專利名稱：：作為抗糖尿病劑的噻二唑衍生物的制作方法作為抗糖尿病劑的噢二唑;時(shí)生物本發(fā)明涉及瘞二唑烷酮衍生物、包含這些化合物的藥物組合物、制備這些化合物的方法以及使用所述化合物治療由蛋白酪氨酸磷酸酶介導(dǎo)的病癥的方法。因此，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，(I)其中Q與它所連接的碳原子一起形成芳香的、或者部分飽和或完全飽和的非芳香的5-至8-元碳環(huán)或雜環(huán)；&是氫、-c(o)r6、-<:(0)117118或-(:(0)0119，其中，R6和R7各自獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；Rs和R9各自獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；R2、R3、R4和Rs各自獨(dú)立地是氫、羥基、卣素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷^i羰基、磺酰基、游離或酯化的g、氨基甲?；?、氨磺跣基、任選取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基、炔基或(Cw)烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基曱?；⒘蛄u基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、磺酰氨基(sulfonamido)、氨磺?；⑾趸?、氰基、游離或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基；或R2和R3組合為亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的環(huán)原子一起形成3-至7-元稠環(huán)；或R2和Rs組合為亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3-至7-元螺環(huán)。本發(fā)明的化合物是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)抑制劑，具體來講，式(I)化合物抑制蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)和T細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)，因此，可用于治療由蛋白酪氨酸磷酸酶活性所介導(dǎo)的疾病。因此，式(I)化合物可用于治療胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血壓和大血管和小血管缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的病癥包括血脂異常例如高脂血癥和高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、諸如脂肪肉瘤的脂肪細(xì)胞瘤和癌、血脂異常以及以胰島素抵抗為指征的其它疾病。而且，本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨質(zhì)疏>^>癥、神經(jīng)退行性和感染性疾病以及與炎癥和免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病。本發(fā)明還涉及式(I)化合物的用途，所述化合物可用于治療胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病腎病、腎小球腎炎、腎小^^更化、原發(fā)性腎病蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖、所有類型的心力衰竭包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心率失常、心房顫動和心房樸動、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動脈高壓、腎血管性高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化、大血管和小血管缺血性疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心肌梗塞及其后遺癥、缺血/再灌注損傷、包括血管再狹23窄的有害的血管重構(gòu)，治療其它血管性疾病，包括偏頭痛、外周血管性疾病和雷諾氏病、腸易激綜合征、胰腺炎、癌癥(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨質(zhì)疏木》癥、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)退行性疾病(例如阿爾茨海默病、帕金森病)和多谷氨酰胺病例如亨廷頓氏病和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性疾病以及與炎癥和免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病和與肌肉變性有關(guān)的疾病。下文列舉了用于描述本發(fā)明化合物的各種術(shù)語的定義。當(dāng)這些術(shù)語單獨(dú)或作為較大基團(tuán)一部分在說明書全文中使用時(shí)，這些定義適用于所述術(shù)語，除非在具體實(shí)例中對它們進(jìn)行另外的限定。一般而言，當(dāng)烷基基團(tuán)作為結(jié)構(gòu)中的一部分時(shí)，其也指任選取代的烷基。因此，術(shù)語"任選取代的烷基"指未取代或取代的直鏈或支鏈的具有l(wèi)-20個碳原子、優(yōu)選l-8個碳原子的烴基。示例性的未取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基基團(tuán)包括但不限于被一個或多個下列基團(tuán)取代的烷基鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基垸氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基甲酰基、硫羥基、垸硫基、烷基硫羰基、磺?；?、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游離或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基，所述雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡淀基、嗜t基、哌t基、嗎啉基等。術(shù)語"低級烷基"指具有1-7個、優(yōu)選1-4個碳原子的任何上述烷基基團(tuán)。術(shù)語"鹵素，，或"鹵代，，指氟、氯、溴和碘。術(shù)語"烯基"指具有至少兩個碳原子且在連接點(diǎn)處包含碳碳雙鍵的任何上述烷基基團(tuán)。優(yōu)選具有2-8個碳原子的基團(tuán)。術(shù)語"炔基，，指具有至少兩個碳原子且在連接點(diǎn)處包含碳碳畚鍵的任何上述烷基基團(tuán)。優(yōu)選具有2-8個碳原子的基團(tuán)。術(shù)語"亞烷基"指具有1-6個通過單鍵連接的碳原子的直鏈橋，如-(CH2)x-，其中x是l-6，其可以被一個或多個雜原子間隔，所述雜原子選自O(shè)、S、S(O)、S(0)2或NR"，其中R，，可以是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、?；?、氨基甲?；⒒酋；?、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基等；并且所述亞烷基可以另外被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、卣素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、游離或酯化的羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、任選取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基、炔基或可(C^)烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自g素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基甲酰基、硫羥基、烷硫基、烷^5克羰基、磺?；?、磺酰氨基、氨磺?；⑾趸?、氰基、游離或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基等。術(shù)語"環(huán)烷基，，指任選取代的具有3-12個碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴基，它們各自可以被一個或多個取代基取代，所述取代基例如是烷基、卣代、氧代、羥基、烷氧基、烷?；?、酰氨基、氨基曱?；?、烷基氨基、二烷基氨基、硫羥基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺?；螂s環(huán)基等。示例性的單環(huán)烴基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等。示例性的雙環(huán)烴基包括龍腦基、吲咪基、六氫吲咮基、四氫萘基、十氫萘基、二環(huán)2.1.1己基、二環(huán)[2,2.1庚基、二環(huán)[2,2.1]庚烯基、6，6-二甲基二環(huán)[3.1.1庚基、2，6,6-三甲基二環(huán)3.1.1庚基、二環(huán)[2,2,2辛基等。示例性的三環(huán)烴基包括金剛烷基等。術(shù)語"烷氧基"指烷基-O-。術(shù)語"烷?；?指烷基-c(o)-。術(shù)語"烷酰氧基"指烷基-c(o)-o-。術(shù)語"烷基氨基"和"二烷基氨基"分別指烷基-NH-和(烷基)2N-。術(shù)語"烷?；被?指烷基-C(O)-NH-。術(shù)語"烷硫基"指烷基-S-。術(shù)語"烷基氨基硫代羰基"指烷基-NHC(S)-。術(shù)語"三烷M烷基"指(烷基)3Si-。術(shù)語"三烷基硅烷氧基"指(烷基)3SiO-。術(shù)語"烷基硫羰基"指烷基-S(O)-。術(shù)語"烷基磺?；?指烷基-S(0)2-。術(shù)語"烷氧基羰基"指烷基-O-C(O)-。術(shù)語"烷氧基羰基氧基"指烷基-o-c(o)o-。術(shù)語"羧基羰基"指HO-C(O)C(O)-。術(shù)語"氨基甲?；?，指H2NC(0)-、烷基-NHC(O)國、(烷基)2NC(0)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、雜芳基-NHC(O)-、烷基(雜芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。術(shù)語"氨磺?；?，，指H2NS(0)2-、烷基-NHS(0)2-、(烷基)2NS(0)2-、芳基-NHS(O)r、烷基(芳基)-NS(0)2-、(芳基)2NS(0)2-、雜芳基-NHS(0)2-、芳烷基-NHS(0)2-、雜芳烷基-NHS(0)2-等。術(shù)語"磺酰氨基"指烷基-S(O)rNH-、芳基-S(0)2-NH-、芳烷基-S(0)2-NH-、雜芳基-S(0)2-NH-、雜芳烷基-S(0)2-NH-、烷基-S(0)2-N(烷基)-、芳基-S(0)2-N(烷基)-、芳烷基-S(0)2-N(烷基)-、雜芳基-S(0)2-N(烷基)-、雜芳烷基-S(O)rN(烷基)-等。術(shù)語"磺跣基，，指烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳烷基磺酰基、雜芳烷基磺?；?。術(shù)語"磺酸酯"或"磺酰氧基"指烷基-S(0)2-0-、芳基-S(0)2-0-、芳烷基-S(0)2-0-、雜芳基-S(0)2-0-、雜芳烷基-S(0)2-0-等。術(shù)語"任選取代的氨基"指可以任選被取代基取代的伯氨基或仲M(fèi)基團(tuán)，所述取代基例如是?；⒒酋；⑼檠趸驶?、環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜芳烷氧基羰基、羧基羰基、氨基甲?；⑼榛被虼驶?、芳基氨基硫代羰基等。術(shù)語"芳基，，指在環(huán)部分中含有6-12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳烴基，例如苯基、萘基、四氫萘基、聯(lián)苯基和二苯基，它們各自可以任選被1-5個取代基取代，所述取代基例如是烷基、三氟甲基、鹵素、羥基、烷氧基、酰基、烷酰氧基、任選取代的氨基、硫幾基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基硫羰基、磺?；⒒酋０被?、磺酸酯或雜環(huán)基等。術(shù)語"單環(huán)芳基"指如芳基項(xiàng)下所述的任選取代的苯基。術(shù)語"芳烷基"指直接通過烷基鍵合的芳基，如爺基。術(shù)語"芳烷?；?指芳烷基-c(o)-。術(shù)語"芳烷-克基"指芳烷基-s-。術(shù)語"芳基烷氧基"指直接通過烷氧基基團(tuán)鍵合的芳基。術(shù)語"芳基磺酰基"指芳基-S(0)2-。術(shù)語"芳硫基"指芳基-s-。術(shù)語"芳?；?指芳基-c(o)-。術(shù)語"芳酰氨基"指芳基-C(O)-NH-。術(shù)語"芳氧基羰基"指芳基-O-C(O)-,術(shù)語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"指任選取代的芳香的、或者部分或完全飽和的非芳香的環(huán)狀基團(tuán)，例如其為4-至7-元單環(huán)、7-至12-元雙環(huán)或10-至15-元三環(huán)系統(tǒng)，其在至少一個含有碳原子的環(huán)上具有至少一個雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基團(tuán)的各個環(huán)上可含有1、2或3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子還可以任選被氧化。雜環(huán)基可以在雜原子或碳原子處被連接。示例性的單環(huán)雜環(huán)基包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、瘞唑基、噢二喳基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌噪基、2-氧代哌咬基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜萆基、氮雜萆基、4-哌啶酮基、吡咬基、吡喚基、嘧咬基、峻溱基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、1,3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。示例性的雙環(huán)雜環(huán)基包括吲味基、二氫丐l咮基、苯并噻哇基、苯并噁溱基、苯并噁唑基、苯并瘞吩基、苯并瘞溱基、奎寧環(huán)基、喹啉基、四氫喹27啉基、十氫喹啉基、異會啉基、四氫異喹啉基、十氫異全啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲噪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、苯并二氮雜萆基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡^基、呋喃并吡淀基(例如呋喃并[2，3-c吡咬基、呋喃并3，2-b]-吡咬基或呋喃并2，3-b吡啶基)、二氫異吲咮基、1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基、二氫喹唑啉基(如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、酞"秦基等。示例性的三環(huán)雜環(huán)基包括^t唑基、二苯并氮雜萆基、二噻吩并氮雜萆基、苯并吲咮基、菲咯啉基、吖咬基、菲咬基、吩噁嗪基、吩瘞噪基、咕p屯基、咔啉基等。術(shù)語"雜環(huán)基"包括被取代的雜環(huán)基。被取代的雜環(huán)基指被l、2或3個取代基取代的雜環(huán)基，所述取代基選自(a)任選取代的烷基；(b)羥基(或被保護(hù)的羥基)；(c)鹵素；(d)氧代(即=0);(e)任選取代的氨基、烷基氨基或二烴基氨基；(f)烷氧基；(g)環(huán)烷基；(h)羧基；(i)雜環(huán)基氧基；(j)烷氧基羰基，如未取代的低級烷氧基羰基；(k)巰基；G)硝基；(m)氰基；(n)氨磺酰基或磺酰氣基；(o)烷基羰基氧基；(P)芳基羰基氧基；(q)芳硫基；(r)芳氧基；(s)烷硫基；(t)曱酰基；(u)氨基曱酰基；(v)芳烷基；和(w)芳基，其被烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基或面素取代。術(shù)語"雜環(huán)基氧基"指通過氧#^合的雜環(huán)基。術(shù)語"雜芳基"指芳香族雜環(huán)基，例如單環(huán)或雙環(huán)芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異瘞唑基、呋喃基、瘞吩基、吡咬基、吡溱基、嘧啶基、喊溱基、吲咮基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、會啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，其任選由例如低級烷基、低級烷氧基或由素取代。術(shù)語"雜芳基磺酰基"指雜芳基-S(0)2-。術(shù)語"雜芳?；?指雜芳基-C(O)-。術(shù)語"雜芳酰氨基"指雜芳基-C(O)NH-。術(shù)語"雜芳烷基"指通過烷基基團(tuán)鍵合的雜芳基。術(shù)語"雜芳烷?；?指雜芳烷基-C(O)-。術(shù)語"雜芳烷?；被?指雜芳烷基-C(O)NH-。術(shù)語"?；?，，指烷?；h(huán)烷?；⒎减；?、雜芳酰基、芳烷?；?、雜芳烷?；?。術(shù)語"酰氧基"指烷酰氧基、環(huán)烷酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、芳烷酰氧基、雜芳烷酰氧基等。術(shù)語"酰氬基"指烷酰氨基、環(huán)烷酰氧基、芳酰氨基、雜芳酰氨基、芳烷?；被?、雜芳烷?；栈?。術(shù)語"酯化的羧基"指任選取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基氧基羰基等。本發(fā)明任一種化合物的藥學(xué)上可接受的鹽指與堿形成的鹽，即陽離子鹽，如堿金屬和堿土金屬鹽，如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鉤鹽、鎂鹽；和銨鹽，如銨鹽、三甲基銨鹽、二乙基銨鹽和三(羥甲基)甲基銨鹽以及與氨基酸的鹽。類似地，當(dāng)堿性基團(tuán)，例如吡啶基，構(gòu)成結(jié)構(gòu)的一部分時(shí)，可以提供酸加成鹽，例如那些與無機(jī)酸、有機(jī)羧酸和有機(jī)磺酸形成的鹽，所述的酸例如為鹽酸、馬來酸和甲磺酸。如上所述，本發(fā)明提供了式(I)的1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮衍生物、包含它們的藥物組合物、制備所述化合物的方法以及通過給予治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物來治療和/或預(yù)防與蛋白酪氨酸磷酸酶活性(特別是PTP-1B和TCPTP活性)有關(guān)的病癥的方法。優(yōu)選如下式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，指定為A組，其中Q與所連接的碳原子一起形成芳香環(huán)的、或者部分或完全飽和的5-至6-元碳環(huán)。優(yōu)選A組中具有式(IA)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中Ri是氫、-C(0)R6、C(0)NR7Rs或曙C(0)OR9，其中，R6和R7各自獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；Rs和R9各自獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；R2、R3、R4和Rs各自獨(dú)立地是氫、羥基、卣素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、游離或酯化的羧基、氨基曱?；?、氨磺酰基、任選取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基、炔基或(C^)烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基甲?；?、硫羥基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、磺酰氨基、氨磺?；⑾趸?、氰基、游離或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基；或R2和R3組合為亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的環(huán)原子一起形成5-至7-元稠環(huán)。優(yōu)選其中R4和R5為氫的式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。進(jìn)一步優(yōu)選具有式(IB)結(jié)構(gòu)的式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Ri是氫、腸C(O)Rfi、-C(0)NR7R8i^-C(0)OR9，其中R6和R7各自獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；R8和R9各自獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；R2和R3各自獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、烷石?；?、烷基硫羰基、磺?；?、游離或酯化的g、氨基甲酰基、氨磺?；⑵渲?31任選取代的M、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基、炔基或(d.s)烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自卣素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基甲?；⒘蛄u基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基。優(yōu)選如下定義的式(IB)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是畫Y畫(CH2)n-CR^Ru-(CH2VX,其中Y是氧或S(O)q,其中q是O,或是1或2的整數(shù)；或Y是反式CBNCH;或Y不存在；n是l至6的整數(shù)；R10和Ru各自獨(dú)立地是氫或^(氐級烷基；或1110和Rn組合為亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3-至7-元環(huán)；m為0,或?yàn)閘或2的整數(shù)；X是羥基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、游離或酯化的羧基、單環(huán)芳基或雜環(huán)基。進(jìn)一步優(yōu)選其中R3是氫的式(IB)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。還進(jìn)一步優(yōu)選如下定義的式(IB)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是2或3的整數(shù)；R10和Ru各自獨(dú)立地是氫或低級烷基；m是0或1;X是羥基、氨基曱?；⑶杌?、三氟曱基、游離或酯化的羧基、單環(huán)芳基或雜環(huán)基。更優(yōu)選其中Y不存在的式(IB)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。極更優(yōu)選如下定義的式(IB)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是3;Rio和Rn是低級烷基；m是0或1;X是羥基、氰基或者游離或酯化的羧基。最優(yōu)選其中R1()和Ru是甲基的式(IB)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。尤其優(yōu)選如下定義的式(IB)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ri是氫或-C(0)R6，其中R6是單環(huán)芳基。還優(yōu)選A組中具有式(IC)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(ic)其中Rj是氫或-C(0)R6、C(0)NR7Rs或-C(0)OR9，其中R6和R7各自獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；Rs和R9各自獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；R2、R3、R4和Rs各自獨(dú)立地是氫、羥基、卣素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、游離或酯化的羧基、氨基曱酖基、氨磺?；?、任選取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基、炔基或(C^)烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基甲酰基、硫羥基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；⒒酋０被?、氨磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基；或R2和R3組合為亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的環(huán)原子一起形成3-至7-元稠環(huán)；或者R2和R3組合為亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3-至7-元螺環(huán)；p是0或1。優(yōu)選其中R4和R5是氫的式(IC)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。還優(yōu)選如下定義的式(IC)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2和R3各自獨(dú)立地是氫、鹵素或任選被至少一個鹵素取代的(C^)烷還優(yōu)選其中p是l的式(IC)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。進(jìn)一步優(yōu)選具有式(ID)結(jié)構(gòu)的式(IC)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rj是氫或-C(0)R6、-C(0)NR7R8或-C(0)OR9，其中R6和R7各自獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自囟素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氛基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；Rs和R9各自獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、M、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；R2、R3、R4和Rs各自獨(dú)立地是氫、羥基、卣素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、游離或酯化的羧基、氨基甲?；被酋；?