專利名稱：作為上皮鈉通道阻滯劑的吡嗪衍生物的制作方法
專利說明作為上皮鈉通道阻滯劑的吡嗪衍生物 本發(fā)明涉及有機化合物，其制備和作為藥物的用途。
本發(fā)明在一個方面中提供了式(I)的化合物
或其互變體、或立體異構(gòu)體、或溶劑合物、或藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1、R2、R3和R4獨立地選自H、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基-羧基、C1-C8-鹵代烷基、C3-C15-碳環(huán)基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C6-C15-元芳族碳環(huán)基、3-14元雜環(huán)基、被3-14元雜環(huán)基取代的C1-C8-烷基、和被C6-C15元芳族碳環(huán)基取代的C1-C8-烷基 或R1和R2與連接它們的氮原子構(gòu)成任選被R14取代的C3-C14-元雜環(huán)基， 或R3和R4與連接它們的氮原子構(gòu)成任選被R14取代的C3-C14-元雜環(huán)基； L選自
R6、R5和Rx選自H和C1-C8烷基、C1-C8-烷基-羧基、C1-C8-烷基-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C3-C15-碳環(huán)基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、硝基、氰基、C6-C15元芳族碳環(huán)基、3-14元雜環(huán)基、被3-14元雜環(huán)基取代的C1-C8-烷基、和被C6-C15元芳族碳環(huán)基取代的C1-C8-烷基； W選自C1-C7亞烷基； X選自-NR7(C＝O)-， -NR7(C＝O)NR7-， -NR8SO2-， -NR8(SO2)NR8-， -NR7(C＝O)O-， -O(C＝O)-， -O(C＝O)O-， -O(C＝O)NR7-， -(C＝O)NR7-， -(C＝O)O-， -(SO2)NR8-，和 -(SO2)NR8-Z-(SO2)NR8； Y為-C0-C8亞烷基-或-(C0-C8-亞烷基)-SO2NH-； Z為C1-C4亞烷基； 其中W、Y和Z任選被如下基團取代C1-C8-烷基、鹵素、C1-C8-烷氧基、羧基、C1-C8-烷基-羧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-鹵代烷氧基、C3-C15-碳環(huán)基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、硝基、氰基、C3-C15-碳環(huán)基、C6-C15-元芳族碳環(huán)基、被C6-C15元芳族碳環(huán)基取代的C1-C8-烷基、包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3-14元雜環(huán)基、和包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的被4-14元雜環(huán)基取代的C1-C8-烷基；

為C6-C15-元芳族碳環(huán)基和4-14元雜環(huán)基； R7、R8、R11和R12獨立地選自H、C1-C8-烷基、被C6-C15元芳族碳環(huán)基取代的C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基和5-14元雜環(huán)基；R7和R8獨立地經(jīng)由C1-C4烷基可以與基團W或Y的碳原子鍵合成5-14元雜環(huán)基； T選自H、鹵素、C1-C8烷基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-鹵代烷氧基、C3-C15-碳環(huán)基、硝基、氰基、C6-C15-元芳族碳環(huán)基、和被C6-C15元芳族碳環(huán)基取代的C1-C8-烷基； 其中除非另作陳述，否則每個C6-C15-元芳族碳環(huán)基和4-14元雜環(huán)基各自獨立地任選被一個或多個基團取代，所述的基團選自O(shè)H、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、鹵素、SO2NR11R12、任選被羥基取代的羥基C1-C8-烷氧基、(C0-4亞烷基)CONR11R12、(C0-4亞烷基)N＝C(NR11R12)2、-O-(C1-4亞烷基)-N＝C(NR11R12)2、-O-(C1-4亞烷基)-CONR11R12、C6-C10-芳烷氧基、C7-C10-芳烷基、SH、S(C1-8亞烷基)、SO2(C1-8亞烷基)SO(C1-8亞烷基)、NR11R12、R15、被R15取代的C1-C8-烷基、R16、被R16取代的C1-C8-烷基、O(C1-C8-亞烷基)-NR11C(C＝O)O-(C0-C4-亞烷基)-R15、氰基、氧代、羧基、硝基、C1-C8-烷基羰基、羥基-C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(羥基)C1-C8-烷基和任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基； 且其中除非另作陳述，否則亞烷基各自任選被如下基團取代C1-C8-烷基、鹵素、C1-C8-烷氧基、羧基、C1-C8-烷基-羧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-鹵代烷氧基、C3-C15-碳環(huán)基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、硝基、氰基、R15、被R15取代的C1-C8-烷基、R16或被R16取代的C1-C8-烷基； R14選自H、鹵素、C1-C8-烷基、OH、C6-C15-元芳族碳環(huán)基、C7-C14-芳烷基和O-C7-C14-芳烷基； R15為C6-C15-元芳族碳環(huán)基，其任選被OH、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、鹵素和C1-C8-鹵代烷基取代；且 R16為3-14元雜環(huán)基，其任選被OH、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、鹵素和C1-C8-鹵代烷基取代。
本發(fā)明在另一個方面中提供了式(I)的化合物或其互變體、或立體異構(gòu)體、或藥學(xué)上可接受的鹽， 其中 R1、R2、R3和R4獨立地選自H、C1-C8-烷基和C1-C8-烷基-羧基； L選自
R5和R6選自H和C1-C8烷基； W選自C1-C7亞烷基； X選自-NR7(C＝O)-， -NR7(C＝O)NR7-， -NR8SO2-， -NR8(SO2)NR8-， -NR7(C＝O)O-， -O(C＝O)-， -O(C＝O)O-， -O(C＝O)NR7-， -(C＝O)NR7-， -(C＝O)O-， -(SO2)NR18-，和 -(SO2)NR8-Z-(SO2)NR8-； Y選自-C0-C8亞烷基-或-(C0-C8-亞烷基)-SO2NH-； Z為C1-C4亞烷基；

獨立地選自C6-C15-元芳族碳環(huán)基和3-14元雜環(huán)基； R7、R8、R11和R12獨立地選自H、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、5-14元雜環(huán)基，且R7和R8獨立地經(jīng)由C1-C4烷基可以與基團W或Y的碳原子鍵合成5-14元雜環(huán)基； T選自H、鹵素、C1-C8烷基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-鹵代烷氧基、C3-C15-碳環(huán)基、硝基、氰基、C6-C15-元芳族碳環(huán)基和被C6-C15-元芳族碳環(huán)基取代的C1-C8-烷基； 其中除非另作陳述，否則每個C6-C15-元芳族碳環(huán)基和4-14元雜環(huán)基各自獨立地任選被一個或多個基團取代，所述的基團選自O(shè)H、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、鹵素、SO2NR11R12、任選被羥基取代的羥基C1-C8-烷氧基、(C0-4亞烷基)CONR11R12、(C0-4亞烷基)N＝C(NR11R12)2、-O-(C1-4亞烷基)-N＝C(NR11R12)2、-O-(C1-4亞烷基)-CONR11R12、C6-C10-芳烷氧基、C7-C10-芳烷基、SH、S(C1-8亞烷基)、SO2(C1-8亞烷基)SO(C1-8亞烷基)、NR11R12、R15、被R15取代的C1-C8-烷基、R16、被R16取代的C1-C8-烷基、O(C1-C8-亞烷基)-NR11C(C＝O)O-(C0-C4-亞烷基)-R15、氰基、氧代、羧基、硝基、C1-C8-烷基羰基、羥基-C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(羥基)C1-C8-烷基和任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基； 