3,4,9-四氫-0-咔啉-3-羧酸消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得478mg(63%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl00.8101.9°C;[a]D=-157.3(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)1548[M+H]+。6)制備3S-2-(Arg-Gly-Asp-Phe)-2,3,4,9-四氫-)8-咔啉-3-甲?；?Pro-Ala-Lys-OH將300mg(0.18匪o1)3S陽2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe]-2,3，4，9-四氫-3-咔啉-3-甲?；?1"0-八13-1^(2)-0821先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得175mg(84%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl93.1194.8°C;[a]D=-112.0(C=1.0,H2O);ESI-MS(m/e)988[M+H]+。實(shí)施例32制備38-2-(八13-入巧-1"0-八13-1^)-2,3,4,9-四氫-/3-咔啉-3-甲?；?八巧-Gly-Asp隱Ser-OH(IIa)1)制備Boc-Ala-ONP將5g(26.5mmol)Boc-Ala-OH和3.86g(30mmol)4-硝基酚(HONP)先與20ml無水THF混溶，然后在冰浴條件下加入20ml5.73g(30mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)在室溫條件下反應(yīng)6小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=20:1)顯示Boc-Ala-OH消失。減壓過濾，濾液減壓濃縮至千，加大量石油醚反復(fù)磨洗數(shù)次，得8.1g(93。/。)標(biāo)題化合物。為淡黃色粉末固體。2)制備Boc-Ala-Arg-OH將2g(11.4mmol)HClArg-OH禾卩l(xiāng)g(11.4mmol)碳酸氫鈉固體先混溶于10ml水中，另將5.2g(16.7mmol)Boc-Ala-ONP充分溶解于20ml二氧六環(huán)中，將兩溶液混合，減壓抽氣10min,常溫反應(yīng)10小時(shí)。TLC(展開劑正丁醇H20:HAc=4:1:1)顯示HClArg-OH消失。減壓旋去二氧六環(huán)，殘余水溶液加乙酸乙酯萃洗四次，水溶液層加飽和硫酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH二2，冷風(fēng)吹干。加無水乙醇萃提三次，合并乙醇液，減壓旋轉(zhuǎn)濃縮。得3.0g(75M)標(biāo)題化合物。為無色固體。3)制備Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OH將1.595g(2.5mmo1)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl溶于7mlMeOH中，冰浴下滴加20ml1NNaOH，反應(yīng)lh。TLC(展開齊UCHC13:MeOH=10:1+3滴冰醋酸)顯示Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。向反應(yīng)液中加KHS04(s)和少量H20調(diào)pH二2，旋轉(zhuǎn)蒸出MeOH，殘留的水溶液用乙酸乙酯萃取四次，合并乙酸乙酯溶液，并用飽和氯化鈉水溶液洗兩次，分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，得1.233g(90%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。4)制備3S-2-[Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3，4,9-四氫-)S-咔啉-3-羧酸芐酯將1.37g(2.5mmo1)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5腿o1)HOBt禾f]619mg(3.0mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將704mg(2.3醒o1)3S-四氫-i3-咔啉-3-羧酸節(jié)酯和232mg(2.3mmo1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)10小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示3S-四氫-Z3-咔啉-3-羧酸芐酯消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37'C減壓濃縮，得1.686g(72。/0標(biāo)題化合物，為無色固體。Mp8587。C;[Q!]D=-76.0(C=1.0，CH3OH);ESI-MS(m/e)837[M+H]+。5)制備3S-2-[1"0-八13-1^^7)]-2,3,4，9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸芐酯鹽酸鹽將1.62gU.94匪o1)3S-2-[Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氫-)3-咔啉-3-羧酸節(jié)酯與15ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示3S-2-[Pro-Ala-Lys(Z)]匿2,3,4,9陽四氫-/5-咔啉-3-羧酸芐酯消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。6)制備3S-2-[Boc-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3，4,9-四氫-)3-咔啉-3-羧酸芐酯將703mg(2.03mmo1)Boc-Ala-Arg-OH10ml無水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，冰浴下往里加10ml275mg(2.03mmo1)HOBt和420mg(2.03mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將1.5g(1.94mmo1)3S-2-[Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3，4，9-四氫-Z5-咔啉-3-羧酸節(jié)酯鹽酸鹽和19.4mg(1.94mmo1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開齊!]CHCl3:MeOH二10:1)顯示3S-2-[Pro畫Ala畫Lys(Z)]-2,3,4,9-四氫-(3-咔啉-3-羧酸芐酯鹽酸鹽消失。反應(yīng)混合物冷風(fēng)吹干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得1.46g(73%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mp9799。C;[a]D=-118.0(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)1065[M+H]+。5)制備3S-2-[Boc-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3,4,9-四氫-)8-咔啉-3-羧酸將1.3g(2.5醒o1)38-2-[800八1&-八巧-1"0-八^-1^(2)]-2,3,4,9畫四氫隱/5-咔啉-3-羧酸芐酯溶于15mlMeOH中，冰浴條件下滴加30ml2NNaOH，反應(yīng)3h。TLC(展開齊UCHC13:MeOH=10:1+3滴冰醋酸)顯示3S-2-[Boc-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3，4，9-四氫-)3-咔啉-3-羧酸節(jié)酯消失。向反應(yīng)液中加KHS04(s)和少量H20調(diào)pH二7，旋轉(zhuǎn)蒸出MeOH，殘留的水溶液加KHSO"s)調(diào)節(jié)pH=2,冷風(fēng)吹干，用無水乙醇萃取四次，合并乙醇溶液，37°C減壓濃縮，得900mg(67%)標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。Mpl02104。C;[a]D=-109.0(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)974[M+H]+。8)制備HC1.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl將165mg(0.19mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl與8ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物在冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH二10:1)顯示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。9)制備3S-2-[Boc-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3,4,9-四氫-/5-咔啉-3-甲?；?Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl將180mg(0。18rnrno1)38-2-[80^13-八巧陽？1"0-八13-1^(2)]-2，3,4，9畫四氫-|8-咔啉-3-羧酸溶于5ml無水DMF，冰浴下往里加3ml含26mg(0.18mmo1)HOBt和40mg(0.18mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將152mg(0.19腿o1)HCl'Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl禾口19.1mg(0.19mmo1)N-甲基嗎啉先與5ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示HCl.Arg(N02)-Gly畫Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。