、任選取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基、炔基或(C^)烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基甲酰基、硫羥基、烷硫基、烷J^L羰基、磺?；?、磺酰氨基、氨磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基；或R2和R3組合為亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3-至7-元螺環(huán)。優(yōu)選其中R4和Rs是氫的式(ID)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。還優(yōu)選如下定義的式(ID)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，指定為B組，其中R2和R3各自獨(dú)立地是氫、面素或任選被至少一個面素取代的(C^)烷基。優(yōu)選B組中如下定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ri是氫或-C(0)R6，其中Re是單環(huán)芳基。還優(yōu)選如下定義的式(ID)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，指定為C組，其中R2和R3組合為亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3-至5-元螺環(huán)。優(yōu)選C組中如下定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R！是氫或-C(0)R6，其中R6是單環(huán)芳基。還優(yōu)選如下定義的式(ID)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，指定為D組，其中R2是-Y誦(CH2)n畫CRn)Rn-(CH2)nrX，其中Y是氧或S(O)q，其中q是0，或是1或2的整數(shù)；或Y是反式CH-CH;或35Y不存在；n是1至6的整數(shù)；R10和Ru各自獨(dú)立地是氫或低級烷基；或Rk)和Ru組合為亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3-至7元環(huán)；m是0，或是1或2的整數(shù)；X是羥基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、游離或酯化的羧基、單環(huán)芳基或雜環(huán)基。優(yōu)選D組中的其中R3是氫的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。進(jìn)一步優(yōu)選D組中的如下定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是2或3的整數(shù)；R10和Ru各自獨(dú)立地是氫或低級烷基；m是0或1;X是羥基、氨基甲?；?、氰基、三氟甲基、游離或酯化的羧基、單環(huán)芳基或雜環(huán)基。更優(yōu)選D組中的其中Y不存在的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。極更優(yōu)選D組中的如下定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是3;Rw和Rn是低級烷基；m是0或1;X是羥基、氰基或游離或酯化的羧基。最優(yōu)選D組中的其中R^和Ru是甲基的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。尤其優(yōu)選D組中的如下定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中&是氫或-C(0)R6，其中R6是單環(huán)芳基。本發(fā)明的具體實(shí)施方案是下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽5-(3，6-二羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(3，7-二幾基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽；5-(7_溴_3-羥基萘-2-基)-1,1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(7-乙基-3-羥基^2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-{3-羥基-7-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基卜萘-2-基}-1，1-二氧代-1,2，5-噻二唑烷-3-酮；5-{3-羥基-7-12-(4-三氟甲基苯基)-乙基1-萘-2-基}-1，1-二氧代-1，2,5-噻二唑烷-3-酮；5-{3-羥基-7-[2-(3-甲氧基苯基)-乙基1-萘-2-基}-1，1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-3-酮；5-[3-羥基-7-(4-曱基戊基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；{3-6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)萘-2-基1-苯基}-乙酸；5-(3-羥基-7-苯基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；3-[6-羥基-7-(l，l,4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜苯甲酸；5-3-羥基-7-(3-三氟甲氧基苯基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；{3-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-苯基}乙腈；5畫[3-羥基-7-(3-羥基曱基苯基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3畫酮；3-{3-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯基}-丙酸；6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l,2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-甲腈；3-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l,2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜芐腈；5-[7陽(3，3畫二曱基丁基)-3-羥基萘-2-基隱l，l畫二氧代陽l，2，5-噻二唑烷畫3曙酮；5-[3-幾基-7-(3-三氟甲基苯基)-萘-2-基H，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷國3畫酮；3-[6-羥基-7-(l，l,4-三氧代-l，2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯曱酸乙酯；5-[3-羥基-7-(3-曱磺?；交?-萘-2-基卜1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；3畫{3-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯基}國丙腈；5-[3-羥基-7-(3-甲氧基曱基苯基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮；5-(7-呋喃-3-基-3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；N國(3-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜苯基卜甲磺酰胺；5-[7-(2-氟苯基)-3-羥基萘-2-基-l,l-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(3-羥基-7-鄰甲苯基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮；5-(3-羥基-7-戊基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(3-羥基-7-丙基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[3-羥基-7-(四氫呋喃-3-基)-萘-2-基H，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；{3-6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯基}-乙酸乙酯；3-{3-6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯基}-丙酸乙酯；5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基I-戊酸乙酯；4-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二曱基-丁酸；5-[3-羥基-7-((S)-4-羥基戊基)-萘-2-基卜l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；4-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-2-甲基丁腈；5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-2-曱基戊酸乙酯；5-[3-羥基-7-(3-曱基丁基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜2，2-二甲基戊腈；5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸；5-[3-羥基-7-(5-羥基戊基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮；2畫羥基-6-{2-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基氧基-乙氧基》-N，N-二甲基苯曱酰胺；2畫羥基-6-{4-[6-羥基-7-(1,1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基誦丁氧基》-N，N-二曱基苯甲酰胺；5-{3-羥基-7-[3-(2-羥基乙氧基)-丙基卜萘-2-基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-{3-羥基-7-2-(2-甲氧基苯基)-乙基-萘-2-基}-1，1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-3-酮；5-[3-羥基-7-(5-氧代己基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2，5-瘞二唑烷-3-酮；5國{7-[3-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-丙基-3-羥基-萘-2-基}-1，1-二氧代-1，2，5-瘞二唑烷-3-酮；5-{3-羥基-7-3-(2-氧代環(huán)己基)-丙基-萘-2-基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-{3-羥基-7-[4-羥基-4-(四氫呋喃-2-基)-丁基-萘-2-基}-1,1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-{3-羥基-7-1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-乙基1萘-2-基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[3-羥基-7-(3-苯基丙基)-萘-2-基l-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[3-羥基-7-(3-五氟苯基丙基)-萘-2-基1-1，1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-3-酮；2-{3-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-丙基}芐腈；5-3-羥基-7-((R)-4-羥基戊基)-萘-2-基l-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[3-羥基-7-(4-羥基戊基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[3-羥基-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-萘-2-基-l,l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[7-(4-乙基-4-羥基己基)-3-羥基萘-2-基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[3-羥基-7-(4-羥基庚基)-萘-2-基H，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-{3-羥基-7-3-(1-羥基環(huán)己基)-丙基-萘-2-基}-1，1-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；395-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二甲基戊酸；5-(3-羥基-7-[2-((lS，2R)-2-羥基環(huán)戊基)-乙基-萘-2-基Kl，l-二氧代-1，2，5-塞二唑烷-3-酮；5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊腈；5-{3-羥基-7-[3-(2-羥基環(huán)己基)-丙基卜萘-2-基}-1,1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[6-羥基-7-(l，l,4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二甲基戊酸曱酯；5-3-羥基-7-(5，5，5-三氟-4-羥基-4-曱基戊基)-萘-2-基卜l，l-二氧代-l，2，5畫瘞二唑烷-3-酮；乙酸4-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l,2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜2-甲基丁基酯；5-[3-羥基-7-(5，5，5-三氟-4-羥基戊基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[3-羥基-7-(4-羥基-4-甲基戊基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(7-環(huán)戊基-3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(7-環(huán)己基-3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮；5-[3-羥基-7-(3-曱硫基苯基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮；5-[3-羥基-7-((E)-4-羥基-4-甲基戊-l-烯基)-萘-2-基卜l，l-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-3-酮；5-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-噻吩-2-甲腈；{3-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-芐基}-氨基曱酸甲酯；(E)-5-6-羥基-7-(l，l,4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜戊-4-烯腈；(E)-5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基I-2-曱基戊-4-烯酸乙酯；(E)-5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)萘-2-基l-2-甲基戊(E)-5-6-羥基-7畫(l，l，4畫三氧代畫l，2，5國噻二唑烷-2-基)國萘國2-基畫戊畫4畫烯酸；5-[6-羥基-7-(l,l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸異丙酯；5-[6-羥基-7-(l,l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-2-曱基戊酸曱酯；5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2-曱基戊酸；5-[7-(4，5-二羥基-4，5-二甲基己-l-烯基)-3-羥基萘-2-基-l，l-二氧代-1，2，5-蓉二唑烷-3-酮；5-[7-(4，5-二羥基-4，5-二曱基己基)-3-羥基萘-2-基-l，l-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[7-(4，4-二曱基戊基)-3-羥基萘-2-基1-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；苯甲酸6-(3-氰基-3-甲基丙基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；2，2-二甲基丙酸6-(3-氰基-3-曱基丙基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；丙酸6-(3-氰基-3-曱基丙基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；2-乙基丁酸6畫(3-氰基-3-曱基丙基)畫3國(l，l，4曙三氧代-l，2，5誦噻二唑烷畫2國基)-萘-2-基酯；己酸6-(3-氰基-3-甲基丙基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；2-乙酰氧基-苯曱酸6-(3-氰基-3-甲基丙基)-3-(1,1，4-三氧代-l,2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；戊酸6-(3-氰基-3-甲基丙基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑垸-2-基)-萘-2-基酯；乙酸6-(3-氰基-3-甲基丙基)-3-(l,l，4-三氧代-l,2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；3-甲基苯甲酸6-(3-氰基-3-曱基丙基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；2-曱基苯甲酸6-(3-氰基-3-曱基丙基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷一2-基)-萘-2-基酯；4-丁基苯甲酸6-(3-氰基-3-曱基丙基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；環(huán)己烷曱酸6-(3醫(yī)氰基-3-曱基丙基)-3-(l，l，4曙三氧代畫l，2，5-噻二唑烷畫2畫基)-萘-2-基酯；4-叔丁基苯曱酸6-(3-氰基-3-甲基丙基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；2，2-二甲基丙酸6-(3-氰基苯基)-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；苯甲酸6-(4-乙氧基羰基丁基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；苯甲酸6-(3-甲基丁基)-3-(l,l,4-三氧代-l,2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；苯曱酸6-((E)-4-羥基-4-甲基戊-l-烯基)-3-(l，l，4-三氧代-l,2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；苯曱酸6-甲基-3-(l，l，4-三氧代-l,2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；苯甲酸6-(5-羥基-4，4-二甲基戊基)-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷國2-基)-萘-2-基酯；5-[3-羥基-7-(5-羥基-4，4-二甲基戊基)-萘-2-基l-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(3-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5畫(3，6-二羥基陽5，6，7，8-四氫萘-2-基)畫l，l國二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3誦酮；5畫(3-羥基-6-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2,5-噻二唑烷-3-酮；5-(6-乙氧基-3-羥基-5,6，7，8-四氫萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(3-羥基-7-甲基-5,6，7，8-四氫萘曙2隱基)-l，l畫二氧代國l，2，5國噻二唑烷-3畫酮；5國(3-羥基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(3-羥基-7-三氟甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-3-酮；5國(3-羥基畫7-異丙基-5，6，7，8-四氫萘-2誦基)國l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3國酮；5-(7-乙基-3-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(7，7-二乙基-3-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷畫3-酮；5-(3-羥基-7，7-二丙基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷誦3-酮；5-(6'-羥基-3'，4'-二氫-l'H-螺[環(huán)戊烷-l,2'-萘l-7'-基)l，2，5-噻二唑烷-3-酮l，l-二氧化物；5-((S)-7-乙基-3-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噢二唑烷-2-基)-1，2，3，4-四氫萘陽2畫基-2，2-二甲基戊酸曱酯；5-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2,5-瘞二唑烷-2-基)-1,2，3，4-四氫萘-2誦基-2,2-二甲基戊酸；5-(6-羥基-2-曱基-2，3-二氫苯并[b噻吩-5-基)-l,l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(6-羥基茚滿-5-基)-l，l-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(6-羥基-2，2-二曱基茚滿-5-基)-l,l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮；5-(6-羥基-2-甲基茚滿-5-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；苯曱酸6，6-二甲基-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基酯；苯甲酸(8)-6-乙基-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基酯；苯甲酸6-乙基-3-(1，1,4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基酯；苯甲酸6，6-二乙基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-5，6,7，8-四氫萘-2-基酯；苯曱酸2，2-二甲基-6-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-茚滿-5-基酯；5-(3-烯丙基氧基-6-羥基苯并d異噁唑-5-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-羥基-6-(l，l，4-三氧代-l，2,5-噻二唑烷-2-基)-lH-吲咮-2-甲酸乙酯鉀鹽；5-羥基-6-(1，1,4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-111-吲哚-2-甲酸3-甲基-丁酯；5-羥基-6-(l,l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-lH-吲哚-2-甲酸異丁酯；5-羥基-6-(l，l，4-三氧代-l，2,5-噻二唑烷-2-基)-lH-吲咮-2-曱酸；和5-(7-羥基-3-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-6-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷5-[3-羥基-7-((E)-丙烯基)-萘-2-基-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮；5-(3-羥基-7-乙烯基-萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5噻二唑烷-3-酮；4-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，51噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-丁酸曱酯；5畫{3-羥基-7-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-丙基1-萘-2-基}-1，1-二氧代-[1，2，5蓉二唑烷-3-酮；4-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-[l,2,5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-丁酸；5-[3-羥基-7-(3-苯基-丙基)-萘-2-基-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮；3-{3-6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-瘞二唑烷-2-基)-萘-2-基]-苯基}-丙酸。根據(jù)取代基的性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可以具有一個或多個不對稱中心。產(chǎn)生的非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體均嚢括在本發(fā)明中。式(I)化合物可由例如環(huán)化式(II)化合物開始制備，其中Pg是適當(dāng)?shù)腘-保護(hù)基，例如4-曱氧基千基、2，4-二甲氧基千基或2-三甲基硅基乙基，并且Ru是氫，以得到式(III)化合物其中Pg如上文所定義，所述環(huán)化是在堿如三乙胺(TEA)或N-甲基嗎啉(NMM)的存在下在有機(jī)溶劑如四氫呋喃(THF)、N，N-二甲基曱酰胺(DMF)或二氯曱烷(DCM)中用偶聯(lián)試劑例如二異丙基碳二亞胺(DIC)或1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)處理式(II)化合物實(shí)現(xiàn)的。