專利名稱：羥基-多羧酸酯對(duì)神經(jīng)的作用和用于皮膚和粘膜皮膚器官或部位的用途的制作方法
羥基-多羧酸酯 對(duì)神經(jīng)的作用和用于皮膚和粘膜皮膚器官或部位的用途相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
依照美國(guó)法典第35篇美國(guó)專利法第119條(e)款(35U.S.C. § 119(e))，授予本申請(qǐng)要求的2005年10月17日遞交的美國(guó)臨時(shí)專利 申請(qǐng)第60/727,419號(hào)和2006年1月17日遞交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第 60/759,525號(hào)的優(yōu)先權(quán)。發(fā)明背景
本申請(qǐng)涉及包含羥基-多羧臥i酯(hydroxy-oligocarboxylic ester)的組合物的用途，該組合物用于局部給予以緩解或改善其中對(duì)神 經(jīng)系統(tǒng)的作用(特別是涉及感覺和輕免fr醉性質(zhì))可以是有益的美容科 病癥(cosmetic conditions)、牙齒疾病、皮月夫病適應(yīng)癥和其它病癥。
標(biāo)題為"a羥基酸的兩性組合物和聚合物形式及其治療用 途，，的美國(guó)專利第5,091,171號(hào)，描述了采用包含a羥基酸、a酮酸相關(guān) 化合物或羥基酸的聚合物形式的兩性組合物預(yù)防性及治療性治療以 緩解美容科病癥和皮膚病狀。標(biāo)題為"用乙醇酸、乳酸或檸檬酸緩解皮 膚老化體征，，的美國(guó)專利第5,547,988號(hào)，描述了a-羥基酸緩解或改善 與內(nèi)在老化和外在老化有關(guān)的皮膚、指曱和頭發(fā)變化體征的用途。標(biāo) 題為"采用乙醇酸治療皺紋的方法"的美國(guó)專利第5,385,938號(hào)，描述了 乙醇S吏局部治療皺紋的用途。標(biāo)題為"苯基a酰氧基鏈烷酸、衍生物及 其治療用途"的美國(guó)專利第5,258,391號(hào)，描述了包含苯基a酰氧基鏈 烷酸和衍生物的局部用組合物增強(qiáng)指曱、皮膚、唇和其他粘膜角質(zhì)化 的用途。
標(biāo)題為"治療藥物的輔助增強(qiáng)局部作用"的美國(guó)專利第5，665，776號(hào)，描述了羥基羧酸增強(qiáng)化妝品或藥用制劑的治療作用的用 途。標(biāo)題為"用于皮膚老化的a-羥基酸酯"的美國(guó)專利第5,686,489號(hào)， 描述了a-羥基酸酯通過刺激真皮成分例如糖胺聚糖、蛋白多糖、月交原 蛋白和彈性蛋白的生物合成增加皮膚厚度和治療包括老年斑、皮膚 線、皺紋、光老化和老化皮膚的老化相關(guān)體壁變化的用途。標(biāo)題為"采 用(3羥基酸治療皺紋的方法"的美國(guó)專利第5，889，054號(hào)，描述了包含 P-羥基酸的組合物用于局部治療與老化有關(guān)的皮膚變化的用途。標(biāo)題 為"采用羥基羧酸或相關(guān)化合物用于治療與內(nèi)在老化和外在老化有關(guān) 的皮膚變化的方法"的美國(guó)專利第6，060，512號(hào)，描述了包含羥基羧酸 的組合物用于局部治療與內(nèi)在老化和外在老化有關(guān)的皮膚變化的用 途。兩者標(biāo)題為"低聚糖醛糖酸及其局部用途"的美國(guó)專利第6,335,023 號(hào)和6,740,327號(hào)，描述了包含低聚糖醛糖酸的組合物用于局部治療 化妝品癥狀和皮膚病的用途。標(biāo)題為"采用羥基羧酸或相關(guān)化合物治療 與內(nèi)在老化和外在老化有關(guān)的皮膚變化的方法"的美國(guó)專利第 6,767,924號(hào)，描述了在兩性系統(tǒng)中包含多羥基酸的組合物用于局部治 療與內(nèi)在老化和外在老化有關(guān)的皮膚變化的用途。
上面的專利沒有 一 項(xiàng)已經(jīng)描述或暗示通過局部給予羥基 多羧酸酯，諸如羥基二羧酸酯或羥基三羧酸酯對(duì)一種或多種神經(jīng)的作 用或者效應(yīng)。發(fā)明簡(jiǎn)述
盡管羥基-單羧酸酯對(duì)神經(jīng)沒有作用，但本發(fā)明的一個(gè)方 面基于以下發(fā)現(xiàn)在將羥基-多羧酸酯，優(yōu)選羥基二羧酸酯和更優(yōu)選羥 基三羧酸酯局部施用于粘膜、器官或部位例如唇后，產(chǎn)生的感覺上和 輕度麻醉作用，和用于其中對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用可以是有益的美容科或 牙牙+病癥、皮月夫適應(yīng)癥或另一種病癥。
本發(fā)明的另 一方面為使用包含用于局部給藥以緩解或改 善與神經(jīng)、皮膚或牙齒系統(tǒng)有關(guān)的疾病、癥狀或綜合征包括疼痛、瘙癢、炎癥、紅斑、皮炎、濕疹、牛皮癬和用于傷口愈合的羥基-多羧酸 酯的組合物的方法。所述羥基-多羧酸酯，優(yōu)選羥基二羧酸酯和更優(yōu)選 羥基三羧酸酯是抗氧化劑中性化合物，包括，例如酒石酸二乙酯、牙寧 檬酸三乙酯、檸檬酸三丙酯和檸檬酸三異丙酯。
本發(fā)明的再一方面為對(duì)患者的與美容科病癥、皮膚病適應(yīng) 癥和牙科適應(yīng)癥及另一個(gè)病癥中至少一種相關(guān)的神經(jīng)產(chǎn)生有益作用 的方法，該方法包括在患者需要有益作用的區(qū)域以有效產(chǎn)生有益作用 的量局部施用羥基-多羧酸酯。
再另一方面為對(duì)患者的與美容科病癥、皮膚病適應(yīng)癥和牙科適應(yīng)癥及另一個(gè)病癥中至少一種相關(guān)的神經(jīng)產(chǎn)生有益作用的方法， 該方法包括在需要有益作用的區(qū)域以有效產(chǎn)生有益作用的量局部施用患者羥基-多羧酸酯，其中有益作用為對(duì)神經(jīng)的感覺(sensuous)作用 和輕度麻醉作用中的至少 一種。定義
如在此使用的，單數(shù)形式"一"、"一個(gè)"和"該"包括復(fù)數(shù)對(duì)象，除非上下文另外清晰地指明。例如涉及疾病、病癥、適應(yīng)癥、癥 狀或綜合征時(shí)意指一種或更多種這樣的疾病、病癥、適應(yīng)癥、癥狀或 綜合征。
如在本文使用的，術(shù)語"有益作用"意指對(duì)打算的益處所需 要的作用，無論是預(yù)防或緩解病癥的抑制作用還是需要的陽性作用， 例如增強(qiáng)作用，典型地是愉快感覺或者知覺或激勵(lì)作用。
如在本文使用的，"輕度麻醉作用"為其中麻醉的神經(jīng)、器作用。
如在本文使用的，"感覺上的作用"為與滿足感一起的激勵(lì) 感或占先感方面的作用，并且感覺程度具有有益作用。
如在本文使用的，術(shù)語"治療"、"治療"等指得到要求的可 為藥理、生理學(xué)、皮膚病學(xué)和/或感覺上的作用的有益作用。有益作用在完全或部分預(yù)防病癥或疾病或癥狀方面可以是預(yù)防性的，和/或在部 分或完全治愈病癥或疾病和/或可歸因于病癥或疾病的副作用和/或在 感覺治療的情況中引起增強(qiáng)的感覺作用方面可以是治療性的。因此， 例如"治療"或"治療"包括在動(dòng)物，優(yōu)選地在哺乳動(dòng)物和更優(yōu)選地在人中的病癥或疾病的任何治療，并且包括(a)預(yù)防存在于可易患病癥或 疾病但是仍然沒有被如實(shí)診斷的患者的病癥或疾病；(b)抑制病癥或疾 病，例如抑制其發(fā)展；和(c)減輕、緩解或改善病癥或疾病，例如引起 病癥或疾病減輕；所有這些，其中的有益作用是需要抑制作用。"治療" 或"治療"也包括引起感覺狀況的存在或增強(qiáng)，其中的有益作用是需要 的陽性增強(qiáng)感覺、知覺或激勵(lì)作用。發(fā)明詳述
