專利名稱：治療尖銳濕疣的藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療尖銳濕疣的兩種連用藥物制劑。特別涉及一種治 療尖銳濕疣的透吸式藥物制劑及涂敷式藥物制劑。前者用于消除病變損害。 后者用于清除殘余病毒、重建人體免疫機能、并預防復發(fā)。二者連用效果 極佳。
背景技術：
尖銳濕疣(CA)典型皮損為生殖器或肛周等潮濕部位出現(xiàn)丘疹，乳頭 狀、菜花狀或雞冠狀肉質贅生物，表面粗糙角化。組織病理表現(xiàn)為顆粒層 和棘層上部細胞有明顯空泡形成,空泡細胞大、胞漿顏色淡，中央有大而顏 色深的核。真皮水腫、毛細血管擴張、周圍有較致密的慢性炎癥細胞浸潤。 組織中血管內皮生長，表皮細胞的過度增殖、真皮毛細血管增多并伴有管 腔擴張是CA顯著的病理學特征。
人類尖銳濕疣是由人類乳頭瘤病毒(HPV)感染引起的一種性傳播疾 病。HPV有多種類型，引起本病的主要類型為HPV1、 2、 6、 11、 16、 18、 31、 33及35型等，其中長期感染HPV16和18型容易引發(fā)女性宮頸癌。 典型皮損為生殖器或肛周等潮濕部位出現(xiàn)丘疹，乳頭狀、菜花狀或雞冠狀 肉質贅生物，表面粗糙角化。
近年來，我國性傳播疾病流行病學數(shù)據表明在病種的構成比之中，尖 銳濕疣已占第二位，突顯出其防治工作的重要性。
g前尖銳濕疣的治療有手術切除、冷凍療法、激光治療、電灼治
療、高頻電刀、微波治療、p-射線治療以去除病變組織。療效很好，但需 要技術和設備，術后疼痛，傷口愈合需時，有一定的復發(fā)率。
抗癌藥5-氟脲嘧啶(5-F U)、秋水仙鹼、爭光霉素或平陽霉素也用于 治療尖銳濕疣，副作用大，療效不高，復發(fā)率高。
足葉草脂(鬼臼毒素P。d。phyll。t。xirO外搽是國外用于本病治療的首選藥， 易復發(fā)，且有很多缺點，如對周圍組織破壞性大，使用不當可引起局部潰 瘍。毒性大，主要表現(xiàn)為惡心、腸梗阻、白細胞及血小板減少，心動過速、 尿閉或少尿。
疣迪，是我國近年全國銷售量最大的治療尖銳濕疣的著名外用藥物。被 譽為「國家藥監(jiān)局批準治療尖銳濕疣的第一個國藥」、「國際衛(wèi)生組織 推薦治療尖銳濕疣的一線療法」、「國家衛(wèi)生部推薦做為治療尖銳濕疣的 首選藥物」、「《國家基本藥物》皮膚類抗病毒唯一入選藥物」。但是， 由于其主要起治療作用的成份是鬼臼毒素。生產商和經銷商不得不在藥 品說明書中告誡使用者[腔道內(口腔、陰道、尿道、直腸)尖銳濕疣切 勿使用]，以免引起吸收中毒的嚴重后果。這樣，就極大地限制了其使用范 圍，收窄了其適用范圍。
酞丁胺霜劑、皰疹凈軟膏外涂。無環(huán)鳥苷口服或用其軟膏外用、a-干 擾素每日注射300萬單位，每周用藥五天，或干擾素300萬單位注入疣體基 部等等，均無確實療效。
最近十年，我國發(fā)明專利公開了很多有效的由中草藥組成的外用藥物 治療尖銳濕疣方法，見專利檢索。
我國2002年8月28日公開的CN1365664A號發(fā)明專利「一種去除 人體贅生物的藥物及其制備法」，是超高濃度的95.26-96%三氯乙酸。發(fā)