該反應(yīng)可以在添加劑如羥基苯并三唑(HOBt)存在的情況下進(jìn)行。其中Ru是氫的式(II)化合物可以由其中Ru是烷基的式(II)化合物按照本領(lǐng)域眾所周知的方法得到，例如其中Ru為曱基或乙基的式(II)化合物可以用水性的堿(如氬氧化鈉或氫氧化鉀)，在有機(jī)溶劑如四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)中處理，得到其中Ru是氫的式(II)化合物；或其中R12為叔丁基的式(II)化合物可以用酸如鹽酸(HC1)或三氟乙酸(TFA)在有機(jī)溶劑如二氯甲烷或乙酸乙酯(EtOAc)中處理，得到其中Ru是氫的式(n)化合物。其中Ru是烷基如曱基、乙基或叔丁基等的式(II)化合物可以用類似于Ducry等人在HelveticaChimicaActa,1999，82，2432中描述的文獻(xiàn)方法獲得。得到的其中pg如上文所定義的式(III)化合物可以在銅催化劑如醋酸銅(II)和堿如碳酸銫(II)(Cs2C03)或TEA存在下在有機(jī)溶劑如THF、1,4-二氧六環(huán)或DCM中與式(IV)的各種硼酸衍生物偶聯(lián)，45其中Rf、R2，、R3，、R4，和Rs，如同文中定義的RpR2、R3、R4~R5,或IV、R2，、R3，、R4，和Rs，為可分別轉(zhuǎn)化為R2、R3、R4和R5的基團(tuán)，而且R和R，為氫或低級烷基，或R和R，組合為亞烷基，該亞烷基與硼原子和氧原子一起形成5-或6-元環(huán)，形成式(V)化合物其中Pg、W、R2，、R3，、R4，和R5，如同文中定義的Ri、R2、R3、R4和R5，或R、R2，、R3，、R4，和Rs，為可分別轉(zhuǎn)化為R2、R3、R4和R5的基團(tuán)?；蛘撸?III)化合物可以與環(huán)硼氧烷衍生物(與式(IV)硼酸衍生物相應(yīng)的)偶聯(lián)，如Chan等人在四面體快報(bào)(Tet.Lett.)2003,44，3863中所述。式(IV)化合物是已知的，或如果它們是新的，它們可采用本領(lǐng)域眾所周知的方法或者采用文中實(shí)施例中所闡明的方法或其變通方法來制備?；蛘?，其中Rf、R2，、R3，、R4，和R5，如同文中定義的Ri、R2、R3、R4和Rs,或Ri，、R2，、R3，、R4，和Rs，為可分別轉(zhuǎn)化為Ri、R2、R3、R4和Rs的基團(tuán)的式(IV)化合物可以如下制得使其中Pg如文中所定義的式(III)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)，其中Lg為離去基團(tuán)，如卣代物或三氟曱磺酸酯，優(yōu)選氟化物和氯化物，Rf、R2，、R3，、R4，和Rs，如同文中定義的RpR2、R3、R4和R5,或Rf、R2，、R3，、R4，和Rs，為可分別轉(zhuǎn)化為Ri、R2、R3、R4和Rs的基團(tuán)，現(xiàn)，例如式(III)化合物可以首先用堿如Cs2C03或雙(三甲lJi:基)胺鈉、鋰或鉀在惰性溶劑如THF或1，4-二氧六環(huán)中處理，然后與式(VI)化合物在室溫(RT)至110'C內(nèi)反應(yīng)。式(VI)化合物是已知的，或如果它們是新的，它們可釆用本領(lǐng)域眾所周知的方法或者采用文中實(shí)施例中所闡明的方法或其變通方法來制備。其中Pg、R廣、R2，、R3，、R4，和Rs，如同文中定義的R"R2、R3、R4和R5，或Ri，、R2，、R3，、R4，和Rs，為可分別轉(zhuǎn)化為R2、R3、R4和Rs的基團(tuán)的式(V)化合物，可以轉(zhuǎn)化為式(I，)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>(r)這是按照本領(lǐng)域眾所周知的方法通過去掉N-保護(hù)基來實(shí)現(xiàn)的，例如特別當(dāng)Pg為4-曱氧基芐基或2，4-二曱氧基芐基時(shí)，用氫氣在催化劑如鈀炭存在的情況下在極性有機(jī)溶劑如甲醇或乙酸乙酯中處理，或用酸如三氟乙酸在有機(jī)溶劑如二氯甲烷中處理，優(yōu)選在添加劑如叔丁基二甲基硅烷或三乙基硅烷存在下進(jìn)行處理；或特別當(dāng)Pg為三曱基硅基乙基時(shí)，采用氟化物試劑如四-正丁基氟化銨在有機(jī)溶劑如四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)中處理。此外，其中R、R2，、R3，、R4，和Rs，如同文中定義的R2、R3、R4和R5，或Ri，、R2，、R3，、R4，和Rs，為可分別轉(zhuǎn)化為Ri、R2、R3、R4和R5的基團(tuán)的式(I，)化合物可以如下制備使式(VII)化合物47<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中R^如上文所定義，與式(VIII)氨磺酰氯類似物在堿如TEA或NMM存在下、在有機(jī)溶劑(如乙腈(MeCN)、DCM或THF)中縮合，其中Ru為氫或烷氧基羰基如叔丁氧羰基或2-三甲基硅基-乙氧羰基,形成式(IX)化合物其中Ru和Ru如文中所定義，Rf、R2，、R3，、R4，和Rs，如同文中定義的RpR2、R3、R4和Rs,或Rf、R2，、R3，、R4，和Rs，為可分別轉(zhuǎn)4匕為RpR2、R3、R4和Rs的基團(tuán)。其中R13為烷氧基羰基的式(VIII)化合物可以通過使氯磺?；惽杷狨ヅc適當(dāng)?shù)拇荚谟袡C(jī)溶劑如乙腈、DCM或THF中反應(yīng)獲得。式(VII)化合物可以用本領(lǐng)域眾所周知的方法或根據(jù)文中描述的方法或其變通方法來制備，例如在還原胺化的條件下，或按照TohruFukuyama等人在四面體快報(bào)1997，38(33)，5831中描述的方法制備，或者通過使式(X)的胺其中R、R2，、R3，、R4，和Rs，如同文中定義的R"R2、R3、114和115，或Ri，、R2，、R3，、R4，和Rs，為可分別轉(zhuǎn)化為R2、R3、R4和Rs的基團(tuán)，與式(XI)的乙酸酯在堿如TEA或NMM存在下、在惰性溶劑如THF或1，4二氧六環(huán)中反應(yīng)制備，Lg'-CH2-C(0)-0-R12(XI)其中Lg，和Ru如文中所定義。式(X)的胺是已知的，或如果它們是新的，它們可以釆用本領(lǐng)域眾所周知的方法或者采用文中實(shí)施例中所闡明的方法或其變通方法來制備。才艮據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法或者采用文中所述的方法或其變通方法，其中Ru如文中所定義，R、R2，、R3，、R4，和Rs，如同文中定義的RpR2、R3、R4和Rs，或R、R2，、R3，、R4，和Rs，為可分別轉(zhuǎn)化為R2、R3、R4和R5的基團(tuán)，且R13為烷氧基羰基的式(IX)化合物，可以轉(zhuǎn)化為其中R13為氫的式(IX)化合物，例如其中R13為叔丁氧羰基的式(IX)化合物，可以用純的或在外在的有機(jī)溶劑如DCM中的酸如三氟乙酸處理，或其中R13是2-三甲基硅基乙氧羰基的式(IX)化合物，可以用氟化物試劑如四-正丁基氟化銨在有機(jī)溶劑如THF或1，4-二氧六環(huán)中處理，得到其中R13為氫的式(IX)化合物。釆用本領(lǐng)域眾所周知的方法和條件或者采用文中實(shí)施例中所闡明的方法或其變通方法，其中Ru如文中所定義，Rf、R2，、R3，、R4，和Rs，如同文中定義的R!、R2、R3、R4和R5,或Ri，、R2，、R3，、R4，和Rs，為可分別轉(zhuǎn)化為R2、R3、R4和Rs的基團(tuán)，且Ru為氫的式(IX)化合物，可以被環(huán)化形成式(I，)化合物。或者，其中Ru如文中所定義，Ri，、R2，、R3，、R4，和Rs，如同文中定義的Ri、R2、R3、R4和Rs，或Ri，、R2，、R3，、F^，和Rs，為可分別轉(zhuǎn)化為R2、R3、R4和R5的基團(tuán)，且Ru為氫的式(IX)化合物，可以如下獲得首先使式(X)的胺與磺酰胺縮合，縮合是在水溶液中并在堿如碳酸氫鈉(NaHC03)存在下、在較高的溫度下(優(yōu)選在溶劑的沸點(diǎn))進(jìn)行的，得到式(XII)化合物其中Ri，、R2，、R3，、R4，和Rs，如同文中定義的Ri、R2、R3、R4和Rs,或Rf、R2，、R3，、R4，和Rs，為可分別轉(zhuǎn)化為R2、R3、Rj和R5的基團(tuán)。然后通過與式(XI)的乙酸酯在堿如氫化鈉存在下、在惰性溶劑如THF或DMF中反應(yīng)，式(XII)化合物可以轉(zhuǎn)化為其中Ru為氫的式(IX)化合物。在以本文所迷的方式轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的起始化合物和中間體中，所存在的官能團(tuán)如氨基、硫羥基、羧基和羥基基團(tuán)任選被有機(jī)化學(xué)制備中常用的常規(guī)保護(hù)基保護(hù)。被保護(hù)的氨基、硫羥基、氛基和幾基基團(tuán)是可以在溫和條件下轉(zhuǎn)化成游離氨基、疏羥基、羧基和羥基而分子構(gòu)架不被破壞或不發(fā)生其它不需要的副反應(yīng)的那些。引入保護(hù)基的目的是，使保護(hù)官能團(tuán)在用于進(jìn)行所需化學(xué)轉(zhuǎn)化的條件下不與反應(yīng)組分發(fā)生不期望的反應(yīng)。用于特定反應(yīng)的保護(hù)基的需求和選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，其取決于欲被保護(hù)的官能團(tuán)(羥基、氨基等)的性質(zhì)，所述取代基是其一部分的分子的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性，以及反應(yīng)條件。McOmie的"有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基(iV<te"/veG>o/w/"Orgff"icCAe附/s外)"，PlenumPress,倫敦，NY(1973))以及Greene和Wuts的"有機(jī)合成中的保護(hù)基(/V0紐"1VeOv"/w/"5y"幼as/s)"，JohnWileyandSons,Inc.，NY(1999))有描述。上文提及的反應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，分別在存在或不存在稀釋劑(優(yōu)選對反應(yīng)試劑是惰性的并為其溶劑)、催化劑、縮合劑或其它試劑、和/或惰性氛圍，在低溫、室溫(RT)或升高的溫度(優(yōu)選在所用溶劑的沸點(diǎn)或者接近于所述沸點(diǎn))下，并在大氣壓或超大氣壓下進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑、催化劑和反應(yīng)條件在下文的說明性實(shí)施例中給出。本發(fā)明還包括本發(fā)明方法的任何變通方法，其中采用在其任一階段可50獲得的中間產(chǎn)物作為原料并進(jìn)行剩余步驟，或者其中起始原料在反應(yīng)條件下原位形成，或者其中反應(yīng)組分以它們的鹽或者旋光純的對映體形式使用。本發(fā)明的化合物和中間體還可以按照本身通常已知的方法相互轉(zhuǎn)化。本發(fā)明還涉及任何新的原料、中間體及它們的制備方法。根據(jù)原料和方法的選擇，新化合物可以是可能的異構(gòu)體之一或者是其混合物的形式，例如基本上純的幾何(順式或反式)異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體(對映體)、外消旋物或它們的混合物。上述可能的異構(gòu)體或其混合物落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。根據(jù)其構(gòu)成的物理化學(xué)性質(zhì)的差異，任何所得的異構(gòu)體混合物可以分離成純的幾何或旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋物，例如通過色鐠法和/或分步結(jié)晶來分離。任何所得的終產(chǎn)物或中間物的外消旋物，可通過已知方法拆分為旋光對映體，例如通過分離它們的非對映異構(gòu)的鹽(釆用具有旋光活性的酸或堿獲得)并釋放出具有旋光活性的酸性或堿性化合物來拆分。因此羧酸中間體可以拆分成它們的光學(xué)異構(gòu)體，例如通過分步結(jié)晶其D-或L-(a-曱基芐胺、辛可尼丁、辛可寧、奎寧、奎尼丁、麻黃堿、去氫樅胺、馬錢子堿、士的寧)-鹽進(jìn)行拆分。外消旋的產(chǎn)物還可通過手性色譜法如采用手性吸附劑的高壓液相色i普法(HPLC)來拆分。最后，本發(fā)明的化合物以游離形式或其鹽形式(如果存在成鹽基團(tuán)的話，包括其季銨鹽)或者以其前藥衍生物形式獲得。具體而言，1,l-二氧代-l，2,5-噻二唑基-3-酮片段中的NH基團(tuán)，可以用藥學(xué)可接受的堿轉(zhuǎn)化成鹽。鹽可以用常規(guī)的方法形成，在醚或醇溶劑如低級烷醇存在的情況下是有利的。鹽可以從在后者的溶液中用醚如乙醚沉淀出來。所得的鹽可通過用酸處理轉(zhuǎn)化為游離化合物。這些或其它鹽也可用于純化所得的化合物。含有堿性基團(tuán)的本發(fā)明化合物可轉(zhuǎn)化為酸加成鹽，尤其是藥學(xué)上可接受的鹽。這些鹽例如可以是與下列酸形成的無機(jī)酸，例如礦物酸，如硫酸、磷酸或氫卣酸；或有機(jī)羧酸，例如(d-4)烷羧酸，其例如是未取代的或被卣素取代的，如乙酸，例如飽和或不飽和的二元羧酸，如草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸，例如羥基羧酸，如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或杼檬酸，例如氨基酸，如門冬氨酸或谷氨酸；或者有機(jī)磺酸，例如(d-4)烷基磺酸(如曱磺酸)或者未取代或取代(例如被卣素取代)的芳基磺酸。優(yōu)選與鹽酸、馬來酸和甲磺酸形成的鹽。任一本發(fā)明化合物的前藥衍生物是所述化合物這樣的衍生物，其在給藥后通過某些化學(xué)或生理過程在體內(nèi)釋放母體化合物，例如前藥在接觸生理pH時(shí)或通過酶作用轉(zhuǎn)化為母體化合物。示例性的前藥衍生物是例如游離羧酸的酯，硫醇、醇或酚的S-?；蚈-酰基衍生物，其中酰基如上文所定義。優(yōu)選是可在生理調(diào)節(jié)下可通過溶劑解轉(zhuǎn)化為母體羧酸的藥學(xué)上可接受的的酯衍生物，例如低級烷基酯、環(huán)烷基酯、低級烯基酯、節(jié)基酯、單-或二-取代的低級烷基酯，例如o-(氨基、單或二低級烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基)-低級烷基酯、a-(低級烷酰氧基、低級烷氧基羰基或二-低級烷基氨基羰基)-低級烷基酯，例如本領(lǐng)域常用的新戊酰氧基甲基酯等。鑒于游離化合物、前藥衍生物和鹽形式的化合物之間的緊密關(guān)系，無論何時(shí)本文提到化合物，也包括前藥衍生物和相應(yīng)的鹽，條件是在該情況下這是可能或適當(dāng)?shù)??；衔?，包括它們的鹽，還可以以其7JC合物的形式獲得或者包含用于它們的結(jié)晶的其它溶劑。如上所述，本發(fā)明的化合物是磷酸酪氨酸磷酸酶的抑制劑，因此，可用于治療由磷酸酪氨酸磷酸酶介導(dǎo)的病癥。因此，式(I)化合物可用于治療胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血壓及大血管和小血管缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的病癥包括血脂異常例如高脂血癥和高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、例如脂肪肉瘤的脂肪細(xì)胞瘤和癌、血脂異常以及以胰島素抵抗為指征的其它疾病。另外，本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥(例如前列腺癌和乳腺癌)、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)退行性和感染性疾病以及與炎癥和免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病。因此，式(I)化合物可用于治療胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、原發(fā)性腎病蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖、所有類型的心力衰竭包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心率失常、心房顫動和心房樸動、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動脈高壓、腎血管性高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化、大血管和小血管缺血性疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心肌梗塞及其后遺癥、缺血/再灌注損傷、有害的血管重構(gòu)包括血管再狹窄，治療其它血管性疾病包括偏頭痛、外周血管性疾病和雷諾氏病、腸易激綜合征、胰腺炎、癌癥(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)退行性疾病(例如阿爾茨海默病、帕金森病)和多谷氨酰胺病例如亨廷頓氏病和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性疾病以及與炎癥和免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病和與肌肉退行有關(guān)的疾病。本發(fā)明還提供了藥物組合物，該藥物組合物僅包含治療有效量的本發(fā)明的藥理活性化合物或者還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的栽體。本發(fā)明的藥物組合物適于對哺乳動物包括人經(jīng)腸內(nèi)(如口服或直腸)、經(jīng)皮和胃腸道外施用來治療由PTPase活性、特別是PTP-1B和TCPTP活性介導(dǎo)的病癥。所述病癥包括如胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血壓及大血管和小血管缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的病癥包括血脂異常例如高脂血癥和高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、例如脂肪肉瘤的脂肪細(xì)胞瘤和癌、血脂異常以及以胰島素抵抗為指征的其它疾病。另外，本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥(例如前列腺癌和乳腺癌)、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)退行性和感染性疾病以及與炎癥和免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病。因此，本發(fā)明的藥理活性化合物可用于制備藥物組合物，所述藥物組合物包含與適于經(jīng)腸內(nèi)或胃腸道外應(yīng)用的賦形劑或載體聯(lián)合或混和的有效量的本發(fā)明的藥理活性化合物。優(yōu)選是包含活性成分以及下述物質(zhì)的片劑和明膠膠嚢a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸釣和/或聚乙二醇；就片劑而言，還含有C)粘合劑，例如硅酸鋁鎂、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話，還含有d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。可注射組合物優(yōu)選是含水等張溶液或混懸液，栓劑可有利地由脂肪乳液或混懸液制備。所述組合物可以被滅菌和/或含有助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，它們還可含有有治療價(jià)值的其它物質(zhì)。所述組合物分別按照常規(guī)的混合、制?；虬路椒ㄖ苽?，含有約0.1-75%、優(yōu)選約1-50%活性成分。適于經(jīng)皮施用的制劑包含治療有效量的本發(fā)明化合物和載體。有利的載體包括可吸收的藥學(xué)上可接受的溶劑以有助于穿過宿主皮膚。特征性的是，經(jīng)皮裝置是綁帶劑(bandage)形式，其包含背襯膜、含有化合物和任選的載體的儲庫、任選的控速屏障(以使化合物以受控和預(yù)定的速率在延長時(shí)間內(nèi)傳送至宿主皮膚)以及將裝置固定在皮膚上的手段。因此，本發(fā)明提供了如上所述的藥物組合物，其用于治療由PTPases活性介導(dǎo)的病癥，優(yōu)選胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血壓及大血管和小血管缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的病癥包括血脂異常例如高脂血癥和高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、例如脂肪肉瘤的脂肪細(xì)胞瘤和癌、血脂異常以及以胰島素抵抗為指征的其它疾病。另外，本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥(例如前列腺癌和乳腺癌)、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)退行性和感染性疾病以及與炎癥和免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病。因此，本發(fā)明提供了如上所述的藥物組合物，其用于治療由PTPases介導(dǎo)的病癥，優(yōu)選胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病腎病、腎小球腎炎、腎小^化、原發(fā)性腎病蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖、所有類型的心力衰竭包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心率失常、心房顫動和心房樸動、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動脈高壓、腎血管性高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化、大血管54和小血管缺血性疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心皿塞及其后遺癥、缺血/再灌注損傷、有害的血管重構(gòu)包括血管再狹窄，治療其它血管性疾病包括偏頭痛、外周血管性疾病和雷諾氏病、腸易激綜合征、胰腺炎、癌癥(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)退行性疾病(例如阿爾茨海默病、帕金森病)和多谷氨酰胺病例如亨廷頓氏病和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性疾病以及與炎癥和免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病和與肌肉退行有關(guān)的疾病。藥物組合物可以僅包含治療有效量的如上定義的本發(fā)明化合物或者還包含其它治療物質(zhì)，例如各自為治療有效劑量的本領(lǐng)域所報(bào)道的那些。所述治療物質(zhì)包括a)抗糖尿病劑，例如胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌劑，例如磺酰脲類，例如格列吡溱、格列本脲和亞莫利阿瑪爾；促胰島素磺酰脲受體配體，例如氯茴苯酸類(meglitinides)，例如那格列奈和瑞格列奈；噻唑烷酮衍生物，例如格列酮類，如吡格列酮和羅格列酮；葡糖激酶活化劑；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445;RXR配體，例如GW-0791和AGN-194204;鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，例如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAYR3401;雙胍類，例如甲福明；a-糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(高血糖素樣肽-l)、GLP-1類似物(例如Exendin-4)和GLP-1模擬物；PPARs(過氧化物酶體增殖物激活受體)調(diào)節(jié)劑，例如非格列酮型PPARY激動劑，如N-(2-苯曱?；交?-L-酪氨酸類似物，例如GI-262570和JTT501;DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，例如LAF237、MK-0431、saxagliptin和GSK23A;SCD-1(硬脂酰輔酶A去飽和酶l)抑制劑；DGAT1和DGAT2(二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶1和2)抑制劑；ACC2(乙酰輔酶A羧化酶2)抑制劑和AGE(糖基化終產(chǎn)物)斷裂劑；b)抗血脂異常劑，例如3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和利伐他汀(rivastatin);HDL升高化合物，例如膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑，例如JTT705;載脂蛋白Al類似物和模擬物；角篁烯合成酶抑制劑；FXR(法呢醇X受體)和LXR(肝X受體)配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林；c)抗肥胖劑，例如芬特明、來普汀、溴隱亭、右旋安非他明、安非他明、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奧利司他、右芬氟拉明、馬吲咮、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、節(jié)非他明、苯丙醇胺、依考匹泮、麻黃堿和偽麻黃堿；膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑，例如ZETIA頃和KT6-971;以及大麻素受體拮抗劑，例如利莫那班；和d)抗高血壓劑，例如髓袢利尿劑，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利(perinodopril)、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑，例如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑，例如地替吉侖、占吉侖、特拉吉侖、阿利吉侖、RO66-1132和RO-66-1168;|3-腎上腺素能受體阻滯劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；正性肌力藥，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；鈣通道阻滯劑，例如氨氯地平、爺普地爾、地爾硫革、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛甾酮受體拮抗劑，例如依普利酮；和醛甾酮合成酶抑制劑，例如阿那曲唑(anastrazole)和法倔峻(fadrazole);其它具體的抗糖尿病化合物由PatelMona在jEx:/wt/"varigZ)r"w，2003，12(4)，623-633，圖1-7中述及，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。本發(fā)明的化合物可與其它活性成分同時(shí)、之前或之后以相同或不同給藥途徑分別給藥或者在同一藥物制劑中給藥。通過代碼、通用名或商品名識別的治療物質(zhì)的結(jié)構(gòu)可從標(biāo)準(zhǔn)概述"默克索引(TheMerckIndex)"的現(xiàn)行版本中或從數(shù)據(jù)庫如PatentsInternational(如IMSWorldPublications)中獲得。將它們的相關(guān)內(nèi)容引入本文作為參考。因此，本發(fā)明提供了藥物組合物，其含有治療有效量的本發(fā)明化合物以及治療有效量的其它治療物質(zhì)，所述其它治療物質(zhì)優(yōu)選選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑，最優(yōu)選選自上述的抗糖尿病劑或抗肥胖劑。