本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)當(dāng)局部施用羥基-多羧酸酯，優(yōu)選 羥基二羧酸酯或更優(yōu)選羥基三羧酸酯例如檸檬酸三丙酯時(shí)，可對(duì)粘月莫 皮膚器官或部位例如唇、口、齒齦、鼻孔、乳頭、女陰、陰道、陰莖 和肛門產(chǎn)生感覺、知覺和輕度麻醉作用。申請(qǐng)人也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，比較起 來羥基單羧酸酯例如葡糖酸乙酯和乳酸乙酯在相同條件下不產(chǎn)生感 覺或輕度麻醉作用。由羥基-多羧酸酯，優(yōu)選羥基二羧酸酯或更優(yōu)選羥 基三羧酸酯產(chǎn)生的感覺和知覺作用完全不同于由局部麻醉藥例如利 多卡因和普魯卡因S1起的麻痹作用。由本發(fā)明羥基-多羧酸酯產(chǎn)生的感 覺、知覺和輕度麻醉作用通常持續(xù)幾分鐘至幾小時(shí)。這樣作用于神經(jīng) 的感覺或作用具有許多美容科、牙科和皮膚病科用途。例如，在將包 含羥基-多羧酸酯，優(yōu)選地包含羥基二羧酸酯或更優(yōu)選地包含羥基三羧 酸酯的口紅或潤(rùn)唇膏局部施用病人的唇后，可提供感覺或知覺。由羥 基-多羧酸酯產(chǎn)生的這樣對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的感覺作用和某些麻醉作用可具 有有益的應(yīng)用，例如減輕唇、口、齒齦、鼻孔、乳頭、女陰、陰道、 陰莖和肛門的瘙癢和疼痛，以及用于與濕滲、痔、干燥或與女陰和陰 道老化相關(guān)變化有關(guān)的病癥。
本發(fā)明的一個(gè)方面為對(duì)患者的與美容科病癥、皮膚病適應(yīng)癥和牙科適應(yīng)癥及另一個(gè)病癥中至少一種相關(guān)的神經(jīng)產(chǎn)生有益作用 的方法，該方法包括在患者需要有益作用的區(qū)域以有效產(chǎn)生有益作用 的量局部施用羥基-多羧酸酯。
另一方面為對(duì)患者的與美容科病癥、皮膚病適應(yīng)癥和牙科 適應(yīng)癥及另一個(gè)病癥中至少一種相關(guān)的神經(jīng)產(chǎn)生有益作用的方法，方 法包括在需要有益作用的區(qū)域以有效產(chǎn)生有益作用的量局部施用患 者羥基-多羧酸酯，其中有益作用為對(duì)神經(jīng)的感覺上的作用和輕免fr醉 作用中的至少一種。
羥基-多羧酸酯包括蘋果酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬 酸三丙酯、檸檬酸三異丙酯、葡糖二酸二乙酯(diethylglucate)和葡糖 二酸二丙酯(dipropyl glucate)中的至少 一種以及它們的任何組合。
本發(fā)明另一方面為羥基-多羧酸酯，優(yōu)選羥基二羧酸酯或 更優(yōu)選羥基三羧酸酯治愈和減輕與傷口愈合有關(guān)的疼痛、感染、炎癥 及粘膜皮膚器官或部位的疾病例如口瘡和牙痛的用途。對(duì)于口腔疾 病，將羥基-多羧酸酯配制為溶液劑或凝膠用于洗口、漱口或按摩。
本發(fā)明的羥基-多羧酸酯為抗氧化劑中性化合物。本發(fā)明 的再一方面為抗氧化劑羥基-多羧酸酯，優(yōu)選地為羥基二羧酸酯或更優(yōu) 選地為羥基三羧酸酯作為由日光、化學(xué)品、激光處理、自由基、電磁 輻射、電離輻射例如a射線、P射線、X-射線、Y射線引起的粘膜皮膚 器官或部位、皮膚、毛發(fā)或指曱的損傷、蟄傷或刺激或其他氧化性損 傷的預(yù)防性護(hù)理或治療的用途。
本發(fā)明的再一方面為羥基-多羧酸酯在皮膚或粘膜皮膚器 官、部位或損傷部位的應(yīng)用，其用于局部預(yù)防或治療選自痤瘡；酒渣 鼻；有瑕疵的皮膚；蜂窩織炎(cellulite);皮膚病；皮炎；皮膚或指甲 感染；頭皮屑；皮膚干燥；干燥??；濕滲；皰滲；魚鱗癬(ichthyosis); 胡須假毛嚢炎(pseudofolliculitis barbae);瘙癢；牛皮褲；妊娠紋(stretch marks);疣；口腔或齒齦病；刺激性、炎性、不健康的、損傷的或異 常的粘膜、皮膚、毛發(fā)、指曱、鼻孔、耳道、肛門或陰道病癥；皮膚、指曱和毛發(fā)的不平滑和粗糙表面；反應(yīng)性、刺激性或毛細(xì)血管擴(kuò)張性皮膚；用于皮膚漂白和增亮以及傷口愈合。
本發(fā)明的羥基-多羧酸酯代表一組在分子中含有一個(gè)或更 多個(gè)羥基和2-10個(gè)羧基的有機(jī)化合物。優(yōu)選的羥基-多羧酸酯在分子 中含有一個(gè)或更多個(gè)羥基和2-3個(gè)羧基。最優(yōu)選的羥基-多羧酸酯在分 子中含有一個(gè)或更多個(gè)羥基和3個(gè)，復(fù)基，例如檸檬酸三乙酯和檸檬酸 三丙酯。
本發(fā)明的輕基-多羧酸酯可被描述如下。
(A)羥基二羧酸酯
羥基二羧酸酯可分為兩組， 一組為單羥基二羧酸酯和另一 組為二羥基二羧酸酯。
(l)單羥基二羧酸酯單羥基二羧酸酯含有一個(gè)羥基和兩個(gè)羧基。通用結(jié)構(gòu)可表示為以 下式I:R,OOC C(OH)R2 CHR4 COOR3 (I)其中Rt和R3獨(dú)立地為具有1 -19個(gè)碳原子的烷基或具有6-19個(gè)碳原子 的芳烷基或芳基；R2和R4獨(dú)立地為H、具有l(wèi)-19個(gè)碳原子的烷基或 具有6-19個(gè)碳原子的芳烷基或芳基；連接于任何碳原子的H可用I、 F、 Cl、 Br或具有l(wèi)-19個(gè)碳的烷氧基取代。單羥基二羧酸酯可作為飽 和或不飽和的、立體異構(gòu)或非立體異構(gòu)的、直形或分支的鏈或環(huán)狀形 式呈現(xiàn)。
如果式I的通用結(jié)構(gòu)不能包括具體的單羥基二羧酸酯，化 合物將由其化學(xué)名表示。
以下為代表性的羥基二羧酸酯
2-羥基丁-1,4-二酸酉旨(蘋果酸酯)蘋果酸二曱酯、蘋果酸二 乙酯、蘋果酸二丙酯、蘋果酸二異丙基酯、蘋果酸二戊酯、蘋果酸二 辛酯、蘋果酸二異辛基酯和蘋果酸二千基酯?；?丁-l，4-二酸酯(檸蘋酸酯)檸蘋酸二甲酯、 檸蘋酸二乙酯、檸蘋酸二丙酯、檸蘋酸二異丙基酯、檸蘋酸二戊酯、 檸蘋酸二辛酯、檸蘋酸二異辛基酯和檸蘋酸二千基酯。
(2)二羥基二羧酸酯
二羥基二羧酸酯含有兩個(gè)輕基和兩個(gè)羧基。通用結(jié)構(gòu)可表示為以下式n:R!OOC C(OH)R2 C(OH)R4 COOR3 (II)其中Ri和R3獨(dú)立地為具有1 -19個(gè)碳原子的烷基或具有6-19個(gè)碳原子 的芳烷基或芳基；R2和R3獨(dú)立地為H、具有l(wèi)-19個(gè)碳原子的烷基或 具有6-19個(gè)碳原子的芳烷基或芳基；連接于任何碳原子的H可用I、 F、 Cl、 Br或具有1-19個(gè)碳的烷氧基取代。二羥基二羧酸酯可作為飽 和或不飽和的、立體異構(gòu)或非立體異構(gòu)的、直形或分支的鏈或環(huán)狀形 式呈現(xiàn)。
如果式II的通用結(jié)構(gòu)不能包括具體的二羥基二羧酸酯，化 合物將由其化學(xué)名表示。
以下為代表性的二羥基二羧酸酯
2，3-二羥基丁-1，4-二酸酯(酒石酸酯)酒石酸二甲酯、酒 石酸二乙酯、酒石酸二丙酯、酒石酸二異丙基酯、酒石酸二戊酯、酒 石酸二辛酯、酒石酸二異辛基酯和酒石酸二千基酯。
(B)羥基三羧酸酯
輕基三羧酸酯可分為三組；(l)單羥基三羧酸酯，(2)二羥 基三羧酸酯和(3)三羥基三羧酸酯。
(l)單羥基三羧酸酯
單羥基三羧酸酯含有1個(gè)羥基和3個(gè)羧基并且可分為4組, (a)檸檬酸酯，(b)異檸檬酸酯，(c)高檸檬酸酯和(d)高異檸檬酸酯。
(a)檸檬酸酯
檸檬酸酯的通用結(jié)構(gòu)可表示為以下式III:iiRjOOC CHR2 C(OH)(COOR3) CHR4 COOR5 (III)其中R,、R3和Rs獨(dú)立地為具有l(wèi)-19個(gè)碳原子的烷基或具有6-19個(gè)磁_(tái) 原子的芳烷基或芳基；R2和R4獨(dú)立地為H、具有1-19個(gè)碳原子的烷 基或具有6-19個(gè)碳原子的芳烷基或芳基；連接于任何碳原子的H可 用I、 F、 Cl、 Br或具有l(wèi)-19個(gè)碳的烷氧基取代。檸檬酸酯可作為々包 和或不飽和的、立體異構(gòu)或非立體異構(gòu)的、直形或分支的鏈或環(huán)狀形 式呈現(xiàn)。
如果式III的通用結(jié)構(gòu)不能包括具體的檸檬酸酯，化合物 將由其化學(xué)名表示。
以下為代表性的檸檬酸酯
3-羥基-3-羧基戊-l,5-二酸酯(檸檬酸酯)檸檬酸三曱酯、 檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丙酯、檸檬酸三異丙基酯、檸檬酸三戊酯、 檸檬酸三辛酯、檸檬酸三異辛基酯、檸檬酸三千基酯和檸檬酸三煙酯 (trinicotinyl citrate)。
