專利名稱：：治療皮膚癥狀的制劑和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：0001本發(fā)明總體上涉及用于治療各種皮膚癥狀的系統(tǒng)和方法。更具體地，本發(fā)明涉及粘性固化制劑，其具有適合應(yīng)用于遭受皮膚病癥之苦的皮膚區(qū)域的粘度，并且其在皮膚上形成持續(xù)藥物輸送的粘性固化層。
背景技術(shù)：
：0002皮膚或皮膚癥狀影響了在全世界數(shù)以萬計的人們。這樣的癥狀包括真菌、細(xì)菌和病毒來源的感染、禿發(fā)癥、光或太陽損傷皮膚、皮炎和牛皮癬。對于這些治療的每一種，總體上可以進(jìn)行治療，但是目前的治療具有一些明顯的缺點。例如，病毒感染的一種類型是皰疹感染。皰疹感染經(jīng)常發(fā)生在唇上，例如，唇皰疹，和生殖器上。有兩種常見的劑型可以用于治療唇皰疹和生殖器皰疹，也就是，局部劑型和口服劑型。這兩種輸送形式具有某些缺點。例如，抗病毒藥物阿昔洛韋(acyclovir)的口服輸送，可以產(chǎn)生不希望的副作用，例如，胃不適、缺乏食欲、惡心、嘔吐、痢疾、頭痛、昏?；蛱撊?。目前的局部抗唇皰疹制劑——其以軟膏和霜劑的形式存在例如，Zovirax軟膏和霜劑——的一個缺點，是當(dāng)對象吃飯，喝水或舔他的/她的唇等時，它們經(jīng)常被不注意地從治療部位抹掉。這被認(rèn)為是為什么一天內(nèi)經(jīng)常需要應(yīng)用多次局部抗唇皰疹制劑的原因，這非常不方便并經(jīng)常導(dǎo)致患者依從性差。當(dāng)局部抗皰疹制劑被應(yīng)用于生殖器上時，藥物經(jīng)常被內(nèi)衣褲和鄰近健康皮膚/粘膜表面的接觸不經(jīng)意地除掉。另外，一些局部制劑經(jīng)常包含揮發(fā)性溶劑(一種或多種)，例如水和乙醇，其趨于在應(yīng)用之后不久就會蒸發(fā)。這樣的溶劑的完全蒸發(fā)能導(dǎo)致皮膚藥物輸送明顯降低或甚至結(jié)束，從而，過早結(jié)束治療。此夕卜，半固態(tài)制劑通常被"擦進(jìn)(mbbedinto)"皮膚中，這并不必然意味著藥物制劑實際上被輸送進(jìn)皮膚中。相反，這個措詞通常表示非常薄的一層藥物制劑被應(yīng)用于皮膚表面上。傳統(tǒng)的局部半固態(tài)制劑的這類薄層可能不含有足量的活性藥物，以在長時間段內(nèi)實現(xiàn)持續(xù)輸送。0003另一個例子是光損傷的皮膚。據(jù)信，免疫活化劑例如咪喹莫特(imiquimod)的局部應(yīng)用，可以被用于治療皮膚的光損傷和早熟老化，其特征在于細(xì)紋、皺紋、粗糙、干燥、松弛和/或不規(guī)則色素沉著。例如，用咪喹莫特治療光老化的可見標(biāo)記幾個星期，可以提高光損傷皮膚的形態(tài)和外觀。但是，咪喹莫特唯一的商業(yè)上可利用的劑型，3M的AldamCream，沒有被設(shè)計或被批準(zhǔn)用于治療光損傷的皮膚，即，它被批準(zhǔn)用于治療尖銳濕疣和基底細(xì)胞癌。在霜劑被應(yīng)用在皮膚上并且擦進(jìn)皮膚中后，大部分的藥物沒有真正地進(jìn)入皮膚中。相反，大部分的藥物長時間停留在皮膚的表面上，在此期間被無意地去除。例如，在睡覺之前應(yīng)用在對象臉和前額上的霜劑可能在夜間被枕頭或毯子去掉。0004相似的缺點可在上述其他皮膚癥狀的許多可利用的治療中發(fā)現(xiàn)。0005鑒于當(dāng)前用于治療皮膚癥狀的皮膚制劑的缺點，理想的是提供這樣的體系、制劑和/或方法，其能夠i)在長時間里提供更持續(xù)的藥物輸送；H)不容易因為與衣服接觸而被無意地除去；iii)提供在某些疾病治療中有益的保護性物理屏障；和/或iv)在應(yīng)用和使用后容易去除。發(fā)明概述0006已經(jīng)認(rèn)識到，提供能夠提供藥物的持續(xù)釋放以及不經(jīng)受無意除掉的缺點的用于治療皮膚癥狀的制劑和相關(guān)方法是有利的。根據(jù)這一點，本發(fā)明總體上涉及用于治療皮膚癥狀的制劑，其包括對于治療皮膚癥狀有效的藥物、溶劑載體和固化劑。溶劑載體可以包括含有至少一種揮發(fā)性溶劑的揮發(fā)性溶劑體系，和含有至少一種非揮發(fā)性溶劑的非揮發(fā)性溶劑體系，其中非揮發(fā)性溶劑體系在持續(xù)的期間內(nèi)能夠以治療有效的速率促進(jìn)藥物輸送。該制劑具有在揮發(fā)性溶劑體系蒸發(fā)之前適合于應(yīng)用并粘附到皮膚表面的粘度。在揮發(fā)性溶劑體系至少部分蒸發(fā)之后，應(yīng)用到皮膚表面的制劑可以形成軟的粘性固化層。此外，在揮發(fā)性溶劑體系至少基本上蒸發(fā)之后，藥物可以繼續(xù)被輸送。能夠被治療的皮膚癥狀包括細(xì)菌感染、病毒感染、真菌感染、禿發(fā)癥、皮炎、牛皮癬、光損傷皮膚和它們的組合。0007在另一個實施方式中，治療皮膚癥狀的方法可以包括將粘性固化制劑應(yīng)用到被感染的皮膚表面。制劑可以是在前面實施方式中描述的制劑。額外的步驟包括固化制劑以通過揮發(fā)性溶劑體系的至少部分蒸發(fā)而在被感染的皮膚表面上形成軟的粘性固化層，并且在持續(xù)的時間內(nèi)以治療有效的速率將藥物從固化層經(jīng)皮膚輸送到被感染的皮膚部位。0008在另一個實施方式中，用于治療皮膚癥狀感染的軟的粘性固化層可以包括對于治療皮膚癥狀是有效的藥物；含有至少一種非揮發(fā)性溶劑的非揮發(fā)性溶劑體系，其中非揮發(fā)性溶劑體系在持續(xù)的期間內(nèi)能夠以治療有效的速率促進(jìn)藥物輸送；和固化劑。優(yōu)選地，固化層可以在一個方向上拉伸5%(或甚至10%)而不破碎、破裂和/或從應(yīng)用所述層的皮膚表面分離。0009從下列詳細(xì)的描述和附圖，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將是顯而易見的，附圖通過舉例圖解了本發(fā)明的特征。附圖簡述0010圖l是根據(jù)本發(fā)明的實施方式由兩種單獨制劑經(jīng)皮輸送的阿昔洛韋(acyclovir)的累積量隨時間變化的圖示，其與市售產(chǎn)品Zovirax霜劑比較。優(yōu)選實施方式(一種或多種)的詳細(xì)描述0011在本發(fā)明具體的實施方式被公開和描述之前，應(yīng)理解，本發(fā)明不限于此處公開的具體方法和材料，因為這樣的方法和材料可以在某種程度上有所改變。也應(yīng)理解，此處使用的術(shù)語只是用于描述具體實施方式的目的，并非意圖限制，因為本發(fā)明的范圍將只由所附的權(quán)利要求和其等價物限定。0012在描述本發(fā)明和要求本發(fā)明的權(quán)利時，將使用下列術(shù)語。0013除非上下文另外清楚地表示，單數(shù)形式"一個(a)"、"一個(an)"和"該(the)"包括復(fù)數(shù)指代物。因此，例如，提到"一種藥物(adrug)"包括指代一種或多種這樣的組分。0014"皮膚"被定義為包括人的皮膚(完整的、患病的、潰瘍性的或破碎的)、手指甲表面和腳趾甲表面，以及通常至少部分地暴露于空氣的粘膜表面如唇、生殖器和肛門的粘膜、以及鼻和口腔的粘膜。0015短語"皮膚癥狀(dermatologicalcondition)"指代任何皮膚癥狀，或多種皮膚癥狀的組合，包括細(xì)菌感染、病毒感染、真菌感染、禿發(fā)癥、皮炎、牛皮癬、光損傷的皮膚。0016當(dāng)指代"光損傷"的皮膚時，急性的光損傷和慢性的光損傷都包括在本文內(nèi)。急性光損傷可能表現(xiàn)為曬斑，慢性光損傷可能被看作為幾個月中，更典型地幾年中，由陽光暴露的積累引起的在皮膚內(nèi)產(chǎn)生的逐漸的變化。因此，光損傷包括經(jīng)歷了一些類型的光損傷的人體皮膚，這些類型可能表現(xiàn)為下列形式過早衰老、細(xì)紋、皺紋、粗糙、干燥、松弛、不規(guī)則色素沉著、癌癥前期損害和/或皮膚癌。相似地，"皮膚損傷"可以被定義為包括皮膚的光損傷、過早衰老、細(xì)紋、皺紋、粗糙、干燥、松弛和/或不規(guī)則色素沉著。0017術(shù)語"藥物(一種或多種)"指可以被用于有效地治療皮膚癥狀的任何生物活性劑或多種生物活性劑。例如當(dāng)皮膚癥狀是真菌感染時，可以使用抗真菌藥物。在本發(fā)明中可以使用的抗真菌藥物的例子包括，但不限于阿莫羅芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、雷夫康唑(ravuconazole)、伏立康唑、克霉唑、布康唑、益康唑、咪康唑、奧昔康唑、硫康唑、特康唑、噻康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈、兩性霉素B、AmB、制霉菌素、匹馬菌素、灰黃霉素、環(huán)吡酮胺、鹵丙炔氧苯、托萘酯和十一碳烯酸鹽或它們的組合。0018當(dāng)皮膚癥狀是病毒感染時，可以使用的抗病毒藥物包括，但不限于阿昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋、萬乃洛韋、二十二醇、三氟尿苷、皰疹凈、西多福韋、更昔洛韋、普達(dá)非洛、鬼臼毒素、利巴韋林、阿巴卡韋、地拉韋啶、地達(dá)諾新、依法韋侖、拉米夫定、奈韋拉平、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定、安瑞那韋、茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、金剛烷胺、干擾素、奧司他韋、利巴韋林、金剛乙胺、扎那米韋或它們的組合。0019當(dāng)皮膚癥狀是細(xì)菌感染時，可以使用的抗細(xì)菌藥物包括，但不限于紅霉素、氯林可霉素、四環(huán)素、枯草桿菌肽、新霉素、莫匹羅星、多粘菌素B、喹諾酮類如環(huán)丙沙星(ciprcflaxin)或它們的組合。用于治療皮膚感染的本發(fā)明的制劑和方法中的活性藥物也可以包括免疫調(diào)節(jié)劑，包括但不限于咪喹莫特。0020當(dāng)皮膚癥狀是光損傷的皮膚時，可以使用的藥物包括，但不限于免疫調(diào)節(jié)劑或免疫活化劑，其能增加人皮膚粘膜的免疫性。這樣的藥物的非限制性例子包括咪喹莫特、雷西莫特或它們的組合。0021當(dāng)皮膚癥狀是禿發(fā)癥時，通?？梢允褂卯?dāng)被皮膚輸送時可以刺激頭發(fā)生長的任意藥物。這包括傳統(tǒng)上被認(rèn)定為藥物的組合物，以及其他在傳統(tǒng)意義上不總是被認(rèn)為是藥物的生物活性劑。在本發(fā)明中可以被使用的藥物的例子包括皮質(zhì)類甾醇諸如二丙酸倍他米松、鹵倍他索丙酸酯、二醋酸二氟拉松、曲安奈德、地塞米松、醋酸氟輕松、哈西奈德、糠酸莫米松、戊酸倍他米松、醋酸氟輕松、氟替卡松丙酸酯、曲安奈德、氟輕松、氟羥可舒松、地奈德、氫化可的松丁酸酯、氫化可的松戊酸酯、二丙酸阿氯米松、氟甲松新戊酸鹽、氫化可的松、氫化可的松醋酸酯和它們的組合。還可以使用其他藥物。其他例子包括可以刺激皮膚以促進(jìn)頭發(fā)生長的藥物，例如米諾地爾、螺內(nèi)酯、非那雄胺、地蒽酚、維甲酸局部免疫治療劑例如二硝氯苯、方酸二丁基酯、二苯基環(huán)丙酮，其他的頭發(fā)生長刺激物或它們的組合。0022當(dāng)皮膚癥狀是牛皮癬或皮炎時，可以使用的藥物包括但不限于，選自下面的藥劑皮質(zhì)類甾醇、免疫調(diào)節(jié)劑，維生素D3和它的類似物，維甲酸和它們藥學(xué)上的活性衍生物，或它們的組合。這樣的藥物具體的非限定性例子包括二丙酸倍他米松、丙酸氯倍他索、鹵倍他索丙酸酯、二醋酸二氟拉松、曲安奈德、地塞米松、醋酸氟輕松、哈西奈德、糠酸莫米松、戊酸倍他米松、醋酸氟輕松、氟替卡松丙酸酯、曲安奈德、氟輕松、氟羥可舒松、地奈德、氫化可的松丁酸酯、氫化可的松戊酸酯、二丙酸阿氯米松、特戊酸氟米松、氫化可的松、氫化可的松醋酸酯、他克莫司、皮克莫司、他扎羅汀、異維甲酸、環(huán)孢菌素、蒽林、維生素D3、膽鈣化醇、骨化三醇、鈣泊三醇、他卡西醇、卡泊三醇和它們的組合。0023當(dāng)概括地提到"藥物'，時，應(yīng)理解，存在各種形式的指定藥物，并且那些各種形式被明確地包括在內(nèi)。據(jù)此，各種藥物形式包括多晶形物、鹽類、水合物、溶劑合物以及共晶。這包括傳統(tǒng)上被定義為藥物的組合物，以及其他生物活性劑，其在傳統(tǒng)意義上不總是被認(rèn)為是"藥物"，但對于某些癥狀可以提供治療效果。在一種實施方式中，一種藥劑可以在治療多種皮膚癥狀中有效。在另一種實施方式中，用于治療一種皮膚癥狀的多種藥物可以同時存在并從相同的固化制劑被輸送。在另一種實施方式中，靶向不同皮膚癥狀的多種藥物可以從相同的固化制劑被輸送。0024術(shù)語"軟化劑"、"潤濕試劑"、"保濕劑"和"濕潤靴，可以交換使用并且指代能夠軟化、潤滑或增強皮膚保持在其表面內(nèi)或表面上的水分的能力的物質(zhì)。這樣的化合物的非限定性例子包括甘油、丙二醇、雙丙甘醇、丁二醇、山梨糖醇、蜂蜜和蜂蜜衍生物諸如honeyquat、尿素和尿素衍生物諸如羥乙基尿素、乳酸銨、乳酸鈉、乳酸鉀、焦谷氨酸和它的鹽、蘋果酸鈉、聚葡萄糖、三醋精、甘露醇、氧化的聚乙烯、異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇和麥芽糖醇糖漿、拉克替醇、木糖醇、赤蘚糖醇和它們的組合。0025詞語"局部輸送"或"藥物的局部輸送"將意味藥品輸送到皮膚組織，和隨后可能發(fā)生的吸收進(jìn)皮膚。0026短語"皮膚藥物輸送"或"藥物(一種或多種)的皮膚輸送"將包括透皮和局部藥物輸送，并且包括藥物(一種或多種)輸送到皮膚、通過皮膚或進(jìn)入到皮膚中。藥物的"透皮輸送"可以靶向正好在皮膚下面的皮膚組織、皮膚下面的局部組織或器官、體循環(huán)和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)。0027術(shù)語"通量"如在上下文中的"皮膚通量"或"透皮通量"，分別指每一單位時間每一單位面積透入到皮膚中或透過皮膚的藥物的量。典型的通量單位是微克每平方厘米每小時。測量通量的一個方法是將制劑置于人類志愿者的已知皮膚區(qū)域上并且測量在確定的時間限制內(nèi)多少藥物能夠透入或透過皮膚。各種方法(體內(nèi)方法)也可以被用于該測量。實施例l中描述的方法或其它類似的方法(體外方法)也可以被用于測量通量。雖然體外方法使用從尸體獲得的人表皮膜，或使用剛剛從無毛小鼠分離的皮膚組織，而不是使用人類志愿者測量通過皮膚的藥物通量，但本領(lǐng)域技術(shù)人員一般接受來自正確設(shè)計并且在體外進(jìn)行的測試的結(jié)果能夠被用于估計或預(yù)測體內(nèi)測試的結(jié)果，而具有合理可靠性。因此，本專利申請中提及的"通量"值可以表示通過體內(nèi)或體外方法測量的值。0028對于非揮發(fā)性溶劑體系(或包括該非揮發(fā)性溶劑體系的固化層)，術(shù)語"通量有利的(或促通量的，flux-enabling)"指被具體選擇或配制以能夠提供特定藥物(一種或多種)的治療有效通量的非揮發(fā)性溶劑體系(包括一種或多種非揮發(fā)性溶劑)。對于局部輸送或區(qū)域輸送的藥物，通量有利的非揮發(fā)性溶劑體系被定義為這樣的非揮發(fā)性溶劑體系——其在非揮發(fā)性溶劑體系被藥物飽和時，單獨地，沒有任何其它成分的輔助，能夠?qū)⒅委熡行降乃幬镙斔屯高^對象的皮膚、輸送到對象的皮膚上或輸送到對象的皮膚中。對于全身靶向藥物，通量有利的非揮發(fā)性溶劑體系是這樣的非揮發(fā)性溶劑體系——在非揮發(fā)性溶劑體系被藥物飽和并且與對象的皮膚充分接觸、不超過500crr^的接觸面積時，其能夠在24小時以上提供治療上有效的每日劑量。在一個實施方式中，非揮發(fā)性溶劑體系的接觸面積不超過IOOcm2。