本發(fā)明還涉及用作藥物的上述藥物組合物。本發(fā)明還涉及上述藥物組合物或組合在制備用于治療由PTPase活性、尤其是PTP-1B和TCPTP活性介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。所述病癥包括如胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血壓及大血管和小血管缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的病癥包括血脂異常例如高脂血癥和高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、例如脂肪肉瘤的脂肪細(xì)胞瘤和癌、血脂異常以及以胰島素抵抗為指征的其它疾病。另外，本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥(例如前列腺癌和乳腺癌)、骨質(zhì)疏;f^癥、神經(jīng)退行性和感染性疾病以及與炎癥和免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病。所述病癥還包括胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、原發(fā)性腎病蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖、所有類型的心力衰竭包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心率失常、心房顫動和心房樸動、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動脈高壓、腎血管性高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化、大血管和小血管缺血性疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心肌梗塞及其后遺癥、缺血/再灌注損傷、有害的血管重構(gòu)包括血管再狹窄，治療其它血管性疾病包括偏頭痛、外周血管性疾病和雷諾氏病、腸易激綜合征、胰腺炎、癌癥(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)退行性疾病(例如阿爾茨海默病、帕金森病)和多谷氨酰胺病例如亨廷頓氏病和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性疾病以及與炎癥和免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病和與肌肉退行有關(guān)的疾病。因此，本發(fā)明還涉及用作藥物的式(I)化合物；式(I)化合物在制備用于治療由PTPase活性、特別是PTP-1B和TCPTP活性介導(dǎo)的病癥的藥物組合物中的用途；以及在由PTPase活性、特別是PTP-1B和TCPTP活性介導(dǎo)的病癥中使用的含有式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。本發(fā)明還提供了治療由PTPase活性、特別是PTP-1B和TCPTP活性介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。對約50-70kg的哺乳動物而言，單位劑量可包括約lmg-1000mg的活性成分，約5mg-500mg是有利地。式I化合物的治療有效劑量取決于溫血動物(哺乳動物)的種屬、體重、年齡和個體狀況、給藥方式以及所涉及的化合物。根據(jù)前述內(nèi)容，本發(fā)明還提供了用于本文所述的任意方法的治療組合，例如藥盒(kit)或成套藥盒(kitofparts),其含有式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于與至少一種含有至少一種其它治療物質(zhì)的藥物組合物并行或依次施用，所述其它治療物質(zhì)優(yōu)選選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑。藥盒可以包含其給藥說明書。類似地，本發(fā)明提供了成套藥盒，其含有(i)本發(fā)明的藥物組合物；和(ii)包含選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑和抗高血壓劑的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，以組分(i)至(ii)的兩個獨(dú)立單位的形式存在。同樣，本發(fā)明提供了如上所述的方法，該方法包括共同如并行或依次給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及第二種藥物，所述第二種藥物為抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖和抗高血壓劑，例如如上文所示的。本發(fā)明的化合物優(yōu)選給藥至有其需要的哺乳動物。本發(fā)明的化合物優(yōu)選用于治療對PTPase活性、特別是PTP-1B和TCPTP活性的調(diào)節(jié)有響應(yīng)的疾病。與PTPase活性、特別是PTP-1B和TCPTP活性相關(guān)的病癥優(yōu)選選自胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、原發(fā)性腎病蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖、所有類型的心力衰竭包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心率失常、心房顫動和心房樸動、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動脈高壓、腎血管性高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化、大血管和小血管缺血性疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心肌梗塞及其后遺癥、缺血/再灌注損傷、有害的血管重構(gòu)包括血管再狹窄，其它血管性疾病包括偏頭痛、外周血管性疾病和雷諾氏病、腸易激綜合征、胰腺炎、癌癥(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨質(zhì)疏術(shù)〉癥、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)退行性疾病(例如阿爾茨海默病、帕金森病)和多谷氨酰胺病例如亨廷頓氏病和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性疾病以及與炎癥和免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病和與肌肉退行有關(guān)的疾病。與PTPase活性、特別是PTP-1B和TCPTP活性相關(guān)的病癥優(yōu)選選自胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血壓及大血管和小血管缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的病癥包括血脂異常例如高脂血癥和高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、例如脂肪肉瘤的脂肪細(xì)胞瘤和癌、血脂異常以及以胰島素抵抗為指征的其它疾病。另外，本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥(例如前列腺癌和乳腺癌)、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)退行性和感染性疾病以及與炎癥和免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病。最后，本發(fā)明提供了方法或用途，其包括將式(I)化合物以及治療有效量的抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑給藥。最終，本發(fā)明提供了方法或用途，其包括將如上所述的藥物組合物形式的式(I)化合物給藥。如說明書和權(quán)利要求書全文所用，術(shù)語"治療"包括所有不同形式或模式的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的治療，具體包括預(yù)防性、治愈性、延緩發(fā)展或緩解性治療。上述性質(zhì)在采用有利的哺乳動物例如小鼠、大鼠、犬、猴或者離體器官、組織或其制備物的體外和體內(nèi)測試中加以證明。所述化合物可以以溶液形式、優(yōu)選水溶液形式體外應(yīng)用，或者例如以混懸液或水溶液經(jīng)腸內(nèi)、胃腸道外、有利地是靜脈內(nèi)實(shí)現(xiàn)體內(nèi)應(yīng)用。體外劑量可以為約10-3至10-11摩爾濃度或在約10_3摩爾至10"o摩爾濃度之間。體內(nèi)治療有效量根據(jù)給藥59途徑為約0.1至500mg/kg或在約1軍500mg/kg、優(yōu)選約5mg/kg至100mg/kg。本發(fā)明化合物的活性可通過下述方法或按照本領(lǐng)域公知的方法(例如PetersG.等人，生物化學(xué)雜志(JournalofBiologicalChemistry),2000，275，18201-09)進(jìn)4亍評估例如，體外PTP-1B抑制劑活性可通過以下方法確定在各種藥物存在下的人PTP-lB(hPTP-lB)的活性可使用96孔微孔板，通過測定磷酸肽底物釋放的無機(jī)磷酸鹽的量來測定。該分析(100iaL)在室溫下、在含有50mMTRIS(pH7.5)、50mMNaCl、3mMDTT的分析緩沖液中進(jìn)行。該分析通常在0.4。/。二甲基亞砜(DMSO)存在下進(jìn)行。但是，對于某些難溶化合物，使用10%的DMSO濃度。典型反應(yīng)通過將0.4皮摩爾hPTP-lB(氨基酸l-411)加入含有分析緩沖液、3納摩爾的合成的磷酸肽底物(GNGDpYMPMSPKS)和所測試化合物的孔中引發(fā)反應(yīng)。10分鐘后，加入180|uL孔雀綠試劑(0.88mM孔雀綠、8.2mM鉬酸銨、INHC1水溶液和0.01%TritonX-100)終止反應(yīng)。15分鐘后，以與孔雀綠試劑#產(chǎn)生的綠色進(jìn)行定量酶反應(yīng)的產(chǎn)物無機(jī)磷酸鹽，這是用MolecularDevices(Simnyvale，CA)SpectraMAXPlus分光光度計(jì)測定A62。完成的。將測試化合物溶于100%DMSO(Sigma，D-8779),并用DMSO稀釋?；钚远x為未被抑制的JiPTP-1Bl4u的活性產(chǎn)生的吸收度減去酸滅活的hPTP-lBwu試管的吸收度得到的凈變化。采用PCR法從人海馬cDNA文庫(Clonetech)克隆得到hPTP-lBp-4up并將其插入pET19-b載體(Novagen)的Ncol限制性酶切位點(diǎn)。用此克隆轉(zhuǎn)化大腸桿菌(E.coli)菌林BL21(DE3)，并作為儲用培養(yǎng)物于-80X:貯存在20%甘油中。對于酶的生產(chǎn)而言，將儲用培養(yǎng)物接種至Lb/Amp，并在37。C生長。在培養(yǎng)物達(dá)到OD6G。=0.6后，加入1mMIPTG誘導(dǎo)PTP-1B表達(dá)。4小時(shí)后，離心收集細(xì)菌團(tuán)塊(pellet)。將細(xì)胞重懸于70mL裂解緩沖液(50mMTris、100mMNaCl、5mMDTT、0.1%TritonX國100,pH7.6)中，在冰上孵育30分鐘，然后進(jìn)行聲處理(最大功率，4xl0秒短促沖擊)。將裂解產(chǎn)物在IOO，OOOxg離心60分鐘，并將上清液在POROS20SP陽離子交換柱中，然后在Source30Q(Pharmacia)陰離子交換柱中，用線性的NaCl梯度洗脫液,進(jìn)行緩沖液交換和純化。合并得到的酶，調(diào)整濃度至1mg/mL，于-80'C冷凍保存?；蛘?，在各種藥物存在下的人PTP-1B活性的評價(jià)可通過測定已知竟?fàn)幮缘孜锏乃猱a(chǎn)物而測定。例如，底物磷酸對硝基苯酯(pNPP)的裂解可釋放黃色的對硝基苯酚(pNP)，可用分光光度計(jì)實(shí)時(shí)監(jiān)測此化合物。同樣，熒光底物6，8-二氟-4-甲基傘型基(umbelliferyl)磷酸銨鹽(DiFMUP)的水解可釋放具有熒光的DiFMU，此化合物可輕易地用熒光讀數(shù)儀連續(xù)監(jiān)測(參見分析生物化學(xué)(Anal.Biochem.)273，41，1999;分析生物化學(xué)338，32，2005):pNPP分析在室溫下，將化合物與1nM人重組PTP-1B^29^或PTP-lBw22，在緩沖液(50mMHepes，pH7.0、50mMKC1、1mMEDTA、3mMDTT、0.05%NP-40)中孵育5分鐘。加入pNPP(終濃度為2mM)引發(fā)反應(yīng)，在室溫下反應(yīng)120分鐘。用5NNaOH淬滅反應(yīng)。用任一種標(biāo)準(zhǔn)的384孔平板讀數(shù)儀在405nm測定吸收度。DiFMUP分析在室溫下，將化合物與1nM人重組PTP-1BL2訴或PTP-1B[W22在緩沖液(50mMHepes，pH7.0、50mMKC1、1mMEDTA、3mMDTT、0.05%NP-40(或0.001%BSA))中孵育5分鐘。加入DiFMUP(終濃度為6pM)引發(fā)反應(yīng)，并在355nm激發(fā)波長和460nm發(fā)射波長下，在熒光板分析儀中動態(tài)反應(yīng)。用15分鐘內(nèi)的反應(yīng)速率計(jì)算抑制活性。在含有用pET19b載體(Novagen)構(gòu)建的質(zhì)粒的大腸桿菌BL21(DE3)中表達(dá)PTP-1B…298。采用"一旦需要(OnDemand)"補(bǔ)料分批策略，在基本培養(yǎng)基中培養(yǎng)細(xì)菌。通常，在補(bǔ)料分批策略模式中，從5.5升發(fā)酵開始，然后在37。C無人看管的情況下過夜生長。光密度在20-24OD綱之間，在30'C用終濃度0.5mM的IPTG誘導(dǎo)培養(yǎng)物。8小時(shí)后收集菌體細(xì)胞，得到200-350gm(濕重)。將冷凍細(xì)胞為團(tuán)塊，并保存在-80'C待用。除非特別^兌明，否則所有步驟都是在4'C進(jìn)行的。細(xì)胞(約15g)在37'C快速融化，重懸于含有50mMTris-HCl、150mMNaCl、5mMDTT、pH8.0的含有1片完全(不含EDTA)蛋白酶混合物(proteasecocktail)(BoehringerMannheim)、100PMSF和100ng/mLDNaseI的50mL裂解緩沖液中。用Virsonic60(Virtus)對細(xì)胞進(jìn)行超聲處理裂解(最大功率，4x10秒短促沖擊)。35,000xg離心收集團(tuán)塊，用Polytron勻漿器將其重懸于25mL裂解緩沖液中，并按上述方法收集。將兩份上清液合并，并在100,000xg離心30分鐘?？扇苄缘牧呀猱a(chǎn)物可在此階段保存在-80t:下或用于進(jìn)一步純化。用10kDMWCO膜透析過濾，用于對蛋白進(jìn)行緩沖液交換，在進(jìn)行陽離子交換色鐠法前降低NaCl濃度。透析過濾緩沖液含50mMMES、75mMNaCl、5mMDTT，pH6.5。然后將可溶性上清液上載至用陽離子交換緩沖液(50mMMES和75mMNaCl，pH6.5)以20mL/分鐘速率平衡的POROS20SP(lxl0cm)柱上。除了將流速降為10ml/分鐘外，用相似的方式處理一分析柱(4.6xl00mm)。用線性鹽梯度(75-500mMNaCl，25倍柱體積)將蛋白質(zhì)從柱上洗脫。根據(jù)SDS-PAGE分析對含有PTP-1B["98!的流分進(jìn)行了鑒定和收集。用丙烯葡聚糖凝膠(Sephacryl)S-100HR(Pharmacia)進(jìn)行最后的純化。用50mMHEPES、100mMNaCl、3mMDTT，pH7.5平衡柱子(2.6x35cm)，并以2mL/分鐘的流速運(yùn)行。將最后得到的蛋白合并，并用帶有MWCO10,000的Ultrafree-15濃縮儀(Millipore)濃縮至約5mg/mL。濃縮后的蛋白保存于-80'C待用。酶活性位點(diǎn)的竟?fàn)幮越Y(jié)合可通過下述方法測定通過對凈皮加化合物(l-2mM)存在或不存在的250jiL0.15mMPTP-1Bm98的^-"NHSQC鐠測定配體結(jié)合。通過觀察一旦將化合物加入到1SN標(biāo)記的蛋白中時(shí)，二維HSQC譜中"N-或iH-酰胺化學(xué)位移的改變確定結(jié)合。由于"N鐠編輯，不能觀察到配體的信號，只有蛋白信號。因此，可在高化合物濃度下檢測結(jié)合。認(rèn)為導(dǎo)致化學(xué)位移改變的模式與已知活性位點(diǎn)的結(jié)合劑觀察到的改變相似的化合物是陽性的。所有蛋白都在含有用pET19b載體(Novagen)構(gòu)建的質(zhì)粒的大腸桿菌BL21(DE3)中表達(dá)。細(xì)菌在含有1SN標(biāo)記的氯化銨的基本培養(yǎng)基中生長均產(chǎn)生"N標(biāo)記的PTP-1Bkj9s。所有的純化步驟都在4'C進(jìn)行。將細(xì)胞(約15g)在37。C快速融化，并重懸于含有50mMTris-HCl、150mMNaCl、5mMDTT、pH8.0的含有1片完全(不含EDTA)的蛋白酶混合物(BoehringerMannheim)、100PMSF和100pg/mLDNaseI的50mL裂解緩沖液中。通過超聲處理裂解細(xì)胞，在35,000xg下收集團(tuán)塊，用Polytron勻漿器重懸于25mL裂解緩沖液中，然后用上述方法收集。合并兩份上清液，在100,000xg離心30分鐘。用10kDMWCO膜進(jìn)行透析過濾，用于對蛋白進(jìn)行緩沖液交換，并在進(jìn)行陽離子交換色語法前降低NaCl濃度。透析過濾緩沖液含有50mMMES、75mMNaCl、5mMDTT，pH6.5。然后將可溶性上清液上載至用陽離子交換緩沖液(50mMMES和75mMNaCl，pH6.5)以20mL/分鐘速率平衡的POROS20SP(lx10cm)柱上。用線性鹽梯度(75-500mMNaCl，25倍柱體積)將蛋白質(zhì)從柱上洗脫。才艮據(jù)SDS-PAGE分析對含有PTP-lBn.298的流分進(jìn)行鑒定并收集。用POROS20HQ柱(lxlOcm)通過陰離子交換色鐠法進(jìn)一步純化PTP-1B^98。陽離子交換色譜法所得的合并液進(jìn)行濃縮，然后在含有75mMNaCl和5mMDTT的50mMTris-HCl,pH7.5中進(jìn)行緩沖液交換。以20mL/分鐘速率將蛋白上載至柱上，用線性NaCl梯度(75-500mMNaCl,25倍柱體積)洗脫。用丙烯葡聚糖凝膠S國IOOHR(Pharmacia)(50mMHEPES、100mMNaC1、3mMDTT,pH7.5)進(jìn)行最后的純化。NMR樣品均由在含有NaC1(50mM)、DL-1,4-二硫蘇糖醇-d1()(5mM)和疊氮鈉(0.02%)的10%D2O/%%H2OBis國Tris-dw緩沖液(50mM，pH-6.5)中的"N-標(biāo)記的PTP-1Bl298(0.15mM)和抑制劑(l-2mM)組成。iH陽"NHSQCNMR鐠在20。C下、用BrukerDRX500或DMX600NMR波i昝儀記錄。在所有NMR實(shí)驗(yàn)中都使用了脈沖梯度場以抑制溶劑信號。在間接檢測的尺度中用States-TPPI法完成了積分檢測。用Bruker軟件處理數(shù)據(jù)，并用NMRCompass軟件(MSI)在SiliconGraphics電腦上進(jìn)行分析。體內(nèi)葡萄糖和胰島素降低的活性可用下述方法評價(jià)將11周齡的成年雄性C58BLob/ob小鼠(JacksonLab，BarHarbor,ME)按每籠6只飼養(yǎng)在光照循環(huán)可逆的房間(光照從晚上6:00至早上6:63OO)中，并使隨意取得普瑞納(Purina)嚙齒動物飼料和水。在第1日，早上8:00采集尾血樣品，測定血漿葡萄糖水平。將動物隨機(jī)分配至對照組和化合物組。各組血漿葡萄糖的平均值是匹配的。然后口服給予動物溶媒(0.5%羧甲基纖維素和0.2%吐溫80)或溶于溶媒中的化合物(30mg/kg)。小鼠每日給藥，共計(jì)3天。在第4日，采集基礎(chǔ)血樣。用YSI2700雙通道生化分析4義(YellowSpringsInstrumentCo.，YellowSprings,OH)分沖斤血漿樣品的葡萄糖濃度，用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)測定法分析胰島素濃度。下述實(shí)施例旨在舉例說明本發(fā)明，而不能被看作對本發(fā)明的限制。所給溫度為攝氏度(匸)。除非另有說明，所有蒸發(fā)在減壓下、優(yōu)選約15mmHg至100mmHg(=20-133mbar)下進(jìn)行。終產(chǎn)物、中間體和原料的結(jié)構(gòu)通過標(biāo)準(zhǔn)分析方法確定，如通過微量分析、熔點(diǎn)(mp)和光譜性質(zhì)(如MS、IR和NMR)確定。一般而言，所用縮寫是本領(lǐng)域常用的那些。方法A:4.6mmx5cmC-8反相柱，3jim粒徑，在50。C，流速為4mL/分鐘，用10-90。/。MeCN/水(5mM碳酸氫銨)梯度運(yùn)行2分鐘。DAD-UV檢測，220-600nm。方法B:4.6mmx5cmC18反相柱，3.5jim粒徑，在室溫下，流速為1mL/分鐘，用5-95%MeCN/水(5mM甲酸銨)梯度運(yùn)行3分鐘，然后用95%MeCN/水(5mM甲酸銨)等度洗脫2分鐘。DAD-UV分析，190-400nm。實(shí)施例15-(3，6-二羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l,2,5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽oA.3-溴萘-2，7-二酚向1，3-二溴萘-2，7-二酚(48.76g，153.34mmol)(參見Helv.ChimActa，78,1037-1066頁，1995)的AcOH/HCl混懸液中分批加入錫(17.48g，147.21mmol)。將混合物在室溫下劇烈攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液變成糊狀，再攪拌4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)物再次變得可以流動。繼續(xù)攪拌過夜。將混合物倒入水(lL)中，用EtOAc萃取。有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得到粘稠的淺褐色固體。用DCM研磨該固體，并過濾，得到3-溴萘-2，7-二酚，為柏散的淺褐色固體。B.3，6-雙-芐氧基-2-渙萘將3-溴萘-2，7-二酚(1.40g,5.88mmol)溶解于20mLDMF中。加入碳酸鉀(2.44g，17.6mmol)，將混合物加熱至60。C。加入溴化千(2.10mL，17.64mmol)，繼續(xù)加熱5小時(shí)，此后將反應(yīng)物倒入水中，用MTBE萃取。將合并的有機(jī)層干燥并蒸發(fā)，得到褐色的3，6-雙-千氧基-2-溴萘固體，其純度足以進(jìn)行下一步反應(yīng)。C.二苯亞甲基-(3，6-雙-芐氧基萘-2-基)-胺在氮?dú)鈿夥障拢瑢?，6-雙-爺氧基-2-溴萘(2.47g，5.89mmo1)、二苯甲西同亞胺(1.19mL，7.07)、Pd2(dba)3(0.013g，0.015mmol)、BINAP(0.027g，0.044mmol)和甲醇鈉(0.445g，8.25mmol)加入千燥燒瓶中。在環(huán)境溫度下加入10mL曱苯，然后將反應(yīng)物加熱至110°C，反應(yīng)15小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)，得到褐色的油狀物，將其經(jīng)過硅膠柱層析，用100:l至20:1的己烷/MTBE梯度洗脫，得到二苯亞甲基-(3，6-雙-芐氧基萘-2-基)-胺。D.3，6-雙-千氧基萘-2-基-胺將二苯亞甲基-(3，6-雙-千氧基萘-2-基)-胺(0.628g,1.208mmol)溶于15mLTHF中。加入1N鹽酸(15mL)溶液，攪拌30分鐘。用1N氬氧化鈉將粗的反應(yīng)混合物堿化至pH14，然后用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥并蒸發(fā)，得到橙色的油狀物。將油狀物經(jīng)過硅膠純化，先用9:1的己烷/EtOAc洗脫，然后用1:1的己烷/EtOAc洗脫，得到3，6-雙-節(jié)氧基萘-2-基-胺。E.(3，6-雙-節(jié)氧基萘-2-基-氨基)-乙酸乙酯將3，6-雙-節(jié)氧基萘-2誦基-胺(0.332g，0.934mmol)溶于DMF(5mL)中。加入溴乙酸乙酯(0.114mL，1.03mmol)和碳酸鉀(0.194g，1.40mmol)。將反應(yīng)物加熱至60C加熱3小時(shí)，然后倒入1NHC1中，并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，千燥并蒸發(fā)，得到紅色泡沫狀物，將其用硅膠純化，用8:1己烷/MTBE洗脫，得到黃色的(3，6-雙-千氧基萘畫2-基畫城)國乙酸乙酯固體。F.(3，6誦雙誦節(jié)氧基萘-2-基)-N畫(叔丁氧羰基氨磺?；?國乙酸乙酯將氯磺酰異氰酸酯(0.084mL，0.9681mmol)溶解于7.5mLDCM中，冷卻至0*C。加入叔丁醇(0.51mL，0.9681mmol),將混合物攪拌50分鐘。加入(3，6-雙-千氧基萘-2-基氨基)-乙酸乙酯(0.285g，0.6454mmol)和三乙胺(0.360mL，2.58mmol)。使混合物歷經(jīng)2小時(shí)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，然后在lNHCl和EtOAc之間分配。用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌合并的有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)，得到類白色泡沫狀物。用硅膠色i普法純化該泡沫狀物，用5:1至1:1的己烷/EtOAc梯度洗脫，得到(3，6-雙-爺氧基萘-2誦基)陽N畫(叔丁氧羰基氨磺?；?誦乙酸乙酯。G.(3，6-雙-節(jié)氧基萘畫2-基)-N醫(yī)氨磺酰基國乙酸乙酯向(3，6-雙-節(jié)氧基萘-2-基)-N-(叔丁氧羰基氨磺?；?-乙酸乙酯(0.156g，0.251mmol)的CH2C12(7mL)溶液中加入TFA(2mL)。室溫下將混合物攪拌30分鐘。濃縮混合物，除去CH2Cl2，將TFA與甲苯(4x)共沸。將殘留物在高真空條件下干燥3小時(shí)，得到(3，6-雙-千氧基萘-2-基)-]^-氨磺?；?乙酸乙酯。H.5-(3，6-雙-爺氧基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽向(3,6-雙-節(jié)氧基萘-2-基)-N-氨磺?；?乙酸乙酯(0.131g，0.252mmol)的3mLTHF溶液中加入叔丁醇鉀(0.252mL，0.252mmol)。室溫下將混合物攪拌過夜。通過LC/MS判斷反應(yīng)完全。將混合物濃縮，在高度真空條件下干燥，得到5-(3，6-雙-爺氧基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽。用粗品進(jìn)行下一步反應(yīng)。I.5-(3，6-二羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽向充有N2的5-(3，6-雙-芐氧基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽(0.129g，0.252mmol)的H20(5mL)溶液中加入10%Pd/C(0.10g)。將混合物再次用N2沖洗，然后置于一個大氣壓的H2中。將混合物劇烈攪拌1.5小時(shí)，然后用LC/MS判斷反應(yīng)是否完全。用硅藻土過濾反應(yīng)混合物。用乙醇洗滌濾液，將水層凍干過夜。殘留的固體重新溶解于水中，并重新用硅藻土過濾。將綠色的濾液再次凍干過夜。將殘留物用制備HPLC純化。將所需流份濃縮，溶解于最小量的乙醇中。向該溶液中加入0.5M的碳酸氫鉀溶液，然后加入水。將反應(yīng)混合物攪拌2分鐘，凍干過夜，得到5-(3，6-二羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-蓬二唑烷-3-酮鉀鹽&NMR(DMSO-d6)S9.93(s，1H),9.63(s,1H)，7.79(s，1H)，7.61(d，J=8Hz，1H)，7.01(s,1H)，6.86(m，2H)，4.43(s，2H)。