明人廣泛用于五官科、外科、婦科、皮膚科、腫瘤科、醫(yī)學美容、性病科
等各方面有關治療工作中。該藥物制作，需18次至24次將100克三氯乙 酸加到100毫升的水中溶解。治療尖銳濕疣，須先用2。/。利多卡因麻醉。 第1次治療與第2次治療相隔3天，第2次治療與第3次治療相隔7天， 第3次與第4次相隔6天，然后相隔10天清除復發(fā)疣體，計26天。治療 各科病人1072例(其生殖器尖銳濕疣202例)有效率百分之一百。
來自北卡洛來納Carolinas醫(yī)學中心的Bhojwani醫(yī)師報告三氯醋 酸(或稱三氯乙酸、TCA，腐蝕收斂藥)治療，可以改變某些宮頸癌高危病 人的人類乳頭樣病毒(HPV)的感染病程。
因此，需要使用一些能夠有效逆轉宮頸病變的方法來改善對這些婦女 的治療措施。上述婦女在第一次陰道鏡檢查時，隨機接受濃度為85%的 TCA或生理鹽水(安慰劑)治療。共有67名婦女失訪，91名婦女完成研究， 后者平均年齡26歲。使用TCA與病毒負荷降低有關，TCA組中71%病 例的病毒負荷降低，而安慰劑組只有40%(P=0.03)。
Gardasil宮頸癌疫苗美國上市。2006年6月8日，美國食品與藥品管 理局(FDA)正式批準美國默克公司生產的Gardasil宮頸癌疫苗上市，疫苗 的臨床使用對象主要是9至26歲的女性。這是世界上第一種腫瘤疫苗。 人乳頭狀瘤病毒(HPV)疫苗Gardasil (加德西)用于預防HPV 6、 11、 16 和18型感染引起的宮頸癌、生殖道癌前病變和生殖器疣。這是第一個預防 上述疾病的HPV疫苗，被批準用。Gardasil是一種重組疫苗,不含活病毒, 在6個月內注射3次。4項共納入21000名16 26歲婦女的研究結果顯示， 在感染HPV6、 11、 16和18型前預防接種，Gardasil預防婦女的宮頸、陰 道、外陰癌前病變和生殖器疣幾乎100。/。有效，但感染HPV后再注射
Gardasil無效，表明在接觸HPV前的預防接種的重要性。Gardasil對較不
常見的HPV型也無預防作用。
此前，國外曾有報道，甘草酸苷對hiv陽性患者單個血細胞培養(yǎng)的hiv病 毒復制有顯著的抑制作用，并對艾滋病后的免疫有支持作用。
由以上可見，尋求更高效的治療和預防復發(fā)的方法，既有現(xiàn)實需求， 乂有一定的技術基礎。
國內、外的足葉草脂類或其它抗癌藥治療疣的普遍缺陷，難以滲透疣 表面之角化層。加入水楊酸，有些改善，但也同時擴散損傷周圍皮膚。疣 死后再釋出藥物，局部出現(xiàn)嚴重潰瘍，水腫，劇烈疼痛。且以抗癌藥治療 還不是癌腫的疣，有點過份。
眾所周知，三氯乙酸(Trichloroaceticacid)是高度吸濕、水溶性的有機酸， 也是強力的蛋白質沉淀劑，與蛋白質結合后很穩(wěn)定不再分離。與疣體表面 的蛋白質結合后也就很穩(wěn)定，變成一層自我阻隔的屏障再難滲入內部。三 氯乙酸是低毒化學物質，對周圍組織無毒，但對疣的療效也欠佳。
目前還沒有人把三氯乙酸和薄荷醇和氮酮類化合物三者聯(lián)合組成制 劑，用以外搽去除尖銳濕疣。