反應(yīng)混合物冷風(fēng)吹干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，得167mg(57%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl19120°C;[ce]D=-154.7(C=1.0，CH3OH);ESI-MS(m/e)1705[M+H]+。10)制備3S-2-(Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氫咔啉-3-甲?；朅rg-Gly-Asp-Ser-OH將200mg(0.12mmol)38-2-[800八^-八巧-1"0陽八^-1^8(2)]隱2,3,4,9畫四氫"^-咔啉_3_甲?；鵢Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl先加入1ml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入1mlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和1mlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得115mg(82%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl68169"C;[o;]D=-45.9(C=1.0,H20);ESI曙MS(m/e)1156[M+H]+。實(shí)施例33制備38-2-(0^八巧-1"0-八1&-1^)-2，3，4,9-四氫-18-咔啉-3-甲?；?八巧-Gly-Asp-Ser-OH(lib)1)制備Boc-Gly-ONP將5g(28.5mmol)Boc-Gly-OH和4.17g(30mmo1)HONP)先與30ml無水THF混溶，然后在冰浴條件下加入30ml含6.18g(30mmo1)DCC的無水(THF溶液。反應(yīng)在室溫條件下反應(yīng)6小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH二20:1)顯示Boc-Gly-OH消失。減壓過濾，濾液減壓濃縮，加大量石油醚反復(fù)磨洗數(shù)次，得8.0g(95y。)標(biāo)題化合物。為淡黃色粉末固體。2)制備Boc-Gly-Arg-OH將3.3g(18.9mmol)HClArg-OH禾tl1.7g(20mmol)碳酸氫鈉固體先混溶于20ml水中，另將8.0g(27.1mmol)Boc-Gly-ONP充分溶解于40ml二氧六環(huán)中，將兩溶液混合，減壓抽氣10min，常溫反應(yīng)10小時(shí)。TLC(展開劑正丁醇H20:HAc=4:1:1)顯示HCl.Arg-OH消失。減壓旋去二氧六環(huán)，殘余水溶液加乙酸乙酯萃洗四次，水溶液層加飽和硫酸氫鉀水溶液調(diào)節(jié)p二2，冷風(fēng)吹干。加無水乙醇萃提三次，合并乙醇液，減壓旋轉(zhuǎn)濃縮。得5.9g(92。/。)標(biāo)題化合物。為白色固體。3)制備Boc-Pro陽Ala-Lys(Z)-OH將1.595g(2.5匪o1)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl溶于7mleOH中，冰浴下滴加20mllNaOH，反應(yīng)lh。TLC(展開齊[JCHC13:MeOH=10:1+3滴醋酸)顯示Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。向反應(yīng)液中加KHS04(s)和少量H20調(diào)pH二2，旋轉(zhuǎn)蒸出MeOH，殘留的水溶液用乙酸乙酯萃取四次，合并乙酸乙酯溶液，并用飽和氯化鈉水溶液洗兩次，分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得1.233g(90%)標(biāo)題化合物，為無粉末。Mp7981。C;[ce]D=34.0(01.0，CH3OH);ESI隱MS(m/e)549[M+H]+。4)制備3S-2-[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氫-iS-咔啉-3-羧酸芐酯將1.37g(2.5匪o1)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mgG.Ommol)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將704mg(2.3mmo1)3S-四氫-i8-咔啉-3-羧酸節(jié)酯和232mg(2.3mmo1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)10小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示H-Klss-oBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得1.56g(73%)標(biāo)題化合物，為無色固體。5)制備3S-2-[Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3,4,9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸芐酯鹽酸鹽將1.62g(1.94mmo1)38-2-[8001"0^13-1^(2)]-2，3，4，9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸芐酯與15ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示原料消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。6)制備3S-2-[Boc-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氫-i8-咔啉-3-羧酸節(jié)酯將675mg(2.04mmo1)Boc-Gly-Arg-OH10ml無水DMF，冰浴下往里加10ml含275mg(2.03醒o1)HOBt禾B420mg(2.03mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將1.5g(1.94mmo1)3S-2-[Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3，4,9-四氫-)8-咔啉-3-羧酸節(jié)酯鹽酸鹽和19.4mg(1.94mmo1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開齊UCHCl3:MeOH二10:1)顯示3S-2-[Pro-Ala-Lys(Z)]誦2,3,4,9-四氫-)S-咔啉-3-羧酸芐酯鹽酸鹽消失。反應(yīng)混合物冷風(fēng)吹干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，得1.46g(73%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mp9799°C;[ce]D=-73.0(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)1051[M+H]+。7)制備3S-2-[Boc-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氫-)8-咔啉-3-羧酸將1.3g(2.5mrno1)3S陽2隱[Boc-Gly-Arg-Pro陽Ala-Lys(Z)]隱2,3,4,9-四氫-Z5隱昨啉-3-羧酸節(jié)酯溶于15mlMeOH中，冰浴條件下滴加30ml2NNaOH，反應(yīng)3h。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1+3滴冰醋酸)顯示原料消失。向反應(yīng)液中加KHS04(s)和少量H20調(diào)pH=7，旋轉(zhuǎn)蒸出MeOH，殘留的水溶液加KHS04(s)調(diào)節(jié)pH=2,冷風(fēng)吹干，用無水乙醇萃取四次，合并乙醇溶液，37。C減壓濃縮，得900mg(67%)標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。Mp9597"C;[a]D=-113.0(C=1.0，CH3OH);ESI-MS(m/e)962[M+H]+。8)制備HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl將165mg(0.19mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl與8ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物在冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。9)制備38-2-[80001乂-八巧-1"0-八13-1^(2)]-2,3,4，9-四氫-/5-咔啉-3-甲?；朅rg(N02)-Gly畫Asp(OBzl)匿Ser(Bzl)-OBzl將1.Og(1.04匪o1)3S-2-[Boc-Gly-Arg-Pro陽Ala-Lys(Z)]-2,3,4，9-四氫-0-咔啉-3-羧酸溶于10ml無水DMF，冰浴下往里加5ml含144mg(1.04mmo1)HOBt和220mg(1.04mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將860mg(l.lO匪ol)HCl.Arg(N02)隱Gly畫Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl禾口110mg(l.llmmol)N-甲基嗎啉先與15ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示38-2-[8000^-八巧-1"0-八13-1^3(2)]-2,3,4，9-四氫-/5-咔啉-3-羧酸1消失。反應(yīng)混合物冷風(fēng)吹干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37'C減壓濃縮，得759mg(41%)標(biāo)題化合物，為無色固體。MpllO112。C;[a]D=-158.7(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)腿[M+H]+。10)制備3S-2-(Gly-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3，4，9-四氫咔啉-3-甲酰基-Arg-Gly-Asp-Ser-OH將480mg(0.28匪o1)3S畫2陽[Boc-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氫畫/3陽咔啉_3-甲?；?Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得263mg(80%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl44146°C;[o!]D=-55.7(C=1.0,H2O);ESI-MS(m/e)1142[M+H]+。實(shí)施例34制備3S-2-(Gln-Arg-Pro-Ala-Lys)-2，3,4，9-四氫-j8-咔啉-3-甲?；?Arg-Gly-Asp-Ser-OH(IIc)1)制備Boc-Gln-ONP將2.5g(10.2mmol)Boc-Gln-OH禾Q1.48g(10.6mmo1)HONP先與15ml無水THF混溶，然后在冰浴條件下加入10ml含2.2g(10.6mmol)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)在室溫條件下反應(yīng)6小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH二20:1)顯示Boc-Gln-OH消失。減壓過濾，濾液減壓濃縮，加大量石油醚反復(fù)磨洗數(shù)次，得3.54g(95。/。)標(biāo)題化合物。為無色粉末固體。2)制備Boc-Gln-Arg-OH將710mg(4.08mmol)HClArg-OH和480mg(4.10mmol)碳酸氫鈉固體先混溶于8ml水中，另將2.0g(5.44mmol)Boc-Gln-ONP充分溶解于10ml二氧六環(huán)中，將兩溶液混合，減壓抽氣10mm，常溫反應(yīng)10小時(shí)。TLC(展開劑正丁醇H20:HAc=4:1:1)顯示HClArg-OH消失。減壓旋去二氧六環(huán)，殘余水溶液加乙酸乙酯萃洗四次，水溶液層加飽和硫酸氫鉀水溶液調(diào)節(jié)pH二2，冷風(fēng)吹干。加無水乙醇萃提三次，合并乙醇液，減壓旋轉(zhuǎn)濃縮。得1.62g(97%)標(biāo)題化合物。為無色固體。3)制備Boc-Pro-Ala陽Lys(Z)-OH將1.595g(2.5mmo1)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl溶于7mlMeOH中，冰浴下滴加20ml1NNaOH，反應(yīng)lh。TLC(展開齊UCHC13:MeOH=10:1+3滴冰醋酸)顯示Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。向反應(yīng)液中加KHS04(s)和少量H20調(diào)pH二2，旋轉(zhuǎn)蒸出MeOH，殘留的水溶液用乙酸乙酯萃取四次，合并乙酸乙酯溶液，并用飽和氯化鈉水溶液洗兩次，分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液3/C減壓濃縮，得1.233g(90%)標(biāo)題化合物，為無色粉末Mp7981。C;[o;]D=-46.0(C=1.0，CH3OH);ESI-MS(m/e)549[M+H]+。4)制備3S-2-[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3，4，9-四氫-i3-咔啉-3-羧酸芐酯將1.37g(2.5mrno1)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mgG.Ommol)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將704mg(2.3mmol)3S-四氫-iS-咔啉-3-羧酸節(jié)酯和232mg(2.3mmol)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)10小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH二10:1)顯示3S-四氫-^咔啉-3-羧酸芐酯消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液3/C減壓濃縮，得1.56g(83%)標(biāo)題化合物，為無色固體。5)制備38-2-^1"0-^3-1^(2)]-2,3，4,9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸芐酯鹽酸鹽將1.62g(1.94mmo1)3S-2-[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氫-)S-咔啉-3-羧酸芐酯與15ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示原料1消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。6)制備3S-2-[Boc-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3，4,9-四氫-iS-咔啉-3-羧酸節(jié)酯將936mg(2.33mmo1)Boc-Gln-Arg-OH10ml無水DMF，冰浴下往里加10ml含314mg(2.33mmo1)HOBt和480mg(2.33匪o1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將1.5g(1.94mmo1)3S-2-[Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3,4，9-四氫-)S-咔啉-3-羧酸節(jié)酯鹽酸鹽和19.4mg(1.94mmo1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開齊UCHCl3:MeOH二10:1)顯示3S-2-[Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氫畫/3-咔啉-3-羧酸芐酯鹽酸鹽消失。反應(yīng)混合物冷風(fēng)吹干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5。％硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液3/C減壓濃縮，得1.46g(73%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl07109°C;[a]D=-214.0(C=1.0,CH3OH);ESI畫MS(m/e)1121[M+H]+。7)制備3S-2-[Boc-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3，4,9-四氫-i3-咔啉-3-羧酸將1.3g(2.41mrno1)38隱2陽[8000111-八巧-1"0-八;^-1^(2)]-2,3，4，9畫四氫-|3-咔啉-3-羧酸芐酯溶于15mlMeOH中，冰浴條件下滴加30ml2NNaOH，反應(yīng)3h。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1+3滴冰醋酸)顯示原料消失。向反應(yīng)液中加KHS04(s)和少量H20調(diào)pH二7，旋轉(zhuǎn)蒸出MeOH，殘留的水溶液加KHS04(s)調(diào)節(jié)pH=2,冷風(fēng)吹干，用無水乙醇萃取四次，合并乙醇溶液，37°C減壓濃縮，得852mg(59%)標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。Mpll5117°C;[a]D=-311.7(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)1032[M+H]+。8)制備HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl將165mg(0.19mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl與8ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物在冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。9)制備3S-2-[Boc-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3，4,9-四氫咔啉-3-甲?；?Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl將370mg(0.36mmol)38-2-[80。0111-八巧-]"0-八1&-1^8(2)]-2,3,4，9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸溶于10ml無水DMF，冰浴下往里加5ml50mg(0.36mmo1)HOBt和78mg(0.36rnrno1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將296mg(0.38mmol)HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl和3.8mg(0.38mmo1)N-甲基嗎啉先與15ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示3S-2-[Boc-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3,4,9-四氫-/3-咔啉畫3-羧酸消失。反應(yīng)混合物冷風(fēng)吹干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得272mg(43%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl40142。C;[a]D=-182.0(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)1761[M+H]+。10)制備3S-2-(Gln-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4，9-四氫-0-咔啉-3-甲?；?Arg-Gly-Asp-Ser-OH將250mg(0.14mmol)38-2-[8000111隱入巧-1"0-八13畫1^(2)]隱2，3,4,9畫四氫畫|3-咔啉-3-甲?；?Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl先加入1ml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入1mlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和1mlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得124mg(73%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mp212214。C;[o;]D=-31.3(C=1.0，H2O);ESI-MS(m/e)1213[M+H]+。