實(shí)施例25-(3，7-二羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽A.3，7-雙-節(jié)氧基萘-2-甲酸節(jié)酯將3，7-二羥基萘-2-甲酸(2.04g，10mmol)、溴化節(jié)(5.98g，35mmol)和碳酸鉀(6.9g，50mmol)在20mLDMF中的混合物于60。C攪拌18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，倒入水中，用EtOAc萃取。將有機(jī)相用水(3x)和飽和NaCl(lx)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。將殘留的固體溶解在最少量的DCM中，通過硅膠墊過濾，并用DCM洗脫產(chǎn)物。減壓除去溶劑，得到3，7-雙-芐氧基萘-2-曱酸芐酯，為黃褐色固體mp=99-102。C。B.3,7-雙-節(jié)氧基萘-2-甲酸向3，7-雙-節(jié)氧基萘-2-曱酸千酯(4.0g，8.4mmol)在75mL乙醇中的混懸液中，加入10mL1.0NNaOH(1.2eq.),將混合物在70。C下攪拌18小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘留的固體溶解在250mL水中。用乙醇洗滌溶液，然后用2N鹽酸酸化7jc相。將得到的沉淀過濾，用水洗滌、干燥，得到3，7-雙-節(jié)氧基萘-2-甲酸，為淺黃色固體mp=163-165'C;(M-H)_=383。C.(3，7-雙-爺氧基萘-2-基)-tJ^甲酸叔丁酯向3，7-雙-千氧基萘-2-甲酸(0.768g，2mmol)在無7K叔丁醇(8mL)和無水甲苯(8mL)中的混懸液中加入三乙胺(0.303g，3mmol)。向得到的溶液中加入DPPA(0.715g，2.6mmol)，于室溫下將混合物攪拌5分鐘，然后在100C攪拌18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后倒入水中。將混合物用EtOAc萃取，然后用飽和的NaCl洗滌有機(jī)相。減壓除去溶劑，通過快速色鐠法純化得到的殘留物，用DCM洗脫，得到(3，7-雙-千氧基萘-2-基)-氨基甲酸，f又丁酯，為白色固體mp=179-182X:。D.3，7-雙-千氧基萘-2-基胺用與實(shí)施例l，步驟G相似的方法使上述胺脫保護(hù)，得到3，7-雙-千氧^^^-2->^^"。E.5-(3，7-二羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽5-(3，7-二羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽的制備按照實(shí)施例l，步驟E-I描述的一般方法進(jìn)行，得到褐色固體mp=220-230。C;(M-H)=293。實(shí)施例35-(7-溴-3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.(3-芐氧基-7-溴萘-2-基)-氨基曱酸叔丁酯類似于實(shí)施例2，步驟A-C，制備(3-節(jié)氧基-7-溴萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯。B.[(3-千氧基-7-溴萘-2-基)-叔丁氧羰基-氨基-乙酸曱酯于0。C向(3-節(jié)氧基-7-溴萘-2-基)-氨基曱酸叔丁酯(38.65g，卯.2mmol)的DMF(300mL)溶液中加入氬化鈉(3.79g，99.3mmol)。向溶液中加入溴乙酸甲酯(l(UmL，108.2mmol)。將混合物攪拌10分鐘，然后用1N鹽酸淬滅反應(yīng)。將溶液用EtOAc萃取，然后用1N鹽酸(3x)和飽和的NaCl洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將殘留物從EtOAc中重結(jié)晶，得到[(3-芐氧基-7-溴萘-2-基)-叔丁氧羰基-氨基卜乙酸曱酯。C.(3-芐氧基-7-溴萘-2-基氨基)-乙酸甲酯(3-節(jié)氧基-7-溴萘-2-基氨基)-乙酸甲酯用類似于實(shí)施例1，步驟G的方法制備。D.5-(3-節(jié)氧基-7-溴萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮5-(3-芐氧基-7-溴萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮用類似于實(shí)施例1，步驟F-H的方法制備。E.5-(7-溴-3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-蓬二唑烷-3曙酮將5-(3-千氧基-7-溴萘-2-基)-1,1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(1.22g，2.75mmol)的二氯乙烷(300mL)溶液冷卻至O'C。向溶液中加入BBr3(1MCH2Cl2溶液，3mL)，將其攪拌10分鐘。將溶液在EtOAc和1N鹽酸之間分配。將有機(jī)層用飽和氯化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。粗品通過HPLC純化，得到5-(7-溴-3-羥萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮NMR(DMSO-d6)310.39(brs，1H)，8.05(d，J=2Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.68(d，J=8.84Hz，1H)，7.49(dd，J=8.59，2.02Hz，1H)，7.26(s，1H),4.49(s，2H).保留時(shí)間=0.92分鐘(方法A),(M-H)-=357。實(shí)施例45-(7-乙基-3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮A.5-(3-節(jié)氧基-7-乙烯基萘-2-基)-l,l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮向含有在4mLDME中的5-(3-芐氧基-7-溴萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-漆二唑烷-3-酮(實(shí)施例3，步驟D)(0.21g，0.46mmol)、乙烯基硼酸二丁酯(0.20mL，0.92mmol)和PS-四(三苯基膦)化鈀(0.36mg，0.046mmol)的微波反應(yīng)瓶中加入Na2C03(2.0M,0.92mL，1.83mmol)。將上述混合物在孩史波69中于110"C攪拌10分鐘，此時(shí)LC/MS表明原料已完全轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物。過濾除去樹脂結(jié)合的鈀，在真空下濃縮濾液，然后用反相BiotageMPLC純化，得到5-(3-節(jié)氧基-7-乙烯基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-瘞二唑烷-3-酮，為淺褐色油狀物。B.5-(7-乙基-3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮除了用氫氧化鈀替換Pd/C之外，用與實(shí)施例l，步驟I相似的方法，制備5-(7-乙基-3-羥基萘-2-基)-l,l-二氧代-l，2，5-瘙二唑烷-3-酮力NMR(MeOD)37.78(s，1H)，7.48(d,J=8.59Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.21(dd，J=8.46，1.64Hz，1H)，7.11(s，1H),4.51(s，2H)，2.67(q，J=7.78Hz，2H)，1.19(t，J=7.58Hz,3H).(M-H)=305。實(shí)施例5以下化合物用適當(dāng)?shù)钠鹗荚虾蛯?shí)施例4中描述的一般方法，采用Pd(PPh3)4或樹脂結(jié)合的PS-四(三苯基膦)化鈀，進(jìn)行制備。對于實(shí)施例5-12而言，用CuCN替代硼酸酯。對于實(shí)施例5-24和5-25而言，用三乙胺替代2MNaC03。對于實(shí)施例5-26，用10%Pd/C替代Pd(OH)2。實(shí)施例化學(xué)名MS(m/z)-保留時(shí)間(分鐘)-方法5-{3-羥基-7-[2-(4-曱氧基苯基)-乙基卜萘-2-基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(M-H)=4111.28A5-25-{3-羥基-7-[2-(4-三氟甲基苯基)-乙基]-萘-2-基}-1，1-二氧代-1，2，5-蓉二唑烷-3-酮(M-H)=4491.44A5-35-{3-羥基-7-[2-(3-甲氧基苯基)-乙基-萘-2-基}-1，1-二氧代-1，2，5-蓉二唑烷-3-酮(M-H)=4491.28A5-45-3-羥基-7-(4-曱基戊基)-萘-2-基]-l，l國二氧代-l，2，5-噢二唑烷-3-酮(M-H)=3611.55A5-5{3-6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)萘-2-基苯基}-乙酸(M畫H)=4110.87A5-65-(3-羥基-7-苯基萘-2-基)-l，1-二氧代-1，2，5-噢二唑烷-3-酮(M畫H)=3531.37A5-73-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基I苯曱酸(M-H)=3970.85A70<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>實(shí)施例6{3-6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1,2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯基}-乙酸乙酯A.{3-[6-千氧基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯基}-乙酸標(biāo)題化合物采用類似于實(shí)施例4，步驟A的方法，利用[3-(4,4，5,5-四甲基-[l,3，2二氧雜戊硼環(huán)-2-基)-苯基-乙酸進(jìn)行制備。B.{3-[6-節(jié)氧基-7-(1，1，4-三氧代-1，2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜苯基}畫乙酸乙酯向{3-[6-千氧基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯基}-乙酸(600mg，1.2mmol)的50mL乙醇溶液中，加入25mL三氟乙酸，將混合物在40。C加熱2小時(shí)。真空除去乙醇和三氟乙酸，用HPLC純化殘留物，得到標(biāo)題化合物。C.{3-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯基}-乙酸乙酯標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例4,步驟B的制備(M-H)_=439。實(shí)施例73-{3-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜苯基}-丙酸乙酯標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例6的方法制備(M-Hy=453。實(shí)施例85-[6-羥基-7-(l,l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-戊酸乙酯oA.5-[6-節(jié)氧基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸乙酯向攪拌的乙基-4-戊烯酸酯(0.25g，1.95mmol)的THF(3mL)溶液中，加入9-BBN(0.5M，2.50mL，1.25mmol)。將其在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將所得的溶液直接加入含有5-(3-節(jié)氧基-7-溴-萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(實(shí)施例3，步驟D)(0.25g,0.56mmol)、PS-四(三苯基膦)化鈀(0.60g，0.17mmol)和Na2C03(2.0M，1.40mL，5.60mmol)的微波瓶中。將得到的反應(yīng)混合物用2mLDME稀釋，并在微波中在110X:加熱15分鐘。對反應(yīng)的LC/MS分析表明反應(yīng)物已完全轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物。通過過濾除去樹脂結(jié)合的鈀，真空濃縮濾液，通過反相BiotageMPLC純化，得到5-[6-千氧基-7-(1，1，4-三氧代-1,2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜戊酸乙酯，為淡褐色固體。B.5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸乙酯5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-戊酸乙酯用類似于實(shí)施例4，步驟B的方法制備&NMR(MeOD)S7.93(s，1H)，7.56(d,J=8.59Hz,1H),7.51(s，1H),7.24(dd，J=8.46，1.64Hz，1H)，7.18(s，1H)，4.46(s，2H)，4.09(q，J=7.07Hz，2H)，2.73(t，J=7.07Hz，2H)，2.34(t，J=7.07Hz，2H)，1.61(m，4H)，1.22(t,J=7.20Hz，3H)。保留時(shí)間=1.31分鐘(方法A);(M-H)=405。實(shí)施例9下列化合物采用適當(dāng)?shù)钠鹗荚虾蛯?shí)施例8，步驟A-B中描述的一般方法制備。對于實(shí)施例9-8和9-10而言，另外使用了實(shí)施例11中描述的水解步驟。<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>實(shí)施例化學(xué)名MS(m/z)-保留時(shí)間(分鐘)-方法基-萘-2-基}-1，1-二氧代-[1，2，5-噻二唑烷-3-酮417A9-84-6-羥基-7-(1，1,4-三氧代-[1,2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-丁酸(MH)=3630.72A9國95國[3-羥基-7-(3-苯基-丙基)-萘-2-基-1，1-二氧代-l，2，51-噻二唑烷-3-酮(MH)=3951.40A9-103_{3-[6-羥基-7-[1，1,4-三氧代-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯基}-丙酸(M-H)=3490.52A實(shí)施例105-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二曱基戊腈A.2，2-二曱基戊-4-烯腈于78X:，向異丁基乙腈(5g，72.4mmol)的THF(25mL)溶液中，緩慢加入LHMDS(1M，94.1mL，94.1mmol)。將其攪拌1小時(shí)后，緩慢加入烯丙基溴(7.35mL，86.8mmol)。將混合物攪拌18小時(shí)。加入Et20萃取，然后用1NHC1洗滌。將Et20層溫和地濃縮，得到標(biāo)題化合物。B.5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二甲基戊腈標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例8,步驟A-B的方法，由2，2-二曱基戊-4-烯腈制備保留時(shí)間4J1分鐘(方法A);(M-H)—=386。實(shí)施例115-[6-羥基-7-(1，1，4氧代-1，2，5-噻.唑烷-2-基)-萘-2-基l-戊酸5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸向5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-戊酸乙酯(實(shí)施例8，0.025g，0.053mmol)的MeOH/H20(3mL)溶液中，加入KOH(0.009g，0.159mmol)。將其于50C攪拌18小時(shí)。LC/MS表明得到目標(biāo)產(chǎn)物，用INHC1酸化反應(yīng)溶液，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgS04干燥，過濾并真空濃縮，得到5-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸，為白色固體力NMR(MeOD)87.88(s，1H)，7.59(d，J=8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.31(dd，J=8.46，1.64Hz，1H)，7.21(s1H)，4.61(s，2H)，2.75(t，J=7.33Hz，2H)，2.32(t,J=7.07Hz，2H)，1.61(m，4H).保留時(shí)間=0.87分鐘(方法A);(M-H)-=377。實(shí)施例125-[3-羥基-7-(5-羥基戊基)-萘-2-基l-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.5-[6-千氧基-7-(l，l，4-三氧代)-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸5-[6-爺氧基-7-(l，l，4-三氧代)-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸用類似于實(shí)施例11的方法，以5-[6-芐氧基-7-(1，1，4-三氧代)-1，2，5-塞二唑烷-2-基)-萘-2-基]-戊酸乙酯(實(shí)施例8，步驟A)為起始原料制備。B.5-[3-芐氧基-7-(5-羥基戊基)-萘-2-基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮向5-[6-節(jié)氧基-7-(l，l，4-三氧代)-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-戊酸(0.014g，0.030mmol)的THF(lmL)溶液中，加入曱硼烷-THF復(fù)合物(1.0M，0.089mL，0.089mmol)。反應(yīng)溶液立即產(chǎn)生氣泡，20分鐘后，LC/MS表明還原完成。用EtOAc和INHC1稀釋溶液。除去水層，用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾、真空濃縮，得到5-3-千氧基-7-(5-羥基戊基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮，為白色固體。C.5-[3-羥基-7-(5-羥基-戊基)-萘-2-基]-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮5-[3-羥基-7-(5-羥基-戊基)-萘-2-基]-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮用類似于實(shí)施例4，步驟B的方法制備1HNMR(MeOD)88.48(s，1H)，7.92(d，J=4Hz，1H)，7.55(dd，J=4Hz，1H)，7.50(brs,1H)，7.23(m，1H)，7.17(m，lH)，4.46(s,2H)，2.69(m，5H)，2.20(m，2H)，1.67(m,4H)。保留時(shí)間=0.82分4中(方法A);(M-H)=363。實(shí)施例132國羥基-6-{2-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1,2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基氧基-乙氧基卜N,N-二甲基苯甲酰胺A.2，6-二曱氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺于0'C，向二曱胺(42mL，84mmol)的THF溶液中，加入2，6-二甲氧基苯甲酰氯(5.58g，27.8mmol)，使其溫?zé)嶂潦覝兀嚢?8小時(shí)。將混合物倒入EtOAc中，用水、1NHC1和鹽水洗滌。除去溶劑并濃縮，得到標(biāo)題化合物，將其用于下一步反應(yīng)。B.2,6-二羥基-N,N-二曱基苯甲酰胺標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例3，步驟E中描述的相同方法制備。C.2-芐氧基-6-羥基-N，N-二甲基苯曱酰胺標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例1,步驟B的方法制備。D.3，7-二羥基萘-2-甲酸曱酯向3，7-二羥基萘-2-甲酸(4.0g，19.6mmol)的MeOH(80mL)溶液中，加入亞硫酰二氯(IOmL，136mmol)，將其在室溫下攪拌48小時(shí)。除去溶劑并純化，得到標(biāo)題化合物。E.7-叔丁氧羰基甲氧基-3-羥基萘-2-甲酸曱酯將3,7-二羥基萘-2-曱酸甲酯(3.32g,15.5mmol)、溴乙酸叔丁酯(2.29mL，15.5mmol)和碳酸鉀(4.28g，31.0mmol)的DMF(20mL)混合物在60。C攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入EtOAc中，用水和鹽水洗滌。然后用MgS04干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物。F.3-芐氧基-7-叔丁氧羰基甲氧基萘-2-甲酸曱酯標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例1，步驟B中的方法制備。G.3-芐氧基-7-羧基曱氧基萘-2-曱酸曱酯于室溫下，將7-叔丁氧羰基曱氧基-3-羥基萘-2-曱酸甲酯(1.35g，3.2mmol)的甲酸(5mL)溶液攪拌2小時(shí)。將混合物倒入水中，過濾并用水洗滌。在空氣中干燥18小時(shí)后，將其溶于EtOAc中，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物。H.3-芐氧基-7-(2-羥基乙氧基)-萘-2-甲酸甲酯標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例12,步驟B的方法制備。I.3-節(jié)氧基-7-[2-(3-芐氧基-2-二曱基氨基甲?；窖趸?-乙氧基1-萘-2-曱酸甲酯將3-芐氧基-7-(2-羥基乙氧基)-萘-2-甲酸甲酯(239mg,0.68mmol)、三苯基膦(445mg，1.70mmol)和DIAD(0.334mL,1.70mmoL)的THF(10mL)混合物于室溫下攪拌15分鐘。然后滴加加入在THF(8mL)中的2-芐氧基-6-羥基-N，N-二曱基苯甲酰胺(460mg，1.70momL)，于室溫下將混合物攪拌18小時(shí)。除去溶劑，純化殘留物，得到標(biāo)題化合物。J.{3-芐氧基-7-2-(3-芐氧基-2-二甲基氨基甲?；窖趸?-乙氧基-1，2-二氫萘-2-基}-氨基曱酸叔丁酯標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例2,步驟B-C的方法制備。K.2-[2-(7-氨基-6-芐氧基-7，8-二氫萘-2-基氧基)-乙氧基卜6-千氧基-]\，]\-二甲基苯甲酰胺標(biāo)題化合物用類似于步驟G的方法制備。L.2-羥基-6-(2-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基氧基-乙氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺除了在步驟G中使用甲酸替代TFA/DCM夕卜，標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例1，步驟E-I的方法制備NMR(S，DMSO-d6):7.90(s，1H)，7.67(d，1H，J=10.1Hz),7.14(m，5H)，7.00(dd，1H，J=8.3，3.7Hz)，6.53(2H，dd，J=28.7，8.3Hz)，4.30(m，4H)，4.20(s，2H)，2.86(s，3H)，2.73(s，3H).(M畫H)=500。實(shí)施例142-羥基-6-{4-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基國丁氧基)-N，N-二曱基苯曱酰胺A.2-芐氧基-6-丁-3-烯基氧基-N，N-二曱基苯甲酰胺除了用4-溴-丁-l-烯替代溴化節(jié)外，標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例1，步驟B的方法，由2-卡氧基-6-羥基-N，N-二甲基苯曱酰胺(實(shí)施例13，步驟C)制備。B.2-節(jié)氧基-6-((E)-4-[6-芐基-7-(l,l,4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-丁-3-烯基氧基)-N，N-二曱基苯曱酰胺向微波瓶中加入5-(3-芐氧基-7-溴萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮(36mg，0.082mmol)、2-節(jié)氧基-6-丁-3-烯基氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺(53mg，0.163mmol)、Pd(OAc)2(5mg，0.021mmol)和2國(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯(6mg，0.021mmol)。用乙腈(2mL)和三乙胺(0.023mL，0.163mmol)稀釋混合物。將其在微波中于100'C下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物過濾，用1NHC1溶液酸化，然后用EtOAc萃取。將有機(jī)層濃縮，直接用于下一步反應(yīng)。C.2-羥基-6-{4-[6-芐基-7-(1，1，4-三氧代-1，2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基1畫丁氧基卜N，N-二曱基苯甲酰胺標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例4，步驟B的方法制備(M-H)-=512。