專利名稱：皮膚填充劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種皮膚填充劑組合物。本發(fā)明的特征在于，所述皮膚 填充劑由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、交聯(lián)葡聚糖、羥丙基甲基纖維素 (HPMC)和生理鹽水組成。
背景技術(shù)：
人體的軟組織通過(guò)含有膠原質(zhì)、彈性蛋白等蛋白質(zhì)和粘多糖的細(xì)胞 外基質(zhì)保持其結(jié)構(gòu)。然而，由于先天性因素或外部的沖擊、疾病因素等 原因發(fā)生軟組織缺損時(shí)，在相應(yīng)的部位注入生物體組織或合成高分子化 學(xué)物質(zhì)使軟組織擴(kuò)張，從而復(fù)原或矯正其形態(tài)。通常將類似于皮膚組織 的成分注入到特定部位使軟組織擴(kuò)張而改善皺紋或矯正輪廓，用于這種 作用的物質(zhì)通常稱作皮膚填充劑或填充劑。這種皮膚填充劑根據(jù)作用機(jī) 理分為以下兩種形態(tài)。 一種是直接擴(kuò)張?bào)w積而起到增擴(kuò)效果的皮膚填充 劑，這種皮膚填充劑的主要成分為膠原質(zhì)或透明質(zhì)酸等物質(zhì)。另一種皮 膚填充劑成分類似于交聯(lián)葡聚糖，其能夠部分起到直接增擴(kuò)體積的作用， 并在一定時(shí)間內(nèi)引起異物反應(yīng)，通過(guò)長(zhǎng)期或永久性誘導(dǎo)自身膠原質(zhì)的形 成而起到增擴(kuò)效果。此外，同時(shí)具有這兩種形態(tài)作用機(jī)理的物質(zhì)包括聚 甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。
適宜的皮膚填充劑要求具備以下幾個(gè)條件，即不能從動(dòng)物身上提取、 迅速體現(xiàn)效果并能長(zhǎng)期持續(xù)、成本低并可自然而舒適地增擴(kuò)體積。
目前廣泛使用的皮膚填充劑大多是各種以膠原質(zhì)或透明質(zhì)酸為主成 分的產(chǎn)品。主成分為膠原質(zhì)的皮膚填充劑有主成分為豬膠原質(zhì)的 EVOLENCE 30 (Co舊ar LifeScience公司的皮膚填充劑商標(biāo)名)、主成分為 牛膠原質(zhì)的Zyderm或Zyplast (以上為Inamed公司的皮膚填充劑商標(biāo)名)、 主成分為人膠原質(zhì)的CosmoDerm或CosmoPlast(以上為Inamed公司的皮 膚填充劑商標(biāo)名)。主成分為透明質(zhì)酸的皮膚填充劑有Rofilan(Rofil/Philoderm公司的皮膚填充劑商標(biāo)名)、Perlane和Restylane (以上為 Medicis/Q-Med AB公司的皮膚填充劑商標(biāo)名)、Teosyal (Teoxane SA公司 的皮膚填充劑商標(biāo)名)、Surgiderm (Corneal Laboratoire公司的皮膚填充劑 商標(biāo)名)等。然而，以膠原質(zhì)或透明質(zhì)酸為主成分的皮膚填充劑相對(duì)于其 昂貴的價(jià)格，效果的持續(xù)時(shí)間太短，因此它們?cè)谂R床上的實(shí)際使用受到 限制。
另外，效果持續(xù)時(shí)間稍長(zhǎng)的產(chǎn)品有以透明質(zhì)酸和交聯(lián)葡聚糖(DEAE sephadex)為主成分的MATRIDEX (BioPolymer GmbH & Co.KG公司的皮
膚填充劑商標(biāo)名)。關(guān)于以透明質(zhì)酸和交聯(lián)葡聚糖粒子為主成分的皮膚填 充劑，將其注入到體內(nèi)就立即出現(xiàn)增擴(kuò)體積效果，透明質(zhì)酸經(jīng)過(guò)6至12 個(gè)月就得以分解與吸收，而且因交聯(lián)葡聚糖的刺激而生成的自身膠原質(zhì) 填補(bǔ)其空間。透明質(zhì)酸利用表皮和真皮之間的細(xì)胞間質(zhì)成分粘合細(xì)胞， 并起到細(xì)胞間的潤(rùn)滑作用。適用注入用皮膚填充劑的透明質(zhì)酸是人工合 成的。但是透明質(zhì)酸也會(huì)在1年之內(nèi)得以分解而消失，1至2年之內(nèi)交聯(lián) 葡聚糖也會(huì)被全部分解而消失，因此皮膚填充劑的增擴(kuò)體積效果的維持 時(shí)間較短，而且由于添加了透明質(zhì)酸，皮膚填充劑的價(jià)格相當(dāng)昂貴。