實(shí)施例35制備3S-2-(Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9陽四氫-/3-咔啉-3-甲?；?Arg-Gly-Asp-Ser-OH(lid)1)制備Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OH將2,098g(2.5腿ol)Boc陽Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl溶于15mlMeOH中，冰浴下滴加1NNaOH30ml，反應(yīng)lh。TLC(展開劑CHCl3:MeOH二10:1+3滴冰醋酸)顯示Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。向反應(yīng)液中加KHS04(s)和少量H20調(diào)PH二2，旋轉(zhuǎn)蒸出MeOH，殘留的水溶液用乙酸乙酯萃取四次，合并乙酸乙酯溶液，并用飽和氯化鈉水溶液洗兩次，分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37'C減壓濃縮，得1.686g(90%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp98.299,7°C;[a]D=-42.0(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)750[M+H]+。2)制備3S-2-[Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3，4,9-四氫-)8-咔啉-3-羧酸節(jié)酯將1.3g(1.74mmol)Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含239mg(1.74mmol)HOBt和365mg(1.74mmol)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將425mg(1.39mmol)3S-四氫-/5-咔啉-3-羧酸節(jié)酯溶于10ml無水THF，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)12小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示3S-四氫-Z5-咔啉-3-羧酸芐酯消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得l.llg(76%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mp99.8跳7。C;[a]D=-382.0(C=1.0，CH3OH);ESI-MS(m/e)1038[M+H]+。3)制備3S-2-[Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4，9-四氫-z5-咔啉-3-羧酸將l.llg(2.5mmo1)38-2-[80^巧(1^02)-1"0-八1&-1^8(2)]-2,3,4,9-四氫陽|3-咔啉-3-羧酸節(jié)酯溶于15mlMeOH中，冰浴下滴加30ml2NNaOH，反應(yīng)3h。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1+3滴冰醋酸)顯示3S-2-[Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3，4，9-四氫-Z3-咔啉-3-羧酸芐酯消失。向反應(yīng)液中加KHS04(s)和少量H20調(diào)pH=7，旋轉(zhuǎn)蒸出MeOH，殘留的水溶液加KHS04(s)調(diào)節(jié)pH=2,用乙酸乙酯萃取四次，合并乙酸乙酯溶液，并用飽和氯化鈉水溶液洗兩次，分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37°C減壓濃縮，得l.lg(69%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mpl05.1106.6。C;[a]D=-311.0(C=1.0，CH3OH);ESI-MS(m/e)948[M+H]+。4)制備HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl將854mg(1.01mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl與10ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH二10:1)顯示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。5)制備38-2-[800八巧^02)-1"0-八13-1^(2)]-2,3,4,9-四氫-]8-咔啉-3-甲?；?Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl將lg(l.Olmmol)3S-2-[Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氫陽)S隱咔啉-3-羧酸溶于6ml無水THF，冰浴下往里加6ml含143mg(l.Olmmol)HOBt和218mg(l.Olmmol)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將790mg(l.Olmmol)HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl和10.2mg(l.Olmmol)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37°C減壓濃縮，得l.Olg(61%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl08.319.1。C;[a]D=-213.0(C=1.0,CH3OH);ESI陽MS(m/e)1701[M+H+Na]+。6)制備3S畫2陽(Arg陽Pro畫Ala畫Lys)-2,3,4，9隱四氫陽/3-咔啉-3-甲?；?Arg畫Gly陽Asp-Ser-OH將400mg(0.24mmo1)3S-2-[Boc隱Arg(N02)-Pro畫Ala畫Lys(Z)]-2,3,4,9-四氫-)8-咔啉-3-甲?；?Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得184mg(69X)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl52.7153.9。C;[a]D=-78.3(C=1.0，H20);ESI-MS(m/e)1085[M+H]+。實(shí)施例36制備3S-2-(Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氫i3-咔啉-3-甲?；?Arg-Gly-Asp國Ser-OH(lie)1)制備Boc-Pro-Ala陽Lys(Z)畫OH將1.595g(2.5匪oDBoc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl溶于7mlMeOH中，冰浴下滴加1NNaOH20ml，反應(yīng)lh。TLC(展開齊UCHCl3:MeOH=10:1+3滴冰醋酸)顯示Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。向反應(yīng)液中加KHS04(s)和少量H20調(diào)pH二2，旋轉(zhuǎn)蒸出MeOH，殘留的水溶液用乙酸乙酯萃取四次，合并乙酸乙酯溶液，并用飽和氯化鈉水溶液洗兩次，分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得1.233g(90%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。2)制備3S-2-[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3，4,9-四氫-i8-咔啉-3-羧酸節(jié)酯將1.37g(2.5mmo1)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OH溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmo1)HOBt和619mgG.Ommol)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將704mg(2.3mmo1)3S-四氫-iS-咔啉-3-羧酸芐酯和232mg(2.3mmo1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)10小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示3S-四氫-Z5-咔啉-3-羧酸芐酯消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37°C減壓濃縮，得1.686g(72%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mp93.795.3°C;[a]D=-228(C=l,CH3OH);ESI-MS(m/e)837[M+H]+。3)制備3S-2-[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氫-iS-咔啉-3-羧酸將1.8g(2.2mmol)3S-2-[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4，9-四氫-)8-咔啉-3畫羧酸節(jié)酯溶于10mlMeOH中，冰浴下滴加30ml2NNaOH，反應(yīng)2h。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1+3滴冰醋酸)顯示原料消失。向反應(yīng)液中加KHS04(s)和少量H20調(diào)PH=7，旋轉(zhuǎn)蒸出MeOH，殘留的水溶液加KHS04(s)調(diào)節(jié)pH二2，用乙酸乙酯萃取四次，合并乙酸乙酯溶液，并用飽和氯化鈉水溶液洗兩次，分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得l.lg(69%)標(biāo)題化合物，為無色粉末。Mp95.196.6。C;[a]D=-222(C=l,CH3OH);ESI-MS(m/e)837[M+H]+。4)制備HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl將360mg(0.42mmol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl與5ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物在冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。