實(shí)施例15以下實(shí)施例用適當(dāng)?shù)钠鹗荚虾蛯?shí)施例14，步驟B-C中描述的一般方法進(jìn)行制備實(shí)施例化學(xué)名MS(m/z)-保留時(shí)間(分鐘)-方法15-15-{3-羥基-7-[3-(2-羥基乙氧基)-丙基-萘-2-基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(MH)=3790.85A15隱25-{3-羥基-7-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基-萘-2-基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(M-H)=4111.02A15-35-3-羥基-7-(5-氧代己基)-萘-2-基H，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮(MH)=3750.81A15-45-{7-3-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-丙基-3-羥基-萘-2-基}-1,1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(M-H)=41315-55-{3-羥基-7-[3-(2-氧代環(huán)己基)-丙基]-萘-2-基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(M-H)=4151.26A15-65畫{3-羥基-7-[4-羥基-4-(四氫呋喃-2-基)-丁基-萘-2-基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二哇烷-3-酮(M-H)=4191,04A15-75-{3-羥基-7-1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-乙基1-萘-2-基}-1，1-二氧代-1,2，5-噻二唑烷-3-酮(M-H)=3880.86A80/z)-保留時(shí)間(分鐘)-方法15-85-[3-羥基-7-(3-苯基丙基)-萘-2-基-1，1-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮(MH)=3951.39A15畫95-[3-羥基-7-(3-五氟苯基丙基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮(M-H)=4851.49A15-105誦{3-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜丙基}節(jié)腈(M-H)=4201.28A15-115-[3-羥基-7-((R)-4-羥基戊基)-萘-2-基卜l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮(M-H)=3630.88A15125-3-羥基-7-(4-羥基戊基)-萘-2-基H，l-二氧代-l，2，5-蓉二唑烷-3-酮(M-H)=36315-135-[3-羥基-7-(4-羥基-3-曱基丁基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-3-酮(MH)=3630.95A15-145-[7-(4-乙基-4-羥基己基)-3-羥基萘-2-基-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮(MH)=4051.18A15-155-[3-羥基-7-(4-羥基庚基)-萘-2-基1-1，1-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮(M-H)=3911.14A15-165-{3-羥基-7-[3-(1-羥基環(huán)己基)-丙基-萘畫2-基}-1,1-1，2，5-噻二唑烷-3畫酮(M-H)=4171.16A15-175畫6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二甲基戊酸(M-H)=4050.96A15-185-{3-羥基-7-[2-((lS，2R)-2-羥基環(huán)戊基)-乙基-萘-2-基}-1,1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(MH)=3891.06A15-195-[6-羥基-7-(l，l,4-三氧代-l，2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊腈(M-H)=3581.03A實(shí)施例165-{3-羥基-7-3-(2-羥基環(huán)己基)-丙基-萘-2-基}-1,1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例45,步驟A的方法，由5-{3-羥基-7-[3-(2-氧代環(huán)己基)-丙基1-萘-2-基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(實(shí)施例15-5)制備保留時(shí)間=1.20分鐘(方法A);(M-H)-=417。實(shí)施例175-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2，2-二曱基戊酸甲酯于0°C，向5-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基1-2，2-二甲基戊酸(實(shí)施例LCE840,63mg，0.13mmol)的甲醇溶液中，加入DIEA(0.032mL,0.13mmol)。攪拌2分鐘后，滴加加入三曱基硅基重氮甲烷(2M,0.07mL)。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，并濃縮，得到標(biāo)題化合物保留時(shí)間=1.28分鐘(方法A);(M-H)-=419。實(shí)施例185-[3-羥基-7-(5，5，5-三氟-4-羥基-4-甲基戊基)-萘-2-基-1，1-二氧代-1，2，5-漆二唑烷-3-酮A.1，1，1-三氟-2-曱基戊-4-烯-2-醇于-78。C，向1，1，1-三氟丙-2-酮(0.5mL，5.36mmol)的10mLTHF溶液中，滴加烯丙基溴化鎂(lOmL，lOmmoI,1.0M在乙醚中)，出現(xiàn)混濁沉淀。將反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，攪拌18小時(shí)。加入飽和的NH4C1溶液，用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH-2。用乙醚萃取混合物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物。B.5-[3-羥基-7-(5，5，5-三氟-4-羥基-4-曱基戊基)-萘-2-基-l，l-二氧代-1，2，5-漆二唑烷-3-酮標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例14，步驟B-C的方法制備(M-H)_=431。實(shí)施例19乙酸4-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2-甲基丁基酯A.乙酸2-曱基-丁-3-烯基酯向丁_3-烯-2-醇(0.16mL，1.6mmol)的p比咬(lmL)溶液中，加入乙酸酐(0.28mL，1.6mmol)，將混合物在50"C加熱18小時(shí)。用乙醚、1N鹽酸溶液洗滌，接著用飽和的硫酸銅、水和鹽水洗滌，除去吡咬。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，濃縮，得到標(biāo)題化合物。B.乙酸4-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2-83甲基丁基酯用與實(shí)施例14，步驟B-C相似的方法制備標(biāo)題化合物保留時(shí)間=1.18分鐘；(M-H)、405。實(shí)施例205-3-羥基-7-(5，5，5-三氟-4-羥基戊基)-萘-2-基H，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.l，l，l-三氟-戊-4-烯-2隱醇向銦粉(2.3g，20mmol)的水混懸液中，加入烯丙l基溴(2.5mL,30mmol),然后加入三氟乙醛乙基半縮醛(1.3mL，10mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，然后用50mL叔丁基甲醚萃取。用水、鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。B.5-[3-羥基-7-(5，5，5-三氟-4-羥基戊基)-萘-2-基H，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例14，步驟B-C的方法制備，保留時(shí)間=1.12分鐘(方法A),(M-H)-=417。實(shí)施例215-[3-羥基-7-(4-羥基-4-曱基戊基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l,2,5-噻二唑烷-3-酮A.2-甲基戊-4-烯-2-醇在氮?dú)鈿夥障?，將丙?0.52mL，7mmol)和溴化鎂乙醚配合物(6.5g，25mmol)稀釋于20mLTHF中。于-25X:，加入烯丙基溴化鎂(IOmL，10mmol，1M),然后將白色混懸液溫?zé)嶂潦覝?，攪?8小時(shí)。加入1N鹽酸直至pH為中性。然后分離水層，用20mL乙醚洗滌兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。B.5-3-羥基-7-(4-羥基-4-甲基戊基)-萘-2-基H，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例14，步驟B-C的方法制備:保留時(shí)間=1.01分鐘(方法A);(M-H)-=377。實(shí)施例225-(7-環(huán)戊基-3-羥基萘-2-基)-l,l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.5-(3-千氧基-7-環(huán)戊-1-烯基-萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮向微波反應(yīng)瓶中加入5-(3-芐氧基-7-溴萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3畫酮(0.100g，0.224mmol)、環(huán)戊烯(0.04mL，0.453mmol)、醋酸把85(0.010g，0.0445mmol)、三乙胺(0.063mL，0.448mmol)和乙腈(2mL)。蓋上瓶子，將其置于微波中于110。C下反應(yīng)15分鐘。用硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用乙腈洗滌。濃縮濾液，殘留物通過BiotageSpl純化，用15-60%乙醇/水洗脫，得到5-(3-千氧基-7-環(huán)戊-l-烯基-萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮(0.0127g):(M-H)-=433。B.5-(7-環(huán)戊基-3-幾基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例4，步驟B的方法制備保留時(shí)間=1.38分鐘(方法A);(M-H)-=345。實(shí)施例235-(7-環(huán)己基-3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮5-(7-環(huán)己基-3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮用實(shí)施例22中所述的方法制備保留時(shí)間=1.35分鐘(方法A);(M-H)-=359。實(shí)施例245-p-羥基-7-(3-曱硫基苯基)-萘-2-基l-l，l-二氧代-l,2,5-噢二唑烷-3-酮A.5-[3-芐氧基-7-(3-曱硫基苯基)-萘-2-基卜1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮例4，步驟A的方法制備。B.5-[3-羥基-7-(3-甲硫基苯基)-萘-2-基H，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例3,步驟E的方法制備保留時(shí)間=1.22分鐘(方法A);(M-H)=399。實(shí)施例255-[3-羥基-7-((E)-4-羥基-4-曱基戊-l-烯基)-萘-2-基H4-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-3-酮標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例14,步驟B的方法，用5-(7-溴-3-羥基萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2,5-噻二唑烷-3-酮(實(shí)施例3，步驟E)替代5-(3_芐氧基_7-溴茶_2-基)-1，1-二氧代-1,2，5-噻二唑烷-3-酮進(jìn)行制備保留時(shí)間=0.94分鐘(方法A);(M-H)-=375。實(shí)施例265畫[6-羥基-7-(1，1,4-三氧代-1,2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜噻吩-2-甲腈標(biāo)題化合物采用類似于實(shí)施例4,步驟A的方法，用5-(7-溴-3-羥基萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-瘞二唑烷-3-酮(實(shí)施例3，步驟E)替代5-(3-芐氧基-7-溴萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮進(jìn)行制備保留時(shí)間=1.08分鐘(方法A);(M-H)-=384實(shí)施例27{3-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1,2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基1-節(jié)基}-氨基甲酸曱酯A,5-[7-(3-氨基甲基苯基)-3-千氧基萘-2-基l-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮5-[7-(3-氨基甲基苯基)-3-節(jié)氧基萘-2-基卜1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮采用實(shí)施例4,步驟A中描述的一般方法，以(3-氨基甲基苯基)硼酸和5-(3-千氧基-7-溴萘-2-基)-l,l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮為起始原料制備(M-H)=472。8.{3-[6-節(jié)氧基-7-(1，1，4-三氧代-1,2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜芐基}-氨基甲酸曱酯于0C，向攪拌的5-[7-(3-絲曱基苯基)-3-芐氧基萘-2-基-l,l-二氧代國1，2，5-噢二唑烷-3-酮(0.046g，0.097mmol)和三乙胺(0.014mL，0.098mmol)的THF(3mL)溶液中，加入氯甲酸甲酯(0.008mL，0.104mmol)。將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后用水淬滅反應(yīng)，并用二氯曱烷(3x25mL)萃取。合并有才幾層并濃縮。將殘留物用BiotageSpl純化，用5-60%乙腈/水洗脫，得到{3-[6-節(jié)氧基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜爺基}-氨基曱酸甲酯(M-H)-=530。C,(3-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-芐基)-氨基曱酸甲酯{3-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-芐基}-氨基甲酸甲酯采用實(shí)施例4，步驟B中描迷的一般方法進(jìn)行制備:保留時(shí)間=0.98分鐘(方法A);(M-H)=440。實(shí)施例28(E)-5-[6-羥基-7-(l,l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-戊-4-烯腈標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例8，步驟A的方法，以戊-4-烯腈和5-(7-溴-3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮(實(shí)施例3，步驟E)為起始原料制備保留時(shí)間=0.91分鐘(方法A);(M-H)-=356。實(shí)施例29(E)畫5誦[6-羥基-7-(l，l,4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例25的方法，采用2-甲基戊-4-烯酸乙酯為進(jìn)行制備(M-H)_=417。實(shí)施例30(E)-5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2-曱基戊標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例11的方法，由(E)-5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-2-甲基戊-4-烯酸乙酯(實(shí)施例29)制備(M-H)=389。實(shí)施例31(E)-5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜戊-4-烯酸A.(E)-5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊-4-烯酸乙酯標(biāo)題化合物釆用類似于實(shí)施例25的方法，用戊-4-烯酸乙酯進(jìn)行制備。B.(￡)-5-6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊訓(xùn)4-烯酸標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例11的方法制備保留時(shí)間=1.35分鐘(方法A);(M-H).=375。實(shí)施例325-[6-羥基-7-(l，l,4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜戊酸異丙酯A.5-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-瘞二唑烷-2-基)-萘-2-基I-戊酸乙酯5-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-戊酸乙酯采用類似于實(shí)施例8，步驟A-B的方法，用戊-4-烯酸為起始原料進(jìn)行制備。B.5-[6-羥基-7-(l，l,4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜戊酸異丙酉旨向攪拌著的5-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸乙酯(0.003g，0.007mmol)的異丙醇(lmL)溶液中，加入t-BuOH(lM的THF溶液，0.044mL)。將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)用1N鹽酸(1.5mL)淬滅，用EtOAc(3xlOmL)萃取。將有機(jī)層干燥并濃縮。使殘留物通過一根反相珪膠短柱，用40%曱醇/水洗脫，得到5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸異丙酯保留時(shí)間=1.17分鐘(方法A);(M-H)=419。實(shí)施例335-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜2-曱基戊酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>標(biāo)題化合物采用類似于實(shí)施例32，步驟B的方法，以5-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜2-甲基戊酸乙酯(實(shí)施例9-4)為起始原料進(jìn)行制備，并且反應(yīng)在溶劑曱醇而不是異丙醇中進(jìn)行保留時(shí)間=1.17分鐘(方法A);(M-H)'=405。實(shí)施例345-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-2-甲基戊酸標(biāo)題化合物采用類似于實(shí)施例11的方法，用5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-1,2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2-甲基戊酸乙酯(實(shí)施例9-4)為起始原料進(jìn)行制備保留時(shí)間=0.80分鐘(方法A);(M-H)-=391。實(shí)施例355-7-(4，5-二羥基-4，5-二曱基己-l-烯基)-3-羥基萘-2-基-l，l-二氧代-1，2，5-塞二唑烷-3-酮A.2-幾基-2-曱基戊-4-烯酸甲酯向攪拌著的2-氧代丙酸曱酯(1.0g，0.903mmo1)、烯丙基溴(1.8mL,21.32mmol)的MeOH/HCl(l:4，10mL)溶液中，加入銦粉(1.12g，9.76mmo1)。將混合物室溫?cái)嚢?天。將混合物用碳酸氫鈉溶液淬滅，用DCM(3x50mL)萃取。有機(jī)層用水(2x50mL)和鹽水洗滌。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮，得到2-羥基-2-曱基戊-4-烯酸曱酯(M+H)+=145。B.2，3-二甲基己-5-烯-2，3-二醇向攪拌著的2-羥基-2-甲基戊-4-烯酸曱酯(1.12g，7.77mmol)的THF(8mL)溶液中，滴加加入MeMgBr(10mL，30mmo1)。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用飽和氯化銨溶液淬滅。然后用乙醚(3x50mL)萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到2，3-二甲基己-5-烯-2，3-二醇。C.5-[7-(4，5-二羥基-4，5-二甲基己-l-烯基)-3-羥基萘-2-基卜l，l-二氧代-1，2，5-蓉二唑烷-3-酮5-[7-(4，5-二羥基-4，5-二甲基己-l-烯基)-3-羥基萘-2-基-l，l-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用類似于實(shí)施例25的方法制備，(M-H)'=419。實(shí)施例365-7-(4，5-二羥基-4,5-二甲基己基)-3-羥基萘-2-基卜l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>標(biāo)題化合物采用類似于實(shí)施例8的方法，用2，3-二曱基-己-5-烯-2，3-二醇為起始原料進(jìn)行制備保留時(shí)間=0.94分鐘(方法A);(M-H)-="1。實(shí)施例37法制備保留時(shí)間=1.37分鐘(方法A);(M誦H)=375。實(shí)施例38苯甲酸6-(3-氰基-3-曱基丙基)-3-(l,l,4-三氧代-l,2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯向4-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜2-甲基丁腈(實(shí)施例9-3,29mg，0.08mmol)的DMF(0.6mL)溶液中，加入4又丁醇鉀(0.097mL，0.097mmo1)，接著加入苯甲酰氯。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢柚钡椒磻?yīng)完全。然后將反應(yīng)混合物用HPLC純化得到標(biāo)題化合物保留時(shí)間=1.23分鐘(方法A);(M+H)+=462。實(shí)施例39下列化合物采用類似于實(shí)施例38的方法，用4-6-羥基-7-(l，l,4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基1-2-曱基丁腈(實(shí)施例9-3)和適當(dāng)?shù)脑噭┻M(jìn)行制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>實(shí)施例402,2-二曱基丙酸6-(3-氰基苯基)-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯標(biāo)題化合物采用類似于實(shí)施例38的方法，用3-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基1-節(jié)腈(實(shí)施例5-13)為起始原料，并用新戊酸酐代替苯甲酰氯進(jìn)行制備(M-H)-=462。實(shí)施例41下列化合物用類似于實(shí)施例38的方法，由適當(dāng)?shù)钠鹗荚线M(jìn)行制備。實(shí)施例化學(xué)名MS(m/z)-保留時(shí)間(分鐘)-方法41-1苯曱酸6-(4-乙氧基羰基丁基)-3-(1，1，4-三氧代-l，2，5-漆二唑烷-2-基)-恭-2-基酯(M畫H)=5091.27A41-2苯甲酸6-(3-甲基丁基)-3-(l，l，4-三氧代-1，2,5-塞二唑烷-2-基)-恭-2-基酯(M國H)=45141-3苯甲酸6-((E)-4-羥基-4-曱基戊-l-烯基)-3-(1，1，4-三氧代-1，2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯(M-H)=4791.1941-4苯曱酸6-曱基-3-(l,l,4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯(M國H)=3951.17實(shí)施例42苯曱酸6-(5-羥基-4，4-二曱基戊基)-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯A.苯甲酸6-溴-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯向5-(7-溴-3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮(3)(0.988g，2.8mmol)的甲醇溶液中，加入KHC03(5.6mL，0.5M)。在OC向該鹽的DMF(25mL)溶液中加入叔丁醇鉀(2.94mL,1M)。將反應(yīng)混合物攪拌1分鐘，然后加入苯甲酰氯(0.357mL，3.08mmo1)，然后將混合物再攪拌1分鐘。加入飽和碳酸氫鈉溶液并用1N鹽酸溶液酸化。將混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，并用-充酸鈉干燥。將有機(jī)層濃縮得到標(biāo)題化合物。B.2，2-二甲基戊-4-烯-1-醇在0X:，向LAH(17.6mL，17.6mmo1，1M)的THF(2mL)溶液中，加入2，2-二甲基-4-戊烯酸(1.61mL，11.7mmo1)。將混合物升至室溫并攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻到0。C，用冰淬滅。將混合物用乙醚萃取。乙醚層用硫酸鈉千燥，濃縮得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。C.苯甲酸6-(5-羥基-4，4-二曱基戊基)-3-(l，l，4-三氧代-l,2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例8，步驟A的方法，由苯曱酸6-溴-3-(1，1，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯和2，2-二甲基戊-4-烯-1-醇進(jìn)行制備保留時(shí)間=1.30分鐘(方法A);(M-H)_=495。實(shí)施例435-[3-羥基-7-(5-羥基-4，4-二甲基戊基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l,2,5-噻二唑烷-3-酮97標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例11的方法，用苯甲酸6-(5-羥基-4，4-二甲基戊基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯為原料，并用1N氫氧化鈉溶液代替氫氧化鉀進(jìn)行制備保留時(shí)間=1.05分鐘(方法A);(M-H)=391。實(shí)施例445-(3-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.l-溴-5，6，7，8-四氫萘-2-酚向5，6，7，8-四氫-2-萘酚(2.50&16.9mmol)的DMF(5mL)溶液中，滴加加入NBS(3.0g,16.9mmo1)。將溶液在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將混合物用水洗滌，并用CH2Cl2萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。粗產(chǎn)物通過Biotage純化，用5-40。/oEtOAc/己烷洗脫，得到l-溴-5，6，7，8-四氫萘-2-酚。B.l-溴3-硝基-5,6,7，8-四氫萘-2-酚根據(jù)藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)46，1962-1979(2003)中描述的方法，標(biāo)題化合物用5,6，7,8-四氫萘-2-酚為原料制備。C.6-節(jié)氧基-5-溴-7-硝基-l，2，3，4-四氫萘6-千氧基-5-溴-7-硝基-l，2，3，4-四氫萘用類似于實(shí)施例1，步驟B的方法制備。D.3-千氧基-4-溴-5，6，7，8-四氫萘-2-基胺向6-千氧基-5-溴-7-硝基-l，2，3，4-四氫萘(0.50g，1.38mmol)的乙l乙醇(3:1，20mL)溶液中，加入鐵粉(0.50g，9.25mmo1)。將混合物在100。