且其中除非另作陳述，否則亞烷基各自任選被如下基團取代C1-C8-烷基、鹵素、C1-C8-烷氧基、羧基、C1-C8-烷基-羧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-鹵代烷氧基、C3-C15-碳環(huán)基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、硝基、氰基、R15、被R15取代的C1-C8-烷基、R16或被R16取代的C1-C8-烷基； R15為C6-C15-元芳族碳環(huán)基，其任選被OH、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、鹵素和C1-C8-鹵代烷基取代；且 R16為3-14元雜環(huán)基，其任選被OH、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、鹵素和C1-C8-鹵代烷基取代。
在式(I)的化合物中，獨立、共同或以任意組合的方式優(yōu)選下列含義 根據(jù)式(I)，L合適地為

同樣合適的是L為
根據(jù)式(I)，R1優(yōu)選為H。
根據(jù)式(I)，R2優(yōu)選為H。
根據(jù)式(I)，R3優(yōu)選為H。
根據(jù)式(I)，R4優(yōu)選為H。
根據(jù)式(I)，R5優(yōu)選為H。
根據(jù)式(I)，R6優(yōu)選為H。
根據(jù)式(I)，其中A為任選取代的6-14元芳族碳環(huán)基，其合適地為苯基或萘基，優(yōu)選苯基。
根據(jù)式(I)，其中A為4-14元雜環(huán)基，其合適地為包含一個氮的5或6元非芳族基團，例如2-氧代-吡咯烷基，例如2-氧代-吡咯烷-3-基，包含一個氮的橋連雙環(huán)基團，例如(1S，3S，5R)8-芐基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基胺，或包含一個氮的三環(huán)基團，例如任選被C7-芳烷基取代的二苯并吖庚因。
根據(jù)式(I)，其中A為苯基，該苯基任選被一個或多個，優(yōu)選1-3個基團取代，所述的基團獨立地選自O(shè)H、C1-C4烷基，例如甲基、乙基或叔丁基，鹵素，例如氯或氟，C1-C4烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，SO2NR11R12，例如乙基氨基磺?；?，O-C1-C10-芳烷基，例如芐氧基，或O(C0-C8-亞烷基)-NR11C(C＝O)O-(C0-C4-亞烷基)-C6-C15-元芳族碳環(huán)基，例如3-丙氧基-氨基甲酸芐酯。
根據(jù)式(I)，其中A為萘基，該萘基任選被一個或多個，優(yōu)選一個選自氨基和鹵素的基團取代。
根據(jù)式(I)，W合適地為亞甲基、亞乙基、亞丁基、亞戊基或亞己基，其任選被如下基團取代C1-C4烷基，例如異丁基；C1-C4烷氧基羰基，例如乙氧基羰基；或5-14元雜環(huán)，例如吲哚基，例如3-吲哚基。優(yōu)選W為C2-C6烷基。
根據(jù)式(I)，X適當(dāng)?shù)貫?NR7(C＝O)-、-NR7(C＝O)NR7-、-NR8SO2-、-NR8(SO2)NR8-、-NR7(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-O(C＝O)O-、-O(C＝O)NR7-、-(C＝O)NR7-、-(C＝O)O-、-(SO2)NR8-、-(SO2)NR8(CR9R10)n(SO2)NR8-或-(C＝O)NR7-，其中R7與W構(gòu)成鍵而得到
優(yōu)選X為-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-NHSO2-、-SO2NH-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)N(C7-芳烷基)-，或
根據(jù)式(I)，Y適當(dāng)?shù)貫?(C0-C2-亞烷基)-或-(C0-C2-亞烷基)-SO2NH-。優(yōu)選Y為C0，即鍵、亞甲基、亞乙基或-CH2SO2NH-。
根據(jù)式(I)，W和Y適當(dāng)?shù)匾黄饦?gòu)成2-6個原子的鏈長。
根據(jù)式(I)，T適當(dāng)?shù)貫辂u素，優(yōu)選氯。
本發(fā)明在另一個實施方案中提供了上述實施方案中的任意種的游離或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式(I)的化合物在制備用于治療炎性或過敏性病癥，特別是炎性或呼吸道阻塞疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案提供了上述實施方案中的任意種的游離或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式(I)化合物在制備用于治療炎性或過敏性病癥的藥物中的用途。所述的炎性或過敏性病癥選自囊性纖維化、原發(fā)性睫運動障礙、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口腔干燥和種畜角膜結(jié)膜炎(keratoconjunctivitis sire)。
應(yīng)理解本發(fā)明的任意和所有實施方案均可以采取與任意其它實施方案結(jié)合的方式來描述本發(fā)明的額外實施方案。此外，指定實施方案中的任意要素可以與來自任意實施方案的任意和所有其它要素組合來描述額外的實施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解不可能的取代基組合并非本發(fā)明的方面。
定義 本說明書中使用的術(shù)語具有如下含義 ″任選取代的″意指可以在一個或多個位置上被下文所述的基團中的任意一種或任意的組合取代的基團。
本文所用的″鹵代″或″鹵素″可以為氟、氯、溴或碘。
本文所用的″C1-C8-烷基″表示具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
本文所用的″C1-C8-烷氧基″表示具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。
術(shù)語‘亞烷基’表示直鏈或支鏈飽和烴鏈。
″氨基-C1-C8-烷基″和″氨基-C1-C8-烷氧基″表示通過氮原子與C1-C8-烷基連接的氨基，例如，NH2-(C1-C8)-；或與C1-C8-烷氧基連接的氨基，例如，NH2-(C1-C8)-O-?！灏被?(羥基)-C1-C8-烷基″表示通過氮原子與C1-C8-烷基連接的氨基和通過氧原子與相同的C1-C8-烷基連接的羥基。
本文所用的″C1-C8-烷基羰基″和″C1-C8-烷氧基羰基″分別表示如上文所定義的通過碳原子與羰基連接的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基。
本文所用的″C3-C8-環(huán)烷基羰基″表示如上文所定義的通過碳原子與羰基連接的C3-C8-環(huán)烷基。
本文所用的″C7-C14-芳烷基″表示如上文定義的被如上文定義的C6-C10-芳族碳環(huán)基取代的烷基，例如，C1-C4-烷基。
芳基等同于“C6-C15-芳族碳環(huán)基″。
本文所用的″C3-C15-碳環(huán)基″表示具有3-15個環(huán)碳原子的碳環(huán)基，其為飽和或部分飽和的，諸如C3-C8-環(huán)烷基。C3-C15-碳環(huán)基的實例包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基或雙環(huán)基團，諸如雙環(huán)辛基；包括茚滿基和茚基的雙環(huán)壬基；和雙環(huán)癸基。
本文所用的“C6-C15-芳族碳環(huán)基″表示具有6-15個環(huán)碳原子的芳族基團。C6-C15-芳族碳環(huán)基的實例包括但不限于苯基、亞苯基、benzenetriyl、萘基、亞萘基、naphthalenetriyl或亞蒽基。