目前還沒有人把甘草酸和納米銀抗菌抗病毒水溶液和尿素和氮酮類化 合物四者聯(lián)合組成制劑，在去除疣體之后，用以清除病毒與增強免疫，預 防復發(fā)。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的技術問題是如何填補現(xiàn)有技術的上述空白，提供兩種 不會損傷正常組織，使用方便、有效的治療尖銳濕疣的連用藥物制劑。
為解決上述技術問題，本發(fā)明用于治療尖銳濕疣的透吸式藥物制劑， 包括30-80%重的三氯乙酸同系物、2%重的水溶性氮酮類化合物、1%重的 薄荷醇和余量的水，所述氮酮類化合物包括氮酮、月桂氮卓酮、新氮酮及
其衍生物；所述三氯乙酸同系物包括三氯乙酸、冰醋酸及其衍生物。 作為優(yōu)化，所述氮酮類化合物為新氮酮。 作為優(yōu)化，所述三氯乙酸同系物為三氯乙酸。
本發(fā)明用于治療尖銳濕疣的涂敷式藥物制劑，包括0.2%重的甘草酸、 2%重的水溶性氮酮類化合物、10%重的尿素、2%重的納米銀水溶液和余量 的水；所述氮酮類化合物包括氮酮、月桂氮卓酮、新氮酮及其衍生物，其 中納米銀水溶液的質量濃度》50ppm。
作為優(yōu)化，納米銀水溶液濃度為200PPM。注現(xiàn)有納米銀水溶液一 般不超過50000ppm。
作為優(yōu)化，所述氮酮類化合物為新氮酮。
本發(fā)明人在上世紀八十年代初就注意到三氯乙酸治疣的問題，想方設
法加強其滲入性能。初用滲皮劑二甲基亞砜(DMSO)與三氯乙酸配伍，終 閔二甲基亞砜有助于油溶性藥物的溶解和滲透，而無助于加強水溶性的三 氯乙酸的透皮力；直至近年有了薄荷醇和氮酮才解決了三氯乙酸治疣的問 題。
于近三年，本發(fā)明應用1。/。薄荷醇、2%氮酮(或月桂氮卓酮或新氮酮〉 和30-80%三氯乙酸、水四者混合后，所得高度互溶、高效透皮透粘膜制 劑用于臨床治療。薄荷醇及氮酮溶解尖銳濕疣表層角質，帶同三氯乙酸滲 越屏障，進入疣體。進入疣體之三氯乙酸則發(fā)揮其強力的蛋白質沉淀劑的 性能，與疣內之蛋白質結合令疣體內一切細胞(包括其內之HPV病毒)和
組織凝固死亡搽藥一分鐘，可見疣體開始逐漸變白、變硬、縮小，五分 鐘可出現(xiàn)全效。又由于疣體水份含量遠高于疣外的正常組織，三氯乙酸高 度的吸水性，三氯乙酸親疣組織力遠大于親疣外正常組織力，進入疣內就 再也不會跑到外邊去。只要在搽藥的過程中，不搽疣外，周圍的正常組織 就不會有三氯乙酸，正常組織就絲毫不受影響。完成搽藥數(shù)分鐘后，疣體 干燥，周圍正常組織干燥，無須任何隔離和保護。又由于薄荷醇的麻醉止 痛作用，令患者舒適無痛。這樣的結果，由薄荷醇、氮酮類化合物、三氯 乙酸同系物共組的制劑，因為對尖銳濕疣具有強大的親和力和選擇性，只 對疣體及疣內的病毒有特效的殺滅去除效果；對疣體以外的人體組織和器 官無任何毒性。本發(fā)明可以廣泛應用于任何器官組織，如皮膚、陰莖、 尿道、陰道、子宮頸、肛門、直腸、口腔、喉部、鼻腔等器官和部位的尖 銳濕疣的治療，收到對尖銳濕疣高療效、對正常組織器官無毒性無損傷的 臨床治療效果。到目前為止，除本發(fā)明之外，這是國內、國外其它治療尖 銳濕疣的外用藥物，所未能達到的效果。
在使用了前者——透吸式藥物制劑后，進一步用后者——涂敷式藥物 制劑涂敷患處，可以清除病毒與增強免疫，預防復發(fā)，在實踐中達到了預 期目的。