相對(duì)于主成分為交聯(lián)葡聚糖的皮膚填充劑，具有更長(zhǎng)時(shí)間效果的產(chǎn) 品是以聚甲基丙烯酸甲酯為主成分的產(chǎn)品。聚甲基丙烯酸甲酯在人體內(nèi) 不被分解和吸收，并能長(zhǎng)期誘導(dǎo)自身膠原質(zhì)的生成。Artefill (Artes Medical公司的皮膚填充劑商標(biāo)名)就是主成分為聚甲基丙烯酸甲酯和膠 原質(zhì)的產(chǎn)品。上述的皮膚填充劑是通過(guò)提煉牛膠原質(zhì)成分使其形成液體 狀態(tài)之后，與聚甲基丙烯酸甲酯混合注入到真皮下，從而保持增擴(kuò)體積 效果。這種皮膚填充劑的優(yōu)點(diǎn)是注入時(shí)立即出現(xiàn)增擴(kuò)效果，而且因聚甲 基丙烯酸甲酯的刺激而生成的自身膠原質(zhì)能夠填充膠原質(zhì)在得以分解與 吸收時(shí)產(chǎn)生的空間，從而保持增擴(kuò)體積效果。但采用的膠原質(zhì)是牛的提 取物，是來(lái)源于動(dòng)物的，因此使用前必須經(jīng)過(guò)過(guò)敏皮試等預(yù)先處理，這 一點(diǎn)在臨床使用上形成較大障礙。此外，膠原質(zhì)成分的價(jià)格相當(dāng)昂貴， 因此在治療時(shí)給患者帶來(lái)較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并且在注入時(shí)人體內(nèi)發(fā)生的 分解與吸收過(guò)快(3至6周內(nèi)全部被吸收)，從而難以保證由新生成的膠原 質(zhì)所帶來(lái)的保持體積效果。

發(fā)明內(nèi)容
為解決上述以往的皮膚填充劑中存在的問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提 供一種新型的皮膚填充劑組合物，從而可通過(guò)注射將皮膚填充劑注入到 真皮下，能保持使用部位的迅速增擴(kuò)，又不含有牛膠原質(zhì)，無(wú)須在治療 前進(jìn)行過(guò)敏反應(yīng)檢查等預(yù)先處理。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種新型的皮膚填充劑組合物，它與主 要成分為膠原質(zhì)或透明質(zhì)酸的以往皮膚填充劑不同，不易在體內(nèi)得以分 解和吸收，并更長(zhǎng)期穩(wěn)定地保持治療后的增擴(kuò)體積效果，同時(shí)與以往的 皮膚填充劑相比，可以大幅度降低成本。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的特征在于，所述皮膚填充劑由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、 交聯(lián)葡聚糖、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和生理鹽水組成。尤其是，本發(fā) 明的皮膚填充劑由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和交聯(lián)葡聚糖以1: 0.25~10 的體積比混合而成，它們的混合物占總體積的20~70%，生理鹽水占總體 積的30~80%，并且對(duì)于每1 cc的由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、交聯(lián)葡 聚糖和生理鹽水組成的混合物，添加5 40 mg的羥丙基甲基纖維素 (HPMC)。
聚甲基丙烯酸甲酯是皮膚填充劑組合物的主要成分，它是直徑為 30 120(im的微圓球體，這個(gè)大小能夠不被巨噬細(xì)胞捕食，而且在組織內(nèi) 可誘導(dǎo)周邊的纖維化，不易向周邊移動(dòng)。將聚甲基丙烯酸甲酯注入到皮 膚后，直接增擴(kuò)體積而具有增擴(kuò)效果，同時(shí)不被人體吸收而長(zhǎng)期或永久 性誘導(dǎo)體內(nèi)纖維原細(xì)胞的膠原質(zhì)合成，從而生成的自身膠原質(zhì)包住聚甲 基丙烯酸甲酯，使各微圓球體得以膠囊化而填補(bǔ)皺紋或凹陷部位。
本發(fā)明皮膚填充劑的另一組成成分為交聯(lián)葡聚糖(例如，DEAE sephadex等，sephadex是Pharmacia Fine Chemicals公司的商標(biāo)名)，它是 表面帶有(+)電荷的直徑為30 12(^m大小的微圓球體。將其注入到組織 內(nèi)，它的一部分直接增擴(kuò)體積，而且不被巨噬細(xì)胞捕食，并在體內(nèi)一定