“3-14元雜環(huán)基”意指包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3-14元雜環(huán)，它可以為飽和、部分飽和或不飽和的(芳族)。3-14元雜環(huán)基的實例包括但不限于呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、異三唑、四唑、噻二唑、異噻唑、噁二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、噁唑、異噁唑、吡嗪、噠嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、嗎啉、三嗪、噁嗪、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫硫代吡喃、四氫吡喃、1，4-二噁烷、1，4-噁噻烷、吲唑、喹啉、吲唑、吲哚或噻唑。
除非上下文中另有需要，否則在本說明書和權(quán)利要求中自始至終出現(xiàn)的術(shù)語″包含″或變化形式，諸如″包含″或″包括″應(yīng)理解為意指包括所述的整體或步驟或整體或步驟組，但并不排除任意其它的整體或步驟或整體或步驟組。
式(I)的尤其優(yōu)選的具體化合物為下文實施例中所述的那些。
式(I)表示的化合物能夠形成酸加成鹽，特別是藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括無機酸或有機酸的鹽，所述的無機酸例如氫鹵酸，諸如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸；硝酸；硫酸；磷酸；且所述的有機酸例如，脂族一元羧酸，諸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸；脂族羥基酸，諸如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸；二元羧酸，諸如，馬來酸或琥珀酸；芳族羧酸，諸如苯甲酸、對-氯苯甲酸、二苯基乙酸、對-聯(lián)苯苯甲酸或三苯基乙酸；芳族羥基酸，諸如鄰-羥基苯甲酸、對-羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-甲酸或3-羥基萘-2-甲酸；肉桂酸，諸如3-(2-萘基)丙烯酸，對-甲氧基肉桂酸或?qū)?甲基肉桂酸；和磺酸，諸如甲磺酸或苯磺酸。可以通過公知的成鹽方法由式(I)的化合物制備這些鹽。
可以包含酸性基團、例如羧基的式(I)的化合物還能夠與堿、特別是藥學(xué)上可接受的堿諸如本領(lǐng)域眾所周知的那些堿成鹽；合適的這類鹽包括金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，諸如鈉，鉀，鎂或鈣鹽；或與氨或藥學(xué)上可接受的有機胺類或雜環(huán)堿，諸如乙醇胺類、芐胺類或吡啶形成的鹽?？梢酝ㄟ^公知的成鹽方法由式(I)的化合物制備這些鹽。
立體異構(gòu)體為那些化合物，其中存在不對稱碳原子。這些化合物以各旋光異構(gòu)體形式或作為其混合物、例如作為非對映異構(gòu)體混合物存在。本發(fā)明包括各個旋光R和S異構(gòu)體及其混合物?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法，例如手性高效液相色譜法分離各異構(gòu)體。
互變體為平衡存在并且易于從一種異構(gòu)體形式轉(zhuǎn)化成另一種異構(gòu)體形式的兩種或多種結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)體之一。
本發(fā)明的化合物可以以非溶劑化和溶劑化形式存在。本文所用的術(shù)語“溶劑合物”用于描述包含本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的分子，例如乙醇的分子復(fù)合物。在所述的溶劑為水時，使用術(shù)語“水合物”。
合成 本發(fā)明的一個實施方案提供了制備式(I)的化合物、或其互變體、或立體異構(gòu)體、或藥學(xué)上可接受的鹽的方法，
其中R1、R2、R3、R4、R5、T、L、W、X、Y和

如上文所定義， 該方法包括下列步驟 (i)使式(IV)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R6和T如上文所定義， 與式(V)的化合物
其中R5、W、X、Y和

如上文所定義， 任選在有堿，例如有機堿和有機溶劑，例如非質(zhì)子雙極性溶劑存在下反應(yīng)； 和 (ii)回收游離或藥學(xué)上可接受的鹽形式的所得的式(I)化合物。
例如，可以使用下述和實施例中所述的反應(yīng)和技術(shù)制備式(I)化合物?？梢栽谶m合于所用試劑和原料和適合于所進行的轉(zhuǎn)化的溶劑中進行反應(yīng)。有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，存在于分子上的官能基應(yīng)與提出的轉(zhuǎn)化一致。在這種情況下有時需要判斷以便修改合成步驟次序或選擇超過另一種的一種特定的方法方案以便獲得所需的本發(fā)明化合物。
下列反應(yīng)方案中所示的合成中間體和終產(chǎn)物上的各種取代基可以以其完整加工的形式存在，如果需要，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的，其帶有合適的保護基，或以前體形式存在，隨后可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法被加工成其最終形式。還可以在整個合成順序中的不同階段或完成合成順序后添加取代基。在許多情況中，常用的官能基操作可以用于將一種中間體轉(zhuǎn)化成另一種中間體，或?qū)⑹?I)的一種化合物轉(zhuǎn)化成式(I)的另一種化合物。這類操作的實例為將酯或酮轉(zhuǎn)化成醇；將酯轉(zhuǎn)化成酮；酯類、酸類和酰胺類的互變；醇類和胺類的烷基化、?；突酋；取＿€可以使用常規(guī)的反應(yīng)，諸如烷基化、?；?、鹵化或氧化添加取代基。這類操作為本領(lǐng)域眾所周知的，并且許多參考書中概括了這類操作的方法。指定實例的某些參考書和涉及許多官能基操作的有機合成以及常用于有機合成領(lǐng)域的其它轉(zhuǎn)化的主要文獻為March’s Organic Chemistry，第5版，Wiley和Chichester，Eds.(2001)；Comprehensive Organic Transformations，Larock，Ed.，VCH(1989)；Comprehensive Organic Functional GroupTransformations，Katritzky等(系列編輯)，Pergamon(1995)；和Comprehensive Organic Synthesis，Trost和Fleming(系列編輯)，Pergamon(1991)。還公認在本領(lǐng)域中任意合成途經(jīng)的計劃中另一種主要考慮在于慎重選擇用于保護存在于本發(fā)明所述化合物上的反應(yīng)官能基的保護基?？梢赃x擇同一分子內(nèi)的多個保護基，以便這些保護基各自在不除去同一分子上的另一保護基的情況下被除去，或可以使用相同反應(yīng)步驟除去幾個保護基，這取決于所需的結(jié)果。對經(jīng)受訓(xùn)練的技術(shù)人員描述許多可替代選擇的權(quán)威說明為Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley和Sons(1999)。
一般而言，可以通過方案1和實施例中所述的途經(jīng)合成本專利申請范圍內(nèi)所述的化合物。
在方案1中，可以通過Cragoe等，J Med Chem，Vol.10，pp.66-73(1967)和歐洲專利EP 0017 152和US專利US 3544571所述的方法制備式(I)的化合物。例如，可以使中間體1與中間體2在有三乙胺存在下的有機溶劑中反應(yīng)而得到游離堿形式的化合物3。然后可以通過用合適的酸處理將該游離堿轉(zhuǎn)化成鹽的形式。可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備中間體或這些中間體為可商購的。
方案1
可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的常規(guī)方式將游離形式的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成鹽形式，反之亦然?？梢垣@得游離或包含用于結(jié)晶的水合物或溶劑合物形式的鹽形式的化合物?？梢园凑粘Ｒ?guī)方式從反應(yīng)混合物中回收和純化式(I)的化合物?？梢园凑粘Ｒ?guī)方式，例如通過分級結(jié)晶或不對稱合成由相應(yīng)的不對稱取代的、例如旋光活性原料獲得異構(gòu)體，諸如立體異構(gòu)體。