C加熱2小時(shí)。將沉淀通過硅藻土過濾。濃縮濾液，用水和CH2Cl2萃取，然后過濾。粗產(chǎn)物通過Biotage純化，用0-20。/。EtOAc/己烷洗脫，得到3-千氧基-4-溴-5，6，7，8-四氫萘-2-基胺(M+H)=333，334。E.5-(3-羥基-5,6，7，8-四氫萘醫(yī)2醫(yī)基)畫l，l-二氧代國l，2，5漏噻二唑烷腸3國酮5-(3-羥基5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l,l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮按照實(shí)施例1，步驟E-I描述的一般方法制備NMR(MeOD)57.18(s，1H)，6.74(s，1H)，4.58(s，2H)，2.79-2.82(m，4H)，1.88-1.91(m，4H)。實(shí)施例455-(3，6-二羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.7-甲氧基-l，2，3，4-四氫萘-2-酚在-20。C,將7-甲氧基-3，4-二氫-lH-萘(5.00g，28.4mmol)的甲醇(5mL)溶液加入到NaBH4(2.8g，74mmol)的曱醇(40mL)溶液中。將混合物在-20x:攪拌io分鐘。加入氯化銨固體，將混合物濃縮，除掉大部分曱醇。將殘留物依次在EtOAc與氯化銨水溶液之間和EtOAc與鹽水之間分配。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮得到7-甲氧基-l，2，3，4-四氫萘-2-酚，為紅色固體。B.乙酸7-甲氧基-l，2，3，4-四氫萘-2-基酯將7-甲氧基-l，2,3，4-四氫萘-2-酚(4.48g，由步驟A得到)溶解在乙酸(15mL)中，冷卻到0。C。加入濃硫酸(10滴)。將混合物在0n攪拌20分鐘，然后10分鐘內(nèi)升至室溫。將混合物在冰冷的1N氫氧化鈉溶液和EtOAc間分配。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到乙酸7-甲氧基-1，2,3，4-四氫萘-2-基酯，為紅色固體iHNMRfCDCWSlOl^J-S.OHAlI^^JUc^J-8.0Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.19(m，1H)，3.77(s，3H)，3.08(dd，J=16.0，8.0Hz,1H)，2.卯誦2.70(m，3H)，2.05(s，3H),2.05-1.88(m,2H)。C.乙酸7-羥基-l，2，3，4-四氫萘-2-基酯在-78。C，將BC13(1M的DCM溶液，56mL)加入到乙酸7-甲氧基-l，2，3，4國四氬萘誦2-基酯(4.94g，22.5mmol)和Bu4NI(10.8g，29.2mmol)的DCM(112mL)混合物中。將混合物在-78C攪拌，然后1小時(shí)內(nèi)升至室溫。將混合物在EtOAc和冰冷的鹽水間分配。有機(jī)層經(jīng)無7jC硫酸鎂干燥，濃縮并層析，得到乙酸7-羥基-l，2，3，4-四氫萘-2-基酯，為黃色油狀物，其一旦靜置在室溫下變?yōu)楣腆w&NMR(CDC13)86.96(d，J=8.0Hz，1H)，6.64(d，J=8.0Hz,1H)，6.55(s，1H)，5.18(m，1H)，5.00(m，1H)，3.05(dd，J=16.0，8.0Hz，1H)，2.90-2.72(m，3H)，2.06(s，3H)，2.06-1.89(m,2H)。D.乙酸7-節(jié)氧基-l，2,3，4-四氫萘-2-基酯標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例1，步驟B的方法制備。E.乙酸7-爺氧基-6-硝基-l，2，3，4-四氫萘-2-基酯在室溫下，向乙酸7-千氧基-l，2，3，4-四氫萘-2-基酯(5.77g，19.5mmo1)的乙酸(30mL)溶液中，加入卯％HNO3(3.0mL，大約64mmol)的乙酸(5mL)溶液、二倍半7jC合硝酸銅(II)(3.71g，19.8mmol)和濃硫酸(3滴)。將混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后在EtOAc和氫氧化鉀水溶液間分配。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮并層析，得到帶有一些雜質(zhì)的乙酸7-芐氧基-6-硝基-1,2，3，4-四氫萘-2-基酯。從DCM-己烷中結(jié)晶得到析出物，將其用乙醚-己烷快速洗滌，得到純的乙酸7-千氧基-6-硝基-l，2，3，4-四氫萘-2-基酯AHNMR(CDC13)87.66(s，1H)，7.48-7.29(m，5H),6.80(s，1H)，5.22-5.15(m，1H)，5.19(s,2H),3.10(dd,J=16.0，8.0Hz，1H)，2.95-2.72(m，3H)，2.05(s，3H)，2.05-1.95(m，2H)。F.乙酸6-氨基-7-節(jié)氧基-l，2，3，4-四氫萘-2-基酯將乙酸7-節(jié)氧基-6-硝基-l，2，3，4-四氫萘-2-基酯(1.01g，2.96mmol)和5%Pt/C(150mg)的EtOAc(20mL)混合物在latm和環(huán)境溫度下氫化18小時(shí)。將混合物通過硅藻土過濾，濃縮濾液得到標(biāo)題化合物，為油狀物，直接用100于下一步。G.5-(3，6-二羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3國酮5-(3，6-二羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮用類似于實(shí)施例l，步驟E到I的方法制備MS(M-H)-=297,(M+NH4)+=316;&NMR(DMSO-d6)38.72(s，1H)，7.06(s，1H)，6.50(s，1H)，4.72(d，J=4.0Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.85(m,1H),2.85-2.42(m，4H)，1.85(m,1H),1.55(m，1H)。實(shí)施例465-(3-羥基-6-曱氧基-5，6,7,8-四氫萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮A.5-(3-爺氧基-6-羥基-5，6，7,8-四氫萘-2-基)-2-節(jié)氧基甲基-l，l-二氧代-1，2，5-噢二唑烷-3-酮將5-(3-爺氧基-6-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮(158mg，0.40mmo1)、實(shí)施例45得到的中間體、氯曱氧基曱基苯(0.068mL，0.49mmol)和碳酸鉀(110mg，0.80mmol)的DMF(4mL)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將混合物在EtOAc和lN鹽酸溶液間分配。有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將殘留物層析純化，得到標(biāo)題化合物，為油狀物(M+NH4)+=526。B.2-芐氧基曱基-5-(3-千氧基-6-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3畫酮將5-(3-節(jié)氧基-6-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-芐氧基甲基-l，l-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(87.611^，0.19mmol)的DCM(3mL)溶液加入到戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑(80mg，0.19mmol)的DCM(lmL)混懸液中。將混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，然后用硅藻土過濾。濾液濃縮并層析純化，得到標(biāo)題化合物，為油狀物NMR(CDC13)82.54(t，J=7Hz，2H)，3.01(t，J=7Hz，2H)，3.55(s，2H)，4.44(s，2H)，4.57(s，2H)，5.03(s，2H)，5.8(s,2H)，6.82(s，1H),7.28-7.36(m，11H);(M+NH4)+=524。C.5-(3-羥基-6-曱氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮將2-節(jié)氧基曱基-5-(3-千氧基-6-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代國l，2，5-遂二唑烷-3-酮(65.7mg，0.130mmol)和10%Pd/C(15mg)的甲醇混合物在室溫和latm條件下氫化18h。將混合物用硅藻土過濾，濃縮并通過RP-HPLC純化得到標(biāo)題化合物，然后加入0.5NKHC03溶液(0.075mL，0.038mmol)使其轉(zhuǎn)化為鉀鹽力NMR(CD3OD)61.74-1.79(m，1H)，2.00-2.06(m，1H)，2.62-2.70(m，2H)，2.75-2.90(m，1H)，2.97-3.01(m，1H)，3.39(s，3H)，3.60-3.68(m，1H)，4.29(s，2H)，6.59(s，1H)，7.12(s，1H);(M-H)=311。實(shí)施例475畫(6-乙氧基-3-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮A.2-千基-5-(3-節(jié)氧基-6-羥基-5,6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5畫瘞二唑烷-3-酮將由實(shí)施例45制備的5-(3-芐氧基-6-羥基-5,6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮(90mg，0.23mmo1)、節(jié)溴(0.033mL，0.28mmol)和碳酸鉀(63mg，0.46mmol)的DMF(2mL)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將混合物在EtOAc和1N鹽酸溶液之間分配。有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將殘留物純化得到標(biāo)題化合物，為油狀物(M+NH4)+=478。B.2-千基-5-(3-節(jié)氧基-6-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2,5國噢二唑烷-3-酮標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例46，步驟B的方法制備。C.5-(6-乙氧基-3-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例46，步驟C的方法，用乙醇而不是曱醇作為溶劑進(jìn)行制備力NMR(CD3OD)S1.16-1.22(m,3H),1.75-1.81(m，1H)，1.98-2.11(m，1H)，2.63-2.71(m，2H)，2.78-2.84(m，lH),2.96-3.02(m，1H)，3.56-3.64(m，2H)，3.72-3.79(m，1H),4.46(s，2H),6.63(s，1H)，7.08(s，1H):(M-H)=325。實(shí)施例485-(3-羥基-7-曱基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮A.6-曱氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-萘-l-酮將6-甲氧基-l-四氫萘酮(5.0g，28.4mmo1)、碘曱烷(20mL，262mmol)和氫化鈉(60%，5.5g，138mmo1，用己烷預(yù)洗兩次)的曱苯溶液在80*€加熱3天。小心地用水將混合物淬滅，并在EtOAc和鹽7JC之間分配。有才幾萃取物用硫酸鎂干燥，濃縮并經(jīng)柱層析純化，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物力匪R(CDC13)51.27(d，J=7Hz，3H)，1.83-1.89(m，1H)，2.10-2.15(m，1H)，2.51-2.60(m,1H)，2.90-3.00(m，2H)，3.85(s，3H)，6.68(s,1H)，6.81(d，J=8.6Hz，1H),8.01(d，J=8.6Hz，1H)。B.6-甲氧基-2-甲基-l，2，3，4-四氫萘-l-醇向冰冷的6-曱氧基-2-曱基-3，4-二氫-2H-萘-l-酮(7.0g，36.8mmol)的甲醇(120mL)溶液中，分批加入NaBBU(2.78g，73.6mmo1)，將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后將反應(yīng)物倒入120mL水中，并用乙醚萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物，不經(jīng)純化直接用于下一步。C.6-曱氧基-2-甲基-l，2，3，4-四氫萘在0'C，向6-甲氧基-2-曱基-l，2，3，4-四氫萘-l-醇(8.24g)和三乙基硅烷(9.2mL，74mmol)的DCM(100mL)溶液中，滴加加入三氟化硼-乙醚(17.6mL,llOmmol)。攪拌10分鐘后，使混合物升至室溫并攪拌30分鐘。加入10%的碳酸鉀溶液，將其用EtOAc萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，然后其不經(jīng)純化直接用于下一步。D.6-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-酚標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例45，步驟C的方法制備。E.l-溴-6-甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-酚標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例44，步驟A的方法制備。F.1-溴-6-甲基-3國硝基-5，6，7,8-四氫萘-2國酚標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例44，步驟B的方法制備。G.6-芐氧基-5-溴-2-甲基-7-硝基-l，2，3，4-四氫萘標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例1，步驟B的方法制備。H.3-芐氧基-4-溴-7-曱基-5，6，7，8-四氫萘-2-基胺標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例45，步驟F的方法制備。I.5畫(3畫羥基畫7-甲基-5，6，7，8-四氫萘畫2-基)-l，l-二氧代國l，2，5-噻二唑烷-3曙酮除在步驟G中用4M的HC1的二氧六環(huán)溶液代替TFA來去除Boc保護(hù)基外，標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1，步驟E-I中所述的一般方法制備NMR(CD3OD)81.04(d，J=7Hz，3H)，1.29-1.39(m,1H),1.70-1.93(m，2H)，2.16-2.31(m，1H)，2.68-2.71(m，3H)，4.43(s，2H)，6.65(s，1H)，7.04(s，1H);(M陽H)=295。實(shí)施例495-(3-羥基-7，7-二曱基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮A.6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-萘-l-酮將6-甲氧基-l-四氫萘酮(5.0g，28.4mmo1)、碘甲烷(20mL，262mmo1)和氫化鈉(60%,5.5g，138mmo1，用己烷預(yù)洗兩次)的曱苯混合物在80"C加熱3天。將混合物小心地用水淬滅，并在EtOAc和鹽水之間分配。有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，濃縮并經(jīng)柱層析純化，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物&NMR(CDC13)81.26(s，6H)，1.96(t，J=7Hz，2H)，2.94(t，J=8Hz，2H)，3.85(s，3H)，6.66(s，1H)，6.82(d，J=8.6Hz,1H),8.01(d，J=8.6Hz，1H)。B.5-(3-羥基-7，7-二曱基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3畫酮標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例48，步驟B-I的方法制備NMR(CD3OD)50.85(s，6H)，1.42(m，2H)，2.31(s，2H)，2.62(t，J=7Hz，2H)，4.35(s,2H)，6.53(s，1H)，6.91(s，1H);(M畫H)-=309。實(shí)施例505-(3-羥基-7-三氟曱基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l,l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>A.(6-甲氧基-3，4-二氬萘-1-基氧基)-三甲基硅烷在0X:，向二異丙胺(2.42mL，17.1mmol)的THF(50mL)溶液中，滴加正丁基鋰(6.84mL，17.1mmoI，2.5M的己烷溶液)。40分鐘后，在-78。C下，加入6-甲氧基-l-四氫萘酮(3.0g，17.1mmol)的THF(15mL)溶液。然后將其在-78t:攪拌2.5小時(shí)，接著加入三甲基氯硅烷(3.2mL，25.7mmo1)。然后將其升至室溫并攪拌18小時(shí)。加入水，并將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，用飽和氯化銨溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。其不經(jīng)純化直接用于下一步。B.6-甲氧基-2-三氟曱基-3,4-二氫-2H-萘-l-酮向(6-甲氧基-3，4-二氫萘-l-基氧基)-三曱基硅烷(3.00g，由步驟A制得)和5-三氟甲基二苯并噢錯四氟硼酸鹽(5.6g，16.5mmol)的DMF(20mL)溶液中，用滴液漏斗緩慢加入二氟三苯基錫酸四丁基銨(7.0g，ll.lmmol)的DMF(40mL)溶液。加料完成后，將混懸液在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。然后在真空下除去DMF。加入水和EtOAc。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮并純化，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物&NMR(CDC13)32.24-2.31(m，1H)，2.44-2.50(m，1H)，3.01-3.07(m，2H)，3.20-3.25(m，1H)，3.87(s，3H)，6.70(d，J=2.5Hz，1H)，6.86(dd，J=2.52，9Hz，1H)，8.04(d，J=9Hz，1H)。C.5-(3-羥基-7-三氟甲基-5;6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例48，步驟B-I的方法制備NMR(CD3OD)81.62-1.68(m，1H)，2.11-2.15(m，1H)，2.53-2.54(m，1H)，2.68-3.卯(m，4H)，4.29(s，2H)，6.65(s，1H)，7.19(s，1H);(M國H)陽=349。實(shí)施例515-(3-羥基-7-異丙基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮A.6-羥基-l，2，3，4-四氫萘-2-甲酸乙酯標(biāo)題化合物由6-曱氧基-l，2，3，4-四氬萘-2-曱酸乙酯(JP09255625)用類似于實(shí)施例45,步驟C的方法制備，為白色固體NMR(CDC13)S1.28(t，J=7Hz，3H)，1.78-1.86(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)，2.65-2.72(m，1H)，2.76-2.83(m，2H)，2.90-2.95(m，2H)，4.17(q，J=7Hz，2H)，4.78(br,1H)，6.56(s，1H)，6.60(d，J=8Hz，1H)，6.95(d，J=8Hz，1H);(M畫H)=219。B.6-節(jié)氧基-l，2，3，4-四氫萘-2-甲酸乙酯標(biāo)題化合物由6-羥基-l，2，3,4-四氫萘-2-甲酸乙酯，用類似于實(shí)施例1，步驟B的方法制備，為白色固體^NMR(CDC13)81.28(t，J=7Hz,3H),1.78-1.86(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)，2.65-2.72(m，1H)，2.76-2.83(m，2H),2.90-2.95(m，2H)，4.17(q，J=7Hz，2H)，5.02(s，2H)，6.70(d,J=2.5Hz，1H)6.76(dd,J=2.5，8Hz，1H)，7.01(d，J=8Hz，1H)，7.31-7.43(m,5H);(M+H)、311。C.2-(6-節(jié)氧基-l，2，3,4-四氫萘-2-基)-丙-2-醇在-78'C，向6-節(jié)氧基-l，2，3，4-四氫萘-2-曱酸乙酯(3,50g，11.3mmol)的THF(30mL)溶液中，加入甲基溴化鎂(3M的乙醚溶液，llmL，33mmo1)，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。未反應(yīng)完全，在室溫下加入MeLi(1.6M的乙醚溶液，16mL，lOmmol)。在室溫下30分鐘后，TLC分析顯示反應(yīng)完全。將混合物小心地用水淬滅，并在EtOAc和氯化銨水溶液之間分配。有機(jī)萃取物用疏酸鎂干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物，將其直接用于下一步。D.6-芐氧基-2-異丙烯基-l，2，3，4-四氫萘和6-芐氧基-2-異亞丙基107-1,2，3，4-四氫萘在0X:，向從步驟C得到的2-(6-節(jié)氧基-l，2，3，4-四氫萘-2-基)-丙-2-醇的吡咬(20mL)溶液中，加入亞硫酰氯(1.5mL，20.5mmo1)，將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將混合物緩慢倒在冰上，并在EtOAc和3M鹽酸溶液之間分配。將有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，濃縮并層析純化，得到標(biāo)題化合物的混合物，為油狀物；(M+H)+=279。E.6-異丙基-5,6，7，8-四氫萘-2-酚向6-芐氧基-2-異丙烯基-1，2，3，4-四氫萘和6-芐氧基-2-異亞丙基-1，2,3，4-四氫萘(2,37g，粗品)的乙醇(30mL)混合物中，加入10%Pd/C(550mg),將其在室溫和latm下氫化24小時(shí)。將混合物用硅藻土過濾，將濾液濃縮并純化，得到標(biāo)題化合物！HNMR(CDC13)30.95(d，J=6Hz，6H),1.31-1.41(m，1H),1.42-1.46(m，1H)，1.56-1.62(m,1H),1.87-1.92(m，1H),2.39-2.45(m，1H)，2.69-2.77(m，3H)，4.43(s，2H)，6.55(d，J=2.5Hz，1H)，6.58(d，J=2.5，8Hz，1H)，6.93(d,J=8Hz，1H)，7.31-7.43(m,5H);(M-H)=189。F.5-(3-羥基-7-異丙基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-3-酮用類似于實(shí)施例48,步驟E-I的方法，由6-異丙基-5，6，7，8-四氫萘-2-酚制備鉀鹽形式的標(biāo)題化合物，為白色固體力NMR(DMSO-d6)80.92(dd，J=1.8，6.8Hz，6H)，1.24-1.30(m，1H)，1.65-1.82(m,1H)，1.51-1.56(m，1H),1.82-1.90(m，1H)，2.85-2.33(m，1H)，2.59-2.67(m，3H)，3.99(q，J=13Hz，2H)，6.52(s，1H),7.70(s，1H),8.63(s，1H);(M-H)=323。實(shí)施例525-(7-乙基-3-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2,5-噢二唑烷-3-酮A.2-乙基國6畫甲氧基-3，4誦二氫-2H誦萘國l國酮標(biāo)題化合物采用類似于實(shí)施例48，步驟A的方法，用碘乙烷取代碘甲烷進(jìn)行制備NMR(CDC13)80.92(t，J=7Hz，3H)，1.47-1.52(m,1H)，1.77-1.92(m，2H)，2.10-2.18(m，1H)，2.26-2.31(m，1H),2.86-2.92(m，2H)，3.78(s，3H)，6.60(d，J=2.5Hz，1H)，6.74(dd，J=2.5，8.8Hz，1H)，7.03(d,J=8.8Hz)。B.3-乙基-7-甲氧基-l，2二氫萘在0。C，向2-乙基畫6畫甲氧基畫3，4-二氫國2H-萘-l-酮(6.10g，29.9mmol)的曱醇(70mL)溶液中，緩慢加入硼氫化鈉，將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后加入2M鹽酸溶液(200mL)，將混合物攪拌10分鐘，然后用EtOAc萃取并濃縮。將殘留物純化得到標(biāo)題化合物，為澄清的油狀物(M+H)+=189。C.2-乙基-6-曱氧基-l，2,3，4-四氫萘向3-乙基-7-甲氧基-1，2二氫萘(2.6g，13.8mmol)的曱醇(20mL)溶液中，加入10%Pd/C(200mg),將混合物在1atm下攪拌18小時(shí)。將混合物用珪藻土過濾，濃縮濾液得到標(biāo)題化合物力NMR(CDC13)60.87(t,J=7Hz，3H)，1.19-1.32(m，3H)，1.49-1.50(m，1H),1.80-1.82(m，1H),2.19-2.23(m,1H)，2.72-2.67(m，3H)，3.67(s，3H)，6.52(d,J=2.5Hz，1H)，6.57(dd，J=2.5，8Hz，1H)，6.83(d，J=8Hz，1H)。D.6-乙基-5，6，7，8-四氫萘-2-酚標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例45，步驟C的方法，由2-乙基-6-曱氧基-l，2，3,4-四氫萘制得NMR(CDC13)80.89(t，J=7Hz，3H)，1.24-1.34(m:3H)，1.49-1.53(m,1H)，1.81-1.86(m，1H)，2.20-2.26(m,1H)，2.66-2.69(m，1093H),6.48(d，J=2.5Hz,1H)，6.52(dd，J=2.5，8Hz，1H)，6.85(d，J=8Hz，1H).E.6-乙基-3-辟基-5，6，7，8-四氬萘-2-酚在0。C,向硝酸(65%，1.05mL，23.0mmol)的乙酸(10mL)溶液中，滴加6-乙基-5，6，7，8-四氫萘-2-酚(2.02g，11.5mmol)的乙酸(33mL)。使溫度升高至環(huán)境溫度，攪拌1.5小時(shí)，然后在40X:反應(yīng)，直到起始原料完全消耗。加入水，接著加入EtOAc。將有機(jī)層濃縮，用柱色鐠法純化得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物1HNMR(CDC13)30.91(t，J=7Hz，3H)，1.28-1.36(m，3H)，1.51-1.56(m,1H)，1.85-1.90(m，1H),2.24-2.31(m，1H),2.72-2.64(m，3H)，6.77(s，1H)，7.73(s，1H)，10.29(s，1H)。F.6-芐氧基-2-乙基-7-硝基-l,2，3，4-四氫萘標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例1，步驟B的方法制備。G.3-節(jié)氧基-7國乙基國5，6，7,8-四氫萘-2-基胺向6-節(jié)氧基-2-乙基-7-硝基-l，2，3，4-四氫萘(490mg，1.57mmol)的溶液中加入5%Pt/C(680mg)，在氫氣氣氛下(latm)攪拌18小時(shí)。然后將其用硅藻土過濾，濃縮濾液。用柱色鐠純化得到標(biāo)題化合物，為棕色固體。