具體實施例方式
下面對結合具體實施方式
對本發(fā)明作進一步說明 實施例一
1、取30克三氯乙酸、2克水溶性氮酮、l克薄荷醇，溶入67ml蒸餾 水中搖勻，即得本發(fā)明用于治療尖銳濕疣的透吸式藥物制劑，以下簡稱A方劑。
2、 取0.2克甘草酸、2克水溶性氮酮、10克尿素、2克濃度質量為50ppm 納米銀水溶液，溶入85.8ml蒸餾水中搖勻，即得本發(fā)明用于治療尖銳濕疣 的涂敷式藥物制劑，以下簡稱B方劑。
3、 取生殖器尖銳濕疣17例，龜頭珍珠樣丘疹2例，以藥棉纖球飽吸 A方劑后，涂搽疣疹，至疣體變白、變硬、收縮、出現(xiàn)許多尖刺而定型為 度。通常搽藥后一分鐘后疣體開始變化，五分鐘左右定型。次日再以藥液 涂搽數(shù)次。直徑小于3mm的搽兩天已足。直徑在4mm-10mm搽三天已足。 直徑在11mm-20mm之間的須搽藥四天。待2-3天疣體脫落，對殘根及漏 搽的微細小疣補搽讓其全部脫落。
然后發(fā)給患者B方劑藥液，讓其回家自搽疣體脫落處及周圍區(qū)域，每 曰--次連續(xù)十日，以預防復發(fā)。19例結果全部治愈，未見復發(fā)。 實施例二
1、 取80克三氯乙酸、2克水溶性氮酮、l克薄荷醇，溶入17ml蒸餾 水中搖勻，得A方劑。
2、 按實施例一中的第2步所述原料配比、方法制備B方劑。
3 、取生殖器尖銳濕疣22例，傳染性軟疣2例，珍珠樣丘疹2例，尖 銳濕疣合并珍珠樣丘珍l例。用A方劑涂搽，涂藥方法同上。待 疣體脫落之后，繼用B方劑讓患者返家自搽10天。結果27例全 部治愈，未見復發(fā)，與實施例l療效無差別。
1、 取50克三氯乙酸、2克月桂氮卓酮、1克薄荷醇，溶入47ml 蒸餾水中搖勻，得A方劑。
2、 按實施例一中的第2步所述原料配比、方法制備B方劑。
3、取生殖器尖銳濕疣12例(其中1例疣體堵塞尿道口 )，尖銳濕疣 合并傳染性軟疣1例，傳染性軟疣2例。用A方法涂搭，涂藥
方法同上。待疣體脫落之后，繼用B方劑讓患者返家自搽10天。 結果15例全部治愈，未見復發(fā)，與實施例1、實施例2療效無差別。
實施例四-
1、 取50克三氯乙酸、2克水溶性新氮酮、1克薄荷醇，溶入47ml
蒸餾水中搖勻，得A方劑。
2、 按實施例一中的第2步所述原料配比、方法制備B方劑。
3、 取生殖器尖銳濕疣4例，肛門尖銳濕疣1例(有直徑5mm-20mm
疣體16個，其中4個長在脫出肛外的內痔之上)，尋常疣1例。 涂藥方法同上。待疣體脫落之后，繼用B方劑讓患者返家自搽 10天。結果6例全部治愈，未見復發(fā)，與實施例l、實施例2、 實施例3之療效無差別。肛門疣之病例搽藥三天，第四天來診 前疣已大半脫落，干硬有尖刺如小松果。整個療程患者無痛感， 疣體周圍之正常皮膚無損傷，同平常無異。最初兩日只在痔瘡 疣體上搽藥，痔瘡無變化。后兩天用藥液搽痔瘡，即變白、硬 化、萎縮，再待四天后痔瘡無痛脫落。 實施例一至四，總共67例治療結果，全部治愈未見復發(fā)。以上四個實
施例，是本發(fā)明過程中，在過去三年期間，按時間順序所發(fā)生的經歷之實
錄，并非是最好的實施例。
用月桂氮卓酮或其他氮酮類衍生物代替上述氮酮或新氮酮，重復上述
