專(zhuān)利名稱(chēng)::2-{[2-(取代的氨基)乙基]磺?;鶀乙基n,n,n’,n’-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明涉及2-{[2-(取代的氨基)乙基]石黃酰基}乙基N,N,N',N'-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯,包含它們的藥物組合物,它們的制藥用途,以及它們的制備和在它們制備中的中間體。
背景技術(shù):
:PCT公開(kāi)號(hào)WO95/098654皮露了以下化學(xué)式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>和它們的酰胺、酉旨、以及鹽,其中L是吸電子離去基團(tuán);SX是-S(K))畫(huà)、-S(=0)2-、-S(=NH)-、-S(=0)(=NH)-、-S+(C廣C6》克基)-、-Se(=0)-、-Se(=0)2-、-Se(=NH>、或-Se(-O)(-NH)畫(huà),或是-0-C(=0)-、或-HN-C一O)-;R1、R2以及R3各自獨(dú)立地是H或互不干擾取代基;n是O、1或2;H2NCH(CH2)m—HOOC(CH2)mH—H2NH(CH2)mCONHCH2—Y選自由600H、NH2、COOH、以及HOOC(CH2)mHCONHCH2—NH2組成的組,其中m是1或2;以及AAc是通過(guò)肽鍵連接于該化合物的剩余部分的氨基酸。認(rèn)為這些化合物對(duì)于選擇性治療靶組織是有用的藥物,其包含相容的谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)同工酶,并同時(shí)提高骨髓中粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞的水平。披露的針對(duì)L的實(shí)施方式包括那些實(shí)施方式,其產(chǎn)生對(duì)于不想要的細(xì)胞具有細(xì)胞毒性的藥物,包括氨基磷酸酯和二氛基碌酸酯芥子。這些化合物之一具有以下化學(xué)式HOOC它在本申請(qǐng)中稱(chēng)作TER286并被命名為y-谷氨?;?oc-氨基-(3-((2-乙基-^^^',^'-四(2'-氯)乙基氨基磷酸面旨)磺?;?丙酰-(11)-(-)-苯基甘氨酸。該化合物,以后稱(chēng)作TLK286,具有非轉(zhuǎn)化的CAS名稱(chēng)L個(gè)谷氨?;?3-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧基]乙基]磺?;鵠-L-丙氨酰-2-苯基-(2R)-甘氨酸。作為中性化合物,其推薦的國(guó)際非
專(zhuān)利名稱(chēng):是canfosfamide;以及作為它的鹽酸加成鹽,它的美國(guó)認(rèn)可的名稱(chēng)是canfosfamide鹽酸鹽(canfosfamidehydrochloride)。Canfosfamide以及其鹽是抗癌化合物,其通過(guò)GSTPl-l的作用、以c.o=IJ.及通過(guò)GSTAl-l力o以激活,以釋放細(xì)胞毒性二氨基磷酸酯芥子部分。在體夕卜,canfosfamide已顯示出在M6709人結(jié)腸癌細(xì)胞系(選擇用于對(duì)阿霉素的抗性)和MCF-7人乳腺癌細(xì)胞系(選擇用于對(duì)環(huán)磷酰胺的抗性)中更有效,和它們的親代細(xì)胞系相比,兩者均過(guò)度表達(dá)GSTPl-1;并且在M7609的小鼠異種移植物((基因)工程化為具有高、中、4氐水平的GSTP1-1)中,canfosfamide鹽酸鹽的歲文力正相關(guān)于GSTPl畫(huà)l的水平(Morganetal.,"Tumorefficacyandbonemarrow-sparingpropertiesofTER286,acytotoxinactivatedbyglutathioneS-transferase",CancerRes.,58,2568-2575(1998》。目前正在用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、以及結(jié)腸直腸癌的多種臨床試驗(yàn)中對(duì)鹽酸Canfosfamide進(jìn)4亍評(píng)估。已證明,在非小細(xì)胞肺癌和卵巢癌患者中顯著的單藥抗腫瘤活性和存活的改善,以及在結(jié)腸直腸癌和乳&泉癌中的單藥抗腫瘤活性。來(lái)自體外細(xì)胞培養(yǎng)和腫瘤活檢的證據(jù)表明,canfosfamide對(duì)于鉑、紫杉醇、以及阿霉素(Rosarioetal.,"CellularresponsetoaglutathionetransferasePl-1activatedprodrug",A/o入尸/"rw"co/"58,167-174(2000))是非交叉耐藥的,并且對(duì)于吉西他濱也是非交叉耐藥的。用canfosfamide鹽酸鹽治療的患者顯示非常低的臨床顯著的血液學(xué)毒性的發(fā)病率。PCT公開(kāi)號(hào)WO95/09865還4皮露了中間體,其是以下4匕學(xué)式的化合物以及它們的酰胺、酯、以及鹽,其中L是吸電子離去基團(tuán);S+是S或S承是-S(:O)-、-S(=0)2-、-S(=NH)-、-S(=0)(=NH)-、-S+(C,-C6烷基)-、-Se(=0)-、-Se(=0)2-、-Se(=NH)-、或-SeCO)—NH)-,或是-0-C(=0)-、或-HN-C(,國(guó);R1、RS以及RS各自獨(dú)立地是H或互不干擾取代基;n是0、1或2;H2NCH(CH2)rirHOOC(CH2)mCj;H—H2NCH(CH2)mCONHCH2-Y選自由ioOH、NH2、COOH、HOOC(CH2)m<pHCONHCH2—以及NH2妾且成的纟且,其中m是1或2;以及AAC是通過(guò)肽鍵連接于化合物的剩余部分的氨基酸。PCT/^開(kāi)號(hào)WO01/834964皮露了以下化學(xué)式的化合物其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>X是鹵素原子;Q是O、S、或NH;以及R是氫、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的芳基、或可選取^f戈的雜芳基,或是R'CO-、R'NHCO-,R'S02-、或R/NHS02-,其中R'是氫、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基;或R-Q—起是氯;以及它們的作為抗腫瘤劑。PCT/>開(kāi)號(hào)WO2005/118601"披露了以下^f匕學(xué)式的化合物RoP一n:、rAB其中C每個(gè)R獨(dú)立地是氫、Cw烷基、或-CH2CH2X,其中每個(gè)X獨(dú)立地是C1、Br、C卜6鏈烷石黃酰氧基(alkanesulfonyloxy)、鹵基-C卜6鏈烷磺酰氧基、或用最多達(dá)三個(gè)取代基可選取代的苯磺酰氧基,其中取代基選自囟基、Cw烷基、卣基-Cw烷基、Cw烷氧基、或鹵基烷氧基,只要在每個(gè)二氨基磷酸酯基團(tuán)中至少兩個(gè)R'是-CH2CH2X;omp-9Io-5-r,n、r-CL=or、n/r:ro-CO2Co.or,、r-p=o1r、n/rR:r/n、ohpio-Ir、/rols19R'是可選取代的烷基、可選取代的雜烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、或可選取代的雜芳烷基;以及R"是可選取代的鏈烷二基、可選取代的雜鏈烷二基、可選取代的芳烴二基、可選取代的芳烴二烷基、可選取代的雜芳烴二基、或可選取代的雜芳烴二烷基,以及它們的鹽,作為4元腫瘤劑。以下化學(xué)式的化合物02OHO^^S\X^0—{Ln(ch2CH26|)2N(CH2CH2CI)2在PCT7>開(kāi)號(hào)WO2005/118601的第38頁(yè)#皮4皮露為化合物16A。美國(guó)專(zhuān)利申i青第60/588436號(hào),PCT^^開(kāi)號(hào)為WO2005/118601,4皮露了以下化學(xué)式的化合物osoHO^^S\^0-"(CH2CH2CI)2,^"^^^^0-卜N(CH2CH2CI)2l(l(CH2CH2CI)2和〉N(CH2CH2CI)2作為在第26頁(yè)的化合物13AA和14AA。Jain等人在"Sulfonyl-containingaldophosphamideanaloguesasnovelanticancerprodrugstargetedagainstcyclophosphamide畫(huà)resistanttumorcelllines",/AfedC/ze附"47(15),3843-3852(2004)中才皮露了以下化學(xué)式的一系列磺?;一被姿狨R3R4據(jù)說(shuō)這些化合物借助于(3-消除自發(fā)地釋放磷酰胺芥子,并且在體外相對(duì)于V-79中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞比相應(yīng)的磷酰胺芥子更有效。據(jù)i兌某些4匕合物在CD2F1小鼠中相對(duì)于P388/0(野生)和P388/CPA(耐環(huán)磷酰胺)白血病細(xì)胞系顯示出才及好的體內(nèi)抗肺瘤活性。因此希望開(kāi)發(fā)化學(xué)和制藥學(xué)方面簡(jiǎn)單的(容易合成和配制的)抗癌藥物,其具有,口canfosfamide—沖羊好或更好的'放力和安全性。