2-正十六烷基-3-羥基-3-羧基戊-l，5-二酸酯(松蕈酸酯 (agaricate esters)、正十六烷基檸檬酸酯)松蕈酸三曱酯、松蕈酸三乙 酯、松蕈酸三丙酯、松蕈酸三異丙基酯、松蕈酸三戊酯、松蕈酸三辛 酯、松蕈酸三異辛基酯、松蕈酸三千基酯和松蕈酸三煙酯。
(b)異檸檬酸酯
異檸檬酸酯的通用結(jié)構(gòu)可表示為以下式IV:ROOC C(OH)R2 CR4(COOR3) CHRe COOR3 (IV)其中RpR3和Rs獨(dú)立地為具有l(wèi)-19個(gè)碳原子的烷基或具有6-19個(gè)碳 原子的芳烷基或芳基；R2、 R4和R6獨(dú)立地為H、具有1-19個(gè)碳原子 的烷基或具有6-19個(gè)碳原子的芳烷基或芳基；連接于任何碳原子的H 可用I、 F、 Cl、 Br或具有l(wèi)-19個(gè)碳的烷氧基取代。異檸檬酸酯可作為飽和或不飽和的、立體異構(gòu)或非立體異構(gòu)的、直形或分支的鏈或環(huán) 狀形式呈現(xiàn)。
如果式IV的通用結(jié)構(gòu)不能包括具體的異檸檬酸酯，化合物將由其化學(xué)名表示。
以下為代表性的異檸檬酸酯
2-羥基-3-羧基戊-l，5-二酸酉旨(異檸檬酸酯)異檸檬酸三甲 酯、異檸檬酸三乙酯、異檸檬酸三丙酯、異檸檬酸三異丙基酯、異檸 檬酸三戊酯、異檸檬酸三辛酯、異檸檬酸三異辛基酯、異檸檬酸三千 基酯和異檸檬酸三煙酯。
(c)高檸檬酸酯高檸檬酸酯的通用結(jié)構(gòu)可表示為以下式V:R!OOC CHR2 C(OH)(COOR3) CHR4 CHR^ COOR5 (V)其中R,、R3和R5獨(dú)立地為具有l(wèi)-19個(gè)碳原子的烷基或具有6-19個(gè)石友 原子的芳烷基或芳基；R2、 R4和R6獨(dú)立地為H、具有1-19個(gè)碳原子 的烷基或具有6-19個(gè)碳原子的芳烷基或芳基；連接于任何碳原子的H 可用I、 F、 Cl、 Br或具有l(wèi)-19個(gè)碳的烷氧基取代。高桿檬酸酯可作 為飽和或不飽和的、立體異構(gòu)或非立體異構(gòu)的、直形或分支的鏈或環(huán) 狀形式呈現(xiàn)。
如果式V的通用結(jié)構(gòu)不能包括具體的高檸檬酸酉旨，化合物 將由其化學(xué)名表示。
以下為代表性的高檸檬酸酯
3-羥基-3-羧基己-l,6-二酸酉旨(高檸檬酸酯)高檸檬酸三曱 酯、高檸檬酸三乙酯、高檸檬酸三丙酯、高檸檬酸三異丙基酯、高檸 檬酸三戊酯、高檸檬酸三辛酯、高檸檬酸三異辛基酯、高檸檬酸三千 基酯和高檸檬酸三煙酯。
(d)高異檸檬酸酯
高異檸檬酸酯的通用結(jié)構(gòu)可表示為以下式VI:&OOC C(OH)R2 CR4(COOR3) CHR^ CHR7 COOR5 (VI)其中RpR3和Rs獨(dú)立地為具有l(wèi)-19個(gè)碳原子的烷基或具有6-19個(gè)碳 原子的芳烷基或芳基；R2、 R4、 R6和R7獨(dú)立地為H、具有1-19個(gè)碳 原子的烷基或具有6-19個(gè)碳原子的芳烷基或芳基；連接于任何碳原子 的H可用I、 F、 Cl、 Br或具有l(wèi)-19個(gè)碳的烷氧基取代。高異檸檬酸 酯可作為飽和或不飽和的、立體異構(gòu)或非立體異構(gòu)的、直形或分支的 鏈或環(huán)狀形式呈現(xiàn)。
如果式VI的通用結(jié)構(gòu)不能包括具體的高異檸檬酸酯，化 合物將由其化學(xué)名表示。
以下為代表性的高異檸檬酸酯
2-羥基-3-羧基己-l,6-二酸S旨(高異檸檬酸酯)高異檸檬酸 三曱酯、高異檸檬酸三乙酯、高異檸檬酸三丙酯、高異檸檬酸三異丙 基酯、高異檸檬酸三戊酯、高異檸檬酸三辛酯、高異檸檬酸三異辛基 酯、高異檸檬酸三芐基酯和高異檸檬酸三煙酯。
(2)二羥基三羧酸酯
二羥基三羧酸酯含有2個(gè)羥基和3個(gè)羧基。存在5個(gè)亞組 的二羥基三羧酸酯(a)羥基檸檬酸酯；(b)羥基異檸檬酸酯；(c)羥基高 檸檬酸酯；(d)羥基高異檸檬酸酯；和(e)4,5-二羥基-3-羧基己烷-l，6-二酸酉旨。
(a)羥基檸檬酸酯
通用結(jié)構(gòu)可表示為以下式VII:ROOC C(OH)R2 C(OH)(COOR3) CHR4 COOR5 (VII)其中R,、R3和Rs獨(dú)立地為具有l(wèi)-19個(gè)碳原子的烷基或具有6-19個(gè)碳 原子的芳烷基或芳基；R2和R4獨(dú)立地為H、具有l(wèi)-19個(gè)碳原子的烷 基或具有6-19個(gè)碳原子的芳烷基或芳基；連接于任何碳原子的H可有l(wèi)-19個(gè)碳的烷氧基取代。羥基檸檬酸酯可作 為飽和或不飽和的、立體異構(gòu)或非立體異構(gòu)的、直形或分支的鏈或環(huán) 狀形式呈現(xiàn)。
如果式VII的通用結(jié)構(gòu)不能包括具體的羥基檸檬酸酯，化 合物將由其化學(xué)名表示。
以下為代表性的羥基檸檬酸酯
2，3-二羥基-3-羧基戊-l，5-二酸S旨(羥基檸檬酸酯)羥基檸檬 酸三曱酯、羥基檸檬酸三乙酯、羥基檸檬酸三丙酯、羥基檸檬酸三異 丙基酯、羥基檸檬酸三戊酯、羥基檸檬酸三辛酯、羥基檸檬酸三異辛 基酯、羥基檸檬酸三千基酯和羥基檸檬酸三煙酯。
2-正十六烷基-2，3-二羥基-3-羧基戊-l，5-二酸酯和4-正十六 烷基-2，3-二羥基-3-羧基戊-l，5-二酸酯(羥基松蕈酸酉旨，正十六烷基羥基 檸檬酸酯)羥基松蕈酸三甲酯、羥基松蕈酸三乙酯、羥基松蕈酸三丙 酯、羥基松蕈酸三異丙基酯、羥基松蕈酸三戊酯、羥基松蕈酸三辛酯、 羥基松蕈酸三異辛基酯、羥基松蕈酸三卡基酯和羥基松蕈酸三煙酯。
(b)羥基異檸檬酸酯
通用結(jié)構(gòu)可表示為以下式VIII:ROOC C(OH)R2 CR4(COOR3) C(OH)R6 COOR5 (VIII)其中R,、R3和R5獨(dú)立地為具有l(wèi)-19個(gè)碳原子的烷基或具有6-19個(gè),灰 原子的芳烷基或芳基；R2、 R4和&獨(dú)立地為H、具有1-19個(gè)碳原子 的烷基或具有6-19個(gè)碳原子的芳烷基或芳基；連接于任何碳原子的H 可用I、 F、 Cl、 Br或具有l(wèi)-19個(gè)碳的烷氧基取代。羥基異檸檬酸酯 可作為飽和或不飽和的、立體異構(gòu)或非立體異構(gòu)的、直形或分支的鏈 或環(huán)狀形式呈現(xiàn)。
如果式VIII的通用結(jié)構(gòu)不能包括具體的羥基異檸檬酸酉旨， 化合物將由其化學(xué)名表示。
以下為代表性的羥基異檸檬酸酯〖0073] 2,4-二羥基-3-羧基戊-1,5-二酸酯(羥基異檸檬酸酯)羥基異 檸檬酸三曱酯、羥基異檸檬酸三乙酯、羥基異檸檬酸三丙酯、羥基異 檸檬酸三異丙基酯、羥基異檸檬酸三戊酯、羥基異檸檬酸三辛酯、羥 基異檸檬酸三異辛基酯、羥基異檸檬酸三千基酯和羥基異檸檬酸三煙 酯。
(c)羥基高檸檬酸酯
由于第二個(gè)羥基的位置，存在3種可表示為以下式IX、 X 和XI的通用結(jié)構(gòu)RiOOC C(OH)R2 C(OH)(COOR3) CHR4 CHRfi COOR5 (IX) ROOC CHR2 C(OH)(COOR3) C(OH)R4 CHR6 COOR5 (X) RiOOC CHR2 C(OH)(COOR3) CHR4 C(OH)Re COOR5 (XI)其中在式IX、 X和XI的每一個(gè)中，R,、 R3和Rs獨(dú)立地為具有1-19 個(gè)碳原子的烷基或具有6-19個(gè)碳原子的芳烷基或芳基；R2、 R4和R6 獨(dú)立地為H、具有1-19個(gè)碳原子的烷基或具有6-19個(gè)碳原子的芳烷 基或芳基；連接于任何碳原子的H可用I、 F、 Cl、 Br或具有l(wèi)-19個(gè) 碳的烷氧基取代。羥基高檸檬酸酯可作為飽和或不飽和的、立體異構(gòu) 或非立體異構(gòu)的、直形或分支的鏈或環(huán)狀形式呈現(xiàn)。
如果式IX、 X或XI的通用結(jié)構(gòu)不能包括具體的羥基高檸 檬酸酯，化合物將由其化學(xué)名表示。
以下為代表性的羥基高檸檬酸酯
2,3-二羥基-3-羧基己-1,6-二酸酯、3，4-二輕基-3-羧基己-1,6-二酸酯和3,5-二羥基-3-羧基己-1,6-二酸酉旨(羥基高檸檬酸酯)羥基高 檸檬酸三曱酯、羥基高檸檬酸三乙酯、羥基高檸檬酸三丙酯、羥基高 檸檬酸三異丙基酯、幾基高檸檬酸三戊酯、羥基高檸檬酸三辛酯、羥 基高檸檬酸三異辛基酯、羥基高檸檬酸三千基酯和羥基高檸檬酸三煙 酯。