時(shí)間內(nèi)引起異物反應(yīng)，誘導(dǎo)自身膠原質(zhì)的生成，從而實(shí)現(xiàn)增擴(kuò)效果。
本發(fā)明中聚甲基丙烯酸甲酯和交聯(lián)葡聚糖以1: 0.25 10的體積比混 合最為適宜，如果聚甲基丙烯酸甲酯的比例相對(duì)較高，那么難以注入皮 膚填充劑，而如果交聯(lián)葡聚糖的比例相對(duì)較高，那么會(huì)存在使注入的填 充劑變硬的問(wèn)題。
如果將總體積設(shè)為100，那么在本發(fā)明的皮膚填充劑組合物中，聚 甲基丙烯酸甲酯和交聯(lián)葡聚糖的混合物的體積優(yōu)選為20~70%，其余的皮 膚填充劑成分為生理鹽水，也可使用經(jīng)過(guò)消毒處理的水來(lái)代替生理鹽水。 另外，使用生理鹽水或消毒處理過(guò)的水時(shí)，為調(diào)節(jié)pH值，可添加乳酸或 磷酸鹽等酸或堿。
羥丙基甲基纖維素的作用是使聚甲基丙烯酸甲酯和交聯(lián)葡聚糖的混 合物保持凝膠狀態(tài)而易于注入皮膚填充劑。每1 cc的聚甲基丙烯酸甲酯、 交聯(lián)葡聚糖和生理鹽水組成的混合物中，根據(jù)治療情況適當(dāng)添加5 40 mg 的羥丙基甲基纖維素。
此外，與羥丙基甲基纖維素具有相同功能的物質(zhì)有羧甲基纖維素鈉、 聚氨基葡萄糖、聚乙二醇(PEG)、聚乳酸羥乙酰胺(PLGA)、透明質(zhì)酸、 聚乙烯醇(PVA)等，當(dāng)然這些物質(zhì)可代替羥丙基甲基纖維素添加到本發(fā)明 的皮膚填充劑組合物中。
使用本發(fā)明的皮膚填充劑組合物進(jìn)行治療時(shí)，無(wú)須在皮膚上割出切 口之后再進(jìn)行操作，而經(jīng)注射向真皮下注入皮膚填充劑，因此不留疤痕， 并在使用部位迅速賦予任意形態(tài)。另外，因不含有可能會(huì)產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng) 的牛膠原質(zhì)，從而在治療前無(wú)須進(jìn)行過(guò)敏反應(yīng)檢查等預(yù)先處理，對(duì)臨床 使用非常有利。此外，不同于透明質(zhì)酸，本發(fā)明的皮膚填充劑組合物在 體內(nèi)不會(huì)得以分解和吸收，因此更能長(zhǎng)期穩(wěn)定地保持治療的增擴(kuò)體積效 果，而其價(jià)格與以往的皮膚填充劑相比，可降低到原來(lái)的1/10~1/30。
權(quán)利要求
1.一種皮膚填充劑組合物，其特征在于，其由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、交聯(lián)葡聚糖、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和生理鹽水組成。
2. —種皮膚填充劑組合物，其特征在于，其由聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA)和交聯(lián)葡聚糖以1: 0.25 10的體積比混合而成，它們的混合物 占總體積的20~70%，生理鹽水占總體積的30 80%，并且對(duì)于每1 cc的 由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、交聯(lián)葡聚糖和生理鹽水組成的混合物，添 加5~40 mg的羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種皮膚填充劑組合物，尤其涉及一種經(jīng)注射注入到體內(nèi)就可迅速賦予任意形態(tài)、在治療前無(wú)需進(jìn)行過(guò)敏皮試等預(yù)先處理、并更能長(zhǎng)期穩(wěn)定地保持因治療引起的增擴(kuò)體積效果的皮膚填充劑組合物。本發(fā)明的皮膚填充劑由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、交聯(lián)葡聚糖、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和生理鹽水組成。
文檔編號(hào)A61L27/60GK101199871SQ20071009763
公開日2008年6月18日 申請(qǐng)日期2007年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月13日
發(fā)明者曹康善 申請(qǐng)人:曹康善