發(fā)明內(nèi)容在第一方面,本發(fā)明提供了化學(xué)式A的化合物以及它們的酉吏力o成鹽,其中每個(gè)R獨(dú)立地是曱基、乙基、丙基、或異丙基,或者-NR2一起是1-吡咯烷基或l-咪咬基。在第二方面,本發(fā)明提供了藥物組合物,其包含本發(fā)明的第一方面的化合物。在第三方面,本發(fā)明^是供了治療癌癥的方法,其中通過(guò)單獨(dú)或連同其它抗癌療法給予本發(fā)明的第一方面的化合物或本發(fā)明的第二方面的藥物纟且合物。在第四方面,本發(fā)明提供了用來(lái)制備本發(fā)明的第一方面的化合物的方法、以及在該方法中的中間體。具體實(shí)施例方式定義"酸加成鹽"在題目為"本發(fā)明的化合物"的部分加以描述。"治療有效量"是指這樣的量,當(dāng)給予人用來(lái)治療癌癥時(shí),其足以實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥的治療。人體的癌癥的"治療"包括以下一種或多種(1)限制/抑制癌癥的生長(zhǎng),即,限制/阻止其發(fā)展,(2)減少/防止癌癥的擴(kuò)散,即,減少/防止轉(zhuǎn)移,(3)減輕癌癥,即,引起癌癥消退,(4)減少/防止癌癥的復(fù)發(fā),以及(5)緩解癌癥的癥狀。"復(fù)合療法"是指在癌癥化療期間給予本發(fā)明的第一方面的化合物和另一種抗癌療法。這樣的復(fù)合療法可以涉及在給予另一種抗癌療法之前、期間、和/或以后給予本發(fā)明的第一方面的化合物。本發(fā)明的第一方面的化合物的給予可以在時(shí)間上與另一種抗癌療法的給予分開(kāi)最長(zhǎng)達(dá)^t周,并且可以在其之前或以后,-f旦更通常地本發(fā)明的第一方面的化合物的給予將在最長(zhǎng)達(dá)48小時(shí)內(nèi)、以及最通常在不到24小時(shí)內(nèi)伴隨另一種抗癌療法的至少一個(gè)方面(如給予一個(gè)劑量的化療藥物、分子l巴向治療劑、生物治療劑、或》t射療法)。"另一種抗癌療法"是這樣的抗癌療法,其并不是用本發(fā)明的第一方面的化合物進(jìn)行的治療。這樣的"另一種抗癌療法"包括化療;分子革巴向療法;生物療法;以及》丈射療法。這些療法是可作為單一療法或在復(fù)合療法中所用的那些療法?;熕幬锇?舌烷化劑,包括烷基石黃酸酯如白消安,吖丙"定書(shū)f生物如謹(jǐn)^,派,氮芥子如苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、雌莫司汀(雌二醇氮芥)、異環(huán)磷酰胺、雙氯乙基甲胺、美法侖(苯丙氨酸氮芥)、以及烏拉莫司汀(嘧啶苯芥),亞硝基脲如卡莫司汀、洛莫司汀、以及鏈脲佐菌素,三氮烯如氮烯n米胺、丙卡巴肼、和替莫唑胺(temozolamide),以及鉑化合物如順鉑、卡賴(lài)、奧沙利柏、沙鉑、以及吡鉑(picoplatin);抗代i射藥,包4舌葉酸拮抗劑如曱氨蝶呤、培美曲賽(permetrexed)、雷替曲塞、以及三曱曲沙,嘌呤類(lèi)似物如克4立屈濱、氯脫氧腺苷、氯法4i濱、氟達(dá)拉濱、巰。票f令、噴司他丁、以及石克鳥(niǎo)噤呤,嘧咬類(lèi)似物如阿扎胞苷、卡培他濱、阿糖胞苷、依達(dá)曲沙、氟尿香、氟尿。密t定、吉西4也濱、以及曲沙4也濱;天然產(chǎn)物,包括抗腫瘤抗生素如博來(lái)霉素、放線菌素D、光輝霉素、絲裂霉素、米托蒽醌、泊非霉素,以及蒽環(huán)霉素如道諾霉素(包括道諾霉素脂質(zhì)體(liposomaldaunorubicin))、阿霉素(包括阿霉素脂質(zhì)體)、表柔比星、^f尹達(dá)比星、以及戊柔比星,13酶如L-天冬酰胺酶和PEG-L-天冬酰胺酶,樣史管聚合物穩(wěn)定劑如紫杉烷類(lèi)紫杉醇(taxanespaclitaxel)和多西他賽,有絲分裂抑制劑如長(zhǎng)春花屬生物石咸長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新石成、長(zhǎng)春地辛、以及長(zhǎng)春瑞濱,拓樸異構(gòu)酶l抑制劑如喜樹(shù)堿伊立替康和托泊替康,以及拓樸異構(gòu)酶II抑制劑如安吖啶、依托泊苷、以及替尼泊苷;激素和激素拮抗劑,包括力,激素如氟曱睪酮和睪內(nèi)酯,抗雄激素如比卡魯胺、環(huán)丙孕酮、氟他胺、以及尼魯米特,芳香酶抑制劑如氨魯米特、阿那曲哇、依西美坦、福美坦、以及來(lái)曲唾,皮質(zhì)類(lèi)固醇如地塞米爭(zhēng)〉和潑尼;^,雌激素如己烯辨i酚,抗雌激素如氟維司群、雷洛昔芬、他莫昔芬、以及托瑞米芬(toremifine),LHRH激動(dòng)劑和拮抗劑如布舍瑞才木、戈舍瑞才木、亮丙立德(leuprolide)、以及曲普瑞林,黃體酮如醋酸甲羥孕酮和醋酸曱地孕酮,以及曱狀腺激素如左甲狀腺素和碘塞羅寧;以及其它制劑,包括六甲蜜胺、三氧化二砷、硝酸鎵、羥基脲、左旋咪唑、米托坦、奧曲肽、丙卡巴肼、蘇拉明、沙利度胺、來(lái)那度胺,光動(dòng)力學(xué)化合物如曱氧沙林和卟吩姆鈉,以及蛋白酶體抑制劑如硼替佐米。分子靶向治療劑包括功能性治療劑,包括基因治療劑,反義治療劑,酪氨酸激酶抑制劑如鹽酸埃羅替尼、吉非替尼、曱磺酸伊馬替尼、以及司馬沙尼,以及基因表達(dá)調(diào)節(jié)劑如類(lèi)一見(jiàn)黃素(retinoids)和rexinoids,侈'H口阿達(dá)帕林、貝沙羅汀、反式維生素A酸、9-順維生素A酸、以及N-(4-羥基苯基)維曱酰胺;表型定向治療劑,包4舌單克隆抗體如阿侖單抗、貝伐單抗、西妥昔單抗、替伊莫單抗、利妥昔單纟元、以及曲妥^朱單4元,免疫毒素如吉妥珠單抗奧佐米星,以及放射免疫結(jié)合物如1311-托西莫單抗;以及癌癥疫苗。生物治療劑包括干擾素如干擾素-0t2a和干擾素-0t2b,以及白細(xì)月包介素^。阿;也白介素、;也尼白介素(denileukindiftitox)、以及奧普瑞白介素。除用來(lái)抵抗癌細(xì)胞的這些制劑以外,抗癌療法包括使用保護(hù)劑或佐劑,其包括細(xì)月包4呆護(hù)劑如氨石粦汀、右雷佐生(dexrazoxane)、以及美司#),膦酸鹽如帕米膦酸鹽和唑來(lái)膦酸,以及刺;敫因子々口依泊汀、darbeopetin、非才各司亭、PEG-非才各司亭、以及沙格司亭。本發(fā)明的第一方面的化合物可以與其結(jié)合的癌癥復(fù)合治療方案包4舌涉及4吏用兩種或更多種抗癌療法(:沆癌劑)的所有方案,如在上述4殳落至中所提及的那些,可選地包括保護(hù)劑和佐劑如在上述段落中所提及的那些;以及可以將本發(fā)明的第一方面的化合物加入現(xiàn)有的已知用于治療各種癌癥的抗癌方案,如在ChabnerandLongo,eds.,"CancerChemotherapyandBiotherapy:PrinciplesandPractice",3rded.(2001)、以及Skeel,ed.,"HandbookofCancerChemotherapy",6thed.(2003)(均來(lái)自LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,Pennsylvania,U.S.A)中所才是及的方案;并且用于抗癌療法、尤其是化療的方案可以參見(jiàn)萬(wàn)維網(wǎng)站如由theNationalCancerInstitute(www.cancer.gov)、theAmericanSocietyforClinicalOncology(www.asco.org)、以及theNationalComprehensiveCancerNetworkfwww.nccn.org)戶斤纟*護(hù)(maintained)的刃卩些網(wǎng)3占。許多復(fù)合化療方案在本^支術(shù)領(lǐng)域是已知的,如鉑化合物和紫杉烷類(lèi)的組合,例如卡鉑/紫杉醇,卡培他濱/多西他賽,"Cooper方案",氟尿嘧。定-左旋咪唑,氟尿嘧啶-亞葉酸,曱氨蝶呤-亞葉酸,以及那些用縮寫(xiě)詞表示的方案ABDIC、ABVD、AC、ADIC、AI、BACOD、BACOP、BVCPP、CABO、CAD、CAE、CAF、CAP、CD、CEC、CF、CHOP、CHOP+利妥昔單抗、CIC、CMF、CMFP、CyADIC、CyVAD1C、DAC、DVD、FAC、FAC國(guó)S、FAM-S、FOLFOX-4、FOLFOX-6、M-BACOD、MACOB-B、MAID、MOPP、MVAC、PCV、T-5、VAC、VAD、VAPA、VAP-Cyclo、VAP-II、VBM、VBMCP、VIP、VP等?;熀头肿忧虔煼ā⑸锆煼?、以及放射療法的結(jié)合在本
技術(shù)領(lǐng)域:
也是眾所周知的;包括療法如曲妥珠單抗+紫杉醇,單獨(dú)或進(jìn)一步結(jié)合卡鉑,用于某些乳腺癌,以及用于其它癌癥的許多其它這才羊的方案;以及"Dublin方案"和"Michigan方案",兩者均用于食管癌,以及用于其它癌癥的許多其它這樣的方案。"包含"或"含有"以及它們的語(yǔ)法上的變形是指包括而不是限制并且用來(lái)^見(jiàn)定存在所陳述的組分、組、步驟等但并不排除存在或添加其它組分、組、步驟等。因此,"包含"并不意味著"由...組成"、"基本上由…組成"、或M又由…組成";以及,例如,"包含"一種^匕合物的藥物組合物必須含有該化合物,但還可以包含其它活性組分和/或I武形劑。^^發(fā)明的化合物在第一方面,本發(fā)明提供了化學(xué)式A的化合物以及它們的酸加成鹽,其中每個(gè)R獨(dú)立地是甲基、乙基、丙基、或異丙基,或者-NR2一起是吡咯烷-1-基或哌啶-1-基。本發(fā)明的典型化合物是那些化合物,其中每個(gè)R獨(dú)立地是曱基、乙基、或異丙基;以及其中每個(gè)R是相同的;以及其中-NR2是二甲基氨基(化合物1A)、二乙基氨基(化合物2A)、二異丙基氨基(化合物3A)、吡咯烷-l-基(化合物4A)、或哌咬-l-基(化合物5A),以及它們的酸力口成鹽。化學(xué)式A的化合物的酸加成鹽(例如,藥用可接受的酸加成鹽)包括在本發(fā)明中并且可用于在本申請(qǐng)中所描述的組合物、方法、以17及應(yīng)用。適宜鹽是當(dāng)與無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、石克酸、硝酸、磷酸、以及氯磺酸)或有才幾酸(例如乙酸、丙酸、草酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、丙二酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、和醋尿酸,以及鏈烷磺酸或芳烴石黃酸如曱磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸,取代的苯磺酸如氯苯磺酸和甲苯磺酸,萘磺酸和取代的萘磺酸,萘二磺酸和取代的萘二磺酸,以及樟腦磺酸)反應(yīng)以形成化合物的胺基團(tuán)的酸加成鹽時(shí)所形成的那些鹽。上述鹽優(yōu)選用藥用可4妄受的酸形成。關(guān)于藥用鹽、它們的選擇、制備、以及應(yīng)用的廣泛討論參見(jiàn)侈寸^口,StahlandWermuth,eds.,"HandbookofPharmaceuticallyAcceptableSalts",(2002),VerlagHelveticaChimicaActa,Ztirich,Switzerland?;衔锏闹苽淇梢酝ㄟ^(guò)以下步驟方便地制備化學(xué)式A的化合物:(1)制備化學(xué)式B的碌u代乙基二氨基磷酸酯B,接著將石克化物氧化成相應(yīng)的i風(fēng)[方法l-如合成實(shí)施例1至6中所i兌明的];或(2)制備2-[(2-羥乙基)》黃酰基]乙基iV,A^A^,iV'-四(2-氯乙基)-二氨基磷酸酯,接著將羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)與化學(xué)式R2NH的胺進(jìn)行反應(yīng)[方法2-如在合成實(shí)施例2中所說(shuō)明的]。方法1:^下f斤示:18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>氧化(例如用過(guò)氧酸)可選的酸加成鹽形成在方法1的第一步艱《中,通過(guò)與2-X-乙基N,N,N'N'-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯(其中X是離去基團(tuán)如Cl,Br,C,—6鏈烷磺酰氧基,鹵基-Q-6鏈烷磺酰氧基,或用最多達(dá)三個(gè)取代基可選取代的苯磺酰氧基,其中取代基選自卣基,Cw烷基,囟基-Cw烷基,C,.3烷氧基,或鹵基-Cw烷氧基,如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、4-溴苯磺酰氧基(4-bomobenzenesulfoxy)、或4-甲苯石黃酰氧基)進(jìn)行反應(yīng)將2-(NR2)-乙石克醇轉(zhuǎn)化成厶U厶(NR2)乙基]石克基》乙基iV,iV;7V',A^四0氯乙基)二氨基磷酸酯。一種典型的步驟涉及用極性溶劑如水、鏈烷醇、二曱基曱酰胺、或四氫吹喃,以及堿如氫氧化物、醇鹽、氟化物、或氫化物、或一又胺或酰胺石咸,來(lái)處理2-(NR2)-乙石危醇,以形成石克醇鹽陰離子,接著加入二氨基磷酸酯。二氨基磷酸酯的離去基團(tuán)X的硫醇鹽置換會(huì)產(chǎn)生2-([2-(NR2)乙基]硫基〉乙基WA/;7V',;V'-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯。2-(二甲基氨基)乙硫醇和2-(二乙基氨基)乙硫醇均可容易地商購(gòu)獲得(作為鹽酸鹽)。當(dāng)?shù)貌坏?-(NR2)-乙硫醇時(shí),則可以通過(guò)某種方法加以制備,如2-(NR2)-乙基鹵化物[反應(yīng)圖解中示出的是氯化物]與硫脲進(jìn)行反應(yīng)以制備2-(NR2)-乙基-異硫脲,如果需要,其可以^皮分離為酸加成鹽。當(dāng)用石咸處理2-(NR2)-乙基異石克脲時(shí)則在溶液中形成相應(yīng)的2-(NR2)-乙硫醇鹽,并且獲得的溶液可以直接用于形成2-{[2-(NR2)乙基p?;狄一?V",iV,Ar',7V'-四(;2-氯乙基)二氨基磷酸酯。一種典型的步驟涉及在高溫下用低級(jí)鏈烷醇如乙醇中的硫脲處理2-(NR2)-乙基氯鹽酸鹽。冷卻以后,異碌L脲;兄淀為二鹽酸鹽,其可以通過(guò)過(guò)濾加以分離。將異硫脲懸浮在低級(jí)鏈烷醇中并用堿處理以形成石危醇鹽陰離子,4妄著加入二氨基石粦酸酯。二氨基石粦酸酯的離去基團(tuán)X的硫醇鹽置換會(huì)產(chǎn)生2-{[2-(NR2)乙基]硫基}乙基7V,W,7V'-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯。在方法1的第二步驟中,將2-{[2-(NR2)乙基]硫基}乙基7V,iV,7V',iV'-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯氧化成相應(yīng)的2-{[2-(NR2)乙基]磺酰基}乙基7V,W,iV'-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯??梢酝ㄟ^(guò)在將碌"匕物氧化成石風(fēng)的4支術(shù)領(lǐng)域中已知的任何方法來(lái)進(jìn)4亍這種氧化作用,如4吏用過(guò)S爽(過(guò)羧酸(peroxycarboxylicacid))、過(guò)石危酸鹽、過(guò)硼酸鹽、過(guò)氧4匕物、臭氧、亞石與酰試劑(iodosylreagent)、囟素等。在4吏用過(guò)酸的情況下,一種典型的步艱《涉及在降^[氐的溫度下將2-([2-(NR2)乙基]石克基〉乙基iV;iV,iV',iV'-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯溶解于溶劑如二氯甲》克、乙酸、或乙酸異丙酯,4妄著加入過(guò)量的過(guò)酸(例如過(guò)乙酸)。在使得胺氮氧化作用最小化的條件下進(jìn)行氧化作用,如通過(guò)在足夠低pH的條件下進(jìn)行氧化作用,以將胺穩(wěn)定為銨陽(yáng)離子。以下示出方';去2:20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>氧化(例如用過(guò)氧酸)可選的酸加成鹽形成。在方法2的第一步驟中,通過(guò)與2-X-乙基JV,iV,7V',7V'-四(2-氯乙基)二氨基^粦酸酯(其中X相同于在段落的方法1的第一步驟中所描述的)進(jìn)行反應(yīng)將2-巰基乙醇轉(zhuǎn)化成2-{[2-(羥基)乙基]硫基}乙基7V,A/;iV',W-四(2-氯乙基)二氨基石舞酸酯。可以通過(guò)4十對(duì)方法1的第一步驟所描述的任<可方法來(lái)進(jìn)4亍上述反應(yīng)。在方法2的第二步驟中,將2-{|>(羥基)乙基]硫基}乙基AUVJV7V'-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯氧化成2-{[2-(羥基)乙基]磺酰基)乙基iv;iv,;v',iv'-四p-氯乙基)-二氨基磷酸酯??梢酝ㄟ^(guò)在段落中針對(duì)方法1的第二步驟所描述的任何方法來(lái)進(jìn)行上述氧化作用;然而,在方法2中并沒(méi)有胺氧化的危險(xiǎn)。21在方法2的第三步驟中,通過(guò)與石黃酸肝,優(yōu)選產(chǎn)生強(qiáng)離去基團(tuán)的石黃酸酐,如三氟甲^黃酸酐、氟磺酸酐、或五氟苯磺酸酐,進(jìn)行反應(yīng)來(lái)酯化2-{[2-(羥基)乙基]磺?;鶀乙基7V,7V,iV',7V'-四(2-氯乙基)-二氨基磷酸酯的羥基基團(tuán)。通常,將2-{[2-(羥基)乙基]磺?;鶀乙基7V,A^7V',iV'-四(2-氯乙基)-二氨基磷酸酯溶解于非親核的,優(yōu)選低沸點(diǎn)溶劑中,如二氯甲烷,然后在例如0。C下加入酐。如果需要的話,可以分離磺酸酯,但它更方便地直接用于下一步驟。在方法2的第四步驟中,用過(guò)量的R2NH置換:石黃酸酯。通常,將過(guò)量的胺加入來(lái)自第三步驟的溶液并使反應(yīng)進(jìn)行至完成。通過(guò)將含水酸加入反應(yīng)混合物、除去有機(jī)層、用弱石成(如固體NaHC03)中和、再提取2-([2-(NR2)乙基]硫基)乙基iV,7V,iV',iV'-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯進(jìn)入有機(jī)溶劑、以及除去該溶液,來(lái)方《更地分離2-{[2-(NR2)乙基]硫基}乙基AUV,7V',iV'-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯。利用形成酸加成鹽的