6)制備3S-2-[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3,4，9-四氫-/3-咔啉-3-甲?；?Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl將333mg(0.45mmol)3S-2-[Boc-1"0-八化-1^(2)]-2,3，4,9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸溶于4ml無水THF，冰浴下往里加3ml含60mg(0.45mmo1)HOBt和92mg(0.45mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將330mg(0.42mmol)HCl.Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl和43mg(0.42mmo1)N-甲基嗎啉先與4ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液3/C減壓濃縮，得320mg(51%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl05.2107.fC;[ce]D=-333(C=l,CH3OH);ESI-MS(m/e)1469[M+H]+。7)制備38-2-(1"0-八13-1^)-2,3,4,9-四氫-/3-咔啉-3-甲酰基-^§-0^-八5-861"-011將300mg(0.21匪o1)3S-2畫[Boc陽Pro-Ala陽Lys(Z)]畫2,3,4，9-四氫畫iS-咔啉畫3隱酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得81mg(43%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl34.9135.8。C;[a]D=-81(C=l,H20);ESI-MS(m/e)928[M+H]+。實(shí)施例37制備38-2-(八1&-八巧-1"0^^-1^5)-2,3,4，9-四氫-13-咔啉-3-甲酰基-八巧-Gly陽Asp-Val-OH(IIf)1)制備HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl將654mg(0.85mmol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl與10ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH二10:1)顯示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。2)制備3S-2-[Boc-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4，9-四氫咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl將869g(0.89mrno1)38-2-[800八1&-八巧陽？1"0-八13-1^3(2)]畫2，3，4，9陽四氫-13-咔啉-3-羧酸溶于10ml無水DMF，冰浴下往里加6ml含121mg(0.89mmoDHOBt和184mg(0.89mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將600mg(0.85匪o1)HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和8.6mg(0.85mmo1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。反應(yīng)混合物冷風(fēng)吹干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，得728mg(52X)標(biāo)題化合物，為白色固體。Mpl33134"C;[a]D=-235.7(C=1.0，CH3OH)ESI隱MS(m/e)1627[M+H]+。3)制備3S-2-(Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氫-/5-咔啉-3-甲?；?Arg-Gly畫Asp-Val-OH將200mg(0.12匪o1)3S-2-[Boc-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氫-i3畫咔啉-3-?；?Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得104mg(77%)標(biāo)題化合物，為白色固體。Mp221223°C;[o;]D=-17.7(C=1.0,H20);ESI醫(yī)MS(m/e)1168[M+H]+。實(shí)施例38制備3S-2-(Gly-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氫-z3-咔啉-3-甲?；?Arg-Gly-Asp-Val-OH(IIg)1)制備HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl將654mg(0.85mmol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl與10ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。2)制備3S-2-[Boc-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3，4,9-四氫咔啉-3-甲?；?Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl將400g(0.42腿o1)3S-2-[Boc-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3，4，9-四氫-Z3畫咔啉-3-羧酸溶于8ml無水DMF，冰浴下往里加6ml含56mg(0.42mmo1)HOBt和91mg(0.42mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將310mg(0.44醒o1)HCl'Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和4.4mg(0.44mmo1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示38-2-[8000^-八巧"1"0-八^1^8(2)]-2,3,4,9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸消失。反應(yīng)混合物冷風(fēng)吹干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得443mg(66%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl20122。C;[a]D=-167.7(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)1611[M+H]+。3)制備3S-2-(Gly-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3，4,9-四氫咔啉-3-甲?；?Arg-Gly畫Asp-Val-OH將260mg(0.16醒o1)3S-2-[Boc-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4，9-四氫匿i3-咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得143mg(77%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl70172。C;[a]D=-79.7(C=1.0,H20);ESI-MS(m/e)1154[M+H]+。實(shí)施例39制備3S-2-(Gln-Arg-Pro-Ala-Lys)-2，3,4,9-四氫-Z5-咔啉-3-甲?；?Arg-Gly-Asp-Val-OH(IIh)1)制備HC1Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl將654mg(0.85mmol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl與8ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。2)制備3S-2-[Boc_Gln-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氫咔啉-3-甲?；?Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl將300g(0.29mmol)3S-2-[Boc-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氫陽i3畫咔啉-3-羧酸溶于8ml無水DMF，冰浴下往里加6ml含41mg(0.29mmol)HOBt和63mg(0.29mmol)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將216mg(0.31mmol)HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl禾n3.1mg(0.31mmol)N-甲基嗎啉先與8ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示3S陽2陽[Boc陽Gln畫Arg-Pro-八1^1^(2)]-2,3,4,9-四氫-^咔啉-3-羧酸消失。反應(yīng)混合物冷風(fēng)吹干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37°C減壓濃縮，得298mg(61%)標(biāo)題化合物，為無色固體。MpllO112°C;[ce]D=-132.0(C=1.0,CH3OH);ESI陽MS(m/e)1683[M+H]+。3)制備3S-2-(Gln-Arg-Pro-Ala-Lys)-2，3，4,9-四氫咔啉-3-甲?；?Arg-Gly-Asp-Val-OH將130mg(0.08mmol)3S-2-[Boc-Gln-Arg-P^o-Ala-Lys(Z)]-2，3,4,9-四氫-i(3-咔啉-3-甲?；?Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl先加入1ml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入1mlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和1mlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得54mg(57%)標(biāo)題化合物，為白色固體。Mpl27129。C;[a]D=-52.3(C=1.0，H20);ESI-MS(m/e)1154[M+H]+。實(shí)施例40制備38-2-(八巧-1"0-八13-1^)-2,3，4，9-四氫-|3-咔啉-3-甲酰基-八巧-Gly-Asp-Val畫OH(IIi)1)制備HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl將770mg(0.22rnrno1)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl與8ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。2)制備3S-2-[Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3,4,9-四氫-)8-咔啉-3-甲?；?Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl將200mg(0.21mmo1)3S-2-[Boc-Arg(N02)-Pro-Ala-Lys(Z)〗-2，3,4,9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸溶于5ml無水THF，冰浴下往里加3ml含29mg(0.21mmo1)HOBt和45mg(0.21mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將157mg(0.23mmol)HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和23.2mg(0.23mmo1)N-甲基嗎啉先與5ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5。^硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得213mg(63%)標(biāo)題化合物，為無色固體。MpllO112。C;[o;]D=-143.0(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)1622[M+H+Na]+。3)制備38-2-(八巧^1"0-八^-1^)-2,3,4,9-四氫-/5-咔啉-3-甲?；?八巧-0^Asp-Val腸OH將200mg(0.15mmo1)3S-2-[Boc陽Arg(N02)-Pro-Ala畫Lys(Z)]-2，3,4,9-四氫-/5-咔啉-3-甲?；?Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入]mlTFA溶解化合物，另將3mlTFA禾口lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得107mg(78。/0標(biāo)題化合物，為白色固體。Mpl8919rC;[a]D=-64.0(C=1.0,H20);ESI-MS(m/e)1097[M+H]+。實(shí)施例41制備38-2-(1"0八13-1^)-2,3,4，9-四氫-/5-咔啉-3-甲?；?八巧-0^Asp-Val-OH(IIj)1)制備HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl將1.767g(2.5腿o1)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl與20ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHCl3:MeOH二10:1)顯示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。2)制備3S-2-[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3，4,9-四氫-/3-咔啉-3-甲?；?Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl將300mg(0.40mmol)3S-2-[Boc-1"0-八13-1^(2)]-2,3,4,9-四氫-/3隱咔啉陽3-羧酸溶于5ml無水THF，冰浴下往里加4ml54mg(0.40mmo1)HOBt和83mg(0.40mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將271mg(0.38醒o1)HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl禾卩38mg(0.38mmo1)N-甲基嗎啉先與4ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得260mg(48%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpll2.3113.9。C;[a]D=-183.0(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)1400[M+H]+。6)制備3S-2-(Pro-Ala-Lys)-2，3，4，9-四氫-i3-咔啉-3-甲?；?Arg-Gly-Asp-Val-OH將250mg(0.18mmo1)38-2-[8001"0-八13-1^8(2)]-2,3,4,9-四氫-/3陽咔啉-3-甲?；?Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得119mg(71%)標(biāo)題化合物，為白色固體。Mp238.2239.7°C;[a]D=-39(C=1.0，H20);ESI-MS(m/e)940[M+H]+。實(shí)施例42制備38-2-(^3-八巧-1"0-八^-1^)-2,3,4,9-四氫-|8-咔啉-3-甲?；?八巧-Gly陽Asp-Phe-OH(Ilk)1)制備HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl將l'887g(2.5匪o1)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl與20ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。9)制備3S-2-[Boc-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氫咔啉-3-甲酰基-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl將1.08g(l.llmmol)38畫2-[800八13-八巧-1"0-八13-1^(2)]-2，3，4，9陽四氫-13-咔啉-3-羧酸溶于10ml無水DMF，冰浴下往里加6ml含151mg(l.llmmol)HOBt和229mg(l.llmmol)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將800mg(1.06mmol)HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl和10.6mg(1.06mmol)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。反應(yīng)混合物冷風(fēng)吹干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液3/C減壓濃縮，得833mg(49%)標(biāo)題化合物，為白色固體。Mpl31134°C;[a]D=-376.7(C=l.0,CH3OH)ESI-MS(m/e)1675[M+H]+。10)制備3S-2-(Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氫-/5-咔啉-3-甲?；?Arg-Gly-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>將350mg(0,21mrno1)3S-2-[Boc-Ala-Arg-Pro畫Ala-Lys(Z)]陽2,3，4,9-四氫-i3-咔啉-3-甲酰基-八巧(1^02)-0^八8(0821)-1^-0821先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得244mg(87%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl79180。C;[a]D=-61.3(C=1.0，H20);ESI隱MS(m/e)1216[M+H]+。實(shí)施例43制備3S-2-(Gly-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氫-/3-咔啉-3-甲?；?八巧-Gly-Asp-Phe國OH(III)1)制備HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl將1.887g(2.5rnrno1)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl與20ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。2)制備3S-2畫[Boc-Gly-Arg-Pro誦Ala畫Lys(Z)]畫2,3,4，9-四氫-)8-咔啉-3-甲?；_Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl將l.Og(1.04mmol)38-2畫[80(;-0^-八巧陽？1"0-八13-1^(2)]-2，3，4,9陽四氫-18-咔啉_3-羧酸溶于10ml無水DMF，冰浴下往里加6ml含141mg(1.04mmo1)HOBt和214mg(1.04mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將750mg(0.99mmo1)HC1Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl禾n9.9mg(0.99mmo1)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。反應(yīng)混合物冷風(fēng)吹干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，得624mg(39%)標(biāo)題化合物，為白色固體。Mpl40141°C;[O!]D=-224,3(C=1.0,CH3OH)ESI隱MS(m/e)1661[M+H]+。3)制備3S-2-(Gly-Arg-Pro-Ala-Lys)-2，3,4，9-四氫咔啉-3-甲?