使用這種飽和的藥-在-溶劑中狀態(tài)的測試可被用于測量非揮發(fā)性溶劑體系的最大通量產(chǎn)生能力。為確定通量，藥物溶劑混合物需要在皮膚上保持臨床上足夠量的時間。實際上，使液體溶劑在人類志愿者的皮膚上保持較長一段時間可能是困難的。因此，可選的確定溶劑體系是否是"通量-有利的"方法是使用實施例l中描述的裝置和方法測量無毛小鼠的皮膚或人尸體皮膚的體外藥物透過情況。本領(lǐng)域技術(shù)人員一般使用這種方法和類似的方法評價制劑的滲透性和可行性。可選地，用使具有飽和藥物的非揮發(fā)性溶劑體系保持在皮膚上的方法，可以在活著的人類對象的皮膚上檢測非揮發(fā)性溶劑體系是否是通量-有利的，但這種方法對于產(chǎn)品可能是不實用的。例如，具有飽和藥物的非揮發(fā)性溶劑體系可以被浸到吸收性織物材料中，然后將該織物材料應(yīng)用到皮膚上并且用保護膜覆蓋。這樣的體系作為藥物產(chǎn)品是不實用的，但是適合用于檢測非揮發(fā)性溶劑體系是否具有提供足夠的藥物通量的固有能力，或者檢測非揮發(fā)性溶劑體系是否是通量-有利的。0029也應(yīng)指出，一旦制劑形成固化層，雖然一些非揮發(fā)性溶劑保持在固化層中，但是對于藥物，該固化層也可以是通量-有利的，即使在揮發(fā)性的溶劑(包括水)已經(jīng)基本上蒸發(fā)之后。0030短語"有效量"、"治療有效量"、"治療有效速率(一個或多個)"或類似短語，當(dāng)其涉及藥物時，指在治療藥物輸送所針對的病癥中達(dá)到任何可測量到的治療效果水平的藥物的足夠的量或輸送速率。應(yīng)該理解，"可測量到的治療效果水平"可能符合或不符合任何批準(zhǔn)產(chǎn)品商品化的政府機構(gòu)的療效標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)理解，各種生物學(xué)因素可以影響物質(zhì)實施其預(yù)期任務(wù)的能力。因此，"有效量"、"治療有效量"或"治療有效速率(一個或多個)"在一些情況下在某種程度上可依賴于這樣的生物學(xué)因素。然而，對于每一種藥物，對大多數(shù)對象充足的劑量或通量的范圍，在本領(lǐng)域技術(shù)人員中通常有一個共識。而且，雖然治療效果可以由醫(yī)生或其他合格的醫(yī)務(wù)人員使用本領(lǐng)域已知的評價方法獲得，但應(yīng)認(rèn)識到，個體變異及其對治療的反應(yīng)可能使治療效果的獲得是主觀決定。治療有效量或輸送速率的確定完全在制藥科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)之內(nèi)。0031"治療有效的通量"被定義為所選擇的藥物的透過通量，其將足夠量的藥物輸送進(jìn)入到皮膚中或穿過皮膚，以在臨床上有益的。它不一定表示該對象人群中大多數(shù)能夠獲得一定程度的益處或者益處足夠大以致被相關(guān)的政府機構(gòu)或醫(yī)學(xué)界認(rèn)為是"有效的"。更具體地，對于靶向皮膚或在皮膚表面附近的局部組織或器官(如關(guān)節(jié)、某些肌肉、或至少部分地在皮膚表面5厘米內(nèi)的組織/器官)的藥物，"治療有效的通量"指能夠?qū)⒆銐蛄康乃幬镌谂R床上合理的時間量內(nèi)輸送到目標(biāo)組織中的藥物通量。對于靶向體循環(huán)的藥物，"治療有效通量"指這樣的藥物通量——其通過臨床上合理的皮膚接觸面積，能夠?qū)⒆銐蛄康倪x擇的藥物輸送，以在臨床上合理的時間內(nèi)產(chǎn)生臨床上有益的血漿或血液藥物濃度。臨床上合理的皮膚接觸面積被定義為大多數(shù)對象愿意接受的皮膚應(yīng)用面積的大小。典型地，400平方厘米或以下的皮膚接觸面積被認(rèn)為是合理的。因此，為了在10小時內(nèi)，通過400平方厘米皮膚接觸面積，將4000mcg的藥物輸送到體循環(huán)，通量必須為至少4000mcg/400平方厘米/10小時，其等于lmcg/平方厘米/小時。根據(jù)此定義，不同的藥物具有不同的"治療有效通量"。治療有效通量可以在不同的對象中不同和/或在甚至同一個對象的不同時間不同。然而，對于每一種藥物，對于在大多數(shù)時間、對大多數(shù)對象足夠的劑量或通量的范圍，在本領(lǐng)域技術(shù)人員中通常有一個共識。0032下面是對于一些治療有效或超出足量的藥物的通量的估計值表A-各種藥物的體外穩(wěn)態(tài)通量值<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>*每個數(shù)值代表三次測定的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差0035表B中來自非揮發(fā)性溶劑的體外穩(wěn)態(tài)通量值顯示出令人吃驚的促通量溶劑和非促通量溶劑。這些信息可以用于指導(dǎo)制劑的開發(fā)。0036關(guān)于促通量非揮發(fā)性溶劑(一種或多種)的術(shù)語"增塑(或塑化)"被定義為在固化劑中發(fā)揮增塑劑作用的促通量非揮發(fā)性溶劑。"增塑劑"是在所述揮發(fā)性溶劑體系已經(jīng)至少基本上蒸發(fā)后，能夠增加制劑延伸百分比的試劑。增塑劑也具有通過使其更柔韌和/或更有彈性來降低固化制劑脆性的能力。例如，丙二醇是用于以聚乙烯醇作為所選的固化劑的藥物酮洛芬的"促通量的、增塑的非揮發(fā)性溶劑"。然而，以GantrezS-97或AvalureUR405作為固化劑的酮洛芬制劑中的丙二醇不提供相同的增塑效果。丙二醇與GantrezS-97或AvalureUR405的組合不太相容，并導(dǎo)致對局部應(yīng)用不太理想的制劑。因此，給定的非揮發(fā)性溶劑是否是"增塑的"取決于選擇何種固化劑(一種或多種)。0037不同的藥物通常具有不同的匹配促通量非揮發(fā)性溶劑體系，所述系統(tǒng)提供特別良好的結(jié)果。這樣的例子列于表C。實驗按照下文實施例1所述進(jìn)行，并且結(jié)果在后續(xù)實施例2-9中進(jìn)一步討論。表C一由特別高促通量非揮發(fā)性溶劑體系產(chǎn)生的各種藥物體外穩(wěn)態(tài)通量值<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>*每個數(shù)值代表三次測定的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差0038應(yīng)該注意"促通量非揮發(fā)性溶劑"、"促通量增塑的非揮發(fā)性溶劑"或"高促通量非揮發(fā)性溶劑"可以是單一的化學(xué)物質(zhì)或兩種或多種化學(xué)物質(zhì)的混合物。例如，表C中丙酸氯倍他索的穩(wěn)態(tài)通量值為9:1的丙二醇:異硬脂酸混合物，這比單獨的丙二醇或ISA產(chǎn)生高得多的氯倍他索通量(見表B)。因此，9:1的丙二醇:異硬脂酸混合物是"高促通量非揮發(fā)性溶劑"，但單獨的丙二醇或異硬脂酸不是。0039當(dāng)提到固化層時，術(shù)語"粘合"或"粘性的"在這里是指固化層與皮膚之間足夠的粘著力，以便所述層在大多數(shù)受治療者上的預(yù)期使用中不會從皮膚上脫落。因此，用于描述固化層時，"粘性的"或類似術(shù)語表示固化層粘附于體表，初始制劑層一開始被應(yīng)用于所述體表上(在揮發(fā)性溶劑(一種或多種)蒸發(fā)之前)。在一種實施方式中，它不表示所述固化層在相反的一側(cè)是粘性的。此外，應(yīng)該注意，固化層能否在期望長的時間段內(nèi)粘附于人體表面部分取決于身體表面的狀況。例如，過度出汗或油性皮膚、或皮膚表面的油性物質(zhì)可使得所述固化層不太粘于皮膚上。因此，本發(fā)明所述的粘性固化層可能不能夠在任意的身體表面條件下，在持續(xù)的一段時間中與每一個受治療者的身體表面維持完好接觸并輸送藥物。標(biāo)準(zhǔn)是其在身體表面和外部環(huán)境的正常條件下，在特定的時間段內(nèi)對大多數(shù)受治療者來說，與身體表面的大部分，如總面積的70%，保持良好接觸。0040術(shù)語"柔韌的"、"有彈性的"、"彈性"等，如本文所使用，是指固化層的足夠彈性，使得如果其在至少一個方向上被拉伸達(dá)約5%，并且通常達(dá)約10%或甚至更多，所述固化層不破裂。例如，顯示出可接受的彈性和對皮膚粘性的固化層能夠附著在可彎曲的皮膚部位，如肘、手指、腕、頸部、下背部、唇、膝部等，并在皮膚拉伸時，在皮膚上保持基本完整。應(yīng)該注意到，本發(fā)明所述的固化層在某些實施方式中并非必須具有任何彈性。0041術(shù)語"可剝離"，當(dāng)用于描述固化層時，表示所述固化層能夠以一大塊或若干大塊從皮膚表面提起，與許多小塊或碎片相反。術(shù)語"持續(xù)的"涉及在至少30分鐘的連續(xù)時間段內(nèi)，并且在某些實施方式中，在至少約2小時、4小時、8小時、12小時、24小時或更長的時間段內(nèi)，皮膚藥物輸送的治療有效速率。0042"揮發(fā)性溶劑體系"可以是單一溶劑或揮發(fā)性溶劑的混合物，包括水和比水更具揮發(fā)性的溶劑?？梢杂迷诒景l(fā)明中的揮發(fā)性溶劑的非限制性例子包括乙酸異戊酯、變性酒精、甲醇、乙醇、異丙醇、水、丙醇、C4-C6烴、丁垸、異丁烯、戊烷、己垸、丙酮、氯丁醇、乙酸乙酯、氟-氯代烴、松節(jié)油、甲基乙基酮、甲醚、氫氟烴(hydrofluorocarbon)、乙醚、1,1,1,2-四氟乙垸、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、U,l,3,3,3-六氟丙烷、或它們的組合。0043"非揮發(fā)性溶劑體系"可以是單一溶劑或揮發(fā)性低于水的溶劑的混合物。它也可以包含室溫下固態(tài)或液態(tài)的物質(zhì)，如pH或離子對試劑。所述揮發(fā)性溶劑體系蒸發(fā)后，所述非揮發(fā)性溶劑體系的大部分應(yīng)該保留在固化層中一定量的時間，足夠以充足的通量皮膚輸送特定的藥物到達(dá)、進(jìn)入或穿過受治療者的皮膚一段時間，以提供治療效果。在一些實施方式中，為了獲得活性藥物的理想滲透性和/或與固化劑或制劑中其它成分的相容性，兩種或多種非揮發(fā)性溶劑的混合物可以用于形成所述非揮發(fā)性溶劑體系。在一種實施方式中，兩種或多種非揮發(fā)性溶劑的組合形成溶劑體系為藥物提供了比每種非揮發(fā)性溶劑各自為該藥物提供的通量更高的經(jīng)皮通量。所述非揮發(fā)性溶劑體系也可發(fā)揮固化層增塑劑的作用，以便所述固化層是有彈性的和柔韌的。0044術(shù)語"溶劑載體"描述包含揮發(fā)性溶劑體系和非揮發(fā)性溶劑體系的組合物。揮發(fā)性溶劑體系被選擇，以便從粘性可剝離制劑中迅速蒸發(fā)，形成固化層，并且所述非揮發(fā)性溶劑體系被配制或選擇，以便在揮發(fā)性溶劑體系蒸發(fā)后，基本上保留作為所述固化層的一部分，以提供所述藥物的持續(xù)輸送。典型地，所述藥物作為一個整體可以部分或完全溶解在溶劑載體或制劑中。同樣，一旦揮發(fā)性溶劑體系蒸發(fā)，所述藥物也能夠部分或全部溶解在非揮發(fā)性溶劑體系中。揮發(fā)性溶劑體系蒸發(fā)后，藥物僅部分溶劑在非揮發(fā)性溶劑體系中的制劑具有保持更長持續(xù)輸送時間的潛力，因為未溶解藥物可以隨著已溶解藥物在藥物輸送過程中從固化層中耗盡而溶解在非揮發(fā)性溶劑體系中。0045"粘性固化制劑"、或"固化制劑"是指在其揮發(fā)性溶劑(一種或多種)蒸發(fā)之前，具有適合應(yīng)用在皮膚表面的粘度，并在至少部分揮發(fā)性溶劑(一種或多種)蒸發(fā)后成為固化層的組合物。所述固化層，一旦形成，可以是非常耐久的。在一個實施方式中，一旦在皮膚表面固化，所述制劑可以形成揭片。這樣的揭片可以是柔軟、粘結(jié)的固體，其可以通過從皮膚上剝離多個相對于所應(yīng)用制劑的大小的大片而去除，并且通?？梢砸詥我坏囊黄瑥钠つw上剝離。應(yīng)用粘度通常比水樣液體粘性更高，但粘性比軟固體更低。優(yōu)選的粘質(zhì)的例子包括具有與貼劑、凝膠、軟膏劑等相似稠度的材料，如流動但不會溢流的粘稠液體。因此，當(dāng)組合物被稱為具有"適合應(yīng)用"于皮膚表面的粘度時，這表示所述組合物具有足夠高的粘度，以便應(yīng)用于皮膚后，所述組合物基本上不從皮膚上流掉；但同時也具有足夠低的粘度，以便其能夠容易地涂布在皮膚上。滿足這一定義的粘度范圍可以從約100cP到約3,000,000cP(厘泊)，并且更優(yōu)選從約1,000cP到約l，OOO,OOOcP。0046在本發(fā)明的一些實施方式中，可以期望的是，向所述制劑中加入額外的試劑或物質(zhì)，以便提供增強或增加的粘性特征。該額外的粘合試劑或物質(zhì)可以是額外的非揮發(fā)性溶劑或額外的固化劑?？梢杂米黝~外粘性增強劑的物質(zhì)的非限制性例子包括甲基*乙烯基醚與馬來酐的共聚物(Gantrez聚合物)、聚乙二醇和聚乙烯吡咯垸酮的共聚物、明膠、低分子量聚異丁烯橡膠、acrylsan烷基/辛基丙烯酰胺(acrylsanalkyl/octylacrylamido)共聚物(Dermacryl79),及各種脂肪族樹脂和芳香族樹脂。0047當(dāng)用于本發(fā)明所述的粘性制劑時，術(shù)語"可洗滌的"、"洗漆"或"通過洗滌除去"是指所述粘性制劑通過洗滌溶劑的應(yīng)用，使用正?；蛑械攘康南礈炝Ρ怀サ哪芰ΑＭㄟ^洗滌除去所述制劑所需的力不應(yīng)該引起明顯的皮膚刺激或磨損。一般來說，輕柔的洗滌力伴隨適當(dāng)洗滌溶劑的應(yīng)用足以去除本文公開的粘性制劑。可以用于通過洗漆去除本發(fā)明所述制劑的溶劑是大量的，但是優(yōu)選地選自通?？山邮艿娜軇ū疚乃械膿]發(fā)性溶劑。優(yōu)選的洗滌溶劑不會明顯地刺激人類皮膚并且通常對一般受治療者是可得到的。洗滌溶劑的例子包括但不限于水、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、丙醇或它們的組合。在本發(fā)明的方面中，所述洗滌溶劑可以選自水、乙醇、異丙醇或它們的組合。表面活性劑也可以用在一些實施方式中。0048對于"干燥時間"，可接受的時間長度是指在標(biāo)準(zhǔn)皮膚和環(huán)境條件下應(yīng)用于皮膚以后，并利用標(biāo)準(zhǔn)測試程序，所述制劑形成不散亂的固化表面所耗費的時間。應(yīng)該注意，本文使用的詞語"干燥時間"不表示揮發(fā)性溶劑(一種或多種)完全蒸發(fā)所耗費的時間。相反地，它表示如上文所述形成不散亂的固化表面所耗費的時間。0049"標(biāo)準(zhǔn)皮膚"被定義為干性、健康的人類皮膚，其表面溫度在約30'C到約36'C之間。標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境條件由2(TC到25'C的溫度范圍和20%到80°/。的相對濕度范圍加以定義。術(shù)語"標(biāo)準(zhǔn)皮膚"絕非限制本發(fā)明所述制劑可以使用的皮膚類型或皮膚條件。本發(fā)明所述的制劑可用于治療所有類型的"皮膚"，包括無損的(標(biāo)準(zhǔn)皮膚)、患病皮膚或受損皮膚。盡管具有不同特征的皮膚條件可以使用本發(fā)明所述的制劑進(jìn)行處理，但是術(shù)語"標(biāo)準(zhǔn)皮膚"的使用僅被用作測試本發(fā)明各種實施方式的組合物的標(biāo)準(zhǔn)。實際上，在標(biāo)準(zhǔn)皮膚上表現(xiàn)良好(如固化，提供治療有效通量等)的制劑在患病或受損皮膚上同樣表現(xiàn)良好。