技術(shù)領(lǐng)域:
中技術(shù)人員熟知的技術(shù),并通過(guò)與適當(dāng)酸的反應(yīng),可以將化學(xué)式A的化合物轉(zhuǎn)化成酸加成鹽??梢赃x擇所使用的酸和反應(yīng)條件以產(chǎn)生這樣的酸加成鹽,其是藥用可接受的并且具有方《更用于分離和配制的形成,如固體形式(例如,無(wú)定形的或結(jié)晶的)。藥物組合物和給予本發(fā)明的第二方面涉及藥物組合物,該藥物組合物包含本發(fā)明的第一方面的4b合物以及可選的藥用可4妄受f武形劑??梢酝ㄟ^(guò)適合于待治療的受試者和受試者病癥特性的任何途徑來(lái)給予本發(fā)明的第一方面的化合物。給予途徑包括注射給予,其包括靜脈注射、腹腔注射、肌內(nèi)注射、以及皮下注射,通過(guò)透粘膜或透皮遞送,通過(guò)局部施加,鼻腔噴霧劑,栓劑等,或可以口服給予。藥物組合物可以可選地是脂質(zhì)組合物、乳濁液、用來(lái)穿過(guò)粘月莫纟合予藥物的組合物,或透皮組合物。用于這些給予方法的每一種的適宜纟且合物可以參見(jiàn),例^(口,Gennaro,ed.,"Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy",20thed.(2000),LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,Pennsylvania,U.S.A.。典型的纟且合物4夸是口月良的或用于靜脈輸注的溶液。典型的劑型將是用于口服的片齊'J(包括包衣片劑和"膠嚢形片劑")或膠嚢劑(包括硬膠嚢和"軟膠嚢"),用于靜脈輸注的溶液,以及用于重建為靜脈輸注溶液的固體(尤其是冷凍干燥粉末)。耳又決于所期望的給予方式,藥物組合物可以具有固體、半固體或液體劑型的形式,優(yōu)選為適合于單次纟會(huì)予精確劑量的單位劑型。除有效量的活性組分以外,組合物還可以包含適宜的藥用可^妄受賦^形劑,其包括佐劑,該佐劑促進(jìn)將活性化合物加工成可以制藥上使用的制劑。"藥用可接受賦形劑"是指賦形劑或賦形劑的混合物,其并不干護(hù)C活性組分的生物活性的有效性并且其對(duì)于要纟合予的宿主沒(méi)有毒性。對(duì)于固體組合物,?!芬?jiàn)賦形劑包括,例如,藥品級(jí)的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸4美等。藥理上可給予的液體組合物可以,例如,通過(guò)下述方法加以制備將如本文所描述的活性化合物和可選的藥物佐劑溶解、分散(以及其它方式等)在賦形劑中,如水、鹽水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等,乂人而形成溶液或懸浮液。如果需要的話,要給予的藥物組合物還可以包含少量的非毒性輔助賦形劑如濕潤(rùn)或乳化劑、pH緩沖劑等,例如,乙酸鈉、單月桂山梨坦、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油酸酯等。對(duì)于口服,組合物將一般采用片劑或膠嚢劑的形式,或它可以是含水或非含水溶液、混懸劑或糖漿劑。片劑和膠嚢劑是優(yōu)選的口服形式。用于口服使用的片劑和膠嚢劑將一般包括一種或多種常用的賦形劑如乳糖和玉米淀粉。還通常加入潤(rùn)滑劑,如硬脂酸鎂。當(dāng)使用液體混懸劑時(shí),活性劑可以結(jié)合于乳化和懸浮賦形劑。如果需要的話,還可以加入增香劑、著色劑和/或甜^^未劑。用于加入口服組合物的其它可選的賦形劑包括防腐劑、懸浮劑、增稠劑等。可注射藥物組合物可以被制備成常規(guī)形式,作為液體溶液或混懸劑、適合于在注射以前增溶或懸浮在液體中的固體形式、或作為乳濁液或脂質(zhì)組合物。無(wú)菌可注射組合物還可以是在非毒性胃腸道外用稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射;容液或懸浮液。在可以采用的可接受載體和溶劑中有水、林格氏液以及等滲氯化鈉溶液。此外,無(wú)菌的固定油、脂肪酸酯或多元醇常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。本發(fā)明的藥物組合物還可以^皮配制成用于胃腸道外給予的冷凍干燥散劑??梢栽凇嚼粲们巴ㄟ^(guò)加入水或其它主要含水介質(zhì),然后進(jìn)一步用適宜的稀釋劑加以稀釋來(lái)重建散劑。液體組合物通常是經(jīng)緩沖的、等滲的水溶液。適宜的稀釋劑的實(shí)例是等滲鹽水溶液、含水5%的葡萄4唐;容液、以及緩沖乙酸鈉或乙酸銨溶液??梢约尤胨幱每?妾受固體或液體U武形劑以增強(qiáng)或穩(wěn)、定該《且合物,或方Y(jié)更該組合物的制備。通常,本發(fā)明的藥物組合物:故包裝在容器中并帶有標(biāo)記或說(shuō)明書(shū)或兩者,其i兌明藥物組合物在治療癌癥方面的應(yīng)用。除本發(fā)明的化合物之外,藥物組合物還可以另外包含一種或多種其它藥理活性劑。這些另外的活性劑將通常可用于治療癌癥,或用于增強(qiáng)本發(fā)明的化合物對(duì)癌癥的治療。4吏用化合物的方法24本發(fā)明的第一方面的化合物具有抵抗人癌細(xì)胞系的活性,如在以下體外和體內(nèi)實(shí)施例中所證明的,因此^皮認(rèn)為可用作人癌癥化療藥物,用于治療人癌癥。因此,本發(fā)明的第三方面包括治療人類(lèi)癌癥的方法,其中通過(guò)給予人治療有效量的本發(fā)明的第一方面的化合物、或本發(fā)明的第二方面的藥物組合物而進(jìn)行治療;以及包括本發(fā)明的第一方面的化合物在制造用于治療人類(lèi)癌癥的藥劑中的應(yīng)用??蛇x地,這些方法進(jìn)一步包括用另一種抗癌療法對(duì)人進(jìn)4亍治療,如已經(jīng)常^見(jiàn)用于要治療的癌癥的療法。通過(guò)本發(fā)明的方法尤其可治療的癌癥是對(duì)凋亡i秀導(dǎo)劑感的癌癥,并且更具體的是那些表達(dá)或尤其過(guò)度表達(dá)一種或多種谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶同工酶的癌癥。當(dāng)用其它抗癌化合物或復(fù)合癌癥化療方案治療時(shí)表達(dá)或過(guò)度表達(dá)一種或多種谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶同工酶的癌癥尤其可以用本發(fā)明的方法加以治療。這樣的癌癥包括腦癌、乳月泉癌、膀胱癌、宮頸癌、結(jié)腸癌和直腸癌、食管癌、頭頸部癌、腎癌、肺癌、肝癌、卯巢癌、胰腺癌、前列腺癌、以及胃癌;白血病如ALL、AML、AMML、CLL、CML、CMML、以及多毛細(xì)胞白血??;霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤;間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤;以及骨與l欠組織肉瘤。尤其通過(guò)本發(fā)明的方法可以治療的癌癥包括-乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、以及非小細(xì)胞肺癌。給予人的本發(fā)明的第一方面的化合物(單獨(dú)或更通常地在本發(fā)明的第二方面的組合物中)的量應(yīng)是當(dāng)單獨(dú)《吏用時(shí)或當(dāng)連同另一種抗癌療法4吏用(如果連同另一種抗癌療法癥合予本發(fā)明的第一方面的化合物)時(shí)的治療有效量;以及類(lèi)似地,給予哺乳動(dòng)物的另一種抗癌療法的量(如果連同另一種抗癌療法給予本發(fā)明的第一方面的化合物)應(yīng)是當(dāng)連同本發(fā)明的第一方面的化合物-使用時(shí)的治療有效量。然而,當(dāng)在復(fù)合癌癥化療中給予時(shí),本發(fā)明的第一方面的化合物任一種的治療有效量和另一種抗癌療法的量可以各自小于如果單獨(dú)遞送給人時(shí)的治療有效量。雖然在癌癥療法中通常使用各種療法的最大耐受劑量,4旦當(dāng)所使用的療法具有共同毒性或一種療法增強(qiáng)另一種療法的毒性時(shí)則減小劑量。