；?Arg-Gly-Asp-Phe-OH將400mg(0.21mmol)3S-2-[Boc畫Gly畫Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4，9-四氫陽0隱咔啉-3-甲?；?Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入1mlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和1mlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得246mg(73%)標(biāo)題化合物，為白色固體。Mpl90192"C;[a]D=-23.3(C=1.0，H20);ESI-MS(m/e)1202[M+H]+實(shí)施例44制備3S-2-(Gln-Arg-Pro-Ala-Lys)-2，3，4，9-四氫-z3-咔啉-3-甲?；婣rg-Gly-Asp-Phe-OH(IIm)1)制備HCl'Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl將288mg(0.35mmol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl與8ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHCl3:MeOH二10:1)顯示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。2)制備3S-2-[Boc-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氫咔啉-3-甲?；?Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl將370mg(0.36mmol)3S-2-[Boc-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3，4,9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸溶于8ml無水DMF，冰浴下往里加3ml含49mg(0.36mmo1)HOBt和74mg(0.36mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將266mg(0.35mmol)HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl禾Q3,5mg(0.35mmo1)N-甲基嗎啉先與8ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。反應(yīng)混合物冷風(fēng)吹干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，得447mg(74%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl02105。C;[Q!]D=-157.0(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)1732[M+H]+。3)制備3S-2-(Gln-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3，4，9-四氫咔啉-3-甲?；?Arg-Gly-Asp-Phe-OH將400mg(0.20mmol)3S-2-[Boc-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4，9-四氫陽)3陽咔啉-3-甲?；?Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得143mg(46%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl21122°C;[ce]D=-51.0(C=1.0，H20);ESI-MS(m/e)1273[M+H]+。實(shí)施例45制備38-2-(八巧-1"0-八13-1^)-2,3，4,9-四氫-|8-咔啉-3-甲?；?八巧-0^Asp國Phe-OH(IIn)1)制備HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl將818mg(0.22mmol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl與8ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物冰浴攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH=10:1)顯示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料,產(chǎn)磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。2)制備38-2-[800八巧^02)1*0-八13-1^(2)]-2，3，4,9-四氫-)3-咔啉-3-甲?；?Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl將200mg(0.21mmol)38-2-[800八巧^02)-1"0-八13-1^8(2)]-2,3，4,9-四氫-/3-咔啉-3-羧酸溶于5ml無水THF，冰浴下往里加3ml29mg(0.21mmol)HOBt和45mg(0.21mmol)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將167mg(0.22mmol)HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl和22mg(0.22mmol)N-甲基嗎啉先與8ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示HCl.Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37。C減壓濃縮，得295mg(84%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl21.3123.2。C;[a]D=-173.0(C=1.0,CH3OH);ESI-MS(m/e)1648[M+H]+。6)制備3S-2-(Arg-Pro-Ala-Lys)-2，3，4，9-四氫-/5-咔啉-3-甲?；?Arg-Gly-Asp-Phe-OH將250mg(0.15匪o1)3S陽2-[Boc-Arg(N02)誦Pro-Ala-Lys(Z)]-2，3，4，9-四氫-/3-咔啉-3-甲?；?Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得101mg(59%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl69170。C;[a]D=-41.3(C=l,0,H20);ESI-MS(m/e)1145[M+H]+。實(shí)施例46制備3S-2-(Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氫-i3-咔啉-3-甲?；?Arg-Gly-Asp-Phe畫OH(IIo)4)制備HCl.Arg(N02)GlyAsp(OBzl)-Phe-OBzl將910mg(l.l匪ol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl與10ml氯化氫-乙酸乙酯液(4N)的混合物在冰浴條件下攪拌1小時(shí)，TLC(展開劑CHC13:MeOH二10:1)顯示Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。用水泵將反應(yīng)液抽干，加入無水乙醚，再次用水泵將反應(yīng)液抽干，重復(fù)5次。殘留物用無水乙醚泡洗，塑料鏟磨洗，將無水乙醚傾出，反復(fù)5次。得到的標(biāo)題化合物直接用于下步反應(yīng)。5)制備3S-2-[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-2,3,4,9-四氫-/3-咔啉-3-甲酰基-八巧^02)-Gly-Asp(OBzl)隱Phe-OBzl將872mg(1.2匪o1)3S-2-[Boc-1"0-八13-1^(2)]-2，3,4,9-四氫-/3-咔啉陽3-羧酸溶于10ml無水THF，冰浴下往里加10ml含158mg(1.2mmo1)HOBt和241mg(1.2mmo1)DCC的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌20分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將840mg(l.lmmol)HC1Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl禾nlllmg(l.lmmol)N-甲基嗎啉先與10ml無水THF混溶，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時(shí)。TLC(展開劑CHCl3:MeOH=10:1)顯示HClArg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用氯仿溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗。分出的氯仿層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液37"C減壓濃縮，柱層析(洗脫劑氯仿甲醇=20:1)得780mg(48%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mpl06.1108.5°C;[a]D=-243.0(C=1.0，CH3OH);ESI-MS(m/e)1447[M+H]+。6)制備3S-2-(Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氫-)S-咔啉-3-?；鵠-Arg-Gly-Asp-Phe-OH將350mg((X24mmo1)3S陽2-[Boc-Pro-Ala畫Lys(Z)]陽2,3，4,9畫四氫-i8-咔啉-3陽甲?；?Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl先加入lml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入lmlTFA溶解化合物，另將3mlTFA和lmlTFMSA混合后加入，冰浴反應(yīng)1.5小時(shí)。一次性加入無水乙醚50ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅用sephadexG-10柱脫鹽，流動(dòng)相為5%醋酸水溶液，茚三酮檢測收集水溶液，冷凍干燥，得123mg(51%)標(biāo)題化合物，為無色固體。