0050所述"標(biāo)準(zhǔn)測試程序"或"標(biāo)準(zhǔn)測試條件"如下在標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境條件下向標(biāo)準(zhǔn)皮膚應(yīng)用大約O.lmm的粘性固化制劑層，并測量干燥時間。所述干燥時間定義為所述制劑形成不散亂表面，使得所述制劑不會由于粘附在一片以約5到約10g/cm2之間的壓力按壓在所述制劑表面5秒的100%棉布上而丟失質(zhì)量所耗費的時間。0051"固化層"描述了所述揮發(fā)性溶劑體系至少一部分蒸發(fā)后，粘性固化制劑的固化或干燥層。所述固化層保持粘附于皮膚上，并且優(yōu)選地能夠在標(biāo)準(zhǔn)皮膚和環(huán)境條件下，在基本上整個應(yīng)用期間與受治療者的皮膚保持良好接觸。優(yōu)選地，所述固化層也顯示出足夠的拉伸強度，以便其能夠在應(yīng)用結(jié)束時以一片或若干大片從皮膚上揭下(與從皮膚上除去時，破碎成許多小片或碎片的、具有弱拉伸強度的層相反)。0052當(dāng)提到揮發(fā)性溶劑的蒸發(fā)時，術(shù)語"基本上"的使用表示包含在初始制劑中的揮發(fā)性溶劑的大部分己經(jīng)蒸發(fā)。相似地，當(dāng)固化層被稱作"基本上沒有"包括水在內(nèi)的揮發(fā)性溶劑時，固化層具有總體上在所述固化層中10%wt以下，并且優(yōu)選5%wt以下的揮發(fā)性溶劑。0053濃度、數(shù)量及其它數(shù)值數(shù)據(jù)在本文可以范圍形式表示或描述。應(yīng)該理解，這樣的范圍形式僅是出于方便和簡潔的目的而使用，因此應(yīng)該靈活解釋，不僅包含作為范圍極值而明確陳述的數(shù)值，也包含該范圍內(nèi)包括的各個數(shù)值或的子范圍，就好像每個數(shù)值和子范圍被明確陳述。舉例來說，"約0.01到2.0mm"的數(shù)值范圍應(yīng)該被理解為不僅包含約0.01mm到約2.0mm的明確陳述的值，也包括所示范圍內(nèi)的各個數(shù)值和子范圍。因此，包含在這個數(shù)值范圍內(nèi)的有各個數(shù)值，如0.5、0.7和1.5，以及子范圍，如0.5至lj1.7、0.7至lJ1.5禾fll.0至in.5等。這一相同的原理也適用于僅描述一個數(shù)值的范圍。而且，這樣的解釋無論所述范圍的寬度或描述的特征如何，應(yīng)該都適用。0054如本文所使用，方便起見，多種藥物、化合物和/或溶劑可以在共同列表中列出。然而，這些列表應(yīng)該被解釋為列表中的每個成員都分別被識別為獨立且獨特的成員。因此，在沒有相反指出的情況下，這些列表中沒有一個單獨的成員僅僅基于它們在共同組中的描述而應(yīng)該被解釋為同一列表中任何其它成員的事實等效物。0055考慮到這些定義，本發(fā)明總體上涉及用于治療感染的制劑，包括對于治療感染有效的藥物，溶劑載體和固化劑。溶劑載體可以包括含有至少一種揮發(fā)性溶劑的揮發(fā)性溶劑體系，和含有至少一種非揮發(fā)性溶劑的非揮發(fā)性溶劑體系，其中非揮發(fā)性溶劑體系在持續(xù)的期間內(nèi)能夠以治療有效的速率促進(jìn)藥物輸送。該制劑具有在揮發(fā)性溶劑體系蒸發(fā)之前適合于應(yīng)用并粘附到皮膚表面的粘度。在揮發(fā)性溶劑體系至少部分蒸發(fā)之后，應(yīng)用到皮膚表面的制劑可以形固化層。此外，在揮發(fā)性溶劑體系至少基本上蒸發(fā)之后，藥物可以繼續(xù)被輸送。0056在另一個實施方式中，治療皮膚感染的方法可以包括將固化粘合制劑應(yīng)用到被感染的皮膚表面。固化粘合制劑可以包括對于治療皮膚感染有效的藥物，溶劑載體和固化劑。溶劑載體可以包括含有至少一種揮發(fā)性溶劑的揮發(fā)性溶劑體系，和含有至少一種非揮發(fā)性溶劑的非揮發(fā)性溶劑體系。非揮發(fā)性溶劑體系在持續(xù)的期間內(nèi)能夠以治療有效的速率促進(jìn)藥物輸送。該制劑具有在揮發(fā)性溶劑體系蒸發(fā)之前適合于應(yīng)用并粘附到皮膚表面的粘度。附加的步驟包括通過揮發(fā)性溶劑體系至少部分蒸發(fā)，使制劑固化以在被感染的皮膚表面上形成固化層，并且以治療有效的速率在持續(xù)的一段時間里，將藥物從固化層皮膚輸送到被感染皮膚。0057在另一個實施方式中，用于治療感染的固化層可以包括對于治療皮膚感染有效的藥物；含有至少一種非揮發(fā)性溶劑的非揮發(fā)性溶劑體系，其中非揮發(fā)性溶劑體系在持續(xù)的期間內(nèi)能夠以治療有效的速率促進(jìn)藥物輸送；和固化劑。固化層可以在一個方向被拉伸5%(或甚至10%)，而不破碎、破裂和/或從該層被應(yīng)用的皮膚表面分離。0058在再一個實施方式中，用于治療感染的制劑可以包括選自阿昔洛韋、萬乃洛韋、噴昔洛韋或它們的組合的藥物；溶劑載體包括含有至少一種揮發(fā)性溶劑的揮發(fā)性溶劑體系，和含有非揮發(fā)性溶劑的非揮發(fā)性溶劑體系；和固化劑。非揮發(fā)性溶劑可以選自油酸、異硬脂酸、橄欖油或它們的組合。固化劑可以選自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯氯化物的共聚物、甲基丙烯酸丁酯和甲酯共聚物、乙基纖維素和它們的混合物和共聚物。該制劑可以具有在揮發(fā)性溶劑體系蒸發(fā)之前適合于應(yīng)用到皮膚表面的粘度，在揮發(fā)性溶劑體系至少部分蒸發(fā)之后，制劑可以形成固化的、粘性的、柔韌的持續(xù)層。而且，在揮發(fā)性溶劑體系至少基本都被蒸發(fā)之后，藥物能夠以治療有效的速率繼續(xù)被輸送。0059在另一個實施方式中，用于治療感染的制劑可以包括選自益康唑、特比萘芬或它們的組合的藥物；溶劑載體包括含有至少一種揮發(fā)性溶劑的揮發(fā)性溶劑體系，和含有非揮發(fā)性溶劑的非揮發(fā)性溶劑體系；和固化劑。非揮發(fā)性溶劑可以選自四羥基丙基乙二胺、油酸、異硬脂酸、橄欖油或它們的組合。固化劑可以選自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯氯化物的共聚物、甲基丙烯酸丁酯和甲酯共聚物、乙基纖維素和它們的混合物和共聚物。該制劑可以具有在揮發(fā)性溶劑體系蒸發(fā)之前適合于應(yīng)用到皮膚表面的粘度，在揮發(fā)性溶劑體系至少部分蒸發(fā)之后，制劑可以形成固化的、粘性的、柔韌的持續(xù)層，而且，在揮發(fā)性溶劑體系至少基本都被蒸發(fā)之后，藥物能夠以治療有效的速率繼續(xù)被輸送。0060在另一個實施方式中，用于治療指甲感染的粘性固化制劑可以包括對治療指甲感染有效的藥物，溶劑載體和固化劑。溶劑載體可以包括含有至少一種揮發(fā)性溶劑的揮發(fā)性溶劑體系，和含有至少一種非揮發(fā)性溶劑的非揮發(fā)性溶劑體系，其中非揮發(fā)性溶劑體系在持續(xù)的期間內(nèi)能夠以治療有效的速率促進(jìn)藥物輸送。制劑具有在揮發(fā)性溶劑體系蒸發(fā)之前適于應(yīng)用和粘附到指甲表面的粘度，并且當(dāng)被應(yīng)用到指甲表面時，它在揮發(fā)性溶劑體系至少部分蒸發(fā)之后形成固化層。而且，在揮發(fā)性溶劑體系被至少基本上蒸發(fā)之后，藥物繼續(xù)被輸送到指甲。0061在另一個實施方式中，治療指甲真菌感染的方法可以包括向具有真菌感染的指甲表面，并且任意地在皮膚周圍，應(yīng)用一層粘性固化制劑。制劑可以包括抗真菌藥物，溶劑載體包括揮發(fā)性溶劑體系，其包含至少一種揮發(fā)性溶劑，和非揮發(fā)性溶劑體系，其包括至少一種非揮發(fā)性溶劑，和固化劑。非揮發(fā)性溶劑體系在持續(xù)的期間內(nèi)能夠以治療有效的速率促進(jìn)抗真菌藥物輸送，并且可以具有在揮發(fā)性溶劑體系蒸發(fā)之前，適于應(yīng)用和粘附到指甲表面的粘度。此外，在揮發(fā)性溶劑體系至少部分蒸發(fā)之后，被應(yīng)用到指甲表面的制劑能形成固化層，而且，在揮發(fā)性溶劑體系被至少基本上蒸發(fā)之后，藥物能夠繼續(xù)從固化層被輸送指甲。附加的步驟可以包括在所述的指甲表面上保持固化層至少4小時的治療期，以及在治療期之后去除固化層。0062在另一個實施方式中，治療皮炎或牛皮癬(例如手癬)的制劑可以包括藥物，溶劑載體和固化劑。藥物可以包括選自丙酸氯倍他索、氯倍他索、其衍生物或它們的組合的至少一種。揮發(fā)性溶劑體系可以包含至少一種揮發(fā)性溶劑，非揮發(fā)性溶劑體系包括丙二醇和/或甘油，以及另一種非揮發(fā)性溶劑包括異硬脂酸和/或油酸。固化劑可以包括選自聚乙烯醇、魚膠、玉米醇溶蛋白或它們的組合的至少一種。制劑可以具有在揮發(fā)性溶劑體系蒸發(fā)之前適于應(yīng)用和粘附到皮膚表面的粘度。在揮發(fā)性溶劑體系至少部分蒸發(fā)之后，應(yīng)用到皮膚表面上的制劑可以形成固化的、粘性的、柔韌的持續(xù)層。此外，在揮發(fā)性溶劑體系至少基本上都被蒸發(fā)之后，藥物能夠繼續(xù)以治療有效速率繼續(xù)被輸送。0063當(dāng)本發(fā)明的制劑、方法和固化層可被用于治療人體上任意皮膚區(qū)域的皮炎(濕疹)或牛皮癬時，本發(fā)明制劑和方法的具體特征有望對治療手的皮炎和牛皮癬特別有益。在另一個實施方式中，治療禿發(fā)癥的固化層可以包括治療禿發(fā)癥的藥物，非揮發(fā)性溶劑體系和固化劑。非揮發(fā)性溶劑體系可以是通量有利的。固化層本身也可以是通量有利的(意味著藥物可以以治療速率從固化層被局部地輸送到皮膚)。而且，固化層可以對皮膚表面具有足夠的柔韌性和粘附性，以便在至少大部分的目的應(yīng)用期間，它能夠與最初應(yīng)用的皮膚表面保持良好的接觸。在可選的實施方式中，治療禿發(fā)癥的方法可以包括在遭受禿發(fā)癥(掉發(fā))的皮膚表面應(yīng)用一層粘性制劑。制劑可以包括當(dāng)被輸送到遭受禿發(fā)癥對象的毛囊中時能夠剌激頭發(fā)生長的藥物，溶劑載體和固化劑。溶劑載體可以包括包含至少一種揮發(fā)性溶劑的揮發(fā)性溶劑體系，和含有至少一種非揮發(fā)性溶劑的非揮發(fā)性溶劑體系，其中非揮發(fā)性溶劑體系優(yōu)選地能夠在持續(xù)的期間內(nèi)以治療有效的速率促進(jìn)藥物局部輸送。制劑可以具有在揮發(fā)性溶劑體系蒸發(fā)之前適于應(yīng)用和粘附到皮膚表面的粘度。其他的步驟包括通過揮發(fā)性溶劑體系至少部分蒸發(fā)，使制劑固化以在皮膚表面上形成固化層；而且在持續(xù)的一段時間內(nèi)以治療有效的速率將藥物從固化層局部輸送到皮膚。0064在另一個實施方式中，用于輸送藥物以治療禿發(fā)癥的固化層可以包括-當(dāng)被輸送到遭受禿發(fā)癥對象的毛囊中時能夠刺激頭發(fā)生長的藥物，和包括至少一種非揮發(fā)性溶劑的非揮發(fā)性溶劑體系和固化劑，其中非揮發(fā)性溶劑體系在持續(xù)的期間內(nèi)能夠以治療有效的速率促進(jìn)藥物輸送。固化層可以對皮膚表面具有足夠的柔韌性和粘附性，以便在至少大部分的目的應(yīng)用期間，它能夠與最初應(yīng)用的皮膚表面保持良好的接觸。0065在另一個實施方式中，用于治療遭受禿發(fā)癥的對象的制劑可以包括藥物，溶劑載體和固化劑。藥物可以包括選自丙酸氯倍他索、氯倍他索、其衍生物或其組合的物質(zhì)。溶劑載體可以包括包含至少一種揮發(fā)性溶劑的揮發(fā)性溶劑體系，和非揮發(fā)性溶劑體系，其包含選自丙二醇、甘油的至少一種溶劑和它們的組合，和選自異硬脂酸、油酸的至少一種溶劑和它們的組合。固化劑可以包括選自聚乙烯醇、魚膠、谷蛋白、酪蛋白、玉米醇溶蛋白或它們的組合的物質(zhì)。制劑可以具有在揮發(fā)性溶劑體系蒸發(fā)之前適于應(yīng)用和粘附到皮膚表面的粘度，并在作為層應(yīng)用到皮膚表面后，在揮發(fā)性溶劑體系至少部分蒸發(fā)之后，可以形成固化的、粘性的、柔韌的持續(xù)層。在揮發(fā)性溶劑體系至少基本上都被蒸發(fā)之后，以治療有效速率繼續(xù)被局部輸送。0066在另一個實施方式中，用于治療禿發(fā)癥的方法可以包括將O.Olmm到2mm厚的粘性固化制劑層應(yīng)用到遭受禿發(fā)癥的對象的皮膚區(qū)域。制劑可以包括藥物，其包括選自丙酸氯倍他索、氯倍他索和它們的組合的至少一種，包括至少一種揮發(fā)性溶劑的揮發(fā)性溶劑體系。其他的成分可以包括非揮發(fā)性溶劑體系，其包括選自丙二醇、甘油的至少一種溶劑和它們的組合，以及選自異硬脂酸、油酸的至少一種溶劑和它們的組合。固化劑也可以存在，可以包括選自聚乙烯醇、魚膠、谷蛋白、酪蛋白、玉米醇溶蛋白和它們的組合的至少一種。制劑可以具有在揮發(fā)性溶劑體系蒸發(fā)之前適于應(yīng)用和粘附到手掌皮膚表面的粘度，并在揮發(fā)性溶劑體系至少部分蒸發(fā)之后，可以形成固化的、粘性的、柔韌的層。在揮發(fā)性溶劑體系至少基本上都被蒸發(fā)之后，藥物能夠以治療有效速率繼續(xù)被局部輸送。其他的歩驟包括將制劑留置在皮膚表面上至少2小時的目的應(yīng)用時間，并在目的應(yīng)用時間后從皮膚表面去除固化的、粘性且柔韌的層。0067在另一個實施方式中，用于治療光損傷人皮膚的粘性固化制劑可以包括免疫調(diào)節(jié)劑，和選自異硬脂酸、三醋精、失水山梨糖醇單月桂酸酯和它們的組合的至少一種。0068在另一個實施方式中，用于治療光損傷人皮膚的固化層可以包括免疫調(diào)節(jié)劑，非揮發(fā)性溶劑體系和固化劑。非揮發(fā)性溶劑體系可以包括至少一種非揮發(fā)性溶劑，并且非揮發(fā)性溶劑體系能夠促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)劑的輸送，其以治療有效速率輸送免疫調(diào)節(jié)劑持續(xù)的一段時間。固化層能夠粘附到人皮膚表面至少兩小時。0069更詳細(xì)地，本發(fā)明涉及這樣的制劑，其包括免疫激活劑、包含至少一種揮發(fā)性溶劑(被定義為水或比水更揮發(fā)的溶劑)的揮發(fā)性溶劑體系，包含一種或多種非揮發(fā)性溶劑(被定義為比水不易揮發(fā))的非揮發(fā)性溶劑體系和固化劑。在被應(yīng)用到皮膚之前，制劑是其原始的非固體形式，例如霜劑、凝膠、貼劑或軟膏。在將一層這樣的制劑應(yīng)用到被治療的皮膚區(qū)域后，在固化劑的幫助下，揮發(fā)性溶劑(一種或多種)的蒸發(fā)，能夠?qū)⒅苿愚D(zhuǎn)變?yōu)槿彳浀?、柔韌的、粘性的固體層，其任選地可以剝離。非揮發(fā)性溶劑體系在基本上整個應(yīng)用期間駐留在制劑中，并且作為載體溶劑用于輸送藥物到皮膚中(部分非揮發(fā)性溶劑(一種或多種)可以在應(yīng)用期間被皮膚所吸收)。柔軟的、柔韌的、粘性固體層被設(shè)計成粘附到皮膚充分的時間，優(yōu)選2小時以上。任選地，潤膚劑和/或濕潤物質(zhì)可以被包含在制劑中，以提供有益的濕潤作用以及使皮膚光滑，并且將由免疫激活劑產(chǎn)生的可能的刺激最小化。0070本發(fā)明的制劑對于艾特樂(Aldam)霜劑提供幾個優(yōu)點。首先，本發(fā)明制劑中的免疫激活劑被"錨"在被處理的皮膚表面，因此不易被無意去除。任選的潤膚劑和/或濕潤劑(一種或多種)可以使皮膚濕潤和光滑，以提供額外的治療好處。任選的潤膚劑和/或濕潤劑(一種或多種)還可以抵消由免疫激活劑引起的可能的刺激。而且，由固化層提供的物理屏障和濕潤劑的水分保持性質(zhì)可以幫助保持在皮膚表面里面和/或上面的水分。這一點被認(rèn)為是有價值的，因為皮膚的水合作用被認(rèn)為增加皮膚的滲透性，其反過來能夠增加免疫激活劑的吸收。因此，包含免疫激活劑和濕潤劑的制劑可以協(xié)同作用。