藥理學(xué)活性 由于考慮到上皮鈉通道(ENaC)的阻滯作用，所以下文可選擇地稱作″本發(fā)明的活性劑″的游離或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式(I)的化合物用于治療對阻斷上皮鈉通道起反應(yīng)的病癥，特別是得益于粘膜水化的病癥。
通過阻斷上皮鈉通道介導(dǎo)的疾病包括與調(diào)節(jié)通過上皮膜的流體體積相關(guān)的疾病。例如，氣道表面液體的體積為粘膜纖毛清除和肺健康維持的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物。阻斷上皮鈉通道會促進流體在氣道上皮粘膜側(cè)面上的流體蓄積，由此促進粘液清除和防止粘液和痰在呼吸組織(包括肺氣道)中的蓄積。這類疾病包括呼吸性疾病，諸如囊性纖維化、原發(fā)性睫運動障礙、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、呼吸道感染(急性和慢性；病毒和細菌性)和肺癌。通過阻斷上皮鈉通道介導(dǎo)的疾病還包括非呼吸性疾病的疾病，它們與通過上皮的異常流體調(diào)節(jié)相關(guān)，可能涉及其表面上保護性表面液體的異常生理學(xué)情況，例如，口腔干燥(口干燥)或種畜角膜結(jié)膜炎(干眼)。此外，阻斷腎中上皮鈉通道可以用于促進多尿且由此誘導(dǎo)降血壓作用。
本發(fā)明的治療可以為針對癥狀的或預(yù)防性的。
哮喘包括內(nèi)源性(非-過敏性)哮喘和外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發(fā)的哮喘、職業(yè)性哮喘和細菌感染后誘發(fā)的哮喘。還應(yīng)將治療哮喘理解為包括治療例如年齡低于4或5歲的個體，他們表現(xiàn)出喘鳴癥狀并且被診斷或可診斷為″喘鳴嬰兒″，即確立的主要醫(yī)療關(guān)注的患者種類并且目前鑒定為初期或早期哮喘。(為便利起見，這種特定的哮喘病癥稱作″喘鳴嬰兒綜合征″)。
在治療哮喘中的預(yù)防性有效性通過癥狀發(fā)作、例如急性哮喘或支氣管收縮發(fā)作頻率或嚴(yán)重性下降、肺功能改善或氣道高反應(yīng)性改善得以證實。可以進一步通過對其它針對癥狀的療法的需求減少得以證實，所述的其它針對癥狀的療法即用于或指定用于限制或消除在出現(xiàn)時的癥狀發(fā)作的療法，例如，抗炎(例如，皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴張。在哮喘中的預(yù)防有益性特別在易感″晨降″的個體中顯而易見。公認″晨降″為通常占哮喘中較大百分比的哮喘且特征在于哮喘發(fā)作，例如，在約4-6am時之間，即通常在距任意上述施用的針對癥狀的哮喘療法較長時間時。
慢性阻塞性肺疾病包括慢性支氣管炎或與之相關(guān)的呼吸困難、肺氣腫以及隨其它藥物療法，特別是其它吸入的藥物療法后發(fā)生的氣道高反應(yīng)性加劇。本發(fā)明還可應(yīng)用于治療無論何種類型或起源的支氣管炎，包括，例如，急性、花生仁吸入性、卡他性、格魯布性、慢性或結(jié)核性支氣管炎。
可以使用Bridges等，Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，Vol.281，No.1，pp.L16-L23(2001)和Donaldson等，J Biol Chem，Vol.277，No.10，pp.8338-8345(2002)中所述的方法，通過測定通道活化蛋白酶抑制劑對離子通道/離子轉(zhuǎn)運功能在適當(dāng)分離的細胞或匯合上皮中的功能的抑制作用來測試上皮鈉通道阻滯劑作為得益于粘膜水化的疾病的療法的適合性。
上皮鈉通道阻滯劑，包括式(I)的化合物也用作與其它藥物物質(zhì)聯(lián)用的共同治療劑，諸如抗炎、支氣管擴張、抗組胺或鎮(zhèn)咳藥藥物物質(zhì)，以便特別用于治療囊性纖維化或阻塞性或炎性氣道疾病，諸如上文所述的那些，例如，作為這類藥物的治療活性的增效劑或作為減少這類藥物的所需的劑量或潛在副作用的方式。
可以將上皮鈉通道阻滯劑與其它藥物物質(zhì)混合成固定的藥物組合物或可以將它們單獨，在另一種藥物物質(zhì)之前，與之同時或在其之后施用。
因此，本發(fā)明包括上皮鈉通道阻滯劑與抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥、抗生素或脫氧核糖核酸酶藥物物質(zhì)的聯(lián)合用藥，所述的上皮鈉通道阻滯劑和所述的藥物物質(zhì)可以在相同或不同的藥物組合物中。
合適的抗生素包括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，例如，妥布霉素(TOBITM)。
合適的脫氧核糖核酸酶藥物物質(zhì)包括選擇性裂解DNA的阿法鏈道酶(PulmozymeTM)，即高度純化的重組人脫氧核糖核酸酶I(rhDNase)溶液。阿法鏈道酶用于治療囊性纖維化。
上皮鈉通道阻滯劑與抗炎藥的其它有用的組合為與如下趨化因子受體拮抗劑的那些組合例如，CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特別是CCR-5拮抗劑，諸如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D；Takeda拮抗劑，諸如N-[[4-[[[6，7-二氫-2-(4-甲基-苯基)-5H-苯并-環(huán)庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-銨氯化物(TAK-770)；和USP 6,166,037(特別是權(quán)利要求18和19)、WO 00/66558(特別是權(quán)利要求8)、WO 00/66559(特別是權(quán)利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873中的CCR-5拮抗劑。
合適的抗炎藥包括類固醇，特別是糖皮質(zhì)類固醇，諸如布地奈德、丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松；或描述在下列文獻中的類固醇WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是實施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920；非-類固醇糖皮質(zhì)激素受體激動劑，諸如下列文獻中所述的那些DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248；LTD4拮抗劑，諸如孟魯司特和扎魯司特；PDE4抑制劑，諸如西洛司特(

GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶堿(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)和下列文獻中所述的那些WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805；腺苷A2B受體拮抗劑，諸如WO 02/42298中描述的那些；和β-2腎上腺素受體激動劑，諸如沙丁胺醇(舒喘靈)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅且尤其是福莫特羅、carmoterol及其藥學(xué)上可接受的鹽，和WO 0075114中的式(I)的化合物(游離或鹽或溶劑合物形式)，將該文獻引入本文作為參考，優(yōu)選其實施例中的化合物，尤其是下式的化合物
其相當(dāng)于indacaterol及其藥學(xué)上可接受的鹽和WO 04/16601中的式(I)化合物(游離或鹽或溶劑合物形式)；和下列文獻中的化合物EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、USP 2002/0055651、WO01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/108765和WO04/108676。
合適的支氣管擴張藥包括抗膽堿能藥或抗毒蕈堿藥，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨鹽和CHF 4226(Chiesi)和格隆溴銨，還有描述在如下文獻中的那些EP 424021、USP 3,714,357、USP 5,171,744、WO01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422和WO04/05285。