Mp208.4210.5"C;[o;]D=-44(C=L0,H20);ESI-MS(m/e)989[M+H]+。試驗(yàn)例1本發(fā)明化合物溶血栓活性測定1)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SD雄性大鼠，體重180-220g(購自北京醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物部，許可證號為醫(yī)動(dòng)字第01-3056)。2)實(shí)驗(yàn)材料與器械聚乙烯管(外徑1.6mm及1.3mm兩種)、醫(yī)用硅膠管(內(nèi)徑3.5mm)、玻璃管(長15mm，內(nèi)徑2.5mm，外徑5.0mm)、肝素(50IU/ml)、氨基甲酸乙酯(烏拉坦)。3)制備血栓SD雄性大鼠按1200mg/kg劑量腹腔注射烏拉坦溶液進(jìn)行麻醉。麻醉大鼠仰臥位固定，分離右頸總動(dòng)脈，于近心端夾動(dòng)脈夾，近心端和遠(yuǎn)心端分別穿入手術(shù)線，將遠(yuǎn)心端的手術(shù)線于皮毛用止血鉗夾緊，在遠(yuǎn)心端插管，松開動(dòng)脈夾，放出約lml動(dòng)脈血，裝在lml子彈頭中。往垂直固定的玻璃管(管底用膠塞密封)中注入O.lml大鼠動(dòng)脈血液，往管內(nèi)迅速插入一支不銹鋼質(zhì)料的血栓固定螺栓。該血栓固定螺旋用直徑為0.2mm的不銹鋼絲繞成，螺旋部分長12mm，含15個(gè)螺圈，螺圈的直徑為1.0mm，托柄與螺旋相連，長7.0mm，呈問號型。血液凝固15min后，打開玻璃管底部的膠塞，用鑷子固定血栓固定螺旋的托柄,從玻璃管中小心地取出被血栓包裹的血栓固定螺旋。精確稱重。4)大鼠頸動(dòng)靜脈旁路插管大鼠頸動(dòng)靜脈旁路插管由3段構(gòu)成，中段為醫(yī)用硅膠軟管,長60.0mm，內(nèi)徑3.5mm;兩端為相同的聚乙烯管，管長100.0min，內(nèi)徑1.0mm，外徑2.0mm該管的一端拉成尖管(用于插入大鼠頸動(dòng)脈或靜脈)，外徑約為l.Omm，另一端的外部套一段長7.0mm，外徑為3.5mm的聚乙烯管(加粗，用于插入中段的醫(yī)用硅膠軟管內(nèi))3段管的內(nèi)壁均硅烷化。將血栓包裹的血栓固定螺旋放入中段聚乙烯膠管內(nèi),膠管的兩端分別與兩根聚乙烯的加粗端相套。用注射器通過尖管端將管中注滿肝素生理鹽水溶液(50IU/kg)，備用。分離大鼠的左頸外靜脈，近心端和遠(yuǎn)心端分別穿入手術(shù)線，在暴露的左頸外靜脈上小心地剪一斜口，將上面制備好的旁路管道的尖管由斜口插入左頸外靜脈開口的近心端，用4號手術(shù)線固定，同時(shí)遠(yuǎn)離旁路管中段(含精確稱重的血栓固定螺旋)內(nèi)血栓固定螺旋的托柄。用注射器通過另一端的尖管推入準(zhǔn)確量的肝素生理鹽水(50IU/kg)，此時(shí)注射器不要撤離聚乙烯管，用止血鉗夾住注射器與聚乙烯管之間的軟管。在右頸總動(dòng)脈的近心端用動(dòng)脈夾止血,在離動(dòng)脈夾不遠(yuǎn)處將右頸總動(dòng)脈小心地剪一斜口。從聚乙烯管的尖部拔出注射器，將聚乙烯管的尖部插入動(dòng)脈斜口的近心端，用4號手術(shù)線固定。形成大鼠動(dòng)靜脈和旁路插管的封閉循環(huán)體系。5)給藥用頭皮針將生理鹽水(3ml/kg)，尿激酶的生理鹽水溶液(劑量為20000IU/kg)，分別將本發(fā)明實(shí)施例所制備的Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、II、Im、In、Io、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIk、III、IIm、IIn、IIo的生理鹽水溶液(劑量為10nmol/kg)通過旁路管的中段(含精確稱重的血栓固定螺旋)，刺入遠(yuǎn)離血栓固定螺旋的近靜脈處，打開動(dòng)脈夾，使血流通過旁路管道從動(dòng)脈流向靜脈，此即大鼠動(dòng)靜脈旁路溶栓模型，緩慢將注射器中的液體注入到血液中，使生理鹽水(空白對照組)，尿激酶(陽性對照組)或Ia-o或IIa-o(治療組)通過血液循環(huán),按靜脈一心臟一動(dòng)脈的順序作用到血栓上。從開始注射時(shí)計(jì)時(shí)，lh后從旁路管道中取出血栓固定螺旋，精確稱重。求每只大鼠旁路管道中血栓固定螺旋給藥前后的質(zhì)量差,統(tǒng)計(jì)各組的血栓質(zhì)量差值(i士SD)，并做f檢驗(yàn)。5)結(jié)果血栓質(zhì)量差值列入表l。表l本發(fā)明化合物Ia-o和IIa-o治療引起的大鼠血栓減重(i土SDmg)<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>n=10;生理鹽水劑量3ml/kg;尿激酶劑量20000IU/kg;Ia-o劑量10nmol/kg;IIa-o劑量10/miol/kg。a)與NS相比，pO.01;b)與NS相比pO.OOl。試驗(yàn)例2按照試驗(yàn)例1的方法，測定化合物3S-2-(Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氫昨啉-3-甲酰基-Arg-Gly-Asp陽Val-OH(IIf)在1x1(Xsmol/kg、lxl(T9mol/kg和1x1(T1。mol/kg三種劑量下的溶血栓活性，結(jié)果見表2。表2化合物IIf量效關(guān)系數(shù)據(jù)劑量1X10—smol/kg1x10-9mol/kglxl(T1()mol/kg血栓減重19.10±2.18a13.47±1.01b6.87±0.65注『lO;a)與1x10—9mol/kg劑量組相比，p<0.01;b:與1><10—9mol/kg劑量組相比，p<0.01。權(quán)利要求1、通式I的化合物其中，AA1選自Ser，Val或Phe殘基；當(dāng)AA3為Arg殘基時(shí)，AA2選自Ala、Gly或Gln殘基，或AA2不存在；或者AA2和AA3均不存在。2、通式II的化合物其中，AAi選自Ser，Val或Phe殘基；當(dāng)AA3為Arg殘基時(shí)，益2選自Ala、Gly或Gln殘基，或AA2不存在；或者A^和A&均不存在。3、一種制備權(quán)利要求1所述通式I化合物的方法，包括(1)按照常規(guī)方法分別制備下述三種四肽Arg-Gly-Asp-Ser-0H、Arg-Gly-Asp-Va1-0H、Arg-Gly-Asp-Phe-0H;將上述三種四肽的N-端和側(cè)鏈分別用保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)；(2)按照常規(guī)方法制備3S-四氫-3_咔啉-3-羧酸，然后芐基化制備得到3S-四氫-P-咔啉-3-羧酸節(jié)酯；(3)按照常規(guī)方法分別制備C-端和側(cè)鏈保護(hù)的下述5種短肽Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Pro-Ala化ys-OH;(4)按照常規(guī)方法分別將N-端和側(cè)鏈保護(hù)的Arg-Gly-Asp-Ser-OH、Arg-Gly-Asp-Val-OH或Arg-Gly-Asp-Phe-OH連接到3S-四氫-P-咔啉-3_羧酸芐酯的2位氮上、脫去芐酯基；分別把C-端和側(cè)鏈保護(hù)的Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Arg-Pro-Ala-Lys-OH或Pro-Ala-Lys-OH連接到3S-四氫-P-咔啉-3-羧酸的3-羧基上、脫去所有保護(hù)基，得到通式I化合物。4、一種制備權(quán)利要求2所述通式II化合物的方法，包括(1)按照常規(guī)方法分別制備下述三種四肽Arg-Gly-Asp-Ser-OH、Arg-Gly-Asp-Val-0H、Arg-Gly-Asp-Phe-OH;將上述三種四肽的C-端和側(cè)鏈用保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)；(2)按照常規(guī)方法制備3S-四氫-P-咔啉-3-羧酸，然后芐基化制備得到3S-四氫-P-咔啉-3-羧酸芐酯；(3)按照常規(guī)方法分別制備N-端和側(cè)鏈保護(hù)的下述5種短肽Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、Gln-Arg_Pro_Ala_Lys_OH、Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-0H、Arg-Pro-Ala-Lys-0H、Pro-Ala-Lys-OH;(4)按照常規(guī)方法先分別將N-端和側(cè)鏈保護(hù)的Gly-Arg_Pro_Ala-Lys-0H、Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-0H、Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-0H、Arg-Pro-Ala-Lys-0H或Pro-Ala-Lys-0H連接到3S-四氫-P-咔啉-3-羧酸芐酯的2位氮上、脫去芐酯基；再分別把C-端和側(cè)鏈保護(hù)Arg-Gly-Asp-Ser-0H、Arg-Gly-Asp-Val-0H或Arg-Gly-Asp-Phe-0H連接到3S-四氫-3-咔啉-3-羧酸的3-位羧基上、脫去所有保護(hù)基，得到通式II化合物。5、按照權(quán)利要求3或4所述制備方法，其特征在于所述的3S-四氫-P-咔啉-3-羧酸由L-色氨酸與甲醛縮合制備得到。6、一種治療溶血栓的藥物組合物，由有效量的權(quán)利要求1所述的通式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體或輔料組成。7、一種治療溶血栓的藥物組合物，由有效量的權(quán)利要求2所述的通式n化合物和藥學(xué)上可接受的載體或輔料組成。8、權(quán)利要求1所述的通式I化合物在制備溶血栓藥物中的用途。9、權(quán)利要求2所述的通式II化合物在制備溶血栓藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明公開了具有溶血栓活性的通式I和通式II化合物，其制備方法以及它們作為溶血栓劑的應(yīng)用。本發(fā)明采用大鼠頸動(dòng)靜脈旁路插管血栓模型上分別評價(jià)了通式I化合物以及通式II化合物的溶血栓活性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明通式I化合物以及通式II化合物均具有優(yōu)秀的溶血栓活性，臨床上可作為溶血栓劑應(yīng)用。文檔編號A61K38/08GK101318993SQ200710100028公開日2008年12月10日申請日期2007年6月4日優(yōu)先權(quán)日2007年6月4日發(fā)明者崔國輝,彭師奇,敏溫,明趙申請人:北京大學(xué)