由于沒(méi)有canfosfamide例如與若干常用化療藥物的交叉抗藥性、并且其相對(duì)缺少臨床上的嚴(yán)重毒性,尤其是其缺少臨床上嚴(yán)重的血液學(xué)毒性,所以預(yù)計(jì)將以基本上為它們的最大耐受劑量(作為單制劑)來(lái)給予本發(fā)明的第一方面的化合物,并且不需要減小另一種抗癌療法的量。因此,本發(fā)明的第一方面的化合物、或本發(fā)明的第二方面的藥物組合物用于治療需要這種治療的人的癌癥,其中通過(guò)i^予治療有效量的所選化合物或組合物。本發(fā)明的化合物的治療有效量為10畫(huà)10,000mg/m2,例如,30-3000mg/m2或100-1000mg/m2。給藥間隔可以是1-35天;例如,約500-1000mg/m2,間隔為l-5周,尤其是間隔為1、2、3、或4周,或具有更高的頻率,包括如一次/天的頻率,時(shí)間為若干(例如5或7)天,其中每2、3、或4周重復(fù)給藥,或恒速l敘注6-72小時(shí)的時(shí)間l殳,同才羊其中每2、3、或4周重復(fù)纟會(huì)藥。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)和本文4皮露的內(nèi)容,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易確定適宜的劑量和劑量頻率。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明給予本發(fā)明的化合物時(shí),預(yù)計(jì):沒(méi)有不可4妻受的毒理^文應(yīng)。用于其它抗癌療法(如果連同<吏用本發(fā)明的第一方面的化合物)的適宜的給藥方案(dosing)將是針對(duì)該療法已經(jīng)確立的給藥方案,如在萃殳落中所列文獻(xiàn)中所描述的。這樣的《合藥方案隨療法有很大的不同例如,卡培他濱(2500mg/m2口服)是每天給藥兩次,持續(xù)2周,并停止1周,曱磺酸伊馬替尼(400或600mg/天口服)是每天給藥,利妥昔單抗是每周給藥,紫杉醇(135-175mg/m、和多西他賽(60-100mg/m,是每周至每三周給藥,卡鉑(4-6mg/mL.min)是每3或4周給藥一次(雖然劑量可以分開(kāi)并經(jīng)數(shù)天給予),亞硝基脲烷化劑如卡莫司汀以每6周一次的頻率給藥??梢园疵恐艿念l率給予放射療法(或甚至將藥量分?jǐn)偯刻旖o予更小的劑量)。依靠個(gè)人知識(shí)和本申請(qǐng)^C露的內(nèi)容,對(duì)于鄉(xiāng)會(huì)定癌癥(givencancer)和疾病階段,癌癥治療領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠確定本發(fā)明的第一或第二方面的〗b合物的治療有效量以及另一種抗癌療法的治療有效量,而不需要過(guò)度的實(shí)-驗(yàn)。復(fù)合療法包括耳關(guān)合給予本發(fā)明的第一方面的化合物和鉑化合物如卡4白或順鈿,可選地進(jìn)一步連同吉西^f也濱或紫杉烷如多西他賽或紫杉醇;和吉西他濱;和紫杉烷;和蒽環(huán)霉素如阿霉素或阿霉素脂質(zhì)體;和奧沙利鉑,可選地進(jìn)一步連同卡培他濱或氟尿嘧。定/亞葉酸;以及和吉西他濱或柏化合物如卡柏或順柏,進(jìn)一步連同長(zhǎng)春花生物-成如長(zhǎng)春瑞濱。實(shí)施例以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的化合物的制備,以及它們?cè)陬A(yù)測(cè)性的體外和體內(nèi)抗癌測(cè)定中的活性。合成實(shí)施例通過(guò)有機(jī)化學(xué)的常規(guī)方法來(lái)制備本發(fā)明的化合物。參見(jiàn),例如,Larock,"ComprehensiveOrganicTransformations",(1989),Wiley-VCH,NewYork,NewYork,U.S.A.。通常4會(huì)照在本申;青中早先說(shuō)明的合成方案,可以合成本發(fā)明的化合物,如在以下實(shí)施例中所說(shuō)明的,或通過(guò)借助于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式改進(jìn)所說(shuō)明的合成。合成實(shí)施例1:制備2-{[2-(二異丙基氨基)乙基]磺酰基}-乙基A^V,iV',iV'-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯,化合物3A,作為其鹽酸鹽。2-{[2-(二異丙基氨基)乙基]硫基}乙基7\^^,^',^'-四(2-氯乙基)-二氨基磷酸酯。加熱2-(二異丙基氨基)乙基氯鹽酸鹽(1.0g,5.0mmol)和石危脲(380mg,5.Ommo1,1.0當(dāng)量)在乙醇(4mL)中的混合物至120。C,時(shí)間為5分鐘,然后使其冷卻至室溫。對(duì)形成的2-(二異丙基氨基)乙基異硫脲二鹽酸鹽的白色沉淀物進(jìn)行過(guò)濾,用乙醇洗滌,放置在包含曱醇(50mL)的圓底燒并瓦中,然后用氫氧化鈉(5.0mL的4M曱醇;容液,20mmo1,4.0當(dāng)量)加以處理。室溫下4覺(jué)4半混合物30分鐘,然后加入2-(4-溴苯石黃酰氧基)乙基A/",7V,iV',7V'-四(2-氯乙基)-二氨基磷酸酯(7.0mL的0.7M曱苯;容液,4.9mmol,0.98當(dāng)量)。室溫下攪拌混合物直到所有的2-(4-溴苯磺酰氧基)乙基〃A^iVAA'-四(2國(guó)氯乙基)-二氨基磷酸酯被消耗掉,如通過(guò)HPLC-ELSD(蒸發(fā)光散射才僉測(cè)法)所確定的。用1.0M含水H3PO4(水溶液)將混合物酸化至pH7并真空濃縮至粘稠的於漿。將淤漿溶解于乙酸乙酯(800mL)然后用5。/。的含水NaHC03(水溶液)(2x800mL)洗滌。分離有才幾層,用無(wú)水MgS04干燥,過(guò)濾,然后真空濃縮以產(chǎn)生作為透明油的2-{[2-(二異丙基氨基)乙基]硫基}乙基AUV,iV:iV'-四(2-氯乙基)-二氨基磷酸酯(2.3g,產(chǎn)率為86%)。2-{[2-(二異丙基氨基)乙基]磺?;鶀乙基〃iV,iV',A^四(2-氯乙基)-二氨基磷酸鹽酸鹽。在0。C下用三氟乙酸(1.6mL,21.5mmol,5.0當(dāng)量)處理2-{[2-(二異丙基氨基)乙基]硫基}-乙基iV,W,A^-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯(2.3g,4.3mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液,然后再在0。C下攪拌10分鐘。經(jīng)5分鐘加入過(guò)乙酸(726jiL的在乙酸中的32。/。/wt溶液,10.8mmo1,2.5當(dāng)量),然后《吏混合物升溫至室溫。持續(xù)攪拌直到等分部分的LC/MS分析表明2-{[2-(二異丙基氨基)乙基]硫基}乙基〃iV,7V',7V'-四(2-氯乙基)-二氨基磷酸酯完全轉(zhuǎn)化成2-{[2-(二異丙基氨基)乙基]磺酰基}乙基iV",M7V',7V'-四(:Z-氯乙基)二氨基磷酸酯(通常約2小時(shí))。用乙酸乙酯(800mL)稀釋反應(yīng)混合物,然后用0.2M含水Na2S204(7jc溶液)和飽和含水NaHC03(水溶液)的1:1混合物加以洗滌(2xS00mL)。分離有才/L層,用無(wú)水MgS04干燥,過(guò)濾,然后用過(guò)量鹽酸(4.0M,在二氧雜環(huán)己烷中)處理。真空濃縮獲得的混濁溶液以產(chǎn)生作為透明油的2-{[2-(二異丙基氨基)乙基]磺酰基}乙基A^A^iV',A^四(2-氯乙基)二氨基磷酸鹽酸鹽(2.53g,產(chǎn)率為100%)。MS(ES+):m/z=564[C18H39C14N304PS+H];&N嫩(CD3OD):5=1.44(t,J=6.3Hz,12H),3.41-3.52(m,8H),3.64-3.87(m,16H),4.53(q,J=5.5Hz,2H);31PNMR(CD3OD):S=18.01。合成實(shí)施例2:制備2-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]磺?;鶀乙基iV,7V,iV',iV'-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯,化合物4A,作為其鹽酸鹽。利用合成實(shí)施例1的步驟,從l-(2-氯乙基)p比咯烷鹽酸鹽制得2-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]磺?;鶀乙基7V,iV,A^V'-四(2-氯乙基)-二氨基磷酸酯。MS(ES十)m/z=536[C16H33C14N304PS+H];NMR(CD3OD):S=2.02-2.09(m,2H),2.15-2.22(m,2H),3.15-3.22(m,2H),3.42-3.53(m,8H),3.68-3.75(m,16H),4.51(dd,J=5.5,5.9Hz,2H);31PNMR(CD3OD):S=18.01。