0071因此，本發(fā)明涉及這樣的制劑，其最初形式一般為半固體(包括霜劑、凝膠、貼劑、軟膏以及其它粘性液體)，可以容易地作為層應(yīng)用到皮膚上，并且可以在至少一些揮發(fā)性溶劑(一種或多種)蒸發(fā)之后，迅速地(在標(biāo)準(zhǔn)皮膚和環(huán)境條件下，15秒到約5分鐘，如上面所闡明)到中等快速地(在標(biāo)準(zhǔn)皮膚和環(huán)境條件下，約4分鐘到約15分鐘)轉(zhuǎn)變?yōu)楣袒瘜?其任選地還可以剝離)，如用于輸送藥物的粘著和柔軟的固體層。如此形成的固化層能夠在持續(xù)的一段時間內(nèi)，如幾小時到幾十小時，輸送藥物，以使大多數(shù)的藥物吸收發(fā)生在固化層形成之后。0072此外，固化層一般粘附到皮膚上，但是具有固化的、最小化粘附的外表面，該外表面在應(yīng)用之后相對不久形成，并且該外表面基本上不轉(zhuǎn)移到或不以其它方式弄臟對象正穿戴或固化層可能無意接觸的衣服或其它物件。也可以這樣制備固化層，以使其高度柔韌并且可延伸，而因此能與皮膚表面保持良好的接觸，即使皮膚在正常的日常活動中伸展。0073本發(fā)明的制劑可以在多種類型的人體或皮膚表面被應(yīng)用和使用。在一個實施方式中，被治療的皮膚表面可以是傳統(tǒng)意義上指代的"皮膚"。皮膚表面可以是皮膚的表皮層。在另一個實施方式中，可以被治療的皮膚表面是粘膜表面，例如，唇、口腔粘膜、生殖器粘膜、鼻粘膜或肛門粘膜。在另一個實施方式中，被治療的皮膚表面可以是手指或腳趾指甲的表面。在又一實施方式中，被治療的皮膚表面是受傷的皮膚表面。在再一實施方式中，皮膚表面是褥瘡或患有一種或多種損傷或開放式瘡的皮膚表面。0074在選擇各種可以使用的成分，例如藥物、揮發(fā)性溶劑體系和非揮發(fā)性溶劑體系的溶劑載體、固化劑(一種或多種)等時，可以考慮許多變化。例如，揮發(fā)性溶劑體系可以是一種或多種揮發(fā)性溶劑(至少如水一樣揮發(fā)，包括水)。在本發(fā)明的一個實施方式中，揮發(fā)性溶劑體系可以包括乙醇、異丙醇、水、二甲醚、二乙醚、丁垸、丙烷、異丁烯、1,1二氟乙垸、1,1，1，2四氟乙烷、1，1，1,2,3,3，3-七氟丙烷、1,1,1,3,3,3-六氟丙垸、乙酸乙酯、丙酮或其組合的一種。在本發(fā)明的另一實施方式中，揮發(fā)性溶劑體系可以包括乙酸異戊酯、變性酒精、甲醇、丙醇、異丁烯、戊烷、己垸、氯丁醇、松脂、環(huán)五硅氧烷(cytopentasiloxane)、環(huán)甲基硅酮(cyclomethicone)、甲基'乙基酮、或其組合。揮發(fā)性溶劑體系可以包括上面的實施方式中列出的任何揮發(fā)性溶劑的混合物或組合。應(yīng)該選擇這些揮發(fā)性的溶劑，以便與制劑的其余組分相容。在制劑中使用合適的揮發(fā)性溶劑(一種或多種)的重量百分比是期望的。太多的揮發(fā)性溶劑體系延長了干燥時間。太少的揮發(fā)性溶劑體系可以使其難以在皮膚上展開制劑。對于大多數(shù)制劑，揮發(fā)性溶劑(一種或多種)的重量百分比可以是大約10wtn/。到大約85wtQ/。，并且更優(yōu)選地，為大約20wt。/。到大約50wt%。0075也可以選擇或配制非揮發(fā)性溶劑體系，以與固化劑、藥物、揮發(fā)性溶劑以及任何其它可能存在的成分相容。例如，可以選擇固化劑，以使其可分散或溶解在非揮發(fā)性溶劑體系中。作為一個整體，大多數(shù)非揮發(fā)性溶劑體系和溶劑載體可以在實驗后被適當(dāng)?shù)嘏渲?。例如，某些藥物在分子量?00的聚乙二醇(PEG)(PEG400，非揮發(fā)性溶劑)中具有良好的溶解性，但是在甘油(非揮發(fā)性溶劑)和水(揮發(fā)性溶劑)中溶解度低。然而，PEG400不能有效地溶解聚乙烯醇(PVA)，并且因此單獨與作為唯一固化劑的PVA不很相容。為了溶解足夠量的活性藥物并且同時將PVA用作固化劑，可以按合適的比例配制包含PEG400和甘油(與PVA相容)的非揮發(fā)性溶劑體系，實現(xiàn)相容性折衷(compatibilitycompromise)。作為相容性的進(jìn)一步例子，當(dāng)山梨糖醇酯20(Span20)被配制到含PVA的制劑中時，觀測到非揮發(fā)性溶劑/固化劑不相容性。由于這種組合，山梨糖醇酯20可以分離出制劑并且形成固化層表面上的油層。因而，在開發(fā)可行的制劑和相容的組合物中期望選擇合適的固化劑/非揮發(fā)性溶劑。0076可以單獨或聯(lián)合使用以形成非揮發(fā)性溶劑體系的非揮發(fā)性溶劑(一種或多種)可以選自各種藥學(xué)上可接受的液體。在本發(fā)明的一個實施方式中，非揮發(fā)性溶劑體系可以包括甘油、丙二醇、異硬脂酸、油酸、丙二醇、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)、三醋精、失水山梨糖醇單月桂酸酯(sorbitanmonolaurate)、失水山梨糖醇單油酸酯(sorbitanmonooleate)、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯(sorbitanmon叩almitate)、丁醇、或其組合。在另一實施方式中，非揮發(fā)性溶劑體系可以包括苯甲酸，丁醇，癸二酸二丁酯(dibutylsebecate)，甘油二酯，雙丙甘醇，丁子香酚(eugenol)，脂肪酸如椰子油、魚油、棕櫚油、葡萄籽油，十四酸異丙酯，礦物油，油醇，維生素E，甘油三酯，失水山梨糖醇脂肪酸表面活性劑，檸檬酸三乙酯，或其組合。在進(jìn)一步的實施方式中，非揮發(fā)性溶劑體系可以包括1，2,6-己三醇，烷基三醇(alkyltriol)，烷基二醇(alkyldiol)，乙酰單酸甘油酯，生育酚，烷基二氧戊環(huán)，對丙烯基茴香醚，茴香油(aniseoil)，杏油，二甲基異山梨醇，垸基葡糖苷，苯甲醇，蜂蠟，苯甲酸芐酯，丁二醇，辛酸/癸酸甘油三酯，焦糖，山扁豆油，蓖麻油，肉桂醛(cinnamaldehyde)，肉桂油，丁香油，椰子油，可可脂，可可甘油酯(cocoglycerides)，香菜油(corianderoil)，玉米油，芫荽油，玉米糖漿，棉籽油，甲酚，環(huán)甲基硅酮(cyclomethicone)，甘油二乙酸酯(二醋精，diacetin)，二乙酰單酸甘油酯，二乙醇胺，二甘醇一乙醚(diethyleneglycolmonoethylether)，甘油二酯，乙二醇，桉樹油，脂肪，脂肪醇，香料，液體糖，生姜提取物，甘油，高果糖玉米糖漿，氫化蓖麻油，IP棕櫚酸酯，檸檬油，白檸檬油，苧烯，牛奶，一醋精，單酸甘油酯，肉豆蔻油，辛基十二垸醇，橄欖醇(olivealcohol),橙油，棕櫚油，花生油，PEG植物油，薄荷油，礦脂，苯酚，松針油，聚丙二醇，芝麻油，留蘭香油，大豆油，植物油，植物起酥油(vegetableshortening),乙酸乙烯酯，蠟，2-(2-十八烷氧基)乙氧基乙醇，苯甲酸芐酯，丁基化羥基苯甲醚(bixtylatedhydroxyanisole)，小燭樹蠟(candelillawax),巴西棕櫚蠟(carnaubawax),鯨蠟硬脂醇聚醚-20(ceteareth-20)，十六垸醇，聚甘油(polyglyceryl)，二聚羥基硬脂酸酯(dipolyhydroxystearate)，PEG-7氫化蓖麻油，鄰苯二甲酸二乙酯(diethylphthalate)，癸二酸二乙酯，二甲基硅氧烷(dimethicone),鄰苯二甲酸二甲酯，PEG脂肪酸酯如PEG-硬脂酸酯、PEG-油酸酯、PEG-十二酸酯，PEG脂肪酸二酯如PEG-二油酸酯、PEG-二硬脂酸酯、PEG-蓖麻油、山崳酸甘油酯，PGE甘油脂肪酸酯如PEG十二酸甘油酯、PEG硬脂酸甘油酯、PEG油酸甘油酯，己烯甘油(hexyleneglycerol),羊毛酯，月桂酸二乙醇酰胺(lauricdiethanolamide)，乳酸月桂酯，硫酸月桂酯，亞甲磷酸(medronicacid),甲基丙烯酸，多固醇提取物(multisterolextract),十四醇，中性油，PEG-辛基苯基醚，PEG-烷基醚如PEG-十六垸基醚、PEG-十八烷基醚，PEG-失水山梨糖醇脂肪酸酯如PEG-失水山梨糖醇二異硬脂酸酯、PEG-失水山梨糖醇單硬脂酸酯，丙二醇脂肪酸酯如丙二醇硬脂酸酯，丙二醇，辛酸酯/癸酸酯，吡咯烷酮羧酸鈉，山梨醇，角鯊烯，stear-o-wet，甘油三酯，烷基芳基聚醚醇，失水山梨糖醇-醚的聚氧乙烯衍生物，飽和的聚乙二醇化C8-C10甘油酯，N-甲基吡咯烷酮，蜂蜜，聚氧乙基化的甘油酯，二甲亞楓，氮酮(azone)以及相關(guān)化合物，二甲基甲酰胺，N-甲基甲酰胺，脂肪酸酯，脂肪醇醚，烷基酰胺(N,N-二甲基烷基酰胺)，N-甲基吡咯烷酮相關(guān)化合物，油酸乙酯，聚甘油化的脂肪酸，單油酸甘油酯，單十四酸甘油酯，脂肪酸的甘油酯，絲氨基酸(silkaminoacid)，PPG-3節(jié)基醚肉豆蔻酸酯(benzylethermyristate)，二-PPG2肉豆蔻醇聚醚(myreth)10-己二酸酯，honeyquat，焦谷氨酸鈉，海甘藍(lán)油(abyssinicaoil),二甲基硅氧烷(dimethicone),澳大利亞堅果油(macadamianutoil),繡線菊籽油(limnanthesalbaseedoil),鯨蠟硬脂醇(cetearylalcohol)，PEG-50牛油樹脂，牛油樹脂，蘆薈汁(aloeverajuice),苯基三甲基硅氧烷，水解的小麥蛋白，或其組合。仍然在進(jìn)一步的實施方式中，非揮發(fā)性溶劑體系可以包括在上述討論的實施方式中的任一個中列舉的非揮發(fā)性溶劑的組合或混合物。0077使用某些刺激皮膚的揮發(fā)性和/或非揮發(fā)性溶劑(一種或多種)以獲得期望的藥物溶解性和/或滲透性可能是期望的。加入能夠防止或減少皮膚刺激并且與制劑相容的化合物也是期望的。例如，在溶劑(非揮發(fā)性的或者揮發(fā)性的)能夠刺激皮膚的制劑中，使用能夠減少皮膚刺激的非揮發(fā)性溶劑將是有益的。已知能防止或減少皮膚刺激的溶劑的例子包括，但不限于，甘油、蜂蜜以及丙二醇，盡管也可以使用其他減少刺激的溶劑。0078本發(fā)明的制劑也可以包括兩種或多種非揮發(fā)性溶劑，對于藥物，單獨的這些揮發(fā)性溶劑是不適當(dāng)?shù)姆菗]發(fā)性溶劑，但是當(dāng)配制在一起時，它們變?yōu)檫m當(dāng)?shù)姆菗]發(fā)性溶劑。這些開始為不適當(dāng)?shù)姆菗]發(fā)性溶劑但當(dāng)配制在一起時轉(zhuǎn)變?yōu)檫m當(dāng)?shù)姆菗]發(fā)性溶劑的一個可能的原因可能是由于藥物的離子狀態(tài)優(yōu)化為具有較高通量的物理形式或非揮發(fā)性溶劑以一些其它的協(xié)同方式起作用?；旌戏菗]發(fā)性溶劑的另一個益處是其可以優(yōu)化制劑或制劑層下皮膚組織的pH以將刺激減到最少。產(chǎn)生適當(dāng)?shù)姆菗]發(fā)性溶劑體系的非揮發(fā)性溶劑的合適組合的例子包括，但不限于，異硬脂酸/三乙醇胺、異硬脂酸/二異丙胺、油酸/三乙醇胺、以及丙二醇/異硬脂酸。0079進(jìn)行固化劑的選擇也可以考慮存在于固化粘性制劑中的其它成分。合適的固化劑是與制劑相容的，以使制劑在揮發(fā)性溶劑(一種或多種)的任何蒸發(fā)之前處于液體或半固體狀態(tài)，如，霜、糊、凝膠、軟膏等，并且在至少一些揮發(fā)性溶劑(一種或多種)蒸發(fā)后變?yōu)檐浀?、粘合的、粘性的固化層?？梢赃x擇或配制固化劑以與藥物和溶劑載體(包括揮發(fā)性溶劑(一種或多種)和非揮發(fā)性溶劑體系)相容，以及當(dāng)固化層形成時將期望的物理性質(zhì)提供給它。取決于藥物、溶劑載體、和/或其它可能存在的成分，固化劑可以從各種劑中選擇。在一個實施方式中，固化劑可以包括分子量(MW)范圍為20,000-70，000的聚乙烯醇(Amresco)、分子量范圍為80,000-160,000的聚乙烯甲基醚/馬來酸酐共聚物的酯(ISPGantrezES-425和GantrezES-225)、分子量范圍為120,000-180,000的甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物(DegussaPlastoidB)、分子量范圍為100,000-200,000的甲基丙烯酸二甲基氨乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(DegussaEudragitE100)、具有5000以上分子量或與EudmgitRLPO(Degussa)相同的分子量的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯共聚物、具有5000以上分子量的玉米醇溶蛋白(醇溶谷蛋白)(如分子量為大約35,000的玉米醇溶蛋白，F(xiàn)reemanindustries)、具有與InstantPure-CoteB793(GrainProcessingCorporation)相同的分子量的預(yù)膠凝化淀粉、分子量為5,000以上或與AqualonECN7、N10、N14、N22、N50或N100(Hercules)相同的乙基纖維素、具有20,000-250,000分子量的魚膠(NorlandProducts),具有5,000以上分子量的其它動物來源的明膠、分子量為5,000以上或分子量與NationalStarchandChemical的Dermacryl79相同的丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物。0080在另一實施方式中，固化劑可以包括乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚醚酰胺、玉米淀粉、預(yù)膠凝化的玉米淀粉、聚醚酰胺、蟲膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚異丁烯橡膠、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(polyvinylacetatephthalate)或其組合。在另一實施方式中，固化劑可以包括氨甲基丙烯酸酯(ammoniamethacrylate)、角叉菜聚糖、水性醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯如來自Eastman的CAPNF、羧基聚亞甲基、醋酸纖維素(微晶的)、纖維素聚合物、二乙烯基苯苯乙烯、乙烯醋酸乙烯酯、硅氧烷、瓜爾膠、瓜爾松脂、谷蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸鈣、酪蛋白酸銨、酪蛋白酸鈉、酪蛋白酸鉀、丙烯酸甲酯、微晶蠟、聚醋酸乙烯酯、PVP乙基纖維素、丙烯酸酯、PEG/PVP、黃原膠(xanthamgum)、甲硅烷氧基硅酸三甲酯(trimethylsiloxysilicate)、馬來酸/馬來酸酐共聚物、波拉克林(Polacrilin)、泊洛沙姆(poloxamer)、聚環(huán)氧乙烷(polyethyleneoxide)、聚乳酸/聚-L-乳酸、結(jié)烯樹脂(tu卬eneresin)、刺槐豆膠(locustbeangum)、丙烯酸共聚物、聚氨酯分散體(polyurethanedispersion)、糊精、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(methyacrylicacid-ethylacrylatecopolymers)如BASF的Kollicoat聚合物、基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物如聚(甲基丙烯酸)或其組合。在還有進(jìn)一步的實施方式中，固化劑可以包括在上面討論的實施方式的任一種列出的固化劑的組合。其它的聚合物也可以適合作為固化劑，這取決于溶劑載體成分、藥物以及給定制劑的具體功能要求。