(d)羥基高異檸檬酸酯
由于第二個(gè)羥基的位置，存在2種可表示為以下式XII和 XIII的通用結(jié)構(gòu)RiOOC C(OH)R2 CR4(COOR3) C(OH)R^ CHR7 COOR5 (XII) RiOOC C(OH)R2 CR4(COOR3) CHR^ C(OH)R7 COOR5 (XIII)其中在式XII和Xin的每一個(gè)中，R!、 Ro和R5獨(dú)立地為具有l(wèi)-19個(gè) 碳原子的烷基或具有6-19個(gè)碳原子的芳烷基或芳基；R2、 R4、 R6和 R7獨(dú)立地為H、具有l(wèi)-19個(gè)碳原子的烷基或具有6-19個(gè)碳原子的芳 烷基或芳基；連接于任何-灰原子的H可用I、 F、 Cl、 Br或具有l(wèi)-19 個(gè)碳的烷氧基取代。羥基高異檸檬酸酯可作為飽和或不飽和的、立體 異構(gòu)或非立體異構(gòu)的、直形或分支的鏈或環(huán)狀形式呈現(xiàn)。
如果式xn或xm的通用結(jié)構(gòu)不能包括具體的羥基高異檸 檬酸酯，化合物將由其化學(xué)名表示。
以下為代表性的羥基高異檸檬酸酯
2，4-二羥基-3-羧基己-1,6-二酸酯和2，5-二羥基-3-羧基己 -1，6-二酸酯(羥基高異檸檬酸酯)羥基高異檸檬酸三甲酯、羥基高異 檸檬酸三乙酯、羥基高異檸檬酸三丙酯、羥基高異檸檬酸三異丙基酯、 羥基高異檸檬酸三戊酯、羥基高異檸檬酸三辛酯、羥基高異檸檬酸三 異辛基酯、羥基高異檸檬酸三千基酯和羥基高異檸檬酸三煙酯。
(e) 4,5-二羥基-3-羧基己-1,6-二酸酯
通用結(jié)構(gòu)可表示為以下式XIV:R，C CHR2 CR4(COOR3) C(OH)R6 C(OH)R7 COOR5 (XIV)其中R,、R3和Rs獨(dú)立地為具有l(wèi)-19個(gè)碳原子的烷基或具有6-19個(gè)碳 原子的芳烷基或芳基；R2、 R4、 R^和R7獨(dú)立地為H、具有1-19個(gè)石灰 原子的烷基或具有6-19個(gè)碳原子的芳烷基或芳基；連接于任何碳原子 的H可用I、 F、 Cl、 Br或具有l(wèi)-19個(gè)碳的烷氧基取代。4，5-二羥基-3-羧基己-l,6-二酸酯可作為飽和或不飽和的、立體異構(gòu)或非立體異構(gòu)的、 直形或分支的鏈或環(huán)狀形式呈現(xiàn)。
如果式XIV的通用結(jié)構(gòu)不能包括具體的4,5-二羥基-3-羧 基己-l,6-二酸酯，化合物將由其化學(xué)名表示。
以下為代表性的4,5-二羥基-3-羧基己-1,6-二酸酯4,5-二 羥基-3-羧基己-1 ，6-二酸三曱酯、4,5-二羥基-3-羧基己-1,6-二酸三乙酯、 4，5-二羥基-3-羧基己-1,6-二酸三丙酯、4,5-二羥基-3-羧基己-1,6-二酸三 異丙基酯、4，5-二羥基-3-羧基己-1,6-二酸三戊酯、4,5-二羥基-3-羧基己 -1,6-二酸三辛酯、4,5-二羥基-3-羧基己-1，6-二酸三異辛基酯、4,5-二羥 基-3-羧基己-l,6-二酸三千基酯和4,5-二羥基-3-羧基己-l,6-二酸三煙 酯。
(3)三羥基三羧酸酯
三羥基三羧酸酯含有3個(gè)羥基和3個(gè)羧基。存在3個(gè)亞組 的三羥基三羧酸酯(a)二羥基檸檬酸酯，(b)二羥基高檸檬酸酯和(c) 二羥基高異檸檬酸酯。
(a)二羥基檸檬酸酯
通用結(jié)構(gòu)可表示為以下式XV:R!OOC C(OH)R2 C(OH)(COOR3) C(OH)R4 COOR5 (XV)其中R,、R3和Rs獨(dú)立地為具有l(wèi)-19個(gè)碳原子的烷基或具有6-19個(gè)碳 原子的芳烷基或芳基；R2和R4獨(dú)立地為H、具有1-19個(gè)碳原子的烷 基或具有6-19個(gè)碳原子的芳烷基或芳基；連接于任何碳原子的H可 用I、 F、 Cl、 Br或具有l(wèi)-19個(gè)碳的烷氧基取代。二羥基檸檬酸酯可 作為飽和或不飽和的、立體異構(gòu)或非立體異構(gòu)的、直形或分支的鏈或 環(huán)狀形式呈現(xiàn)。
如果式XV的通用結(jié)構(gòu)不能包括具體的二羥基檸檬酸酯， 化合物將由其化學(xué)名表示。
以下為代表性的二羥基檸檬酸酯2,3,4-三羥基-3-羧基戊-1,5-二酸酯(二羥基檸檬酸酯)二羥基檸檬酸三曱酯、二輕基檸檬酸 三乙酯、二羥基檸檬酸三丙酯、二羥基檸檬酸三異丙基酯、二羥基檸 檬酸三戊酯、二羥基檸檬酸三辛酯、二羥基檸檬酸三異辛基酯、二羥 基檸檬酸三千基酯和二羥基檸檬酸三煙酯。
(b)二羥基高檸檬酸酯
由于第二和第三個(gè)羥基的位置，存在3種可表示為下式 XVI、 XVII和XVIII的通用結(jié)構(gòu)R!OOC C(OH)R2 C(OH)(COOR3) C(OH)R4 C戰(zhàn)COOR5 (XVI) RiOOC C(OH)R2 C(OH)(COOR3) CHR4 C(OH)R6 COOR5 (XVII) RiOOC CHR2 C(OH)(COOR3) C(OH)R4 C(OH)R6 COOR5 (XVIII)其中在式xvi、 xvn和xvm的每一個(gè)中，r,、尺3和！15獨(dú)立地為具有1-19個(gè)碳原子的烷基或具有6-19個(gè)碳原子的芳烷基或芳基； R2、 R4和R6獨(dú)立地為H、具有1-19個(gè)碳原子的烷基或具有6-19個(gè)碳 原子的芳烷基或芳基；連接于任何碳原子的H可用I、 F、 Cl、 Br或 具有1-19個(gè)碳的烷氧基取代。二羥基高檸檬酸酯可作為飽和或不飽和 的、立體異構(gòu)或非立體異構(gòu)的、直形或分支的鏈或環(huán)狀形式呈現(xiàn)。
如果式XVI、 XVII或XVIII的通用結(jié)構(gòu)不能包括具體的 二羥基高檸檬酸酯，化合物將由其化學(xué)名表示。
以下為代表性的二羥基高檸檬酸酯
2，3，4-三羥基-3-羧基己-1,6-二酸酯、2，3,5-三羥基-3-羧基己 -1，6-二酸酯和3，4,5-三羥基-3-羧基己-1，6-二酸酯(二羥基高檸檬酸酯) 二羥基高檸檬酸三曱酯、二羥基高檸檬酸三乙酯、二羥基高檸檬酸三 丙酯、二羥基高檸檬酸三異丙基酯、二羥基高檸檬酸三戊酯、二羥基 高檸檬酸三辛酯、二羥基高檸檬酸三異辛基酯、二羥基高檸檬酸三芐 基酯和二羥基高檸檬酸三煙酯。
(c)二羥基高異檸檬酸酯
通用結(jié)構(gòu)可表示為以下式XIX:R!OOC C(OH)R2 CR4(COOR3) C(OH)Re C(OH)R7 COOR5 (XIX)其中R^R3和Rs獨(dú)立地為具有l(wèi)-19個(gè)碳原子的烷基或具有6-19個(gè)碳 原子的芳烷基或芳基；R2、 R4、 R6和R7獨(dú)立地為H、具有1-19個(gè)碳 原子的烷基或具有6-19個(gè)碳原子的芳烷基或芳基；連接于任何碳原子 的H可用I、 F、 Cl、 Br或具有l(wèi)-19個(gè)碳的烷氧基取代。二羥基高異 檸檬酸酯可作為飽和或不飽和的、立體異構(gòu)或非立體異構(gòu)的、直形或 分支的鏈或環(huán)狀形式呈現(xiàn)。
如果通用結(jié)構(gòu)式XIX不能包括具體的二羥基高異檸檬酸 酯，化合物將由其化學(xué)名表示。
以下為代表性的二羥基高異檸檬酸酯 2,4,5-三羥基-3-羧基己-1，6-二酸酯(二羥基高異檸檬酸酯)二羥基高異 檸檬酸三曱S旨、二羥基高異檸檬酸三乙S旨、二羥基高異檸檬酸三丙酯、 二羥基高異檸檬酸三異丙基酯、二羥基高異檸檬酸三戊酯、二羥基高 異檸檬酸三辛酯、二幾基高異檸檬酸三異辛基酯、二羥基高異檸檬酸 三千基酯和二羥基高異檸檬酸三煙酯。
通常，申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由羥基三羧酸酯產(chǎn)生的感覺和知 覺作用比由羥基二羧酸酯產(chǎn)生的所述作用強(qiáng)得多并且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。 在相同家族的羥基三羧酸酯中，申請(qǐng)人也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由較長(zhǎng)鏈的酯產(chǎn)生 的感覺和知覺作用比由較短鏈的酯產(chǎn)生所述作用的強(qiáng)得多并且持續(xù) 時(shí)間更長(zhǎng)。例如，檸檬酸三丙酯比檸檬酸三曱酯產(chǎn)生強(qiáng)得多并且持續(xù) 時(shí)間更長(zhǎng)的感覺和知覺作用。