合適的雙重抗炎藥和支氣管擴張藥包括雙重β-2腎上腺素受體激動劑/毒蕈堿拮抗劑，諸如披露在USP 2004/0167167、WO 04/74246和WO04/74812中的那些。
合適的抗組胺藥物物質(zhì)包括鹽酸西替利嗪、對乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索非那定、activastine、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和tefenadine以及JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841中披露的那些。
本發(fā)明的活性劑與抗炎藥的其它有用的組合為與如下的趨化因子受體拮抗劑的那些組合例如，CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特別是CCR-5拮抗劑，諸如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D；Takeda拮抗劑，諸如N-[[4-[[[6，7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環(huán)庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-銨氯化物(TAK-770)，和描述在如下文獻中的那些CCR-5拮抗劑USP 6,166,037(特別是權(quán)利要求18和19)、WO 00/66558(特別是權(quán)利要求8)、WO 00/66559(特別是權(quán)利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873。
按照上文所述，本發(fā)明還提供了治療對阻斷上皮鈉通道起反應(yīng)的病癥的方法，所述的病癥例如與調(diào)節(jié)通過上皮膜的流體體積相關(guān)的疾病，特別是呼吸道阻塞疾病，該方法包括對有此需要的個體，特別是人類個體施用游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽的形式的式(I)的化合物。本發(fā)明在另一個方面中提供了用于制備治療對阻斷上皮鈉通道起反應(yīng)的病癥的藥物的游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式(I)的化合物，所述的對阻斷上皮鈉通道起反應(yīng)的病癥特別是呼吸道阻塞疾病，例如，囊性纖維化和COPD。
可以通過任意合適的途經(jīng)施用本發(fā)明的活性劑，例如通過口服，例如，以片劑或膠囊的形式；通過非腸道，例如，通過靜脈內(nèi)；通過吸入，例如，用于治療呼吸道阻塞疾??；通過鼻內(nèi)，例如，用于治療過敏性鼻炎；對皮膚局部施用；或通過直腸。本發(fā)明在另一個方面中還提供了藥物組合物，其包含游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽的形式的式(I)的化合物，任選連同其藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。該組合物可以包含共同活性劑，諸如如上所述的抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥?？梢允褂蒙w侖領(lǐng)域中常用的稀釋劑或賦形劑和技術(shù)制備這類組合物。因此，口服劑型可以包括片劑和膠囊。用于局部施用的制劑可以采用霜劑、軟膏劑、凝膠或透皮遞送系統(tǒng)，例如貼劑的形式。用于吸入的組合物可以包括氣霧劑或其它可霧化制劑或干粉制劑。
當(dāng)組合物包括氣霧劑制劑時，它優(yōu)選包含，例如，氫-氟-烷(HFA)拋射劑，諸如HFA134a或HFA227或它們的混合物，并且可以包含一種或多種本領(lǐng)域公知的助溶劑，諸如乙醇(至多達20％重量)，和/或一種或多種表面活性劑，諸如油酸或三油酸山梨坦，和/或一種或多種填充劑，諸如乳糖。當(dāng)組合物包含干粉制劑時，它優(yōu)選包含，例如，具有粒徑達10微米的式(I)的化合物，任選與所需粒徑分布的稀釋劑或載體，諸如乳糖和有助于防止因濕汽使產(chǎn)品性能惡化的化合物，例如，硬脂酸鎂。當(dāng)組合物包括噴霧劑時，它優(yōu)選包含，例如，溶于或懸浮于媒介物中的式(I)的化合物，所述的媒介物包含水、助溶劑，諸如乙醇或丙二醇和穩(wěn)定劑，其可以為表面活性劑。
本發(fā)明包括 (a)可吸入形式的式(I)的化合物，例如，氣霧劑或其它可霧化的組合物或可吸入顆粒，例如，微粉化形式； (b)包含可吸入形式的式(I)的化合物的可吸入藥物； (c)包含可吸入形式的式(I)的化合物與吸入裝置的藥物產(chǎn)品；和 (d)包含可吸入形式的式I的化合物的吸入裝置。
用于實施本發(fā)明的式(I)的化合物的劑量當(dāng)然根據(jù)例如所治療具體病癥、所需的效果和施用方式的不同而改變。一般而言，用于通過吸入施用的合適的每日劑量約為0.005-10mg，而對口服施用而言，合適的每日劑量約為0.05-100mg。
藥物用途和測定 式(I)、(II)和(III)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，下文可選擇地稱作″本發(fā)明的活性劑″可用作藥物。特別地，這些化合物具有良好的ENaC阻滯劑活性并且可以在如下測定中進行試驗。
細胞培養(yǎng) 在氣體-液體界面條件下培養(yǎng)人支氣管上皮細胞(HBECs)(Cambrex)以便提供充分分化的粘液纖毛表型。
使用Gray和同事(Gray等，1996)所述的方法的改進方法培養(yǎng)HBEC。將細胞接種在塑料T-162燒瓶中，并且使其生長在支氣管上皮細胞生長培養(yǎng)基(BEGM；Cambrex)中，該培養(yǎng)基中補充了牛垂體提取物(52μg/mL)、氫化可的松(0.5μg/mL)、人重組表皮生長因子(0.5ng/mL)、腎上腺素(0.5μg/mL)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(10μg/mL)、胰島素(5μg/mL)、視黃酸(0.1μg/mL)、三碘甲狀腺原氨酸(6.5μg/mL)、慶大霉素(50μg/mL)和兩性霉素B(50ng/mL)。每隔48小時改變一次培養(yǎng)基，直到細胞達到90％匯合率。然后使細胞傳代并且接種(8.25x105個細胞/插入物)在分化培養(yǎng)基中的聚碳酸酯Snapwell插入物(Costar)上，所述的分化培養(yǎng)基包含50％在BEGM中的DMEM與如上所述的相同補充劑，但不含三碘甲狀腺原氨酸且最終視黃酸濃度為50nM(全反式視黃酸)。將細胞在前7天在培養(yǎng)物中維持浸沒狀態(tài)，此后在剩余的培養(yǎng)期使它們接觸上部氣體界面。此時，將培養(yǎng)基改變成包含用于培養(yǎng)物剩余部分的2％v/v Ultroser G的DMEMF12培養(yǎng)基。在使用Ussing Chambers前從所用培養(yǎng)基的3種接種物中除去兩性霉素B。在建立上部氣體界面后第7-21天之間使用細胞。在培養(yǎng)的所有階段，將細胞維持在37℃下5％CO2中的空氣孵育箱內(nèi)。
短路電流(ISC)測定 將Snapwell插入物固定在立式擴散室(Costar)內(nèi)并且連續(xù)浸入維持在37℃下的氣化林格液(5％在O2中的CO2；pH 7.4)中，該林格液包含(以mM計)120NaCl、25NaHCO3、3.3KH2PO4、0.8K2HPO4、1.2CaCl2、1.2MgCl2和10葡萄糖。該溶液的同滲濃度280-300mOsmol/kg H2O，用于所用的所有生理鹽溶液。將細胞電壓鉗制到0mV(EVC4000型；WPI)。通過在30-s間隔施加1-或2-mV脈沖并且通過歐姆定律測定RT并計算RT。使用PowerLab工作站(ADInstruments)記錄數(shù)據(jù)。
將測試化合物制備成在DMSO中的10mM儲備溶液(95％)。用合適的媒介物(蒸餾H2O或林格液)新鮮配制系列3-倍稀釋液。將初始濃度作為在5μL中的1000x濃縮物加入到上部室中，產(chǎn)生1x終濃度的5mL體積Ussing室。隨后加入在1000x連續(xù)稀釋的儲備溶液中的3.3μL體積。在完成濃度-響應(yīng)實驗中，將阿米洛利(10μM)加入到上部室中以便能夠測定總阿米洛利-敏感性電流。在實驗開始時建立阿米洛利對照IC50。