合成實(shí)施例3:制備2-{[2-(哌啶-1-基)乙基]磺?;鶀乙基AUV,W'-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯,化合物5A,作為其鹽酸鹽。利用合成實(shí)施例1的步驟,從l-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽制得2-{[2-(哌啶-1-基)乙基]磺?;鶀乙基iV,7V;iV',;V'-四(2-氯乙基)-二氨基磷酸酯。MS(ES+):m/z=548[C17H35C14N304PS+H];NMR(CD3OD):S=1.50-1.58(m,1H),1.74-1.88(m,3H),1.94-2.04(m,2H),3.04(t,J=3.1Hz,2H),3.41-3.52(m,8H),3.61-3.77(m,16H),4.51(dd,J=5.5,6.3Hz,2H)。合成實(shí)施例4:制備2-{[2-(二乙基氨基)乙基]磺?;鶀乙基A^V,U'-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯,化合物2A,作為其鹽酸鹽29向2-(二乙基氨基)乙硫醇鹽酸鹽(840g,5mmol)在曱醇(20mL)中的溶液中加入NaOH(3.8mL的4M曱醇溶液,15mmol,3當(dāng)量)和2-(4-溴苯,黃酰氧基)乙基iV,A^iV',iV'-四(2-氯乙基)-二氨基石岸酸酯(7.0mL的0.7M曱苯;容液,4.9mmol,0.98當(dāng)量)。在室溫下l覺(jué)拌混合物直到所有的2-(4-溴苯磺酰氧基)乙基W,7V',7V'-四P-氯乙基)二氨基磷酸酯被消耗掉,如通過(guò)HPLC-ELSD所確定的。用1.0M含水H3P04S臾^匕混合物至pH7然后真空濃縮至粘稠的淤漿。將淤漿溶解于乙酸乙酯(400mL),并用5%的含水NaHC03洗滌(2x400mL),然后用含7jcHC1洗滌(2x400mL)。合并酸')"生7JC層并用固體NaHC03使其達(dá)到pH>9,然后用乙酸乙酯提取(2x800mL)。分離乙酸乙酯溶液,用無(wú)水MgS04干燥,過(guò)濾,然后真空濃縮,以產(chǎn)生作為透明油的2-{[2-(二乙基氨基)乙基]硫基}乙基iV,A/;A^iV'-四0氯乙基)-二氨基磷酸酯(1.05g,產(chǎn)率為42%)。利用合成實(shí)施例1的步驟,將2-{[2-(二乙基氨基)乙基]-硫基}乙基WAUV',7V'-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯氧化成2-{[2-(二乙基氨基)乙基]磺?;鶀乙基7V,A/",iV',iV'-四(2-氯乙基)-二氨基磷酸酯并分離為鹽酸鹽。MS(ES+):m/z=536[CI6H35C14N304PS+H];&NMR(CD3OD):S=1.36(t,J=7,4Hz,6H),3.28-3.34(m,2H),3.40-3.50(m,10H),3.65-3.77(m,14H),4.51(dd,J=5.1,6.3Hz,2H);31PNMR(CD3OD):S=18.02。合成實(shí)施例5:制備2-{[2-(二曱基氨基)乙基]磺?;鶀乙基WA/;A^Ar-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯,化合物1A,作為其鹽酸鹽。利用合成實(shí)施例4的步驟從2-(二甲基氨基)乙硫醇鹽酸鹽制得2-{[2-(二甲基氨基)乙基]磺?;鶀乙基A/",A/;7V',7V'-四(2-氯乙基)-二氨基磷酸酯。MS(ES+):m/z=508[C14H31Cl4N3O4PS+H〗;HNMR(CD3OD):S=2.98(s,6H),3.30-3.31(m,4H),3.43-3.50(m,8H),3.66-3.77(m,14H),4.51(dd,J=5.1,6.7Hz,2H);31PNMR(CD3OD):S=18.08。合成實(shí)施例6:制備2-{[2-(二乙基氨基)乙基]石黃酰基}乙基iV,A/;7V',A^四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯,化合物2A,作為其檸檬酸鹽。2-{[2-(二乙基氨基)乙基]磺酰基}乙基^^,7^',^'-四(2-氯乙基)-二氨基磷酸酯。向裝備有頂置式攪拌器、溫度計(jì)、以及1L滴液漏斗的5L三頸燒瓶中加入2-(二乙基氨基)乙石克醇鹽酸鹽(170g,447mmol)。加入在甲醇(480mL)中的NaOH(42.0g,1.05mol)〉容液,然后在冰浴中將獲得的溶液冷卻至5。C。將2-(4-溴苯磺酰氧基)乙基MW,A"-四(2-氯乙基)-二氨基磷酸酯(320g的50%的曱苯溶液,263mmol)放置在1L燒瓶中并真空除去溶劑。將獲得的油溶解于甲醇(320mL)并經(jīng)50分鐘滴加到反應(yīng)混合物,同時(shí)保持溫度低于10。C,其后形成白色固體沉淀物。在10-20。C下攪拌獲得的白色淤漿4小時(shí),然后在室溫下再攪拌2小時(shí)?;?-(4-溴苯磺酰氧基)乙基W,iV',7V'-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯的消失和2-{[2-(二乙基氨基)乙基]硫基}乙基W,iV',iV'-四(2-氯乙基)-二氨基磷酸酯產(chǎn)物的出現(xiàn),HPLC-ELSD的分析結(jié)果表明反應(yīng)完成〉95%。過(guò)濾反應(yīng)混合物以除去白色沉淀物,然后真空下從濾液除去溶劑。將獲得的粘性白色油溶解于乙酸乙酯(3000mL),然后用7JC洗滌(2x1500mL)。將此溶液放置在5L三頸燒瓶中,其中三頸燒瓶裝備有頂置式攪拌器、溫度計(jì)、以及1L滴液漏斗,并且含有2KHSO5.KHSO4.K2SO4(Oxone)(257.0g,418mmol)在7JC(1L)中的溶液。經(jīng)3小時(shí)加入大約250mL量的Oxone,同時(shí)通過(guò)雙相反應(yīng)混合物的HPLC-ELSD分析來(lái)監(jiān)測(cè)2-{[2-(二乙基氨基)乙基]硫基}-乙基7V,,iV',A^四0氯乙基)二氨基磷酸酯到2-{|>(二乙基氨基)乙基]磺酰基}乙基7V,7V;7V',iV"'-四(2-氯乙基)-二氨基磷酸酯的轉(zhuǎn)化。在反應(yīng)完成以后,如通過(guò)石?;锖椭虚g體亞石風(fēng)的消失以及產(chǎn)物的出現(xiàn)所測(cè)得的,通過(guò)力。入Na2S204(400mL的1M水溶液)來(lái)終止(quench)反應(yīng)。除去有機(jī)層,并用水(2xlL)和1M含水NaOH(2xiL)洗滌,然后真空蒸發(fā)至干燥,以產(chǎn)生作為透明油的2-{[2-(二乙基氨基)乙基]石黃?;芬一?V;A^7V',iV'-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯(128.5g,產(chǎn)率為91%),通過(guò)HPLC-ELSD測(cè)得純度為95%。2-{[2-(二乙基氨基)乙基]磺酰基}乙基W,A^'A^四(2-氯乙基)-二氨基磷酸檸檬酸鹽。在劇烈攪拌下,向2-{[2-(二乙基氨基)乙基]磺?;鶀乙基A/",A^A^,A^四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯(90.0g,167.5mmol)在乙酸乙酯(300mL)中的溶液加入4寧對(duì)蒙酸;容液(167.5mL的1M乙醇溶液,167.5mmol)。在室溫下4覺(jué)拌6小時(shí)以后,反應(yīng)混合物變成米色粘性淤漿。過(guò)濾,用乙酸乙酯洗滌沉淀物,然后高度真空干燥,以產(chǎn)生作為白色非晶形粉末的檸檬酸鹽(80g,第一次收獲的產(chǎn)率為65.5。/。),通過(guò)HPLC-ELSD測(cè)得純度為98%。MS(ES+):m/z=536[C16H35C14N304PS+H]。合成實(shí)施例7:通過(guò)方法2,制備2-{[2-(二乙基氨基)乙基]石黃酰基}乙基A/;A/,A^7V'-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯,化合物2A,作為其鹽酸鹽。2-{[2-(羥基)乙基]硫基}乙基AT,W',AT-四(2-氯乙基)-二氨基磷酸酯。將2-巰基乙醇(400^L,5.7mmol)溶解于曱醇(8mL),然后加入在甲醇中的NaOH(3.56mL,4M,14.25mmol)。將溶液冷卻至0。C并加入2-(4-溴苯磺酰氧基)乙基w,;v',;v'-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯(8.35mL的0.82M甲苯溶液,6.84mmol),然后使反應(yīng)混合物升溫至室溫。在12小時(shí)以后,過(guò)濾混合物,用1M含水H3P04中和至pH7,然后真空濃縮成粘稠的糖漿。用乙酸異丙酯(200mL)稀釋該糖漿,然后用水(3x200mL)洗滌。用MgS04干燥乙酸異丙酯層,過(guò)濾,然后真空濃縮,以產(chǎn)生透明油。