也可將化妝品、藥用和其他局部用藥物加入到本發(fā)明組 合物中用于協(xié)同或增效作用。局部用藥物包括，例如(不限于)羥基酸、 酮酸和相關(guān)化合物；苯基a酰氧基鏈烷酸及衍生物、N-?；?醛糖胺 (aldosamines)、 N-?；被岷拖嚓P(guān)的N-?；衔铮痪植恐雇此幒?麻醉藥；抗痤瘠藥；抗菌藥；抗酵母藥；抗真菌藥；抗病毒藥；抗感 染藥；抗頭皮屑藥；抗皮炎藥；抗?jié)裾钏?；抗組胺藥；抗瘙癢藥；止20吐藥；抗運(yùn)動(dòng)病藥；抗炎藥；抗表皮角化病藥；止汗藥；抗銀屑病藥； 抗酒渣鼻藥；抗皮脂溢藥；毛發(fā)調(diào)理劑和毛發(fā)治療藥；抗衰老和抗鈹 藥；抗焦慮藥；抗驚厥藥；抗抑郁藥；防曬和遮光劑；亮膚劑；脫色 劑；收斂藥；清潔劑；雞眼；骨痂和除疣劑；皮膚豐滿(plumping)劑； 皮膚豐盈保濕(volumizing)劑；緊膚劑；基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑； 局部用心血管藥；傷口愈合劑；牙齦病或口腔護(hù)理藥；氨基酸；肽類； 二肽；三肽；谷胱甘肽及其衍生物；寡肽；多肽；糖類；氨基糖類； 維生素；皮質(zhì)類固醇；鞣劑；激素和類視黃醇。
對(duì)于協(xié)同或增效作用，化妝品、藥用和其他局部用藥物也 包括，例如(不限于)阿巴卡韋、醋丁洛爾、對(duì)乙酰氨基酚、醋氨沙洛、 乙酰唑胺、醋羥胺酸、乙酰水楊酸、N-酰基谷胱甘肽酯、阿維A、阿 氯米松(aclovate)、阿伐斯汀、檸檬酸芬太尼口腔粘膜吸收劑(actiq)、 阿昔洛韋、阿達(dá)木單抗、阿達(dá)帕林、阿德福韋二匹伏酯(adefovir dipivoxil)、腺苷、沙丁胺醇、阿夫唑嗪(alfUzosin)、別嘌呤醇、奧昔嘌 醇(alloxanthine)、阿莫曲坦、阿普唑侖、阿普洛爾、醋酸鋁、氯化鉆、 堿式氯化鋁、氫氧化鋁、金剛烷胺、阿米洛利、氨吖啶、對(duì)-氨基苯曱 酸、氨基己酸、5-氨基酮戊酸、對(duì)氨基水楊酸、胺碘酮、阿米替林、 氨氯地平、阿莫卡嗪、阿莫地喹、阿莫羅芬、阿莫沙平、苯丙胺、氨 節(jié)西林、阿那格雷、阿那曲唑、蒽啉、阿樸嗎啡、阿瑞吡坦、熊果苷、 阿立哌哇、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、阿扎那韋、阿替洛爾、托 莫西汀(atomoxetine)、阿托品、硫唑嘌呤、壬二酸、氮卓斯汀、阿奇 霉素、桿菌肽、丙酸倍氯米松、貝美格、貝那普利、千氟噻嗓、苯佐 卡因、苯佐那酯、二苯曱酮、過氧苯曱酰、苯扎托品、芐普地爾、倍 他米松二丙酸鹽、戊酸倍他米松、溴莫尼定、溴苯那敏、布比卡因、 丁丙諾啡、安非他酮、布立馬胺、布替萘酚、布康唑、卡麥角林、咖 啡酸、咖啡因、卡泊三烯、樟腦、坎地沙坦西來替昔酯、辣祐又i咸、卡 馬西平、過氧化脲、頭孢托侖匹伏酯、頭孢吡肟、頭孢泊肟普塞酯、 塞來考昔、西替利。秦、西維美林、殼聚糖、氯氮卓、氯己定、氯喹、氯噻嗪、氯二曱酚、氯苯那敏、氯丙嗪、氯石黃丙脲、環(huán)吡酮、西洛他唑、西咪替丁、西那卡塞(cinacalcet)、環(huán)丙沙星、西酞普蘭(citalopram)、 軒檬酸、克拉屈濱、克拉霉素、氯馬斯汀、克林霉素、氯碘羥壹、丙 酸氯倍他索、新戊酸氯可托龍、氯米芬、可樂定、氯吡格雷、克霉唑、 氯氮平、煤焦油、煤焦油提取物(LCD)、可卡因、可待因、色甘酸鈉、 克羅他米通(crotamiton)、賽克力。秦、環(huán)苯扎林、環(huán)絲氨酸、阿糖胞苷、 達(dá)卡巴。秦、達(dá)福普汀、氨苯￥1、達(dá)托霉素、柔紅霉素、去鐵胺、脫氫 表雄酮、地拉韋啶、地昔帕明、地氯雷他定、去氨加壓素、去羥米+〉、 地塞米松、右美托咪定、右哌曱酯(dexmethylphenidate)、右雷佐生、 右苯丙胺、地西泮、雙氯芬酸、雙環(huán)胺、去羥肌苷、雙氫可待因、雙 氬嗎啡、地爾硫卓、6,8-二巰基辛酸(二氫硫辛酸)、苯海拉明、地芬諾 酯、雙嘧達(dá)莫、丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多^立司瓊、多奈哌 齊、多巴酯類、多巴酰胺(dopamide)、多巴胺、多佐胺、多塞平、多 柔比星、多西環(huán)素、多西拉敏、doxypin、度洛西汀、達(dá)克羅寧、益康 唑、依法利珠單抗(efalizumab)、依氟鳥氨酸(eflomkhine)、依來曲普坦、 恩曲他濱、依那普利、麻黃堿、腎上腺素、去氧腎上腺素、表柔比星、 依替巴肽、麥角胺、紅霉素、依他普侖、艾司洛爾、艾司奧美拉唑、 艾司唑侖、雌二醇、依那西普、依他尼酸、炔雌醇、依替卡因、依托 咪酯、泛昔洛韋、法莫替丁、非洛地平、芬太尼、阿魏酸、非索非那 定、氟卡尼、氟康唑、氟胞嘧啶、氟輕松、醋酸氟輕松、5-氟尿嘧啶、 氟西汀、氟奮乃靜、氟西泮、丙酸氟替卡松、氟伏沙明、福莫特羅、 呋塞米、粘酸內(nèi)酯(galactarolactone)、半乳糖酸、半乳糖酸內(nèi)酯、加蘭 他敏、加替沙星、吉非替尼、吉西他濱、吉米沙星、葡糖二酸內(nèi)酯、 葡萄糖酸、葡糖酸內(nèi)酯、葡糖醛酸、葡醛內(nèi)酯、乙醇酸、灰黃霉素、 愈創(chuàng)甘油醚、胍乙啶、N-脒基組胺、氟哌啶醇、卣普羅近、己雷瑣辛、 后馬托品、胡莫柳酯、肼屈嗪、氫氯噻嗪、氫化可的松、氫化可的松 21-醋酸酯、氫化可的松17-丁酸酯、氫化可的松17-戊酸酯、過氧化 氫、氫嗎啡酮、氫醌、氫醌單醚、羥嗪、莨菪堿、次黃嘌呤、布洛芬、魚石脂、伊達(dá)比星、伊馬替尼、丙米嗪、咪喹莫特、茚地那韋、吲哚 美辛、英夫利昔單抗、厄貝沙坦、伊立替康、異他林、異丙腎上腺素、 伊曲康唑、卡那霉素、氯胺酮、酮色林、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、 曲酸、拉貝洛爾、乳酸、乳糖酸、拉米夫定、拉莫三。秦、蘭索拉唑、 來曲唑、亮丙立德、左沙丁氨醇、左氧氟沙星、利多卡因、利奈唑胺(linezolid)、洛貝林、氯雷他定、洛哌丁胺、氯沙坦、洛沙平、麥角酰 二乙胺、磺胺米隆、蘋果酸、麥芽糖酸、扁桃酸、馬普替林、甲苯達(dá) 唑、美卡拉明、美克洛嗪、甲氯環(huán)素、美金剛、薄荷醇、哌替啶、曱 哌卡因、對(duì)甲氧酚、巰嘌呤、麥司卡林、間曱腎上腺素、奧西那林、 間羥胺、二曱雙胍、美沙酮、曱基苯丙胺(去氧麻黃堿)、曱氨蝶呤、 甲氧明、甲基多巴酯類、甲基多巴胺(methyldopamide)、 3,4-亞甲二氧 基甲基苯丙胺、甲基乳酸、煙酸曱酯、哌曱酯、水楊酸曱酯、甲硫米 特(metiamide)、美托拉宗、美托洛爾、曱硝唑、美西律、咪康唑、咪 達(dá)唑侖、米多君、美格魯特、米諾環(huán)素、米諾地爾、米氮平、米托蒽 醌、莫昔普利拉、嗎茚酮、莫諾苯宗、嗎啡、莫西沙星、莫索尼定、 莫匹羅星(mupirocin)、納多洛爾、萘替芬、納布啡、納美芬、納洛酮、 萘普生、奈法唑酮、奈非那韋、新霉素、奈韋拉平、尼卡地平、尼古 丁、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、呋喃妥因、尼扎替丁、去甲腎 上腺素、制霉菌素、奧克巴胺、奧曲肽、曱氧基肉桂酸辛酯、水楊酸 辛酯、氧氟沙星、奧氮平、奧美沙坦酯、奧洛他定、奧美拉唑、昂丹 司瓊、奧昔康唑、氧化震顫素(oxotremorine)、羥苯曱酮、奧昔布寧 (oxybutynin)、羥考酮、羥曱唑啉、帕地馬酯O (padimate 0)、帕洛諾 司瓊、泛酸、泛酰內(nèi)酯、帕羅西汀、匹莫林、噴昔洛韋、青霉胺、青 霉素、噴他佐辛、戊巴比妥、噴司他丁、己酮可可石咸、培高利特、培 哚普利、千氯菊酯、苯環(huán)利定、苯乙肼、非尼拉敏、芬美曲嗪、笨巴 比妥、苯酚、酚千明、酚妥拉明、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、苯妥英、 毒扁豆堿、毛果蕓香堿、吡美莫司、匹莫齊特、吲哚洛爾、吡格列酮、 匹p底馬。