0081在本發(fā)明的一個實施方式中，固化劑包括甲基丙烯酸聚合物或共聚物，例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、氨垸基甲基丙烯酸酯共聚物和/或銨烷基甲基丙烯酸酯共聚物。在另一個實施方式中，固化劑包括聚乙烯醇或聚乙烯醇共聚物，例如聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物。0082非揮發(fā)性溶劑體系和固化劑優(yōu)選地相容。相容性可以被定義為i)固化劑基本上不負(fù)面地影響非揮發(fā)性溶劑體系的功能；ii)固化劑能夠保持固化層中的非揮發(fā)性溶劑體系，以使非揮發(fā)性溶劑基本上不泄露出該層，并且iii)選擇的非揮發(fā)性溶劑體系和固化劑形成的固化層具有可接受的柔韌性、剛性、拉伸強度、彈性以及粘性。非揮發(fā)性溶劑體系與固化劑的重量比可以是大約0.1:1到大約10:1，或更優(yōu)選地大約0.5:1到大約2:1。在一些實施方式中，非揮發(fā)性溶劑體系占到制劑總重量的大約20-60%。0083應(yīng)用在皮膚上的制劑層的厚度也應(yīng)該適合于給定的制劑和期望的藥物輸送考慮。如果層太薄，藥物的量可能不足以在期望的時間長度內(nèi)維持持續(xù)的輸送。如果層太厚，可能需要花費太長時間形成不紊亂的固化層外表面。如果藥物非常有效并且固化層具有非常高的拉伸強度，與O.Olmm—樣薄的層可以是足夠的。如果藥物具有相當(dāng)?shù)偷寞熜Р⑶夜袒瘜泳哂械偷睦鞆姸?，可能需?-3mm厚的層。因此，對于大多數(shù)藥物和制劑，合適的厚度可以是大約0.01mm至大約3mm,0.1mm到大約2mm，或從大約0.2mm到大約0.4mm。在一個實施方式中，本發(fā)明的制劑具有足夠的氣體揮發(fā)性溶劑，以便制劑可以包含在加壓容器中并且通過噴霧的方式被應(yīng)用到皮膚。在另一個實施方式中，制劑可以被噴到經(jīng)受禿發(fā)癥的對象的皮膚表面上。0084本發(fā)明的制劑可以被應(yīng)用到遭受禿發(fā)癥對象的多種皮膚表面。一般地，皮膚表面可以是任何尺寸；但是，在一個實施方式中，可以期望將面積限制為不超過100cm2，并且，經(jīng)常地，不超過20cm2，特別是如果活性藥物是皮質(zhì)類甾醇。限定皮膚面積的愿望基于如下事實盡管皮質(zhì)類甾醇被局部輸送，但是相當(dāng)部分輸送的物質(zhì)可能進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，如果數(shù)量足夠高，其可能引起不希望的副作用。因此，希望在好的局部效應(yīng)和最小的系統(tǒng)藥物吸收之間取得平衡。因為皮質(zhì)類甾醇的作用部位是存在于皮膚表面下一定深度的毛囊，因此藥物需要通過皮膚穿行相當(dāng)長的路徑，并且，對象可能經(jīng)歷一些系統(tǒng)攝入。正被陳述的，大量禿發(fā)癥對象僅僅具有相對小的經(jīng)歷禿發(fā)癥的皮膚面積。因此，對皮膚治療面積的限定可以層化那些對象的治療需要，而使系統(tǒng)性副作用最小化。甚至對于禿發(fā)癥皮膚面積較大的對象來說，治療皮膚面積的限定仍然有意義，因為它允許一部分一部分地治療禿發(fā)癥皮膚面積，而具有最小化的系統(tǒng)副作用的可能性。一部分一部分地治療大的禿發(fā)癥皮膚面積是可能的，因為每一部分的治療被希望是階段性的而不是持續(xù)性的。0085固化層——其也任選地是揭片——的柔韌性和伸展性在一些應(yīng)用中可以是期望的。當(dāng)被治療的面積涉及頻繁的伸展或運動時例如嘴的唇或口角，高彈柔韌性和伸展性是特別有利的。傳統(tǒng)的軟膏、霜劑、凝膠、貼劑或類似物經(jīng)常不適于這些區(qū)域的治療，因為它們通過舔嘴唇或在吃飯時與食物接觸被容易去掉。相反，本發(fā)明的固化組合物可以被制備成提供足夠的柔韌性和伸展性，而不被容易地被舔掉、擦掉或刮掉。還值得注意，本發(fā)明的固化層不總是需要是可伸展的，盡管一些彈性是優(yōu)選的。0086制劑的另一特征涉及干燥時間。如果制劑干得太快，使用者可能沒有足夠的時間在制劑固化之前在皮膚表面上將制劑伸展成一薄層，導(dǎo)致皮膚接觸不好。如果制劑干得太慢，對象可能不得不在恢復(fù)可能移除未固化的制劑的正?；顒?如穿上衣服、吃飯、談話，等)之前等待長時間。因此，比大約15秒長但是比大約15分鐘短，并且優(yōu)選地大約0.5分鐘到大約5分鐘的干燥時間是期望的。0087方便地使用本發(fā)明制劑的一種方式是在睡覺的一個小時內(nèi)將制劑應(yīng)用到被治療的皮膚上，并且在清醒后的一個小時內(nèi)去除固化層。0088另一種方式是在清醒后一個小時內(nèi)應(yīng)用制劑，并且在睡覺的一個小時內(nèi)去除固化層。0089當(dāng)使用本發(fā)明的制劑治療光損傷皮膚的皮膚癥狀時，應(yīng)用制劑使得覆蓋的皮膚區(qū)域些微地超過損傷的皮膚區(qū)域是有益的。因此，本發(fā)明的一個實施方式是應(yīng)用制劑超過損傷的皮膚面積至少l-2mm。0090本發(fā)明的固化層的其它益處包括存在可以由材料本身形成的物理屏障。這個物理屏障可以保護受感染的區(qū)域不與能引起刺激性、疼痛、或進(jìn)一步感染的物體或源頭接觸。例如，固化層能夠作為屏障防止尿布的摩擦，或作為保護屏障防止尿和/或排泄物物質(zhì)。此外，一旦揮發(fā)性溶劑體系蒸發(fā)，劑型相對厚，并且能夠比傳統(tǒng)的霜劑、凝膠、洗劑、軟膏、糊劑等的典型層包含更多的活性藥物，而且進(jìn)一步地，不會被不經(jīng)意地去除。0091可以通過下列非限制性應(yīng)用實施方式，總結(jié)這些和其它優(yōu)點。可以以容易作為半固體劑型應(yīng)用的初始形式，制備本發(fā)明的固化層。另外，一旦揮發(fā)性溶劑體系蒸發(fā)，應(yīng)用到皮膚的制劑層相對厚，并且，可以含有比傳統(tǒng)的霜劑、凝膠、洗劑、軟膏、糊劑等的典型層多得多的活性藥物，并且進(jìn)一步，難以被無意除去。在揮發(fā)性溶劑(一種或多種)蒸發(fā)和固化層形成之后，固化層中的藥物可以在持續(xù)的時間內(nèi)以治療上有效的輸送速率被輸送。更進(jìn)一歩，當(dāng)固化層仍然對皮膚具有粘性時，可以容易去除固化層，通常不需要溶劑或表面活性劑的輔助。在一些實施方式中，材料與皮膚的粘性以及彈性是這樣的——當(dāng)皮膚在高度可伸展的皮膚區(qū)域如在關(guān)節(jié)和肌肉上面時，固化層將不會從皮膚上脫離。例如，在一個實施方式中，固化層可以在一個方向伸展5%或甚至10%或以上，而不破裂、破碎和/或從固化層應(yīng)用的皮膚表面脫離。0092進(jìn)一歩注意到，本發(fā)明的固化層可以保持非揮發(fā)性溶劑體系——其對輸送所述藥物而言被優(yōu)化——的實質(zhì)量于皮膚表面是一個獨特的特征。這一特征能夠提供相對于現(xiàn)有產(chǎn)品的獨特優(yōu)勢。例如，Penlac是一種廣泛用于治療指甲真菌感染的產(chǎn)品。它含有藥物環(huán)吡酮(cidopirox)、揮發(fā)性溶劑(乙酸乙酯和乙酸異丙酯)和聚合物。在被應(yīng)用于指甲表面后，揮發(fā)性溶劑迅速蒸發(fā)并且該制劑層固化成硬漆膜(lacquer)。藥物分子被固定在硬漆層中并且基本上不可用于輸送進(jìn)指甲中。結(jié)果，認(rèn)為所述藥物的輸送不能在長時間內(nèi)持續(xù)。結(jié)果，在不被任何特定理論限定的情況下，據(jù)認(rèn)為，這是為何盡管被廣泛使用，Penlac只有約10%的效率的原因的至少一個。相反地，在本發(fā)明的固化層中，藥物分子在與皮膚表面如皮膚、指甲、粘膜等表面接觸的非揮發(fā)性溶劑體系中是相當(dāng)可移動的，因此確保了持續(xù)輸送。實施例0093下列實施例說明目前最了解的本發(fā)明的實施方式。然而，應(yīng)理解，下列各實施例只是本發(fā)明的原理應(yīng)用的示范或說明?？梢杂杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員設(shè)計出各種改進(jìn)和可選擇的組合物、方法以及體系而不背離本發(fā)明的精神和范圍。所附的權(quán)利要求擬覆蓋這樣的改進(jìn)和安排。因此，雖然本發(fā)明已經(jīng)具體地在上面進(jìn)行描述，但是下列實施例與目前被認(rèn)為是本發(fā)明的最實際和最優(yōu)選的實施方式結(jié)合提供進(jìn)一步的細(xì)節(jié)。實施例0094如指出的，無毛小鼠的皮膚(HMS)或人表皮膜(HEM)被用作模型膜，用于此處描述的體外通量研究。無毛小鼠的皮膚(HMS)被用作模型膜，用于此處描述的體外通量研究。剛剛分離的取自無毛小鼠腹部的表皮被小心地放置在Franz擴散池的供應(yīng)小室和接受小室之間。用pH7.4的磷酸鹽緩沖液(PBS)充滿接受小室。通過將測試制劑(實施例2-5)放置在皮膚樣品的角質(zhì)層(SC)上啟動實驗。將Franz池放置在保持37"的加熱臺上并且HMS的溫度被保持在35'C。在預(yù)設(shè)的時間間隔，吸出80(^L的等份試樣并用新鮮的PBS溶液代替。從累積滲透量對時間的曲線的穩(wěn)態(tài)斜率確定皮膚通量(pg/cm2/11)。應(yīng)該注意，人類尸體皮膚也可以用作體外通量研究的模型膜。皮膚的放置以及使用的取樣技術(shù)與上述用于HMS研究的一樣。實施例0095評估了在各種非揮發(fā)性溶劑體系中的阿昔洛韋制劑。存在過量的阿昔洛韋。來自測試制劑的阿昔洛韋通過HMS的透皮通量被顯示在下面的表1中。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>*皮膚通量測定值代表三次測定的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。從累積量對時間曲線的線性區(qū)域確定報告的通量測定值。線性區(qū)域是在4-8小時之間觀測到的。0096如顯示的，用異硬脂酸或油酸與三乙醇胺混合，得到阿昔洛韋皮膚通量的明顯增強。當(dāng)三乙醇胺被加入到橄欖油、油酸和異硬脂酸中時，可以觀察到相對明顯的通量增強(例如10倍)，并且當(dāng)三乙醇胺被加入到油酸乙酯中時，沒有觀察到可感知的通量增強。這個驚奇的結(jié)果可能是三乙醇胺/脂肪酸組合的相加的或甚至協(xié)同增強效應(yīng)的結(jié)果，從而產(chǎn)生高得多的阿昔洛韋通量值。實施例3-0097如下制備原型粘性固化制劑。根據(jù)表2，按照本發(fā)明的實施方式制備若干阿昔洛韋固化制劑，如下表2<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>0100表3中顯示的實施例7和8的組合物如下進(jìn)行制備。EudragitRL-PO和乙醇在玻璃罐中混合并在攪拌下加熱直到RL-PO溶解。異硬脂酸和二異丙醇胺或NeutrolTE多元醇(BASF)被加入到RL-PO/乙醇混合物中，并且該混合物被劇烈攪拌。一旦獲得均一混合物，阿昔洛韋被加入到該混合物中，并且該制劑被劇烈混合。實施例9-100101依據(jù)表4，按照本發(fā)明的實施方式制備兩種阿昔洛韋固化制劑，如下表4<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>0102在實施例9-10中，表4中的組合物如下制備。EC7或ECN100禾卩乙醇在玻璃罐中混合，并在攪拌下加熱直到固態(tài)纖維素溶解。異硬脂酸和三乙醇胺被加入到纖維素/乙醇混合物中并且該混合物被劇烈攪拌。一旦獲得均一的混合物，阿昔洛韋被加入到混合物中并且該制劑被劇烈混合。實施例10103實施例3-10的制劑在實施例l所述的無毛小鼠皮膚(HMS)體外模型中測試。表5顯示了用上文概述的試驗方法獲得的數(shù)據(jù)。表5-阿昔洛韋穿過HMS的穩(wěn)態(tài)通量(J)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>*皮膚通量測量結(jié)果代表三次測定的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。報告的通量測量結(jié)果是從累積量對時間曲線的線性區(qū)域確定的。觀察到該線性區(qū)域處于4-8小時之間。如果實驗條件允許，穩(wěn)態(tài)通量將延伸超過所測量的8小時。0104上面顯示的本發(fā)明的制劑一般地提供了活性成分的顯著滲透性，并且進(jìn)--歩地，實施例3-5和10的制劑被發(fā)現(xiàn)比市售產(chǎn)品Zovirax霜劑(ZoviraxCream)(對照)具有高得多的滲透性。對于實施例3、4和ZoviraxCream,隨時間滲透穿過HMS角質(zhì)層的阿昔洛韋的量被示于圖1。所顯示的每個值表示至少三次試驗的平均值iSD(標(biāo)準(zhǔn)偏差)。0105實施例3-6顯示了三乙醇胺與異硬脂酸(ISA)的比例對阿昔洛韋通量增強的影響。最優(yōu)的ISA:三乙醇胺的比例為1:1到2:1并且大于4:1的比例表現(xiàn)出阿昔洛韋皮膚通量的顯著降低。加入二異丙醇胺和Neutrol代替制劑中的三乙醇胺(實施例7和8)表現(xiàn)出阿昔洛韋通量值的明顯降低。這可能是由于三乙醇胺和ISA之間的特定化學(xué)相互作用在制劑中創(chuàng)造了促進(jìn)更高皮膚通量的環(huán)境。實施例9和10使用了不同的固化劑，以評估固化劑對阿昔洛韋通量的影響。令人驚訝地，實施例9顯示了阿昔洛韋皮膚通量的顯著降低，但是實施例10——其與實施例9的不同僅僅在于固化劑的分子量——與實施例3中相似的ISA:三乙醇胺比例相比，顯示出對阿昔洛韋皮膚通量沒有影響。0106由圖l可以看出，實施例3和4顯示出阿昔洛韋長達(dá)8小時的持續(xù)輸送，合理的是，基于藥物荷載和非揮發(fā)性溶劑的持續(xù)存在，假設(shè)阿昔洛韋將以報告的通量值持續(xù)輸送與對象期望將該粘性固化制劑保留粘附于皮膚上一樣長的時間。實施例10107類似于實施例4的制劑(無阿昔洛韋)被應(yīng)用到人的皮膚表面，產(chǎn)生薄的、透明的、柔韌且可拉伸的膜層。揮發(fā)性溶劑(乙醇)蒸發(fā)數(shù)分鐘后，形成可剝離的固化粘合層。可拉伸膜層具有對皮膚的良好粘著性并且不會與皮膚分離，而且可以容易地從皮膚上剝離。缺乏阿昔洛韋對粘結(jié)固體的物理性質(zhì)和耐磨性有最小的影響到?jīng)]有影響，因為當(dāng)其存在時，是以如此之低的濃度存在。實施例13-10108制備抗真菌制劑并且進(jìn)行剝離片柔韌性和粘度的定性評估。該制劑的組分列于下面的表6中。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>0109實施例13中的制劑具有低粘度，其低于對于在指甲或皮膚表面上應(yīng)用而言是期望的粘度。用該制劑形成固化剝離片的時間比期望的干燥時間長。實施例14的制劑具有增加的固化劑(EudragitRL-PO)量以及減少的乙醇量，這改善了粘度和干燥時間。實施例14具有適合應(yīng)用的粘度和改善的干燥時間。實施例10110按照在實施例1中描述的程序評估在各種非揮發(fā)性溶劑體系中的二丙酸倍他米松(BDP)制劑。存在過量的BDP。從測試制劑穿過HEM的BDP滲透性在下面表7中顯示。表7-用于二丙酸倍他米松的非揮發(fā)性溶劑<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>*皮膚通量測量結(jié)果代表三次測定的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。報告的通量測量結(jié)果是從累積量對時間曲線的線性區(qū)域確定的。