在30mmx150mm義圭月交柱上并利用70:30乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯的梯度對(duì)上述油進(jìn)行純化,以產(chǎn)生作為透明油的2-{[2-(羥基)乙基]石克基}-乙基^戊^',^'-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯(1.41g,產(chǎn)率為55%)。&NMR(CDC13):S1.64(bs,1H),2.76(t,2H,J=5.9Hz),2.84(t,2H,J=6.3Hz),3.40-3.47(m,8H),3.62-3.69(m,8H),3.76(t,2H,J=5.9Hz),4.18-4.23(m,2H);31PNMR(CDC13):S17.58。2-{[2-(羥基)乙基]磺?;鶀乙基7V,7V,7V',iV'-四(2-氯乙基)-二氨基石粦酸酯。將2-{[2-(羥基)乙基]石克基}乙基MMW,W-四(2-氯乙基)-二氨基磷酸酯(4.53g,10mmol)溶解于乙酸異丙酯(10mL)并冷卻至0。C,然后經(jīng)5分鐘添加過(guò)乙酸(32%,在乙酸中,8mL,30mmol)。l吏反應(yīng)混合物升溫至室溫并保持3小時(shí)。用乙酸異丙酯(200mL)稀釋反應(yīng)混合物然后用0.1M含水Na2S203(2x200mL)和水(200mL)洗滌。用MgS04干燥乙酸異丙酯層,過(guò)濾,然后真空濃縮,以產(chǎn)生作為透明油的2-{[2-(羥基)乙基]石黃?;鶀乙基iV,A^A^A^'-四0氯乙基)-二氨基磷酸酯(3.89g,產(chǎn)率為81%)。MS(ES+):m/z=481[C12H25C14N205PS+H];HNMR(DMSO-^6):S3.26-3.36(m,12H),3.67-3.82(m,10H),4.28(dd,J=5.9,6.3Hz,2H),5.19(t,J=5.1Hz,1H);31PNMR(DMSO-c/):S17.22。2-{[2-(二乙基氨基)乙基]石黃酰基}乙基^,^',^¥'-四(2-氯乙基)-二氨基磷酸鹽酸鹽。將2-{[2-(羥基)乙基]石黃酰基}乙基iV,iV,yV',A^四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯(150mg,0.31mmol)溶解于二氯曱烷(2mL)并冷卻至o。C,然后添力口7V",7V-二異丙基乙基胺(108fiL,0.62mmol)和三氟甲石黃酸酐(55jxL,0.33mmol),接著使反應(yīng)混合物》丈置15分鐘。將反應(yīng)混合物加入二乙胺(640.62mmol)在乙酸異丙酯(2mL)中的溶液,并使其放置30分鐘。用乙酸異丙酯(10mL)稀釋反應(yīng)混合物然后用5。/。的含水NaHC03(2xiomL)和1M含水HC1(2x5mL)洗滌。合并含7K酸性部分,用二氯曱烷(10mL)洗滌,然后添加固體NaHC03至pH〉9。用乙酸異丙酯(2x10mL)提耳又混合物,然后合并乙酸異丙酯提取液,用MgS04干燥,過(guò)濾,用HC1(4.0M,在二氧雜環(huán)己烷中,1mL)稀釋?zhuān)⒄婵諠饪s,以產(chǎn)生作為淡棕色油的2-{[2-(二乙基氨基)乙基]磺?;鶀乙基TV",W,iV'-四(2-氯乙基)二氨基石粦酉交鹽酉交鹽(32mg,產(chǎn)率為19%)。MS(ES+):m/z=536[C16H34C14N304PS+H]??梢灶?lèi)似地制備化學(xué)式A的其它化合物。利用類(lèi)似于用來(lái)制備化合物2A的檸檬酸鹽的方法,通過(guò)用檸檬酸處理化合物1A來(lái)制備作為固體的化合物1A的檸檬酸鹽,而鹽酸鹽(合成實(shí)施例5)被制備成油。利用類(lèi)似于用來(lái)制備檸檬酸鹽的方法,通過(guò)化合物2A與相應(yīng)的酸進(jìn)行反應(yīng),化合物2A的富馬酸鹽、酒石酸鹽、和對(duì)曱苯磺酸鹽被制備成固體,以及馬來(lái)酸鹽、曱磺酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、和硫酸鹽被制備成油,而鹽酸鹽(合成實(shí)施例4)一皮制備成油。和鹽酸鹽(合成實(shí)施例l)一才羊,通過(guò)類(lèi)似方法,化合物3A的檸檬酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽,琥珀酸鹽、以及硫酸鹽被制備成油。通過(guò)類(lèi)似方法,化合物5A的檸檬酸鹽和酒石酸鹽被制備成固體,以及馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、和對(duì)甲苯-黃酸鹽^皮制備成油,而鹽酸鹽(合成實(shí)施例3)被制備成固體。通過(guò)利用適當(dāng)?shù)乃幔瑑?yōu)選在允許分離作為固體的酸加成鹽的溶劑中,可以類(lèi)似地制備化學(xué)式A的化合物的其它鹽。化合物2A的鹽酸鹽具有至少50mg/mL的水中溶解度,檸檬酸鹽具有約19mg/mL的溶解度,并且酒石酸鹽比檸檬酸鹽可溶性稍好?;衔?A的鹽酸鹽也高度可溶于水,而檸檬酸鹽比化合物2A的檸檬酸鹽可溶性稍好。體外實(shí)施例1:細(xì)胞毒性/生長(zhǎng)抑制測(cè)定。以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的化合物體外抵抗人癌細(xì)胞系的有益效應(yīng)。這些結(jié)果凈皮認(rèn)為是在人癌癥化療中具有效力的預(yù)兆,因?yàn)樵谶@些測(cè)定中試驗(yàn)的其它抗癌劑已在人類(lèi)中顯示出抗癌活性。人癌細(xì)胞系DLD-l(結(jié)直腸腺癌)、LNCaP(前列腺癌)、以及MIAPaCa-2(月夷腺癌)獲自美國(guó)菌種〗呆藏中心,Manassas,Virginia,U.S.A.,而MX-1(乳月泉癌)獲自國(guó)家癌癥研究所,Bethesda,Maryland,U.S.A.。CellTiter-Glo觀'J定^式劑盒獲自PromegaCorporation,Madison,Wisconsin,U.S.A.。所有產(chǎn)品的使用是按照制造商的說(shuō)明。所有測(cè)定是在三重測(cè)定孔中進(jìn)行,其中二甲基亞砜(DMSO)溶劑作為對(duì)照。細(xì)胞生長(zhǎng)的程度表示為來(lái)自溶劑對(duì)照孔的信號(hào)的百分比。胰蛋白酶消化對(duì)數(shù)期細(xì)胞,離心收集,并再懸浮在少量的新鮮培養(yǎng)基中,然后按照臺(tái)盼藍(lán)染色法確定活細(xì)胞的密度。將細(xì)胞稀釋在新鮮i咅養(yǎng)基中(對(duì)于DLD-l、MIAPaCa-2、以及MX-1為3xl03個(gè)細(xì)月包/mL,而對(duì)于LNCaP則為6xl()3個(gè)細(xì)月包/mL),并以150jiL/孔加入96-孔板,然后溫育若干小時(shí)以在黏附細(xì)月包的情況下i"更于附著。用新鮮培養(yǎng)基稀釋化合物1A至5A(作為它們的鹽酸鹽,溶解在DMSO中)5(H咅,并將稀釋溶液以50fiL/孔立即加入細(xì)"包懸液,產(chǎn)生0.1|iM和200[iM之間的最會(huì)冬4b合物濃度以及0.5%的最全冬DMSO濃度。培養(yǎng)細(xì)胞大約三個(gè)倍增時(shí)間(對(duì)于MIAPaCa-2和MX-1為3天,而對(duì)于DLD-1和LNCaP則為4天)。然后離心收集細(xì)胞,并用CellTiter-Glo試劑代替100jiL的培養(yǎng)上清液。在室溫下溫育10分鐘以后,用發(fā)光計(jì)讀板。在此測(cè)定中試驗(yàn)了化學(xué)式A的許多化合物并且發(fā)現(xiàn)是活性的。發(fā)現(xiàn)這些化合物具有與canfosfamide類(lèi)似的效力,其中化合物2A和3A在所有測(cè)定中更有效。在上述測(cè)定中顯示以下活性的4匕學(xué)式A的4匕合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>體內(nèi)實(shí)施侈,J體內(nèi)實(shí)施例l:MX-1異種移植物測(cè)定,腹腔給予。在6-8周齡(大約20g)的雌性無(wú)胸腺nu/nu小鼠(Harlan,Indianapolis,Indiana,U.S.A.或類(lèi)似供應(yīng)商)的右前側(cè)的乳腺脂肪墊中植入20-30mg的MX-1腫瘤片,其采集自先前已植入有MX-1肺瘤的類(lèi)似的nu/nu小鼠。在腫瘤移才直后大約7-10天,當(dāng)瘤重大約為50-200mg時(shí),將小鼠分配到治療組以使每個(gè)治療組在治療開(kāi)始時(shí)具有類(lèi)似的平均瘤重。用50mg/Kg的化合物2A和3A和100mg/Kg的化合物1A、2A、3A、以及5A(在所有情況下均作為溶解在5%的含水葡萄糖中的鹽酸鹽),通過(guò)腹腔注射一次/天、連續(xù)5天對(duì)小鼠組進(jìn)行治療,其中載體作為對(duì)照。每周測(cè)量?jī)纱文[瘤質(zhì)量(根據(jù)容積估計(jì));并且當(dāng)對(duì)照組中的平均紳瘤質(zhì)量首次超過(guò)2000mg時(shí),測(cè)量腫瘤生長(zhǎng)抑制。