秦(pipamazine)、胡祐又基丁醚(piperonyl butoxide)、 ^底侖西平、普達(dá)非洛(podofilox)、鬼臼樹脂(podophyllin)、聚維酮硤、普拉克索、 普莫卡因、哌唑嗪、潑尼松、普瑞特羅、丙胺卡因、普魯卡因胺、普 魯卡因、丙卡巴肼、丙。秦、異丙嗪、丙酸異丙嗪、普羅帕酮、丙氧芬、 普萘洛爾、丙硫氧嘧啶、普羅替林、偽麻黃堿、除蟲菊酯、美吡拉敏、 乙胺嘧啶、喹硫平、喹那普利、喹乙宗、奎尼丁、奎奴普丁、雷貝拉 唑、利血平、間苯二酚、視黃醛、13-順-視黃酸、視黃酸、維生素A、 乙酸視黃酯、棕櫚酸視黃酯、利巴韋林、核糖酸、核糖酸內(nèi)酯、利福 平、利福噴汀、利福昔明、利魯唑(riluzole)、金剛乙胺、利塞膦酸、 利司哌酮、利托君、利(凡)斯的明、利扎曲普坦、羅匹尼羅、羅哌卡 因、水楊酰胺、水楊酸、沙美特羅、東萊菪堿、司來吉蘭、二硫化硒、 5-羥色胺、舍他康唑、舍卩引咮、舍曲林、頁巖焦油(shaletar)、西布曲 明、西地那非、索他洛爾、鏈霉素、士的寧、硫康唑、磺胺醋酰、磺 胺苯、磺胺苯酰、磺胺溴甲嘧啶、磺胺醋酰(磺胺醋酰鈉)、磺胺氯達(dá) 溱、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺胍諾、磺胺 林、磺胺曱二唑、磺胺曱嗯唑、磺胺、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、柳氮磺 吡。定、磺胺異嘍唑、磺胺瘞唑、磺胺異嗯唑、磺胺瘞唑、他克莫司、 他達(dá)拉非、坦索洛新(tamsulosin)、酒石酸、他扎羅汀、替加色羅 (tegaserol)、替利霉素(telithromycin)、替米沙坦、替莫唑胺、替諾福韋 酯、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特康唑、特非那定、丁卡因、 四環(huán)素、四氫唑啉、沙利度胺、可可堿、茶堿、漆苯p達(dá)唑、硫辛酸(硫 辛酸)、硫利達(dá)溱、替沃噻噸、麝香草酚、，塞加賓、，塞嗎洛爾、替硝唑、 噻康唑、替羅非班、替扎尼定、妥布霉素、妥卡尼、妥拉唑林、曱苯 磺丁脲、托萘酯、托特羅定(tolterodine)、曲馬多、反苯環(huán)丙胺、曲唑 酮、曲安奈德、雙醋曲安西龍、己曲安奈德、氨苯蝶啶、三唑侖、三 氯生、三氟丙嗪、甲氧千啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、氨丁 三醇、托品酸、酪胺、十一烯酸、尿素、尿刊酸、熊去氧膽酸、伐地 那非、文拉法辛、維拉帕米、維生素E醋酸酯、伏立康唑、華法林、 木焦油、黃嘌呤、扎魯司特、扎來普隆、吡啶石危酮鋅(zincpyrithione)、齊4立西酮、佐米曲普坦和唑吡坦。
可將含有本發(fā)明羥基-多羧酸酯，優(yōu)選羥基二羧酸酯，和 更優(yōu)選羥基三羧酸酯的組合物配制為溶液劑、凝膠劑、洗劑、霜?jiǎng)?軟膏劑、洗發(fā)劑、噴霧劑、棒、墊、散劑、面罩(masque)、 口腔清洗 劑或漱口劑、陰道凝膠劑或陰道制劑，或?qū)τ糜谡衬てつw部位等，諸 如口腔粘膜、唇、鼻孔、女陰、陰道、陰莖和乳頭可接受的其他形式。
為制備溶液組合物，將至少一種羥基-多羧酸酯，優(yōu)選羥 基二羧酸酯和更優(yōu)選羥基三羧酸酯溶于自水、乙醇、丙二醇、丁二醇 和/或其他局部可接受的媒介物中。羥基-多羧酸酯的濃度可為總組合 物重量的約0.1%-約100%,優(yōu)選的濃度為總組合物重量的約1%-約 40%,并且更優(yōu)選的濃度為總組合物重量的約2%-約20%。
為了制備洗劑、霜?jiǎng)┗蜍浉鄤┬问降木植坑媒M合物，可將 液體形式輕基-多羧酸酯直接與要求的基質(zhì)混合，或者可首先溶解于乙 醇、丙二醇和/或其他溶劑中，并使因此得到的溶液與基質(zhì)或藥學(xué)上可 接受的媒介物混合以制備洗劑、霜?jiǎng)┗蜍浉鄤舛扰c以上要求的相 同。
也可將本發(fā)明局部用組合物配制為凝膠劑形式。通過向含 有本發(fā)明羥基-多羧酸酯的溶液中加入膠凝成型劑，諸如殼聚糖、曱基 纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚季銨離子、羥乙基纖維素、羥丙 基纖維素、羥丙基甲基纖維素、卡波姆或氨化甘草酸鹽配制典型的凝 膠劑組合物。膠凝劑的優(yōu)選濃度可為總組合物重量的約0.2%-約2%。
為了制備用于協(xié)同或增效作用的局部用聯(lián)合組合物，將化 妝品、藥用或其他局部活性藥物通過溶解或混合加到所述制劑中，與 以上任何一種組合物整合在一起。
本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本公開可易于摻合、制備或配制用于 傳遞本發(fā)明化合物的其他形式組合物。
含有羥基-多羧酸酯，優(yōu)選地含有羥基二羧酸酯，和更優(yōu) 選地含有羥基三羧酸酯的組合物可局部施用到粘膜皮膚器官或部位 用于產(chǎn)生感覺和知覺作用。粘膜皮膚器官或部位包括唇、口、齒齦、 鼻孔、乳頭、女陰、陰道、陰莖和肛門。如以上指出的那樣，由羥基 -多羧酸酯產(chǎn)生的感覺和知覺作用完全不同于由局部麻醉藥例如利多 卡因和普魯卡因引起的麻木作用。由羥基-多羧酸酯產(chǎn)生的感覺和知覺 作用通常持續(xù)幾分鐘至幾小時(shí)。例如，在將包含羥基二羧酸酯或優(yōu)選 地包含羥基三羧酸酯的口紅或潤(rùn)唇膏局部施用于病人的唇后，可提供 感覺或知覺。例如，含有10。/。檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丙酯或檸檬酸三異丙酯的霜?jiǎng)┗蜍浉鄤┛删植渴┯糜诖?。在l-2分鐘后，唇將經(jīng)歷感覺和知覺愉快，伴隨非常輕度麻醉作用，并且人感覺到唇在體積上鼓漲豐滿。這樣的感覺通常持續(xù)約10分鐘至2小時(shí)。
這樣對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用對(duì)許多其他美容科、牙科和皮膚病 適應(yīng)癥是有益的，例如減輕唇、口、齒齦、鼻孔、乳頭、女陰、陰道、 陰莖和肛門的瘙癢和疼痛，以及對(duì)與濕滲、痔、干燥或女陰和陰道老 化相關(guān)的變化有關(guān)的病癥是有益的。
含有羥基-多羧酸酯，優(yōu)選羥基二羧酸酯，和更優(yōu)選羥基 三羧酸酯的組合物也可局部施用到粘膜或皮膚損傷處。例如，含有10% 檸檬酸三丙酯或檸檬酸三異丙酯的霜?jiǎng)┗蜍浉鄤┛擅刻?次局部施用 于濕瘆或牛皮癬損傷4-16周。與濕滲或牛皮褲有關(guān)的瘙癢通常于局部 施用后幾分鐘內(nèi)消失。
本發(fā)明的另一個(gè)方面為羥基-多羧酸酯，優(yōu)選羥基二羧酸 西旨，和更優(yōu)選羥基三羧酸酯減輕與傷口愈合有關(guān)的疼痛、感染和/或炎 癥及粘膜皮膚器官或部位的疾病例如口腔潰瘍和牙痛的用途。對(duì)于口 腔疾病，將羥基-多羧酸酯配制為溶液劑或凝膠劑形式用于口腔清洗、 漱口或按摩。
根據(jù)羥基-多羧酸酯的抗氧化劑性質(zhì)，本發(fā)明的再一個(gè)方 面是它們的應(yīng)用，并且優(yōu)選地為抗氧化劑羥基二羧酸酯或更優(yōu)選地為抗氧化劑羥基三羧酸酯作為對(duì)由日光、化學(xué)品、激光處理、自由基、電磁輻射、電離輻射例如a射線、(3射線、X-射線、Y射線引起的粘膜皮膚器官或部位、皮膚、毛發(fā)或指甲的損傷、蟄傷或刺激或其^^氧化 性損傷的預(yù)防性護(hù)理或治療的用途。
現(xiàn)將根據(jù)以下具體的、非限定性的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選 實(shí)施方案詳細(xì)描述。
實(shí)施例1
使羥乙酸乙酯10g與90g自白礦蠟50份、礦物油40份 和白蜂蠟IO份制備的軟膏混合。因此制備的組合物在不可用水洗滌 的疏水性軟膏(不可水洗軟膏)中含有10%羥乙酸乙酯。
在一名年齡73的男性受試者的唇上局部施用以上10%羥 乙酸乙酯軟膏。在接下來30分鐘內(nèi)沒有感覺或知覺。該結(jié)果顯示羥 基單羧酸酯對(duì)粘膜皮膚部位的神經(jīng)不產(chǎn)生任何作用。
實(shí)施例2
使L-乳酸乙酯10g與90g自白礦蠟50份、礦物油40份 和白蜂蠟IO份制備的軟膏混合。因此制備的組合物在不可水洗軟膏 中含有10。/oL-乳酸乙酯。在一名年齡73的男性受試者的唇上局部施用以上100/。L-乳酸乙 酯軟膏。在接下來30分鐘內(nèi)沒有感覺或知覺。該結(jié)果顯示不同的羥 基單羧酸酯對(duì)粘膜皮膚部位的神經(jīng)不產(chǎn)生任何作用。