觀察到該線性區(qū)域處于6-28小時之間。如果該實驗繼續(xù)，預(yù)期穩(wěn)定狀態(tài)也將繼續(xù)。0111皮膚中的活性酶使BDP轉(zhuǎn)化成倍他米松。表7中報告的穩(wěn)態(tài)通量值是使用倍他米松外標(biāo)(externalbetamethasonestandard)進(jìn)行量化的，并且被報告為每單位面積和時間的倍他米松滲透量。由結(jié)果可見，三醋精、labrasol、油酸和輕質(zhì)礦物油具有具有接近于10ng/cm2/hr的通量值。加入固化劑和其他成分可能降低通量，因此上面提到的溶劑將不是理想的非揮發(fā)性溶劑。但是，失水山梨糖醇單月桂酸酯和丙二醇分別具有30ng/cm"hr和195ng/cm2/hr的平均通量，因此是非揮發(fā)性溶劑的良好候選物。實施例10112在各種非揮發(fā)性溶劑體系中的丙酸氯倍他索制劑被評估。所有的溶劑具有0.1%(w/w)丙酸氯倍他索。氯倍他索從測試制劑穿過HEM的滲透列于下面的表8中。表8-用于丙酸氯倍他索的非揮發(fā)性溶劑<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>*皮膚通量測量結(jié)果代表三次測定的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。報告的通量測量結(jié)果是從累積量對時間曲線的線性區(qū)域確定的。觀察到該線性區(qū)域處于6-28小時之間。如果該實驗繼續(xù)，預(yù)期穩(wěn)定狀態(tài)也將繼續(xù)。0113所有研究的純非揮發(fā)性溶劑在30小時的時間期間具有40ng/cm2/hr以下的平均通量。對于丙酸氯倍他索，丙二醇和甘油具有最低的滲透性。重量比率為9:1的丙二醇和異硬脂酸的混合物比單獨的任一溶劑或其他測試的溶劑具有明顯更高的通量。平均通量比輕質(zhì)礦物油——其是最佳的非混合溶劑——高20倍。因此，對于丙酸氯倍他索，丙二醇/異硬脂酸組合是理想的非揮發(fā)性溶劑。實施例17-20114制備含有0.05%(w/w)丙酸氯倍他索的粘性固化制劑，其中含有丙二醇和異硬脂酸作為不揮發(fā)溶液和多種固化劑。該制劑用表9中所列的成分制備。表9-固化制劑成分<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>0115研究上述每種組合物對丙酸氯倍他索的通量，如下面表10所示:表10-丙酸氯倍他索在35'C穿過人類尸體皮膚的穩(wěn)態(tài)通量<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>*皮膚通量測量結(jié)果代表三次測定的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。報告的通量測量結(jié)果是從累積量對時間曲線的線性區(qū)域確定的。觀察到該線性區(qū)域處于6-28小時之間。如果該實驗繼續(xù)，預(yù)期穩(wěn)定狀態(tài)也將繼續(xù)。0116由表10可見，實施例17中所述的、含有聚乙烯醇作為固化劑的制劑具有高的丙酸氯倍他索通量。已知聚乙烯醇形成可拉伸的膜(如果與合適的增塑劑配置)并且該制劑具有可接受的耐磨性是可能的。如果需要，產(chǎn)生的膜的韌性可以通過加入適當(dāng)?shù)脑鏊軇┻M(jìn)行改變。粘性也可以通過加入適當(dāng)量的增粘劑或通過加入適當(dāng)量的另一種固化劑，如dermacryl97，進(jìn)行改變。0117關(guān)于實施例22中所述的制劑，需要更高比例的乙醇來溶解該聚合物。然而，在研究的固化劑中，實施例22中使用的聚合物提供了最高的丙酸氯倍他索通量。該制劑的耐磨性可以通過加入適當(dāng)水平的其它成分改變，所述其它成分包括但不限于增塑劑、增粘劑、非揮發(fā)性溶劑和/或固化劑。實施例23-20118包含作為增粘劑的GantrezES425的安慰制劑被制備用于由志愿者進(jìn)行的耐磨性研究。制劑作為實施例顯示在表11中。所有的制劑具有作為固化劑的聚乙烯醇。在制劑中的丙二醇的量從19.6%(w/w)降低至U8.7%(w/w)，而甘油的量增加了相同的數(shù)量以保持總的非揮發(fā)比率常數(shù)。保持非揮發(fā)比率常數(shù)是重要的，因為它決定了干燥時間和輸送期間。安慰制劑在手掌上被摩擦，并且在揮發(fā)性溶劑蒸發(fā)之后形成的膜的粘合性百分比在5-6小時后被觀察。表ll-安慰制劑(Q/。w/w成分)<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>01193個志愿者的耐磨性研究顯示，如在實施例23中描述的固化層的70%-80%在5-6小時持續(xù)時間之后存留在手掌上。但是，如在實施例25中顯示的固化層的90%以上存留在志愿者的手掌上。這些實施例證明，對于聚乙烯醇聚合物，甘油是比丙二醇更好的增塑劑。還顯示，非揮發(fā)性溶劑的比率在選擇治療手部皮炎的制劑中是關(guān)鍵的。實施例20120含有以下成分的制劑被應(yīng)用在肘關(guān)節(jié)和指關(guān)節(jié)的人皮膚表面，產(chǎn)生薄的、透明的、柔韌且可拉伸的膜層10.4%的聚乙烯醇、10.4%的聚乙二醇400、10.4%的聚乙烯吡咯烷酮K-90、10.4%的甘油、27.1%的水和31.3%的乙醇。揮發(fā)性溶劑(乙醇和水)蒸發(fā)數(shù)分鐘后，形成可剝離的固化可剝離層。所述可拉伸的膜對皮膚具有良好的粘附性且當(dāng)彎曲時不會與關(guān)節(jié)上的皮膚分離，而且可以容易地從皮膚上剝離。實施例27-280121制備包含0.05。/。(w/w)的丙酸氯倍他索和0.15。/。(w/w)丙酸氯倍他索以及作為固化聚合物的聚乙烯醇的粘性可剝離制劑，用于體外通量評估。丙二醇和油酸是被選擇用于促進(jìn)丙酸氯倍他索輸送的非揮發(fā)性溶劑。如在實施例12中顯示，甘油作為非揮發(fā)性溶劑被加入，因為它具有增塑性質(zhì)。在二兩種制劑中使用的成分的比率在表12中顯示。表12-丙酸氯倍他索剝離制劑*<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>*因為小數(shù)點后第二位的四舍五入，數(shù)字沒有加到100%。0122研究了上面顯示的兩種組合物在三個供體的尸體皮膚上丙酸氯倍他索的通量。滲透結(jié)果在表13中顯示。商業(yè)的丙酸氯倍他索軟膏(0.05%w/w)被用作對照制劑。表13-在35'C丙酸氯倍他索通過人尸皮膚的穩(wěn)態(tài)通量<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>*皮膚通量測量結(jié)果代表三次測定的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。報告的通量測量結(jié)果是從累積量對時間曲線的線性區(qū)域確定的。觀察到該線性區(qū)域處于6-28小時之間。如果該實驗繼續(xù)，預(yù)期穩(wěn)定狀態(tài)也將繼續(xù)。0123從表13可以看出，與對照制劑比較，實施例27中描述的含有作為固化劑的聚乙烯醇以及0.05%的丙酸氯倍他索的制劑，具有46%的丙酸氯倍他索通量。增加丙酸氯倍他索藥物濃度到0.15%(w/w)增加了穩(wěn)態(tài)通量，并且通量值是對照制劑的94%。期望可剝離制劑應(yīng)用更長的持續(xù)期間將增加體內(nèi)累積輸送，從而獲得有效的皮炎治療。實施例290124制備包含0.05%(w/w)的丙酸氯倍他索和作為固化劑的魚膠的粘性固化制劑，用于體外通量評估。丙二醇、異硬脂酸和油酸被用作非揮發(fā)性溶劑以幫助丙酸氯倍他索的輸送。云母作為填充劑被加入以減少制劑的干燥時間。在制劑中使用的成分的比率被顯示在表14中。表14:丙酸氯倍他索制劑*<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>*因為小數(shù)點后第二位的四舍五入，數(shù)字沒有加到100%。0125不同于前面實施例中顯示的以聚乙烯為基礎(chǔ)的制劑，在實施例29中顯示的以魚膠為基礎(chǔ)的制劑是水可洗的制劑，并且可以容易被遭受手皮炎的對象去除。用實施例29中描述的制劑，穿過三個供體的人尸皮膚的穩(wěn)態(tài)通量可與商業(yè)的丙酸氯倍他索軟膏相媲美。滲透結(jié)果在表15中被顯示。表15-在35X:丙酸氯倍他索通過人尸皮膚的穩(wěn)態(tài)通量<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>*皮膚通量測量結(jié)果代表三次測定的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。報告的通量測量結(jié)果是從累積量對時間曲線的線性區(qū)域確定的。觀察到該線性區(qū)域處于6-28小時之間。如果該實驗繼續(xù)，預(yù)期穩(wěn)定狀態(tài)也將繼續(xù)。0126從表15看到，當(dāng)與商業(yè)的軟膏相比較時，在實施例29中描述的制劑具有高出62%的穩(wěn)態(tài)通量。在難以治療皮炎和牛皮癬的情況中，較高的穩(wěn)態(tài)通量有望降低炎癥。實施例300127制備包含0.05%(w/w)丙酸氯倍他索和作為固化聚合物的魚膠的粘性固化制劑，用于體外通量評估。丙二醇和異硬脂酸被用作非揮發(fā)性溶劑以促進(jìn)氯倍他索的輸送。熱解法二氧化硅作為填充劑被加入以減少制劑的干燥時間。在制劑中使用的成分的比率被顯示在表16中。<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>*皮膚通量測量結(jié)果代表三次測定的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。報告的通量測量結(jié)果是從累積量對時間曲線的線性區(qū)域確定的。觀察到該線性區(qū)域處于6-28小時之間。如果該實驗繼續(xù)，預(yù)期穩(wěn)定狀態(tài)也將繼續(xù)。0129從表17中看出，平均來說，當(dāng)與商業(yè)軟膏的穩(wěn)態(tài)通量相比較，在實施例30中描述的制劑具有至少相似的或更好的穩(wěn)態(tài)通量。不同于實施例29中使用的云母，熱解法二氧化硅密度低，被期望從制劑分離的可能性較小。實施例30130實施例29和30顯示，基于魚膠^~~蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的固化劑(聚合物)——的制劑是用于皮質(zhì)類甾醇藥物輸送的優(yōu)先選擇的聚合物。但是，魚膠為基礎(chǔ)的制劑花費更長的時間干燥。制備含有0.05%(W/W)丙酸氯倍他索以及作為固化聚合物的玉米醇溶蛋白——玉米為基礎(chǔ)的蛋白——的可選粘性制劑，用于體外通量評估。丙二醇和異硬脂酸被用作非揮發(fā)性溶劑以促進(jìn)氯倍他索的輸送。不同于魚膠——其在乙醇中溶解性差，玉米醇溶蛋白在乙醇中溶解，因此玉米醇溶蛋白為基礎(chǔ)的制劑具有較少的干燥時間。在制劑中使用的成分的比率在表18中被顯示。表18:使用玉米醇溶蛋白的丙酸氯倍他索制劑*<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>*因為小數(shù)點后第二位的四舍五入，數(shù)字沒有加到100%。0131用實施例31中描述的制劑，穿過人尸皮膚的穩(wěn)態(tài)通量可與商業(yè)的丙酸氯倍他索軟膏的皮膚通量相媲美。滲透結(jié)果在表19中被顯示。表19-在35'C丙酸氯倍他索通過人尸皮膚的穩(wěn)態(tài)通量<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>*皮膚通量測量結(jié)果代表三次測定的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。報告的通量測量結(jié)果是從累積量對時間曲線的線性區(qū)域確定的。觀察到該線性區(qū)域處于6-28小時之間。如果該實驗繼續(xù)，預(yù)期穩(wěn)定狀態(tài)也將繼續(xù)。0132從表19看出，實施例31中描述的制劑，具有可與商業(yè)的軟膏比較的穩(wěn)態(tài)通量(比率86%)。這個比率明顯地高于實施例27中制劑的比率，實施例27中是聚乙烯醇為基礎(chǔ)的制劑，具有46%的比率。該實施例顯示，用蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的固化劑的制劑保持皮質(zhì)類甾醇通量好于以聚乙烯為基礎(chǔ)的制劑。實施例31中的制劑的耐磨性可以通過加入增塑劑和填充劑來提高。實施例30133為了證明固化的固化制劑減少透皮水分損失(TEWL)的能力，進(jìn)行下面的試驗。0134將與實施例28中描述的制劑相似的安慰PVA制劑應(yīng)用于手的表面，并且測量緊鄰固化層的部位和固化揭片上的TEWL。被固化層覆蓋的部位上的TWEL測量值比未治療的皮膚部位低33%。0135將與實施例20中描述的制劑相似的安慰PlastoidB制劑應(yīng)用于手的表面，并且測量緊鄰固化層的部位和固化揭片上的TEWL。被固化層覆蓋的部位上的TWEL測量值比未治療的皮膚部位低30%。實施例33-30136制備包含下列成分的粘性固化制劑。表20-咪喹莫特可剝離制劑的成分<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>*成分按重量百分?jǐn)?shù)表示**來自Degussa的聚合物0137這些制劑按照實施例1所描述應(yīng)用于HMS皮膚，并且測定咪喹莫特通量。用實施例33-36中的制劑進(jìn)行的體外通量研究的結(jié)果匯總列于表21。表21-在35。C下從各種粘性可剝離制劑穿過無毛小鼠皮膚的咪喹莫特穩(wěn)態(tài)通量<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>通量值代表三次測:匱的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)**與對照的比例通過用每個樣品的通量值除以艾達(dá)樂對照通量的通量值加以計算。0138實施例33-36的體外通量比艾達(dá)樂對照的體外通量高許多。0139盡管本發(fā)明參考某些優(yōu)選的實施方式進(jìn)行了描述，但是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解，各種修改、變化、省略和替代可以在不背離本發(fā)明精神的情況下進(jìn)行。因此，本發(fā)明意圖僅被所附的權(quán)利要求書的范圍所限制。權(quán)利要求1.用于治療皮膚癥狀的粘性固化制劑，包括a)用于治療皮膚癥狀的藥物；b)溶劑載體，其包括i)揮發(fā)性溶劑體系，其包括至少一種揮發(fā)性溶劑，和ii)非揮發(fā)性溶劑體系，其包括至少一種非揮發(fā)性溶劑，其中所述非揮發(fā)性溶劑體系能夠在持續(xù)的時間期間以治療上有效的速率促進(jìn)所述藥物的輸送；和c)固化劑，其中所述制劑在所述揮發(fā)性溶劑體系蒸發(fā)之前具有適合于施用和粘附到皮膚表面的粘度，在所述揮發(fā)性溶劑體系至少部分蒸發(fā)之后，施用到所述皮膚表面的所述制劑形成固化層，并且在所述揮發(fā)性溶劑體系至少基本上蒸發(fā)之后，所述藥物繼續(xù)皮膚輸送。2.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述非揮發(fā)性溶劑體系充當(dāng)固化劑的增塑劑。3.