將結(jié)果表示為抑制阿米洛利-敏感性ISC的平均值％。繪制濃度-響應(yīng)曲線并且使用GraphPad Prism 3.02生成IC50值。一般一式兩份測試細胞插入物并且根據(jù)平均％抑制數(shù)據(jù)計算IC50。
下文所述的實施例中的化合物一般具有在上下文中所述數(shù)據(jù)測定中低于10μM的IC50值。例如，實施例3、12、17和25的化合物分別具有0.01645、0.06585、0.033和0.018μM的IC50值。
通過下列實施例解釋本發(fā)明。
實施例 一般條件 用具有Waters Xterra MS C184.6x 100 5μM柱的Agilent 1100 LC系統(tǒng)記錄LCMS，在2.5分鐘內(nèi)使用5-95％10mM在乙腈中的碳酸氫銨水溶液與陰離子電噴射離子化或5-95％水+0.1％在乙腈中的TFA與陽離子電噴射離子化洗脫。[M+H]+和[M-H]-意指單同位素分子量。
DMF二甲基甲酰胺 DMSO 二甲亞砜 Et3N 三乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 HPLC 高效液相色譜法 MeOH 甲醇 RT室溫 TFA 三氟乙酸 實施例1 1-{2-N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-乙基}-3-(4-氟-苯基)-脲三氟乙酸鹽 用1-(2-氨基-乙基)-3-(4-氟-苯基)-脲(0.0359g，0.182mmol)處理1-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪酰基)-2-甲基-2-硫假脲(thioseudourea)(0.05g，0.13mmol)在包含Et3N(0.182mmol，0.025mL)的肽級DMF(2mL)中的混懸液。將該反應(yīng)混合物在RT下振搖過夜。在真空中除去溶劑并且將殘余物重新懸浮于DMSO(1mL)中。通過質(zhì)譜定向制備型HPLC純化產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物。
通過與實施例1中所述類似的方法制備實施例2-13，不過，實施例4和13使用2當(dāng)量的三乙胺和2當(dāng)量的相應(yīng)胺。
實施例14 4-芐氧基-N-{2-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-乙基}-苯磺酰胺三氟乙酸鹽 用Et3N(0.04mL，0.26mmol)處理1-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪?；?-2-甲基-2-硫假脲(0.047g，0.13mmol)在肽級DMF(2mL)中的攪拌混懸液。加入N-(2-氨基-乙基)-4-芐氧基-苯磺酰胺(0.068g，0.13mmol)在肽級DMF(2mL)中的溶液，并且將該反應(yīng)混合物加熱至50℃下過夜。在真空中除去溶劑并且將殘余物重新懸浮于DMSO(1mL)中。通過質(zhì)譜定向制備型HPLC純化產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物。
通過與實施例14中所述類似的方法制備實施例15和16。
實施例17 (S)-6-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-2-(甲苯-4-磺?；被?-己酸甲酯三氟乙酸鹽 用Et3N(0.051mL，0.36mmol)處理1-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪?；?-2-甲基-2-硫假脲(0.05g，0.13mmol)在肽級DMF(4mL)中的混懸液。加入(S)-6-氨基-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-己酸甲酯(0.064g，0.182mmol)(作為在DMF中的0.4M溶液)并且將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌過夜，且然后使其在50C下再攪拌18小時。在真空中除去溶劑并且將殘余物重新懸浮于DMSO(1mL)中。通過質(zhì)譜定向制備型HPLC純化產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物。
通過與實施例17中所述類似的方法制備實施例18-20。
實施例21 (S)-2-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-4-甲基-戊酸萘-2-基酰胺三氟乙酸鹽 用Et3N(0.051mL，0.36mmol)處理1-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪?；?-2-甲基-2-硫假脲(0.05g，0.13mmol)在肽級DMF(4mL)中的混懸液。加入(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸萘-2-基酰胺(0.053g，0.182mmol)并且將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌過夜，隨后進一步在50℃下攪拌另一夜。再加入(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸萘-2-基酰胺(0.053g，0.182mmol)(作為在DMF中的0.4M溶液)，并且將該反應(yīng)混合物加熱至70℃下過夜。在真空中除去溶劑并且將殘余物重新懸浮于DMSO(1mL)中。通過質(zhì)譜定向制備型HPLC純化產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物。
通過與實施例21中所述類似的方法制備實施例22。
實施例23 N-{2-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-乙基}-苯磺酰胺 向1-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪?；?-2-甲基-2-硫假脲(100mg，0.26mmol)溶于MeOH(1mL)中的混懸液中加入(N-(2-氨基-乙基)-苯磺酰胺鹽酸鹽)(52mg，0.26mmol)和Et3N(83μL，0.59mmol)。在RT下持續(xù)攪拌18小時。在真空中濃縮該反應(yīng)體系，并且通過快速柱色譜法純化(10％在EtOAc中的MeOH)而得到標(biāo)題產(chǎn)物，為游離堿。
實施例24 N-{3-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-丙基}-2-苯基-乙酰胺 向1-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪酰基)-2-甲基-2-硫假脲(100mg，0.26mmol)溶于MeOH(1.3mL)中的混懸液中加入(N-(3-氨基-丙基)-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽)(99mg，0.52mmol)和Et3N(146μL，1.04mmol)。在RT下持續(xù)攪拌3小時。加入DMF(0.5mL)以便有助于溶解并且將該反應(yīng)再攪拌1小時。在真空中濃縮該反應(yīng)并且通過快速柱色譜法純化產(chǎn)物(10％在EtOAc中的MeOH)而得到標(biāo)題產(chǎn)物，為游離堿。
按照與實施例24所述類似的方法制備實施例25-30。
實施例31 N-{2-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-乙基}-2-苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 向1-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪酰基)-2-甲基-2-硫假脲(100mg，0.26mmol)溶于MeOH(1.3mL)中的混懸液中加入(N-(2-氨基-乙基)-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽)(92mg，0.52mmol)和Et3N(146μL，1.04mmol)。在RT下持續(xù)攪拌3小時。加入DMF(0.5mL)以便有助于溶解并且將該反應(yīng)再攪拌1小時。在真空中濃縮該反應(yīng)并且通過反相柱色譜法純化產(chǎn)物(在25分鐘內(nèi)的0-100％乙腈梯度和在水相與有機相中的0.05％TFA調(diào)節(jié)劑)而得到標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。