實(shí)施例3使DL-蘋果酸二乙酯10g與90g自白礦蠟50份、礦物油40份和 白蜂蠟IO份制備的軟膏混合。因此制備的組合物在不可水洗軟膏中 含有10。/。DL-蘋果酸二乙酯。
在一名年齡73的男性受試者的唇上局部施用以上10% DL-蘋杲酸二乙酯軟膏。在l-2分鐘后，唇經(jīng)歷了持續(xù)約10-約20分 鐘的感覺和豐滿感。這樣對(duì)唇神經(jīng)的作用顯示羥基二羧酸酯可4是供有 益的作用，其為對(duì)各種美容科病癥和皮膚病適應(yīng)癥其他有益作用的代表。
實(shí)施例4
使D-酒石酸二乙酯10g與90g自白礦蠟50份、礦物油 40份和白蜂蠟IO份制備的軟膏混合。因此制備的組合物在不可水洗 軟膏中含有10。/。D-酒石酸二乙酯。
在一名年齡73的男性受試者的唇上局部施用以上10% D-酒石酸二乙酯軟膏。在l-2分鐘后，唇經(jīng)歷了持續(xù)約10-約20分鐘的 輕微感覺和豐滿感。這樣對(duì)唇神經(jīng)的作用顯示二羥基二羧酸酯可才是供 有益的作用，其為對(duì)各種美容科病癥和皮膚病適應(yīng)癥其他有益作用的 代表。
實(shí)施例5
使L-酒石酸二乙酯10 g與90 g自白礦蠟50份、礦物油 40份和白蜂蠟IO份制備的軟膏混合。因此制備的組合物含有在不可 水洗軟膏中的100/。L-酒石酸二乙酯。在一名年齡73的男性受試者的唇上局部施用以上10。/oL-酒石酸 二乙酯軟膏。在l-2分鐘后，唇經(jīng)歷了持續(xù)約10-約20分鐘的輕微感 覺和豐滿感。這樣對(duì)唇神經(jīng)的作用顯示二羥基二羧酸酯可提供有益的 作用，其為對(duì)各種美容科病癥和皮膚病適應(yīng)癥其他有益作用的代表。
實(shí)施例6
使檸檬酸三乙酯10 g和丙二醇10 ml與親水性軟膏或水包 油乳劑80g混合。因此制備的組合物在可溶于水的水包油乳劑中含有 10%檸檬酸三乙酯。
在一名年齡73的男性受試者的唇上局部施用以上10%檸 檬酸三乙酯霜?jiǎng)Ｔ?-2分鐘后，唇經(jīng)歷了持續(xù)約20-約30分鐘的感 覺和豐滿感。這樣對(duì)唇神經(jīng)的作用顯示單羥基三羧酸酯可提供有益的 作用，其為對(duì)各種美容科病癥和皮膚病適應(yīng)癥其他有益作用的代表。
實(shí)施例7
使檸檬酸三乙酯10 g與90 g自白礦蠟50份、礦物油40膏混合。因此制備的組合物在不可水洗軟 膏中含有10%檸檬酸三乙酯。
7名自愿受試者，4名男性和3名女性，在其唇上局部施用 以上10%檸檬酸三乙酯霜?jiǎng)?。在l-2分鐘后，唇經(jīng)歷了持續(xù)約20-約 30分鐘的感覺和豐滿感。這樣對(duì)唇神經(jīng)的作用顯示，在與實(shí)施例6不 同的制劑中并由幾名受試者使用的單羥基三羧酸酯可提供有益的作 用，其為對(duì)各種美容科病癥和皮膚病適應(yīng)癥其他有益作用的4、表。
實(shí)施例8
使檸檬酸三乙酯10g與90g自白礦蠟50份、礦物油40 份和白蜂蠟IO份制備的軟膏混合。因此制備的組合物在不可水洗軟 膏中含有10。/。檸檬酸三乙酯。
在一名年齡73，患有變應(yīng)性濕滲伴隨嚴(yán)重皮膚瘙癢的男性 患者的右后腿瘙癢皮膚上局部施用以上10%檸檬酸三乙酯。幾分鐘后， 瘙癢停止并在隨后4小時(shí)皮膚保持沒有瘙癢。該結(jié)果顯示單羥基三羧 酸酯可提供有益的抗瘙癢作用，其為對(duì)各種美容科病癥和皮月夫病適應(yīng) 癥其他有益作用的代表。
實(shí)施例9
使檸檬酸三乙酯10 g與90 g自白礦蠟50份、礦物油40 份和白蜂蠟IO份制備的軟膏混合。因此制備的組合物在不可水洗軟 膏中含有10%檸檬酸三乙酯。
在一名年齡73的男性受試者的唇上局部施用以上10%檸 檬酸三曱酯軟膏劑。在l-2分鐘后，唇經(jīng)歷了非常輕度感覺和豐滿感。 這樣對(duì)唇神經(jīng)的作用顯示另 一種單羥基三羧酸酯可提供有益的作用， 其為對(duì)各種美容科病癥和皮膚病適應(yīng)癥其他有益作用的代表。
實(shí)施例10
使利多卡因5g溶于溫?zé)岬谋?0ml中并使因此得到 的溶液與75 g自白礦蠟50份、礦物油40份和白蜂蠟10份制備的軟 膏混合。因此制備的組合物在不可水洗軟膏中含有5%利多卡因。
在一名年齡73的男性受試者的唇上局部施用以上5%利多時(shí)。這樣的麻木或麻醉作用完全不同于由羥基-多羧酸酯產(chǎn)生的感覺和 知覺作用。
實(shí)施例11
使檸檬酸三丙酯10 g與90 g自白礦蠟50份、礦物油40 份和白蜂蠟IO份制備的軟膏混合。因此制備的組合物在不可水洗軟 膏中含有100/。桿檬酸三丙酯。
在一名年齡73的男性受試者的唇上局部施用以上10%檸 檬酸三丙酯軟膏劑。在幾分鐘后唇經(jīng)歷了持續(xù)約1.5-約2小時(shí)的感覺 和知覺。這樣對(duì)唇神經(jīng)的作用顯示另一種單羥基三羧酸酯可提供有益 的作用，其為對(duì)各種美容科病癥和皮膚病適應(yīng)癥其他有益作用的代表。
實(shí)施例12
使桿檬酸三丙酯10 g和丙二醇20 ml與親水性軟膏或水包 油乳劑70g混合。因此制備的組合物在可溶于水的水包油乳劑中含有 10%檸檬酸三丙酯。
在一名年齡73,患有變應(yīng)性濕滲伴隨嚴(yán)重皮膚瘙癢的男性 患者的伴隨瘙癢濕疹損傷的右腿上，局部施用以上10%檸檬酸三丙酯。 幾分鐘后，瘙癢完全消失并在隨后4小時(shí)皮膚保持沒有瘙癢。該結(jié)果 顯示在不同制劑中的不同的單羥基三羧酸酯可提供有益的抗瘙癢作 用，其為對(duì)各種美容科病癥和皮膚病適應(yīng)癥其他有益作用的4戈表。
實(shí)施例13
使檸檬酸三異丙酯10 g與90 g自白礦蠟50份、礦物油40 份和白蜂蠟IO份制備的軟膏混合。因此制備的組合物在不可水洗軟 膏中含有10%檸檬酸三異丙酯。
在一名年齡74的男性受試者的唇上局部施用以上10%檸 檬酸三異丙酯軟膏劑。在幾分鐘后唇經(jīng)歷了持續(xù)約1小時(shí)的感覺和知30覺。該結(jié)果顯示不同的單羥基三羧酸酯可提供有益的作用，其為對(duì)各 種美容科病癥和皮膚病適應(yīng)癥其他有益作用的代表。
實(shí)施例14
使檸檬酸三千酯10 g與90 g自白礦蠟50份、礦物油40 份和白蜂蠟IO份制備的軟膏混合。因此制備的組合物在不可水洗軟 膏中含有10%檸檬酸三千酯。
在一名年齡74的男性受試者的唇上局部施用以上10%檸 檬酸三千酯軟膏劑。在幾分鐘后唇經(jīng)歷了輕度感覺和知覺。該結(jié)果顯 示不同的、芳族單輕基三羧酸酯可提供有益的作用，其為對(duì)各種美容 科病癥和皮膚病適應(yīng)癥其他有益作用的代表。
實(shí)施例15
如下配制一種典型的聯(lián)合組合物。使氫化可的松-17-戊酸酯0.2 g溶于液體檸檬酸三乙酯15 g和丙二 醇10 ml中。使因此得到的溶液與74.8 g自白礦蠟50份、礦物油40 份和白蜂蠟IO份制備的軟膏混合。因此制備的組合物在不可水洗軟 膏中含有15%檸檬酸三乙酯和0.2%氫化可的松-17-戊酸酯。
在一名年齡74的男性患者的瘙癢和濕滲皮膚上局部施用 以上軟膏劑。在幾分鐘后瘙癢消失，并且組合物另外具有抗炎作用。 結(jié)果顯示該組合物對(duì)局部治療瘙癢、濕滲及其他炎性皮膚病是有益 的。
實(shí)施例16
如下配制另一種典型的聯(lián)合組合物。使薄荷醇1 g溶于液體檸檬酸三異丙酯10g和和丙二醇10ml中。 使因此得到的溶液與79 g自白礦蠟50份、礦物油40 ^f分和白蟲奪蠟10 份制備的軟膏混合。因此制備的組合物在不可水洗軟膏中含有10%檸 檬酸三異丙酯和1%薄荷醇。
在一名年齡74的男性患者的瘙癢和濕滲皮膚上局部施用 以上軟膏劑。在幾分鐘后瘙癢減弱，并且組合物對(duì)濕疹損傷具有減輕作用。結(jié)果顯示該組合物對(duì)局部治療瘙癢、濕疹及其他炎性皮膚病是 有益的。
實(shí)施例17