實施例，所得結果無實質差別。用冰醋酸或其他衍生物代替上述三氯乙酸，
重復上述實施例，所得結果無實質差別。略！
尖銳濕疣病有一個稱之為「亞臨床」問題1980年，Reid發(fā)現(xiàn)對尖銳 濕疣的患者經用3%醋酸液濕敷后，能見到原來外觀正常的皮膚粘膜上肉 眼所完全見不到的損害。免疫組化和病理活檢證實這些損害是HPV所致的 尖銳濕疣亞臨床感染。若朝尖銳濕疣方向發(fā)展則會進一步發(fā)展成尖銳濕疣。 這些亞臨床感染廣布于肉眼可見的宏觀疣體之周圍。本發(fā)明之上述四個實 施例的實際操作程序，均先用方劑A去除肉眼所見的臨床上的宏觀疣體， 需時3-8天；待疣體脫落之后，繼用B方劑讓患者返家自搽IO天而結束療 程。
應用A方劑與B方劑同時同日施行。每日的治療先以A方劑藥液涂搽 疣疹，至疣體變白、變硬、收縮、出現(xiàn)許多尖刺而定型。進而以B方劑藥 液涂搽疣體周圍區(qū)域，效果最佳。
據有關研究，70%的子宮頸癌是人類乳頭瘤病毒(HPV)感染引起的， 本發(fā)明提供的治療尖銳濕疣的A方劑、B方劑也可用治療子宮頸癌前病變， 使用與上述方法相同，略。
權利要求
1.一種用于治療尖銳濕疣的透吸式藥物制劑，包括30-80％重的三氯乙酸同系物、2％重的水溶性氮酮類化合物、1％重的薄荷醇和余量的水，所述氮酮類化合物包括氮酮、月桂氮卓酮、新氮酮及其衍生物；所述三氯乙酸同系物包括三氯乙酸、冰醋酸及其衍生物。
2、 根據權利要求1所述的用于治療尖銳濕疣的透吸式藥物制劑，其特 征在于所述氮酮類化合物為新氮酮。
3、 根據權利要求1或2所述的用于治療尖銳濕疣的透吸式藥物制劑，其特征在于所述三氯乙酸同系物為三氯乙酸。
4、 一種用于治療尖銳濕疣的涂敷式藥物制劑，包括0.2%重的甘草酸、 2%重的水溶性氮酮類化合物、10%重的尿素、2%重的納米銀水溶液和 余量的水；所述氮酮類化合物包括氮酮、月桂氮卓酮、新氮酮及其衍生
5、 根據權利要求4所述的用于治療尖銳濕疣的涂敷式藥物制劑，其特 征在于納米銀水溶液濃度為200ppm。
6、 根據權利要求4或5所述的用于治療尖銳濕疣的涂敷式藥物制劑， 其特征在于所述氮酮類化合物為新氮酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療尖銳濕疣的兩種連用藥物制劑。本發(fā)明要解決的技術問題是如何提供兩種不會損傷正常組織，使用方便、有效的治療尖銳濕疣的連用藥物制劑。本發(fā)明透吸式藥物制劑包括30-80％重的三氯乙酸同系物、2％重的水溶性氮酮類化合物、1％重的薄荷醇和余量的水，所述氮酮類化合物包括氮酮、月桂氮卓酮、新氮酮及其衍生物；所述三氯乙酸同系物包括三氯乙酸、冰醋酸及其衍生物。本發(fā)明涂敷式藥物制劑包括0.2％重的甘草酸、2％重的水溶性氮酮類化合物、10％重的尿素、2％重的納米銀水溶液和余量的水。使用二者先后涂敷患處，可以清除病毒與增強免疫，預防復發(fā)，在實踐中達到了預期目的。
文檔編號A61P31/00GK101366717SQ20071002975
公開日2009年2月18日 申請日期2007年8月17日 優(yōu)先權日2007年8月17日
發(fā)明者譚國梁 申請人:譚國梁