在此測(cè)定中,所有化合物是活性的,其中和載體相比,50mg/Kg的化合物2A和3A的腫瘤生長(zhǎng)抑制分別為70%和23%,并且100mg/Kg的化合物1A、2A、3A、以及5A的腫瘤生長(zhǎng)抑制分別為100%、100%、100%、以及91%。體內(nèi)實(shí)施例2:MX-1異種移植物測(cè)定,口月l。利用口服化合物2A和3A,進(jìn)行了類(lèi)似于在體內(nèi)實(shí)施例1中所描述的^開(kāi)究。用100、150、200、或300mg/Kg的化合物2A,或150mg/Kg的化合物3A(在每種情況下作為;容解于水中的鹽酸鹽),通過(guò)強(qiáng)飼法一次/天、連續(xù)5天,對(duì)小鼠組進(jìn)行治療,其中載體作為對(duì)照。在此測(cè)定中兩種化合物均是活性的并且化合物2A引起劑量依賴(lài)性腫瘤抑制。和載體相比,化合物2A引起92%(100mg/Kg)和100%(300mg/Kg)之間的腫瘤生長(zhǎng)的劑量依賴(lài)性抑制,而化合物3A引起98%(150mg/Kg)的抑制。體內(nèi)實(shí)施例3:MX-1異種移植物測(cè)定,靜脈給予。利用靜脈給予化合物2A,進(jìn)行了與在體內(nèi)實(shí)施例1中所描述的研究類(lèi)似的研究。用40和80mg/Kg的化合物(作為溶解在含水5%的葡萄糖中的鹽酸鹽),通過(guò)尾靜脈注射一次/天、連續(xù)5天,對(duì)小鼠組進(jìn)4亍治療,其中載體作為對(duì)照。在此測(cè)定中,化合物2A是活性的,和載體相比,引起肺瘤生長(zhǎng)的53。/。(40mg/Kg)和990/。(80mg/Kg)的抑制。體內(nèi)實(shí)施例4:MiaPaCa-2異種移植物測(cè)定,腹腔給予。在6-8周齡(大約20g)的雄性無(wú)胸腺mz/m/小鼠的右前側(cè)中皮下才直入20-30mg的MIAPaCa-2肺瘤片,其采集自先前已才直入MIAPaCa-2肺瘤的類(lèi)似的m//m/小鼠。腫瘤移才直后大約7-10天,當(dāng)瘤重大約為50-200mg時(shí),將小鼠分配到治療組以使在治療開(kāi)始時(shí)每個(gè)治療組具有類(lèi)似的平均瘤重。用100mg/Kg的化合物2A、3A、以及5A(在所有情況下作為溶解在含水5%的葡萄糖中的鹽酸鹽),通過(guò)腹腔注射一次/天、連續(xù)7天,對(duì)小鼠組進(jìn)行治療,其中栽體作為對(duì)照。在此測(cè)定中,所有化合物都是活性的,和載體相比,化合物2A、3A、以及5A的肺瘤生長(zhǎng)抑制分別為89%、89%、以及62%;雖然所有動(dòng)物均呈現(xiàn)一定的體重減輕。所有試-驗(yàn)的化合物在所試-瞼的劑量下是安全和非毒性的。配制和治療實(shí)施例配制實(shí)施例1,用于口月l的藥物組合物。用于口服的固體藥物組合物是通過(guò)結(jié)合以下組分加以制備:本發(fā)明的化合物25.0%w/w硬脂酸鎂0.5%w/w淀粉2.0%w/w羥丙基甲基纖維素1.0%w/w微晶纖維素71.5%w/w然后混合物;故壓制以形成片劑或填充到石更膠嚢中,其包含,例如,100mg的本發(fā)明的化合物。如果需要,可以通過(guò)施加成膜劑(例如,羥丙基曱基纖維素)、色素(例如,二氧化鈦)、以及增塑劑(例如,鄰苯二甲g吏二乙酯)的懸浮液來(lái)涂布片劑,然后通過(guò)蒸發(fā)-容劑來(lái)干燥薄膜。配制實(shí)施例2,用于IV纟會(huì)予的藥物組合物。用于IV給予的藥物組合物可以制備如下將本發(fā)明的化合物,例如作為藥用可接受鹽溶解在磷酸鹽緩沖鹽水中并達(dá)到1%w/v的濃度;然后對(duì)溶液進(jìn)行滅菌,例如通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾,并密封在無(wú)菌容器中,其包含,例如,100mg的本發(fā)明的化合物??商鎿Q地,凍干組合物可以制備如下將本發(fā)明的化合物,再次例如作為藥用可4矣受鹽,溶解在適宜的緩沖液中,例如上述^粦酸鹽緩沖鹽水,對(duì)溶液進(jìn)行滅菌并將它分配到適宜的無(wú)菌小瓶中,凍干溶液以除去水分,然后密封小瓶。通過(guò)添加無(wú)菌水來(lái)重建凍干組合物,然后可以用溶液如0.9%氯化鈉靜月永輸注液或5%葡萄糖靜脈輸注液來(lái)進(jìn)一步3希釋重建的溶液以1更于》會(huì)予。治療實(shí)施例。用本發(fā)明的化合物進(jìn)行治療。將稀釋在5%葡萄糖靜脈輸注液中的本發(fā)明的化合物以100mg/m2的初始劑量經(jīng)30分鐘靜脈給予患有轉(zhuǎn)移性卵巢癌的患者;然后將此劑量增加到250mg/m2、500mg/m2、750mg/m2、以及1000mg/m2。以1周間隔癥會(huì)予化合物。以2周和3周間隔將相同劑量升級(jí)給予患有相同癌癥的其它患者。權(quán)利要求1.一種化學(xué)式A的化合物或其酸加成鹽,其中每個(gè)R獨(dú)立地是甲基、乙基、丙基、或異丙基,或者-NR2一起是吡咯烷-1-基或哌啶-1-基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其為固體形式。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物,其中,每個(gè)r獨(dú)立地是甲基、乙基、或異丙基。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物,其中,每個(gè)r是相同的。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物,其中,每個(gè)r是甲基。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物,其中,每個(gè)r是乙基。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物,其中,每個(gè)r是異丙基。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物,其是化學(xué)式a的化合物的酸加成鹽。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物,其為固體形式。10.—種藥物組合物,包含根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的化合物以及j武形劑。11.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。12.—種用于制備化學(xué)式A的化合物或其酸加成鹽的方法其中每個(gè)R獨(dú)立地是甲基、乙基、丙基、或異丙基,或者-NR2—起是吡咯烷-l-基或哌啶-l-基;包括(a)d^f匕學(xué)式B的相應(yīng)4匕合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>氧化成所述化學(xué)式A的化合物,可選地接著是以下步驟之一或多個(gè)步驟(e)形成4匕學(xué)式A的4b合物的酸加成鹽;(f)將化學(xué)式A的化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成化學(xué)式A的另一種酸加成鹽;以及(g)將化學(xué)式A的化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成化學(xué)式A的化合物的非鹽形式。13.—種化學(xué)式B的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其g吏力口成鹽,其中每個(gè)R獨(dú)立地是曱基、乙基、丙基、或異丙基,或者-NR2—起是吡咯烷-l-基或哌啶-l-基。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物,其中,每個(gè)R獨(dú)立地是曱基、乙基、或異丙基。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物,其中,每個(gè)R是相同的。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物,其中,每個(gè)R是曱基。17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物,其中,每個(gè)R是乙基。18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物,其中,每個(gè)R是異丙基。全文摘要本發(fā)明涉及2-{[2-(取代的氨基)乙基]磺酰基}乙基N,N,N′,N′-四(2-氯乙基)-二氨基磷酸酯,它們的制備以及在它們制備中的中間體,包含它們的藥物組合物,以及利用它們進(jìn)行治療的方法。這些化合物單獨(dú)以及連同其它抗癌療法(I)可用于治療癌癥。文檔編號(hào)A61P35/04GK101553282SQ200680056468公開(kāi)日2009年10月7日申請(qǐng)日期2006年11月29日優(yōu)先權(quán)日2006年11月29日發(fā)明者凱文·T·韋伯,羅伯特·M·伊,馬文利申請(qǐng)人:泰立克公司