如下配制另一種典型的聯(lián)合組合物。使鹽酸苯海拉明58 g (0.2摩爾)溶于水100 ml中并伴隨攪拌下緩 慢加入5 NNaOH 40 ml (0.2摩爾)。形成作為油狀白色沉淀的苯海拉 明游離石咸。沒有分離游離石咸，邊攪拌下向油狀混合物中加入N-乙?；?-L-脯氨酸48 g (O.3摩爾)和N-乙?；?D-葡糖胺44 g (O.2摩爾)，混合 物變?yōu)槌蚊魅芤?。加入丙二?00 ml和水50 ml以4吏總體積為400 ml (444 g)。該制劑含有在丙二醇/水溶液中的苯海拉明14.5%、 N-乙?；?-L-脯氨酸12%和N-乙?；?D-葡糖胺11%。使以上制劑22 g和4寧檬酸 三節(jié)酯10 g與親水性軟膏或水包油霜?jiǎng)?8 g混合。因此制備的組合 物具有pH 3.8并含有在可水洗霜?jiǎng)┲械?0%檸檬酸三芐酯、3%苯海 拉明、2.6% N-乙?；?L-脯氨酸和2.4% N-乙酰基-D-葡糖胺。
在一名年齡74的男性患者的瘙癢和濕疹皮膚上局部施用 以上組合物。在幾分鐘后瘙癢消失。結(jié)果顯示該組合物對(duì)局部治療瘙 癢、濕滲及其他炎性皮膚病是有益的。
本領(lǐng)域4支術(shù)人員應(yīng)該意識(shí)到，對(duì)以上描述的實(shí)施方案可作 出變化而不背離其寬范圍的發(fā)明概念。因此，應(yīng)該理解本發(fā)明不限于 所公開的具體實(shí)施方案，而且打算包括如附加權(quán)利要求書定義的本發(fā) 明精神和范圍內(nèi)的改變。
權(quán)利要求
1.一種用于對(duì)患者的與美容科病癥、牙科適應(yīng)癥、另一種病癥及皮膚病適應(yīng)癥中的至少一種相關(guān)的神經(jīng)產(chǎn)生有益作用的方法，所述方法包括將有效產(chǎn)生有益作用的量的羥基-多羧酸酯局部施用于患者的需要所述有益作用的區(qū)域，其中所述有益作用為對(duì)神經(jīng)的感覺作用和輕度麻醉作用中的至少一種。
2. 權(quán)利要求l的方法，其中所述神經(jīng)與粘膜皮膚部位或器官有關(guān)。
3. 權(quán)利要求2的方法，其中所述粘膜皮膚部位或器官選自患者 的唇、口、齒齦、鼻孔、乳頭、女陰、陰道、陰莖和肛門中的至少一種。
4. 權(quán)利要求l的方法，其中所述羥基-多羧酸酯選自羥基二羧酸 酯和羥基三羧酸酯。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中所述羥基-多羧酸酯為羥基三羧酸酯。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中所述羥基三羧酸酯選自單羥基三#友 酸酯、二羥基三羧酸酯和三羥基三羧酸酯。
7. 權(quán)利要求5的方法，其中所述羥基三羧酸酯選自檸檬酸酯、 異檸檬酸酯、高檸檬酸酯、高異檸檬酸酯、羥基檸檬酸酯、羥基異檸 檬酸酯、羥基高檸檬酸酯、羥基高異檸檬酸酯、4，5-二羥基-3-羧基己 -1,6-二酸酯、二輕基檸檬酸酯、二羥基高檸檬酸酯和二羥基高異檸檬 酸酯。
8. 權(quán)利要求l的方法，所述方法還包括給予局部活性藥物用于 與羥基-多羧酸酯產(chǎn)生協(xié)同或增效作用。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中所述局部活性藥物選自羥基酸、酉同 酸和相關(guān)化合物；苯基oc酰氧基鏈烷酸及衍生物、N-酰基-醛糖胺、N-酰基氨基酸和相關(guān)的N-?；衔?；局部止痛藥、局部麻醉藥；抗痤 癡藥；抗菌藥；抗酵母藥；抗真菌藥；抗病毒藥；抗感染藥；^元頭皮屑藥；抗皮炎藥；抗?jié)駶B藥；抗組胺藥；抗癢癢藥；止吐藥；抗運(yùn)動(dòng) 病藥；抗炎藥；抗表皮角化病藥；止汗藥；抗銀屑病藥；抗酒渣鼻藥； 抗皮脂溢藥；毛發(fā)調(diào)理劑；毛發(fā)治療藥；抗皺藥；抗焦慮藥；抗驚厥 藥；抗抑郁藥；遮光劑；防曬劑；亮膚劑；脫色劑；收斂藥；清潔劑； 雞眼、骨痂或疣去除劑；皮膚豐滿劑；皮膚豐盈保濕劑；緊膚劑；基 質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；局部用心血管藥；傷口愈合劑；牙齦病 或口腔護(hù)理藥；氨基酸；肽；二肽；三肽；谷胱甘肽及其^[汙生物；寡 肽；多肽；糖；氨基糖；維生素；皮質(zhì)類固醇；鞣劑；激素和類^L黃 醇。
10. —種治療患者的美容科病癥或皮膚病適應(yīng)癥而不是與衰老有 關(guān)的皮膚病的方法，該方法包括對(duì)患者的遭受病癥或適應(yīng)癥〗曼襲的區(qū) 域局部施用有效治療所述病癥的量的羥基-多羧酸酯。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中所述羥基-多羧酸酯選自羥基二羧 酸酯和羥基三羧酸酯。
12. 權(quán)利要求ll的方法，其中所述羥基-多羧酸酯為羥基三羧酸酯。
13. 權(quán)利要求10的方法，其中所述美容科病癥或皮膚病適應(yīng)癥 選自痤療；酒渣鼻；有瑕瘋的皮膚；蜂窩織炎；皮膚??；皮炎；皮膚 或指甲感染；頭皮屑；皮膚干燥；干燥病；濕疹；皰疹；魚鱗癬；胡 須作支毛嚢炎；瘙癢；牛皮癬；妊娠紋；疣；口腔或齒齦病；刺激性、 炎性、不健康的、損傷的或異常的粘膜、皮膚、毛發(fā)、指甲、鼻孔、 耳道、肛門或陰道病癥；皮膚、指曱和毛發(fā)表面不平滑和粗糙；反應(yīng) 性、刺激性或毛細(xì)血管擴(kuò)張性皮膚；用于皮膚漂白和增亮以及傷口愈 合。
14. 權(quán)利要求10的方法，該方法還包括給予局部活性藥物，用 于與羥基-多羧酸酯產(chǎn)生協(xié)同或增效作用。
15. —種在患者中治療粘膜皮膚損傷或皮膚損傷的方法，該方法 包括以有效治療損傷的量在損傷處局部施用羥基-多羧酸酯。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中羥基-多羧酸酯選自羥基二羧酸酯 和羥基三羧酸酯。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中羥基-多羧酸酯為羥基三羧酸酯。
18. 權(quán)利要求15的方法，該方法還包括給予局部活性藥物，用 于與羥基-多羧酸酯產(chǎn)生協(xié)同或增效作用。
19. 一種在患者中治療與傷口愈合和粘膜皮膚器官或部位的疾病 有關(guān)的疼痛、感染和炎癥中的至少一種的方法，該方法包括以有^:治 療疼痛、感染和炎癥中的至少一種的量，在患者的遭受與傷口愈合和 粘膜皮膚器官或部位的疾病有關(guān)的疼痛、感染和炎癥中的至少一種侵 襲的區(qū)域局部施用羥基-多羧酸酯。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中羥基-多羧酸酯選自羥基二羧酸酯 和羥基三羧酸酯。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中羥基-多羧酸酯為羥基三羧酸酯。
22. 權(quán)利要求19的方法，該方法還包括給予局部活性藥物，用 于與羥基-多羧酸酯產(chǎn)生協(xié)同或增效作用。
23. —種包含羥基-多羧酸酯的組合物，該組合物被配制用于局部 給予粘膜皮膚器官或部位，以對(duì)局部施用組合物的患者的神經(jīng)產(chǎn)生有 益的感覺和輕度麻醉作用中的至少 一 種。
24. 權(quán)利要求23的方法，其中羥基-多羧酸酯選自羥基二羧酸酯 和羥基三羧酸酯。
25. 權(quán)利要求24的方法，其中羥基-多羧酸酯為羥基三羧酸酯。
26. 權(quán)利要求23的組合物，該組合物還包含用于與羥基-多羧酸 酯產(chǎn)生協(xié)同或增效作用的局部活性藥物。
全文摘要
一種用于對(duì)患者的與美容科病癥、皮膚病適應(yīng)癥和牙科適應(yīng)癥及另一種病癥中的至少一種有關(guān)的神經(jīng)產(chǎn)生有益作用的組合物和方法。所述組合物包含羥基-多羧酸酯并且被配制用于局部給予患者的產(chǎn)物以產(chǎn)生有益作用。所述方法包括在患者需要所述有益作用的區(qū)域以有效產(chǎn)生有益作用的量局部施用羥基-多羧酸酯。
文檔編號(hào)A61K31/21GK101330911SQ200680047642
公開日2008年12月24日 申請(qǐng)日期2006年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月17日
發(fā)明者沃金·J·范斯科特, 羅伊·J·于 申請(qǐng)人:羅伊·J·于;沃金·J·范斯科特