通過與實施例31中所述類似的方法制備實施例32和33。
實施例34 N-{2-N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-乙基}-苯甲酰胺 向1-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪?；?-2-甲基-2-硫假脲(100mg，0.26mmol)溶于MeOH(1mL)的混懸液中加入(N-(2-氨基-乙基)-苯甲酰胺鹽酸鹽)(43mg，0.26mmol)和Et3N(83μL，0.59mmol)。在RT下持續(xù)攪拌18小時。過濾產(chǎn)物而得到標(biāo)題產(chǎn)物，為游離堿。
使用如上所述的合適的原料化合物和方法制備一般結(jié)構(gòu)VI的實施例1-34的化合物。

表1



權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
或其互變體、或立體異構(gòu)體、或溶劑合物、或藥學(xué)上可接受的鹽，
其中
R1、R2、R3和R4獨立地選自H、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基-羧基、C1-C8-鹵代烷基、C3-C15-碳環(huán)基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C6-C15-元芳族碳環(huán)基、3-14元雜環(huán)基、被3-14元雜環(huán)基取代的C1-C8-烷基和被C6-C15元芳族碳環(huán)基取代的C1-C8-烷基；
或R1和R2與連接它們的氮原子構(gòu)成任選被R14取代的C3-C14-元雜環(huán)基；
或R3和R4與連接它們的氮原子構(gòu)成任選被R14取代的C3-C14-元雜環(huán)基；
L選自
R6、R5和Rx選自H和C1-C8烷基、C1-C8-烷基-羧基、C1-C8-烷基-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C3-C15-碳環(huán)基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、硝基、氰基、C6-C15-元芳族碳環(huán)基、3-14元雜環(huán)基、被3-14元條環(huán)基取代的C1-C8-烷基、和被C6-C15元芳族碳環(huán)基取代的C1-C8-烷基；
W選自C1-C7亞烷基；
X選自-NR7(C＝O)-，
-NR7(C＝O)NR7-，
-NR8SO2-，
-NR8(SO2)NR8-，
-NR7(C＝O)O-，
-O(C＝O)-，
-O(C＝O)O-，
-O(C＝O)NR7-，
-(C＝O)NR7-，
-(C＝O)O-，
-(SO2)NR8-，和
-(SO2)NR8-Z-(SO2)NR8；
Y為-C0-C8亞烷基-或-(C0-C8-亞烷基)-SO2NH-；
Z為C1-C4亞烷基；
其中W、Y和Z任選被如下基團取代C1-C8-烷基、鹵素、C1-C8-烷氧基、羧基、C1-C8-烷基-羧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-鹵代烷氧基、C3-C15-碳環(huán)基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、硝基、氰基、C3-C15-碳環(huán)基、C6-C15-元芳族碳環(huán)基、被C6-C15-元芳族碳環(huán)基取代的C1-C8-烷基，包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3-14元雜環(huán)基，和被包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4-14元雜環(huán)基取代的C1-C8-烷基；
為C6-C15-元芳族碳環(huán)基和4-14元雜環(huán)基；
R7、R8、R11和R12獨立地選自H、C1-C8-烷基、被C6-C15-元芳族碳環(huán)基取代的C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基和5-14元雜環(huán)基；R7和R8獨立地經(jīng)由C1-C4烷基可以與基團W或Y的碳原子鍵合成5-14元雜環(huán)基；
T選自H、鹵素、C1-C8烷基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-鹵代烷氧基、C3-C15-碳環(huán)基、硝基、氰基、C6-C15-元芳族碳環(huán)基、和被C6-C15-元芳族碳環(huán)基取代的C1-C8-烷基；
其中除非另作陳述，否則C6-C15-元芳族碳環(huán)基和4-14元雜環(huán)基各自獨立地任選被一個或多個基團取代，所述的基團選自O(shè)H、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、鹵素、SO2NR11R12、任選被羥基取代的羥基C1-C8-烷氧基、(C0-4亞烷基)CONR11R12、(C0-4亞烷基)N＝C(NR11R12)2、-O-(C1-4亞烷基)-N＝C(NR11R12)2、-O-(C1-4亞烷基)-CONR11R12、C6-C10-芳烷氧基、C7-C10-芳烷基、SH、S(C1-8亞烷基)、SO2(C1-8亞烷基)SO(C1-8亞烷基)、NR11R12、R15、被R15取代的C1-C8-烷基、R16、被R16取代的C1-C8-烷基、O(C1-C8-亞烷基)-NR11C(C＝O)O-(C0-C4-亞烷基)-R15、氰基、氧代、羧基、硝基、C1-C8-烷基羰基、羥基-C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(羥基)C1-C8-烷基和任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；
且其中除非另作陳述，否則亞烷基各自任選被如下基團取代C1-C8-烷基、鹵素、C1-C8-烷氧基、羧基、C1-C8-烷基-羧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-鹵代烷氧基、C3-C15-碳環(huán)基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、硝基、氰基、R15、被R15取代的C1-C8-烷基、R16或被R16取代的C1-C8-烷基；
R14選自H、鹵素、C1-C8-烷基、OH、C6-C15-元芳族碳環(huán)基、C7-C14-芳烷基和O-C7-C14-芳烷基；
R15為任選被OH、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、鹵素和C1-C8-鹵代烷基取代的C6-C15-元芳族碳環(huán)基；且
R16為3-14元雜環(huán)基，其任選被OH、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、鹵素和C1-C8-鹵代烷基取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，或其互變體，或立體異構(gòu)體，或藥學(xué)上可接受的鹽，
其中
R1、R2、R3和R4獨立地選自H、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基-羧基；
L選自
R5和R6選自H和C1-C8烷基；
W選自C1-C7亞烷基；
X選自-NR7(C＝O)-，
-NR7(C＝O)NR7-，
-NR8SO2-，
-NR8(SO2)NR8-，
-NR7(C＝O)O-，
-O(C＝O)-，
-O(C＝O)O-，
-O(C＝O)NR7-，
-(C＝O)NR7-，
-(C＝O)O-，
-(SO2)NR18-，和
-(SO2)NR8-Z-(SO2)NR8-
Y選自-C0-C8亞烷基-或-(C0-C8-亞烷基)-SO2NH-；
Z為C1-C4亞烷基；
選自C6-C15-元芳族碳環(huán)基和3-14元雜環(huán)基；
R7、R8、R11和R12獨立地選自H、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、5-14元雜環(huán)基、且R7和R8獨立地經(jīng)由C1-C4烷基可以與基團W或Y的碳原子鍵合成5-14元雜環(huán)基；