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述非揮發(fā)性溶劑體系對所述藥物是通量有利的。4.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述制劑進(jìn)一步包括額外的試劑，其被加入以增加當(dāng)施用到身體表面時所述制劑的粘附力。5.如權(quán)利要求4中所述的制劑，其中所述額外的試劑包括選自下述的物質(zhì)甲基乙烯基醚和馬來酸酐的共聚物、聚乙二醇和聚乙烯吡咯垸酮的共聚物、明膠、低分子量聚異丁烯橡膠、acrylsan垸基/辛基丙烯酰胺的共聚物、脂肪族樹脂、芳香族樹脂及其組合。6.如權(quán)利要求l中所述的制劑，其中所述揮發(fā)性溶劑體系包括水。7.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述溶劑載體基本上不含水。8.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述揮發(fā)性溶劑體系包括選自乙醇、異丙醇及其組合的至少一種。9.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述揮發(fā)性溶劑體系包括至少一種比水更具揮發(fā)性的溶劑，并包括選自乙醇、異丙醇、水、二甲醚、二乙醚、丁烷、丙烷、異丁烯、l，l-二氟乙烷、1,1，1,2-四氟乙烷、1，1，1,2,3,3,3誦七氟丙烷、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷、乙酸乙酯、丙酮以及它們的組合的至少一種。10.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述揮發(fā)性溶劑體系包括至少一種比水更具揮發(fā)性的溶劑，并包括選自乙酸異戊酯、變性酒精、甲醇、丙醇、異丁烯、戊垸、己垸、氯丁醇、松脂、環(huán)五硅氧烷、環(huán)甲基硅酮、甲基'乙基酮以及它們的組合的至少一種。11.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述揮發(fā)性溶劑體系包括沸點在20°C以下的揮發(fā)性溶劑。12.如權(quán)利要求ll中所述的制劑，其中所述具有20'C以下沸點的揮發(fā)性溶劑被完全溶解在所述制劑中。13.如權(quán)利要求11中所述的制劑，其中所述具有2(TC以下沸點的揮發(fā)性溶劑被包括在所述制劑中，作為加壓噴霧應(yīng)用的推進(jìn)劑。14.如權(quán)利要求ll中所述的制劑，其中所述具有20'C以下沸點的揮發(fā)性溶劑是氫氟烴。15.如權(quán)利要求ll中所述的制劑，其中所述至少一種沸點為2(TC以下的溶劑選自二甲醚、丁垸、l，l-二氟乙烷、1，1，1,2-四氟乙烷、1，1，1,2,3,3,3-七氟丙烷、U，l，3,3,3-六氟丙烷以及它們的混合物。16.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述非揮發(fā)性溶劑體系包括多種混合在一起的非揮發(fā)性溶劑。17.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述非揮發(fā)性溶劑體系包括至少一種選自異硬脂酸、油酸、橄欖油、三乙醇胺和它們的組合的溶劑。18.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述非揮發(fā)性溶劑體系包括選自失水山梨糖醇單月桂酸酯、異硬脂酸、三醋精、苯甲酸和它們的組合的至少一種。19.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述非揮發(fā)性溶劑體系包括至少一種選自甘油、丙二醇、異硬脂酸、油酸、丙二醇、三乙醇胺、氨丁三醇、三醋精、失水山梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、丁醇以及它們的組合的溶劑。20.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述非揮發(fā)溶劑體系包括至少一種選自苯甲酸、丁醇、癸二酸二丁酯、甘油二酯、雙丙二醇、丁子香酚、脂肪酸、十四酸異丙酯、礦物油、油醇、維生素E、甘油三酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性劑、檸檬酸三乙酯及它們的組合的溶劑。21.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述非揮發(fā)溶劑體系包括至少一種選自下列物質(zhì)的溶劑1,2,6-己三醇、垸基三醇、烷基二醇、乙酰單酸甘油酯、生育酚、垸基二氧戊環(huán)、對丙烯基茴香醚、茴香油、杏油、二甲基異山梨醇、垸基葡糖苷、苯甲醇、蜂蠟、苯甲酸節(jié)酯、丁二醇、辛酸/癸酸甘油三酯、焦糖、山扁豆油、蓖麻油、肉桂醛、肉桂油、丁香油、椰子油、可可脂、可可甘油酯、香菜油、玉米油、芫荽油、玉米糖漿、棉籽油、甲酚、環(huán)甲基硅酮、甘油二乙酸酯、二乙酰單酸甘油酯、二乙醇胺、二甘醇一乙醚、甘油二酯、乙二醇、桉樹油、脂肪、脂肪醇、香料、液體糖、姜提取物、甘油、高果糖玉米糖漿、氫化蓖麻油、IP棕櫚酸酯、檸檬油、白檸檬油、苧烯、奶、一醋精、單酸甘油酯、肉豆蔻油、辛基十二垸醇、橄欖醇、橙油、棕櫚油、花生油、PEG植物油、薄荷油、礦脂、苯酷、松針油、聚丙二醇、芝麻油、留蘭香油、大豆油、植物油、植物起酥油、乙酸乙烯酯、蠟、2-(2-十八烷氧基)乙氧基乙醇、苯甲酸芐酯、丁基化羥基苯甲醚、小燭樹蠟、巴西棕櫚蠟、鯨蠟硬脂醇聚醚-20、十六烷醇、聚甘油、二聚羥基硬脂酸酯、PEG-7氫化蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、二甲基硅氧烷、鄰苯二甲酸二甲酯、PEG脂肪酸酯、PEG-硬脂酸酯、PEG-油酸酯、PEG-十二酸酯、PEG脂肪酸二酯、PEG-二油酸酯、PEG-二硬脂酸酯、PEG-蓖麻油、山崳酸甘油酯、PGE甘油脂肪酸酯、PEG十二酸甘油酯、PEG硬脂酸甘油酯、PEG油酸甘油酯、己烯甘油、羊毛酯、月桂酸二乙醇酰胺、乳酸月桂酯、硫酸月桂酯、亞甲磷酸、甲基丙烯酸、多固醇提取物、十四醇、中性油、PEG-辛基苯基醚、PEG-烷基醚、PEG-十六烷基醚、PEG-十八烷基醚、PEG-失水山梨糖醇脂肪酸酯、PEG-失水山梨糖醇二異硬脂酸酯、PEG-失水山梨糖醇單硬脂酸酯、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇硬脂酸酯、丙二醇、辛酸酯/癸酸酯、吡咯烷酮羧酸鈉、山梨醇、角鯊烯、stear-o-wet、甘油三酯、烷基芳基聚醚醇、失水山梨糖醇-醚的聚氧乙烯衍生物、飽和的聚乙二醇化C8-C10甘油酯、N-甲基吡咯烷酮、蜂蜜、聚氧乙基化的甘油酯、二甲亞楓、氮酮以及相關(guān)化合物、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、脂肪酸酯、脂肪醇醚、垸基酰胺(N，N-二甲基烷基酰胺)、N-甲基吡咯烷酮相關(guān)化合物、油酸乙酯、聚甘油化的脂肪酸、單油酸甘油酯、單十四酸甘油酯、脂肪酸的甘油酯、絲氨基酸、PPG-3芐基醚肉豆蔻酸酯、二-PPG2肉豆蔻醇聚醚10-己二酸酯、honeyquat、焦谷氨酸鈉、海甘藍(lán)油、二甲基硅氧烷、澳大利亞堅果油、繡線菊籽油、鯨蠟硬脂醇、PEG-50牛油樹脂、牛油樹脂、蘆薈汁、苯基三甲基硅氧烷、水解的小麥蛋白或其組合。22.如權(quán)利要求l中所述的制劑，其中所述固化劑包括選自下述的至少一種聚乙烯醇、聚乙烯甲基醚/馬來酸酐共聚物的酯、甲基丙烯酸丁酯與甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氨乙酯氯化物的共聚物、醇溶谷蛋白(玉米醇溶蛋白)、預(yù)膠凝化淀粉、乙基纖維素、魚膠、明膠、丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物和它們的組合。23.如權(quán)利要求l中所述的制劑，其中所述固化劑包括選自下述的至少一種乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚醚酰胺、玉米淀粉、預(yù)膠凝化玉米淀粉、聚醚酰胺、蟲膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚異丁烯橡膠、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯和它們的組合。24.如權(quán)利要求l中所述的制劑，其中所述固化劑包括選自下述的至少一種氨甲基丙烯酸酯、角叉菜聚糖、水性醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羧基聚亞甲基、醋酸纖維素(微晶的)、纖維素聚合物、二乙烯基苯苯乙烯、乙烯醋酸乙烯酯、硅氧烷、瓜爾膠、瓜爾松脂、谷蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸鈣、酪蛋白酸銨、酪蛋白酸鈉、酪蛋白酸鉀、丙烯酸甲酯、微晶蠟、聚醋酸乙烯酯、PVP乙基纖維素、丙烯酸酯、PEG/PVP、黃原膠、甲硅烷氧基硅酸三甲酯、馬來酸/馬來酸酐共聚物、波拉克林、泊洛沙姆、聚環(huán)氧乙烷、聚乳酸/聚-L-乳酸、萜烯樹脂、刺槐豆膠、丙烯酸共聚物、聚氨酯分散體、糊精、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物如聚(甲基丙烯酸)和其組合。25.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述固化劑包括甲基丙烯酸聚合物。26.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述固化劑包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。27.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述固化劑包括聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物。28.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述固化劑包括聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物。29.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述固化劑包括選自甲基丙烯酸共聚物、氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物、銨烷基甲基丙烯酸酯共聚物和它們的組合物的一種。30.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述藥物包括多種藥學(xué)上的活性劑。31.如權(quán)利要求l中所述的制劑，其中所述皮膚癥狀是病毒感染，并且所述藥物是抗病毒劑。32.如權(quán)利要求31中所述的制劑，其中所述抗病毒劑包括選自阿昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋、萬乃洛韋、二十二醇、三氟尿苷、皰疹凈、西多福韋、更昔洛韋、普達(dá)非洛、鬼臼毒素、利巴韋林、阿巴卡韋、地拉韋啶、地達(dá)諾新、依法韋侖、拉米夫定、奈韋拉平、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定、安瑞那韋、茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、金剛烷胺、干擾素、奧司他韋、利巴韋林、金剛乙胺、扎那米韋，或它們的組合的物質(zhì)。33.如權(quán)利要求31中所述的方法，其中所述病毒感染是皰疹感染，并且所述藥物是用于治療所述皰疹感染的類固醇。34.如權(quán)利要求33中所述的制劑，其中所述皰疹感染是唇皰疹，并且所述藥物用于治療所述唇皰疹。35.如權(quán)利要求33中所述的制劑，其中所述皰疹感染是生殖器皰疹，并且所述藥物用于治療所述生殖器皰疹。36.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述皮膚癥狀是指甲感染，并且所述藥物用于治療指甲感染。37.如權(quán)利要求l中所述的制劑，其中皮膚癥狀是真菌感染，并且所述藥物是抗真菌劑。38.如權(quán)利要求37中所述的制劑，其中所述抗真菌劑包括選自阿莫羅芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、伏立康唑、克霉唑、布康唑、益康唑、咪康唑、奧昔康唑、硫康唑、特康唑、噻康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈、兩性霉素B、AmB、制霉菌素、匹馬菌素、灰黃霉素、環(huán)吡酮胺、鹵丙炔氧苯、托萘酯和十一碳烯酸鹽和它們的組合的物質(zhì)。39.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述皮膚癥狀是光損傷皮膚，并且所述藥物是免疫調(diào)節(jié)劑。40.如權(quán)利要求39中所述的制劑，其中所述免疫調(diào)節(jié)劑包括多種免疫調(diào)節(jié)劑。41.如權(quán)利要求39中所述的制劑，其中所述免疫調(diào)節(jié)劑包括咪喹莫特。42.如權(quán)利要求39中所述的制劑，其中所述免疫調(diào)節(jié)劑包括雷西莫特。43.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述制劑進(jìn)一步包括防護劑，其包括選自尿囊素、爐甘石、魚肝油、二甲硅油、高嶺土、羊毛脂、礦物油、礦脂、云母、表面淀粉、白礦脂、氧化鋅和它們的組合的的成份。44.如權(quán)利要求l中所述的制劑，其包括潤濕劑。45.如權(quán)利要求l中所述的制劑，其中所述潤濕劑包括選自下述的至少一種甘油、丙二醇、雙丙甘醇、丁二醇、山梨糖醇、蜂蜜和蜂蜜衍生物諸如honeyquat、尿素和尿素衍生物諸如羥乙基尿素、乳酸銨、乳酸鈉、乳酸鉀、焦谷氨酸和它的鹽、蘋果酸鈉、聚葡萄糖、三醋精、甘露醇、氧化聚乙烯、異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇和麥芽糖醇糖漿、拉克替醇、木糖醇、赤蘚糖醇和它們的組合的至少一種。46.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述固化層提供抵抗外界刺激源的機械屏障。47.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述固化層提供抵抗尿或排泄物的屏障。48.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述固化層提供抵抗用尿布而產(chǎn)生的摩擦的屏障。49.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述皮膚癥狀是細(xì)菌感染，并且所述藥物是抗菌劑。50.如權(quán)利要求49中所述的制劑，其中所述抗菌劑包括選自紅霉素、氯林可霉素、四環(huán)素、枯草桿菌肽、新霉素、莫匹羅星、多粘菌素B、喹諾酮類如環(huán)丙沙星或它們的組合的物質(zhì)。51.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述皮膚癥狀是皮膚感染。