T選自H、鹵素、C1-C8烷基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-鹵代烷氧基、C3-C15-碳環(huán)基、硝基、氰基、C6-C15-元芳族碳環(huán)基、和被C6-C15-元芳族碳環(huán)基取代的C1-C8-烷基；
其中除非另作陳述，否則C6-C15-元芳族碳環(huán)基和4-14元雜環(huán)基各自獨立地任選被一個或多個基團取代，所述的基團選自O(shè)H、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、鹵素、SO2NR11R12、任選被羥基取代的羥基C1-C8-烷氧基、(C0-4亞烷基)CONR11R12、(C0-4亞烷基)N＝C(NR11R12)2、-O-(C1-4亞烷基)-N＝C(NR11R12)2、-O-(C1-4亞烷基)-CONR11R12、C6-C10-芳烷氧基、C7-C10-芳烷基、SH、S(C1-8亞烷基)、SO2(C1-8亞烷基)SO(C1-8亞烷基)、NR11R12、R15、被R15取代的C1-C8-烷基、R16、被R16取代的C1-C8-烷基、O(C1-C8-亞烷基)-NR11C(C＝O)O-(C0-C4-亞烷基)-R15、氰基、氧代、羧基、硝基、C1-C8-烷基羰基、羥基-C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(羥基)C1-C8-烷基和任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；
且其中除非另作陳述，否則亞烷基各自任選被如下基團取代C1-C8-烷基、鹵素、C1-C8-烷氧基、羧基、C1-C8-烷基-羧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-鹵代烷氧基、C3-C15-碳環(huán)基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、硝基、氰基、R15、被R15取代的C1-C8-烷基、R16或被R16取代的C1-C8-烷基；
R15為C6-C15-元芳族碳環(huán)基，其任選被OH、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、鹵素和C1-C8-鹵代烷基取代；且
R16為3-14元雜環(huán)基，其任選被OH、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、鹵素和C1-C8-鹵代烷基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，或其互變體，或立體異構(gòu)體，或藥學(xué)上可接受的鹽，
其中
R1、R2、R3、R4和R5為H；
L選自
R6為H；
W選自C1-C7亞烷基；
X選自-NR7(C＝O)-，
-NR7(C＝O)NR7-，
-NR8SO2-，
-NR8(SO2)NR8-，
-NR7(C＝O)O-，
-O(C＝O)-，
-O(C＝O)O-，
-O(C＝O)NR7-，
-(C＝O)NR7-，
-(C＝O)O-，
-(SO2)NR18-，和
-(SO2)NR8-Z-(SO2)NR8-；
Y選自-C0-C8亞烷基-或-(C0-C8-亞烷基)-SO2NH-；
Z為C1-C4亞烷基；
選自C6-C15-元芳族碳環(huán)基和3-14元雜環(huán)基；
R7和R8為H，或R7和R8獨立地經(jīng)由C1-C4烷基可以與基團W或Y的碳原子鍵合成5-14元雜環(huán)基；
R11和R12獨立地選自C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基和5-14元雜環(huán)基；
T為鹵素；
其中除非另作陳述，否則C6-C15-元芳族碳環(huán)基和3-14元雜環(huán)基各自獨立地任選被一個或多個基團取代，所述的基團選自O(shè)H、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、鹵素、SO2NR11R12、任選被羥基取代的羥基C1-C8-烷氧基、(C0-4亞烷基)CONR11R12、(C0-4亞烷基)N＝C(NR11R12)2、-O-(C1-4亞烷基)-N＝C(NR11R12)2、-O-(C1-4亞烷基)-CONR11R12、C6-C10-芳烷氧基、C7-C10-芳烷基、NR11R12、R15、被R15取代的C1-C8-烷基、R16、被R16取代的C1-C8-烷基、O(C1-C8-亞烷基)-NR11C(C＝O)O-(C0-C4-亞烷基)-R15、氰基、氧代、羧基、硝基、C1-C8-烷基羰基、羥基-C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(羥基)C1-C8-烷基和任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；
且其中除非另作陳述，否則亞烷基各自任選被如下基團取代C1-C8-烷基、鹵素、C1-C8-烷氧基、羧基、C1-C8-烷基-羧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-鹵代烷氧基、C3-C15-碳環(huán)基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、硝基、氰基、R15、被R15取代的C1-C8-烷基、R16或被R16取代的C1-C8-烷基；
R15為C6-C15-元芳族碳環(huán)基，其任選被OH、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、鹵素和C1-C8-鹵代烷基取代；且
R16為3-14元雜環(huán)基，其任選被OH、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、鹵素和C1-C8-鹵代烷基取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物選自
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項的用作藥物的化合物。
6.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項的化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項的化合物在制備用于治療通過上皮鈉通道阻滯介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項的化合物在制備用于治療炎性或過敏性病癥、特別是炎性或呼吸道阻塞疾病的藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項的化合物在制備用于治療炎性或過敏性病癥的藥物中的用途，所述的炎性或過敏性病癥選自囊性纖維化、原發(fā)性睫運動障礙、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口腔干燥和種畜角膜結(jié)膜炎。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項的化合物與抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥或止咳藥物物質(zhì)的組合。
11.制備式(I)的化合物的方法
其中R1、R2、R3、R4、R5、T、L、W、X、Y和
如上文所定義，
該方法包括下列步驟
(i)使式(IV)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R6和T如上文所定義，
與式(V)的化合物
其中R5、W、X、Y和
如上文所定義，
任選在有堿例如有機堿和有機溶劑例如非質(zhì)子兩極性溶劑存在下反應(yīng)；和
(ii)回收所得游離或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式(I)的化合物。
全文摘要
式(I)的化合物或其互變體，或立體異構(gòu)體，或溶劑合物，或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、T、L、W、X、Y和A如本文所定義，它們用于治療通過上皮鈉通道阻滯介導(dǎo)的病癥，特別是炎性或過敏性病癥。
文檔編號A61K31/4965GK101341137SQ200680047815
公開日2009年1月7日 申請日期2006年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月22日
發(fā)明者S·P·科林伍德, N·史密斯, D·M·勒格蘭德 申請人:諾瓦提斯公司