52.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述皮膚癥狀是禿發(fā)癥，并且所述藥物包括皮質(zhì)類&〗醇。53.如權(quán)利要求52中所述的制劑，其中所述藥物是皮質(zhì)類甾醇，包括選自包括二丙酸倍他米松、鹵倍他索丙酸酯、二醋酸二氟拉松、曲安奈德、地塞米松、醋酸氟輕松、哈西奈德、糠酸莫米松、戊酸倍他米松、醋酸氟輕松、氟替卡松丙酸酯、曲安奈德、氟輕松、氟羥可舒松、地奈德、氫化可的松丁酸酯、氫化可的松戊酸酯、二丙酸阿氯米松、氟甲松新戊酸鹽、氫化可的松、氫化可的松醋酸酯和它們的組合的類固醇類的物質(zhì)。54.如權(quán)利要求l中所述的制劑，其中所述皮膚癥狀是禿發(fā)癥，并且所述藥物包括頭發(fā)生長刺激物。55.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述皮膚癥狀是禿發(fā)癥，并且所述藥物是刺激皮膚以促進(jìn)頭發(fā)生長的物質(zhì)，包括選自米諾地爾、螺內(nèi)酯、非那雄胺、地蒽酚、維甲酸局部劑、免疫治療劑如二硝氯苯、方酸二丁基酯，二苯基環(huán)丙酮和它們的組合的物質(zhì)。56.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述皮膚癥狀是禿發(fā)癥，并且所述藥物包括氯倍他索或氯倍他索衍生物。57.如權(quán)利要求56中所述的制劑，其中所述氯倍他索衍生物是丙酸氯倍他索。58.如權(quán)利要求56中所述的制劑，度大于約0.03%。59.如權(quán)利要求56中所述的制劑,度大于0.14%。60.如權(quán)利要求56中所述的制劑，度大于0.29%。其中所述氯倍他索或氯倍他索衍生物的濃其中所述氯倍他索或氯倍他索衍生物的濃其中所述氯倍他索或氯倍他索衍生物的濃61.如權(quán)利要求56中所述的制劑，其中所述藥物是氯倍他索或氯倍他索衍生物，并且所述固化劑包括選自明膠、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、聚乙烯醇和它們的組合的物質(zhì)。62.如權(quán)利要求l中所述的制劑，其中所述皮膚癥狀是皮炎或牛皮癬，并且所述藥物包括選自皮質(zhì)類ffi醇、免疫調(diào)節(jié)劑、維生素D3的類似物、維甲酸、它們藥學(xué)上的活性衍生物和它們的組合的一類藥物的至少一種。63.如權(quán)利要求1中所述的制劑，所述皮膚癥狀是皮炎或牛皮癬，并且所述藥物包括選自二丙酸倍他米松、丙酸氯倍他索、鹵倍他索丙酸酯、二醋酸二氟拉松、曲安奈德、地塞米松、醋酸氟輕松、哈西奈德、糠酸莫米松、戊酸倍他米松、醋酸氟輕松、氟替卡松丙酸酯、曲安奈德、氟輕松、氟羥可舒松、地奈德、氫化可的松丁酸酯、氫化可的松戊酸酯、二丙酸阿氯米松、特戊酸氟米松、氫化可的松、氫化可的松醋酸酯、他克莫司、皮克莫司、他扎羅汀、異維甲酸、環(huán)孢菌素、蒽林、維生素D3、膽鈣化醇、骨化三醇、鈣泊三醇、他卡西醇、卡泊三醇和它們的組合的至少一種。64.如權(quán)利要求l中所述的制劑，所述皮膚癥狀是皮炎或牛皮癬，并且所述固化層能夠粘附到人手的手掌皮膚。65.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述皮膚癥狀是禿發(fā)癥，并且所述非揮發(fā)性溶劑體系包括重量比率從19:l到4:l的丙二醇和異硬脂酸。66.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述固化層對皮膚足夠柔韌和有粘性，使得被應(yīng)用到可彎曲皮膚表面的皮膚上時，所述固化層將在所述皮膚彎曲時在所述皮膚上基本保持完整。67.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述制劑被配制為在所述固化層形成后以治療有效的速率輸送所述藥物至少大約2小時。68.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述制劑被配制為在所述固化層形成后以治療有效的速率輸送所述藥物至少大約4小時。69.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述制劑被配制為在所述固化層形成后以治療有效的速率輸送所述藥物至少大約8小時。70.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述制劑被配制為在所述固化層形成后以治療有效的速率輸送所述藥物至少大約12小時。71.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述制劑被配制為在所述固化層形成后以治療有效的速率輸送所述藥物至少大約24小時。72.如權(quán)利要求l中所述的制劑，其中所述固化劑被分散在所述溶劑載體中。73.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述固化劑被溶劑化在所述溶劑載體中Io74.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述非揮發(fā)性溶劑體系與所述固化劑的重量比是大約0.1:1至大約10:1。75.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述非揮發(fā)性溶劑體系與所述固化劑的重量比是大約0.5:1至大約2:1。76.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述非揮發(fā)性溶劑體系能引起人的皮膚刺激，并且所述非揮發(fā)性溶劑體系中的至少一種非揮發(fā)性溶劑能減小所述皮膚刺激。77.如權(quán)利要求76中所述的制劑，其中所述能減小皮膚刺激的非揮發(fā)性溶劑包括選自甘油、丙二醇、蜂蜜和其組合的物質(zhì)。78.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述固化層在標(biāo)準(zhǔn)皮膚狀況和環(huán)境條件下，在應(yīng)用于所述皮膚表面的大約15分鐘內(nèi)形成。79.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述固化層在標(biāo)準(zhǔn)皮膚狀況和環(huán)境條件下，在應(yīng)用于所述皮膚表面的大約5分鐘內(nèi)形成。80.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述固化層可以通過洗滌從皮膚表面去除。81.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述制劑在皮膚應(yīng)用之前具有約100厘泊到約3,000，000厘泊的初始粘度。82.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述制劑在皮膚應(yīng)用之前具有約1,000厘泊到約l,OOO，OOO厘泊的初始粘度。83.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述揮發(fā)性溶劑體系的重量百分比為大約10wt。/。到大約85wt%。84.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述揮發(fā)性溶劑體系的重量百分比為大約20wt。/。到大約50wt%。85.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述非揮發(fā)溶劑體系包括多種非揮發(fā)性溶劑，并且至少一種所述非揮發(fā)性溶劑改善所述非揮發(fā)性溶劑體系與所述固化劑的相容性。86.如權(quán)利要求l中所述的制劑，其中所述固化劑是粘性的、柔韌且連續(xù)的。87.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述固化層，一旦形成，是柔軟的粘性固體，其可以作為相對于應(yīng)用尺寸的單片或僅幾大片從皮膚表面上剝離。88.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述固化層，一旦形成，是柔軟的粘性固體，其可以通過溫柔洗滌被去除。89.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述固化層被配制為透皮輸送所述藥物。90.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述皮膚癥狀是細(xì)菌感染、病毒感染、真菌感染、禿發(fā)癥、皮炎、牛皮癬或光損傷皮膚。91.治療皮膚癥狀的方法，包括a)將如權(quán)利要求1到90中的一項所述的粘性固化制劑應(yīng)用到遭受所述皮膚癥狀的皮膚表面；b)通過至少部分蒸發(fā)所述揮發(fā)性溶劑體系，固化所述制劑以在所述皮膚表面上形成柔軟的粘性固化層；和c)在持續(xù)的時間段內(nèi)，以治療有效的速率，從所述固化層皮膚輸送所述藥物到被感染的皮膚部位。92.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述皮膚部位是表皮皮膚。93.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述皮膚部位是粘膜部位。94.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述皮膚部位是具有真菌感染的指甲。95.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述皮膚部位是受傷的皮膚。96.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述皮膚部位是褥瘡、皮損、丌放式瘡。97.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述應(yīng)用步驟包括以大約0.01毫米到大約3毫米的厚度應(yīng)用所述制劑。98.如權(quán)利要求91所述的方法，其中應(yīng)用到所述皮膚上的所述制劑的所述厚度在大約0.05毫米到大約3毫米之間。99.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述應(yīng)用歩驟包括以大約0.05毫米到大約l毫米的厚度應(yīng)用所述制劑。100.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述制劑在一個小時的睡覺時間內(nèi)被應(yīng)用在對象皮膚上，并且在清醒后的一個小時內(nèi)被去除。101.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述制劑在清醒后被應(yīng)用在對象皮膚上，并且在睡覺前被去除。102.如權(quán)利要求91所述的方法，其中在固化層形成之后，所述固化層被留在所述皮膚表面上至少2小時。103.如權(quán)利要求91所述的方法，其中，在固化層形成之后，所述固化層被留在所述皮膚表面上至少12小時。104.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述制劑結(jié)合遮光劑被應(yīng)用，或者單獨被應(yīng)用或者包含在所述制劑中。105.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述皮膚癥狀是禿發(fā)癥，并且被所述制劑覆蓋的人體皮膚具有不超過100cm2的面積。106.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述皮膚癥狀是禿發(fā)癥，并且被所述制劑覆蓋的人體皮膚具有不超過20cm2的面積。107.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述制劑的應(yīng)用包括將所述制劑噴到所述皮膚上。108.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述皮膚癥狀是皮炎或牛皮癬，并且所述皮膚表面是手的手掌皮膚。109.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述皮膚癥狀是細(xì)菌感染、病毒感染、真菌感染、禿發(fā)癥、皮炎、牛皮癬、光損傷皮膚和它們的組合。110.用于治療皮膚癥狀的柔軟的粘性固化層，包括a)藥物，其用于治療皮膚癥狀；b)非揮發(fā)性溶劑體系，其包括至少一種非揮發(fā)性溶劑，其中所述非揮發(fā)性溶劑體系在持續(xù)的時間期間以治療有效的速率促進(jìn)輸送所述藥物；和C)固化劑，其中所述固化層能夠粘附到所述層被應(yīng)用的皮膚表面。111.如權(quán)利要求110所述的固化層，其中所述非揮發(fā)性溶劑體系用作所述固化劑的增塑劑。112.如權(quán)利要求110所述的固化層，其中所述非揮發(fā)性溶劑體系對于所述藥物是通量有利的。113.如權(quán)利要求110所述的固化層，其中所述固化層具有足夠柔韌和粘性，使得在所述標(biāo)準(zhǔn)試驗條件下，在標(biāo)準(zhǔn)皮膚表面上基本保持完整至少大約2小時。114.如權(quán)利要求110所述的固化層，被拉伸5%，而不破裂或從皮膚表面分離。115.如權(quán)利要求110所述的固化層，劑的重量比為從約0.5:1到約2:1。116.如權(quán)利要求110所述的固化層，醇溶劑或它們的組合洗滌而除去。其中所述固化層可以至少在一個方向上其中所述非揮發(fā)性溶劑體系與所述固化其中所述固化層可用水、表面活性劑、117.如權(quán)利要求110所述的固化層，其中所述固化層是剝離片，并可作為相對于應(yīng)用大小的一片或僅幾大片從皮膚表面上剝離而除去。118.如權(quán)利要求110所述的固化層，其中所述固化層對于所述藥物是通量有利的。119.如權(quán)利要求110所述的固化層，其中所述固化層在一個表面上被粘附到皮膚表面，并且在相反面上是非-粘附的。120.如權(quán)利要求110所述的固化層，其中所述固化層被配制成輸送大多數(shù)可以從其皮膚輸送的藥物，而所述固化層基本上缺乏水和比水更具揮發(fā)性的任意溶劑。121.如權(quán)利要求110所述的固化層，其中所述皮膚癥狀是細(xì)菌感染、病毒感染、真菌感染、禿發(fā)癥、皮炎、牛皮癬或光損傷皮膚。全文摘要本發(fā)明涉及固化粘性制劑、藥物輸送方法和用于皮膚輸送藥物的固化層，該藥物可以治療各種皮膚癥狀，例如細(xì)菌感染、病毒感染、真菌感染、禿發(fā)癥、皮炎、牛皮癬或光損傷的皮膚。制劑可以包括藥物、溶劑載體和固化劑。溶劑載體可以包括含有至少一種揮發(fā)性溶劑的揮發(fā)性溶劑體系，和含有至少一種非揮發(fā)性溶劑的非揮發(fā)性溶劑體系。非揮發(fā)性溶劑體系能夠在持續(xù)的時間期間以治療上有效的速率促進(jìn)藥物的輸送。非揮發(fā)性溶劑體系還可以作為固化劑的增塑劑。制劑在揮發(fā)性溶劑體系蒸發(fā)之前具有適合于應(yīng)用到皮膚表面的粘度。當(dāng)被應(yīng)用到皮膚上時，在至少部分揮發(fā)性溶劑體系蒸發(fā)之后，制劑可以形成固化層。文檔編號A61K31/74GK101378729SQ200680052577公開日2009年3月4日申請日期2006年12月14日優(yōu)先權(quán)日2005年12月14日發(fā)明者J·張,K·S·華納,S·莎瑪申請人:扎爾斯制藥公司