H.5-(7-乙基-3-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1,1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮用類似于實(shí)施例l,步驟E-I的方法，由3-芐氧基-7-乙基-5，6，7，8-四氫萘-2-基胺制備標(biāo)題化合物，為白色固體力NMR(CD3OD)80.96(t，J=7Hz，3H)，1.28-1.41(m，3H)，1.53-1.58(m，1H)，1.92-1.97(m，1H)，2.25-2.32(m,1H)，2.72-2.80(m，3H)，4.24(s，2H)，6.57(s，1H)，7.07(s，1H);(M國H)一=309。實(shí)施例535-(7，7-二乙基-3-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.2，2-二乙基-6-曱氧基-3，4-二氫-2H-萘-l誦酮標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例49，步驟A的方法，用碘乙烷代替碘甲烷進(jìn)行制備oB.5-(7，7-二乙基-3-羥基-5,6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮用類似于實(shí)施例48，步驟B-I的方法制備鉀鹽形式的標(biāo)題化合物1H匪R(CD3OD)S0.83-0.86(t，J=7Hz，6H)，1.26-1.39(m，4H)，1.54-1.58(t，J=6.8Hz，2H)，2.41(s，2H)，2.65-2.70(m,2H)，4.30(s，2H)，6.58(s,1H)，7.07(s，1H);(M國H)-=337。實(shí)施例545誦(3-羥基-7，7-二異丙基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.2，2-二烯丙基-6-曱氧基-3，4-二氫-2H-萘-l-酮標(biāo)題化合物采用類似于實(shí)施例49，步驟A的方法，用烯丙基溴代替碘甲烷進(jìn)行制備。B.2，2-二烯丙基-6-甲氧基-1,2,3，4-四氫萘標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例48，步驟B-C的方法制備。mC.5-(3-羥基-7，7-二異丙基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例52,步驟C-H的方法制備NMR(CD3OD)30.85-0.88(m，6H)，1.15-1.32(m，8H)，1.52(t，J=6Hz，2H)，2.41(s,2H)，2.62-2.65(m，2H)，4.25(s，2H)，6.65(s，1H)，7.05(s，1H);(M國H)=365。實(shí)施例555-(6，-羥基-3，，4，-二氫-l，H-螺[環(huán)戊烷-l,2，-萘-7，-基)l，2，5-噻二唑烷-3-酮l，l-二氧化物A.3，，4，-二氬-l，H-螺[環(huán)戊-3-烯-l，2，-萘l-6，-酚向在制備實(shí)施例54期間得到的2，2-二烯丙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘(4.00g，16.5mmol)的DCM(20mL)溶液中，加入Grubbs催化劑(第一代，1.4g，1.7mmo1),將紫色混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將混合物濃縮并純化，得到標(biāo)題化合物，為棕色油狀物iHNMR(CDCl3)S1.78(t，J=7Hz，2H)，2.13-2.18(m，2H)，2.23-2.28(m，2H)，2.65(s，2H)，2.85(t，J=7Hz，2H)，3.77(s，3H)，5.65(s，2H)，6.63(d,J=2.5，1H),6.66(dd，J=2.5，8Hz，1H)，6.93(d,J=8Hz，1H)。B.5-(6，-羥基-3，，4，-二氫-l，H-螺環(huán)戊烷-l，2，-萘I-7，-基)l，2，5-噻二唑烷誦3-酮l，l-二氧化物標(biāo)題化合物用類似物實(shí)施例52，步驟C-H的方法制備ifi[NMR(CD3OD)51.43-1.46(m，4H)，1.66-1.71(m，6H)，2.53(s，2H)，2.73-2.76(m，2H)，4.28(s,2H)，6.61(s，1H),7.07(s，1H);(M-H)-=335。實(shí)施例565-((S)-7-乙基-3-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷A.(4-曱氧基-2-乙烯基苯基)-曱醇標(biāo)題化合物采用類似于實(shí)施例45，步驟A的方法，由4-甲氧基-2-乙烯基-苯曱醛(有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem)，1997，62，7850-7857頁)為原料進(jìn)行制備&NMR(CDCb)33.83(s,3H)，4.69(d，J=5.6Hz，2H),5.36(dd，J=1，11Hz，1H)，5.70(dd，J=1,17Hz，1H)，6.81(dd，J=3,8Hz，1H)，7.03(d，J=2Hz，1H)，7.06(dd，J=11，17Hz，1H),7.25(d，J=8Hz，1H)。B.l-溴曱基-4-曱氧基-2-乙烯基苯在0'C,向(4-曱氧基-2-乙烯基苯基)-甲醇(7.90g，48.2mmol)的乙醚(100mL)溶液中，在1分鐘內(nèi)加入PBr3(5.0mL，53mmo1)。小心地加入水，破壞過量的PBr3。將混合物小心地在EtOAc和碳酸氫鈉溶液(加小量的氫氧化鐘調(diào)整pH到78)之間分配。將有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，濃縮得到標(biāo)題化合物，其被直接用于下一步^NMR(CDC13)33.83(s，3H)，4.57(s，2H)，5.44(dd，J=1，11Hz，1H)，5.74(dd，J=1，17Hz，1H),6.81(dd，J=3，8Hz，1H)，7.03(d，J=2Hz，1H)，7.06(dd,J=11，17Hz，1H)，7.25(d，J=8Hz，1H)。C.(48，511)-3-(11)-2-(4-甲氧基-2-乙烯基節(jié)基)-丁?；?4-甲基-5-苯基5悉唑烷-2-酮在國78。C，將正丁基鋰(21,3mL，53.3mmol，2.5M的己烷溶液)加入到二異丙胺(8.2mL，58.1mmol)的THF(150mL)溶液中，將混合物在-78。C攪拌10分鐘。加入(4S，5R)-3-丁?；?4-曱基-5-苯基^i唑烷-2-酮(11.99g，48.5mmo1，由(4S，5R)-4-曱基-5-苯基喊、唑垸-2-酮根據(jù)四面體快報(bào)-3-酮(TetrahedronLetters),1986，27，3311-3314頁中描述的方法制備)的THF(50mL)溶液。將混合物在-78"C攪拌30分鐘。最后，加入1-溴甲基-4-甲氧基-2-乙烯基苯(ll.lg，粗品)的THF溶液(30mL)。將混合物在-78"C攪拌10分鐘，在l小時(shí)內(nèi)升至室溫，繼續(xù)在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。將混合物在EtOAc和飽和氯化銨溶液之間分配。將有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，濃縮并經(jīng)層析純化，得到標(biāo)題化合物，為油狀物iHNMR(CDCb)30.68(d，J=7Hz，3H)，0.95(t，J=7Hz，3H)，1.52-1.59(m，1H)，1.73-1.79(m，1H)，2.80-2.85(m，1H)，2.98-3.04(m，1H)，3.78(s，3H),4.14-4.20(m，1H)，4.704.75(m，1H)，5.34(dd,J=1.3，11Hz，1H)，5.57(d，J=7.3Hz，1H)，5.63(dd，J=1.3，17Hz，1H)，6.72(dd,J=2.5，8Hz，1H)，6.99(d，J=2.8Hz,1H)，7.04(dd，J=11，17Hz,1H)，7.13(d，J=8Hz，1H)，7.21-7.24(m，2H)，7.35-7.40(m，3H)。D.(R)-2-(4-甲氧基-2-乙烯基節(jié)基)-丁-l-醇在0"C，將LiBH4(1.66g，76.1mmol)加入到(4S，5R)國3誦[(R)-2畫(4-曱氧基-2-乙烯基千基)-丁酰基國4-曱基-5-苯基噍唑烷-2-酮(13.1g，33.3mmol)的THF/MeOH(132mL，10:1，v/v)溶液中。在0'C下保持5分鐘后，將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。小心地加入水，接著加入氯化銨水溶液。將混合物在EtOAc和水層之間分配。有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，濃縮并經(jīng)層析純化得到標(biāo)題化合物，為油狀物力NMR(CDC13)80.94(t，J二7.6Hz，3H)，1.36-1.43(m，2H),1.62-1.68(m，1H)，2.59-2.69(m,2H)，3.49-3.55(m，2H)，3.81(s，3H)，5.30(dd，J=1,11Hz，1H)，5.64(dd,J=1,17Hz，1H),6.76(dd，J=3，8Hz，1H)，6.99(dd，J=11，17Hz，1H)，7.02(d，J=3Hz，1H)，7.06(d，J=8Hz，1H)。E.(R)-2-(4-甲氧基-2-乙烯基千基)-丁酪在隱78。C，將DMSO(4.9mL，68.8mmol)加入到草酰氯(4.5mL，51.6mmo1)的干燥DCM(100mL)溶液中，并將混合物在-78tl攪拌10分鐘。加入(R)-2-(4-甲氧基-2-乙烯基千基)-丁-l-醇(5.70g，25.9mmol)的DCM(30mL)溶液。將混合物在-78。C攪拌15分鐘，然后在-40-30"C攪拌l小時(shí)。緩慢加入三乙胺(18mL，129mmo1)。將混合物在-10~O'C攪拌15分鐘。將混合物在DCM和氯化銨水溶液之間分配。將有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為橙色油狀物。F.l-((R)-2-乙基-丁-3-烯基)-4-甲氧基-2-乙烯基苯在0X:下，將MeLi(32mL，51mmol，1.6M的乙醚溶液)加入到溴化甲基三苯基轔(27.8g，77.8mmol)的THF(100mL)混懸液中。將混合物在0'C攪拌30分鐘。然后加入(R)-2-(4-曱氧基-2-乙烯基節(jié)基)-丁醛(6.12g)的THF(50mL)溶液。將混合物在0"C攪拌1小時(shí)。使混合物在EtOAc和氯化銨水溶液之間分配。將有機(jī)萃取物用疏酸鎂干燥，濃縮并純化得到標(biāo)題化合物，為油狀物&NMR(CDC13)S0.85(t，J=7.3Hz，3H)，1.23-1.28(m，1H)，1.42-1.47(m，1H)，2.09-2.14(m,1H)，2.56-2.69(m，2H)，3.81(s，3H)，4.85(d，J=17Hz，1H)，4.93(dd，J=2，10Hz，1H)，5.27(dd，J=1，11Hz,1H)，5.50-5.65(m，2H),6.74(dd，J=3,8Hz,1H)，6.94(dd,J=11，17Hz,1H)，6.99(d，J=8Hz，1H)，7.02(d，J=3Hz，1H)。G.(R)畫2誦乙基-6誦甲氧基醫(yī)l，2陽二氫萘標(biāo)題化合物采用類似于實(shí)施例55，步驟A的方法，由l-((R)-2-乙基畫丁-3-烯基)-4-甲氧基-2-乙烯基苯為原料進(jìn)行制備&NMR(CDCI3)S0.96(t,J=7.6Hz，3H)，1.41-1.54(m，2H)，2.30-2.35(m，1H)，2.49-2.55(m，1H)，2.76-2.82(m，1H)，3.78(s，3H)，5.94(dd,J=3.5，10Hz，1H)，6.38(dd，J=2，10Hz，1H)，6.60(d,J=3Hz，1H)，6.66(dd，J=3,8Hz，1H)，7.00(d，J=8Hz，1H)。H.(S)-2-乙基-6-甲氧基-l，2，3，4-四氫萘標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例55，步驟B的方法，用(R)-2-乙基-6-曱氧基-l，2-二氫萘為原料制備&NMR(CDCb)30.97(t，J=7.6Hz，3H)，1.35-1.42(m，3H)，1.56-1.62(m，1H)，1.89-1.94(m，1H)，2.29-2.35(m，1H)，2.77-2.82(m，3H),3.76(s，3H),6.61(d，J=3Hz，1H)，6.67(dd，J=3，8Hz，1H)，6.97(d，J=8Hz，1H)。I.5-((S)-7-乙基-3-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮用類似于實(shí)施例48，步驟D到I的方法制備鉀鹽形式的標(biāo)題化合物ifl[NMR(CD3OD)80.98(t,J=7.6Hz,3H)，1,29-1.42(m,3H),1.50-1.62(m，1H)，1.80-1.95(m,1H)，2.24-2.31(m，1H)，2.69-2.79(m，3H)，4.28(s,2H)，6.58(s，1H),7.09(s,1H);(M-H)_=309。實(shí)施例575-[6-羥基-7-(1，1,4-三氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基-2，2-二甲基戊酸甲酯A.(E)-5-(6-甲氧基-3，4-二氫萘-2-基)-2，2-二甲基戊-4-烯酸甲酯向2，2-二甲基-4-戊烯酸(3.0g，23mmol)的DCM/MeOH(4:1v/v，40mL)溶液中，緩慢加入(三甲基硅基)重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，17.6mL)。攪拌0.5小時(shí)后，在真空下溫和地除去溶劑，得到2，2-二甲基-4-戊烯酸曱酯，為黃色油狀物NMR(CDCb)81.16(s，6H)，2.25(d，J=7.33Hz，2H)，3.65(s，3H)，5.00-5.04(m，1H)，5.05(m，1H)，5.66-5.77(m，1H)。向三氟甲磺酸6-甲氧基-3，4-二氫萘-2-基酯(5.6g，18.2mmo1，v4/r/i,v戶/i"r附flz/e，332，23-30，1999)和2，2-二曱基-4-戊烯酸曱酯(2.0g，14mmol)的乙腈(10mL)溶液中，加入Pd(OAc)2(81mg，0.364mmo1)、三-鄰甲苯基膦(443mg，1.46mmol)和三乙胺(3.8mL，27.3mmo1)，將混合物在80。C加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，濃縮并用EtOAc萃取。有機(jī)層用1N鹽酸溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘留物經(jīng)層析純化得到標(biāo)題化合物，為黃色固體&NMR(CDC13)81.19(s，6H)，2.35-2.42(m，4H)，2.79-2.81(t，J=8Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.78(s，3H)，5.61-5.69(m，1H)，6,21(d，J=16Hz，1H)，6.29(s，1H)，6.65-6.67(m，2H)，6.94(d，J=8Hz，1H)。B.5-(6-曱氧基-l，2，3，4-四氫萘-2-基)-2，2-二甲基戊酸甲酯標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例52，步驟C的方法制備。C.5-[6-曱氧基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-l，2，3,4-四氫萘國2畫基]-2，2-二甲基戊酸曱酯除在形成雜環(huán)時(shí)用甲醇鈉代替叔丁醇鉀外，標(biāo)題化合物釆用類似于實(shí)施例48,步驟E-I的方法制備&NMR(CD3OD)81.17(s，6H)，1.29-1.32(m，5H)，1.39-1.41(m，2H)，1.60-1.70(m，1H)，1.卯-1.94(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，2.69-2.71(m，3H)，3.64(s，3H)，4.27(s,2H)，6.57(s，1H)，7.07(s，1H);(M隱H)=423。實(shí)施例585畫[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-虔二唑烷-2-基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基-2，2-二曱基戊酸向5-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基卜2，2-二甲基戊酸曱酯(50mg，0.12mmol)的THF/MeOH/H20(3:3:1v/v/v，lmL)溶液中，加入氫氧化鈉(50mg),并將其在^t波中在80°C下加熱10分鐘。濃縮溶液，用7jC稀釋，用1N鹽酸溶液中和。然后用RP-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體&NMR(CD3OD)S1.17(s，6H)，1.29-1.35(m，5H)，1.39-1.41(m，2H)，1.60-1.70(m，1H)，1.90-1.94(m1H)，2.25-2.35(m，1H)，2.71-2.75(m，3H)，4.27(s，2H)，6.59(s，1H)，7.09(s，1H);(M-H)=409。實(shí)施例595-(6-羥基-2-甲基-2，3-二氫苯并[b噻吩-5-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.6-甲氧基-2-曱基-2，3-二氫苯并[b噻吩標(biāo)題化合物由6-甲氧基-2-甲基苯并[bl噻吩(W003/106462)，按四面體(Tetrahedron)31巻，1975，311-315頁中描述的方法制備。B.5-溴-2-曱基-2，3-二氫苯并[b]噻吩-6-酚標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例48，步驟D-E的方法制備。C.6-芐氧基-5-溴-2-曱基-2，3-二氫苯并[b噻吩標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例1，步驟B的方法制備。D.6-芐氧基-2-甲基-2，3-二氫苯并b噻吩-5-基-硼酸在0'C，向6-千氧基-5-溴-2-甲基-2，3-二氫苯并[b]噻吩(1.0g,3.0mmo1)的THF溶液中，加入正丁基鋰(1.8mL，4.5mmol，2.5M的己烷溶液)，將混合物在0'C攪拌1.5h。滴加加入B(OMe)3(1.67mL，15mmo1)，升至室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。在0'C下緩慢加入3M鹽酸溶液，加入EtOAc萃取產(chǎn)物。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘留物經(jīng)層析純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體(M+H)+=301。E.5"6-爺氣基-2-甲基-2,3-二氫苯并『bl噻吩-5-基)-2-(2,4-二曱氧基芐基)-l,l-二氧代-l,2,5-噻二唑烷-3-酮將6-芐氧基-2-曱基-2，3-二氫苯并[b噻吩-5-基-硼酸(163mg，0.54mmo1)、2-(2，4-二曱氧基芐基)-l，l-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-3-酮(296mg，l.lmmol，WO2003082841)、Cu(OAc)2(198mg，l.lmmol)、吡啶(0.09mL，l.lmmol)和一匙分子篩在DCM中、室溫下攪拌70小時(shí)。使混合物通過硅藻土過濾，濾液用鹽水洗滌，經(jīng)石克酸鎂干燥并濃縮。將殘留物層析純化得到標(biāo)題化合物(M+H)+=541。F.5-(6-節(jié)氧基-2-甲基-2，3-二氫苯并bl噻吩-5-基)-l，l-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-3-向5-(6-芐氧基-2-甲基-2，3-二氫苯并[b噻吩-5-基)-2-(2，4-二曱氧基芐基)-l，l-二氧代-l，2，5-塞二唑烷-3-酮(71mg，0.13mmol)的DCM(8mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)，并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去三氟乙酸和DCM，得到標(biāo)題化合物，直接用于下一步(M+H)+=301。G.5-(6-羥基-2-曱基-2，3-二氫苯并b噻吩-5-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例1，步驟I的方法制備(M-H)-=409。實(shí)施例605-(6-羥基茚滿-5-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.6-千氧基-茚滿-5-基胺6-節(jié)氧基茚滿-5-基胺用類似于實(shí)施例45，步驟F的方法，由5-千氧基-6-硝基-茚滿為原料制備。B.(6-芐氧基茚滿-5-基氨基)-乙酸曱酯向攪拌著的6-千氧基茚滿-5-基胺(2.00g，8.37mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入乙酸(25mL)，接著加入乙醛酸乙酯(50%的曱苯溶液，2.49mL，12,6mmo1)。攪拌2小時(shí)，然后冷卻到0n。加入漿狀的三乙酰氧基硼氬化鈉(3.55g，16.7mmol)并攪拌10分鐘，此時(shí)LCMS顯示起始原料消耗完全。將反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉和DCM稀釋，分出有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到(6-千氧基茚滿-5-基氨基)-乙酸曱酯，為棕色樹膠狀固體。C.5-(6-千氧基茚滿-5-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮5-(6-千氧基茚滿-5-基)-l,l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮用類似于實(shí)施例l，步驟F-H的方法制備。-二氧代-l，2，5-噢二唑烷-3-酮5-(6-羥基茚滿-5-基)-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮用類似于實(shí)施例4，步驟B的方法制備NMR(MeOD)87.23(s，1H)，6.76(s，1H)，4.31(s，2H)，2.82(q，J=7.49Hz，4H)，2.05(m，2H)。實(shí)施例615-(6-羥基-2，2-二甲基茚滿-5-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.6-溴-2,2-二曱基茚滿-5畫酚標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例48，步驟A-E的方法，用5-甲基-茚滿-1-酮為起始原料制備。B.5-芐氧基-6-溴-2,2-二曱基茚滿標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例1，步驟B的方法制備^NMR(CDCl3)S1.13(s，6H)，2.63(s，2H)，2.65(s,2H)，5.10(s，2H),6.78(s，1H)，7.33-7.49(m，6H)。C.5-(6-節(jié)氧基-2，2-二甲基茚滿-5-基)-2-(2，4-二甲氧基芐基)-l，l-二氧代-1，2，5-噻二唑坑-3-酮標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例59，步驟D-E的方法制備(M+H)+=537。D.5-(6-羥基-2，2-二曱基茚滿-5-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例1,步驟I的方法制備iHNMR(CD30D)81.12(s，6H)，2.61(s，2H)，2.63(s，2H)，4.25(s，2H)，6.69(s，1H)，7.17(s，1H);(M-H)=295。實(shí)施例625-(6-羥基-2-甲基茚滿-5-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮A.5-甲氧基-2-曱基茚滿-l-酮在-78X:下，向二異丙胺(5,2mL,36.9mmoI)的THF(20mL)溶液中，加入正丁基鋰(14.8mL，36.9mmol,2.5M的己烷溶液)。30分鐘后，加入5-甲氧基茚滿-l-酮(5.0g，30.8mmol)的THF(35mL)溶液。在-78。C攪拌1小時(shí)后，使混合物升至IO'C反應(yīng)30分鐘。再使混合物冷卻到-78'C,加入碘甲烷(2.3mL，36.9mmo1)。然后使混合物在1小時(shí)內(nèi)升至室溫。加入氯化銨溶液，用EtOAc萃取。有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，濃縮，層析純化得到標(biāo)題化合物(2.38g):(M+H)+=177。B.6-溴-2-甲基茚滿-5-酚標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例48,步驟B-E的方法制備。C.5-芐氧基-6-溴-2-曱基茚滿標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例1，步驟B的方法制備。D.5-(6-羥基-2-曱基茚滿-5-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例61，步驟B-C的方法制備ifl[NMR(CD3OD)61.07(m，3H)，2.36-2.48(m，3H)，2.89-2.93(m，2H)，4.22(s，2H)，6.68(s,1H),7.15(s，1H);(M國H)=281。實(shí)施例63苯甲酸6，6-二曱基-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-5,6,7，8-四氫萘-2-基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>在O"C，向5-(3-羥基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噢二唑烷-3-酮鉀鹽(47mg，0.14mmol;由實(shí)施例49的標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例1，步驟I描述的方法制備)的DMF(3mL)溶液中，加入iT又丁醇鉀(lM的THF溶液，0.13mL)。5分鐘后，加入苯甲酰氯(0.016mL，0.14mmo1)。將混合物在0。C攪拌5分鐘。將混合物在乙醚和碳酸鉀水溶液之間分配。去除乙醚層。水層通過加入3M鹽酸溶液進(jìn)行酸化，加入乙醚萃取產(chǎn)物。有機(jī)殘留物用HPLC純化得到標(biāo)題化合物，為固體NMR(CD3OD)31.02(s，6H)，1.62(t，J=7Hz,2H)，2.59(s，2H)，2.88(t，J=7Hz，2H)，4.43(s2H)，7.11(s，1H)，7.23(s，1H)，7.52-7.55(m，2H)，7.65-7.69(m,1H)，8.16-8.19(m，2H);(M+H)+=413。實(shí)施例64下列化合物用適當(dāng)?shù)钠鹗荚虾兔枋鲇趯?shí)施例63中的一般方法制備。實(shí)施例化學(xué)名MS(m/z)64-1苯甲酸(S)畫6陽乙基誦3-(l，l，4-三氧代-1，2,5-瘞二唑烷-2-基)-5，6，7，8-四氫萘(M-H)=41364畫2苯甲酸6-乙基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噢二唑烷-2-基)-5,6，7，8-四氫萘-2-基酯(M-H)=41364畫3苯甲酸6，6-二乙基-3-(l，l，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-5,6，7，8-四氫萘畫2畫基酯(M-H)=44164-4苯曱酸2，2-二曱基-6-(1，1，4-三氧代-1，2，5-瘞二唑烷-2-基)-茚滿-5-基酯(M國H)-=399實(shí)施例匪R64-1&匪R(CD3OD)88.08(d，J=8Hz，2H)，7.55(t,J=8Hz，1H)，7.42(t，J=8Hz，2H)，7.23(s，1H)，6.90(s，1H)，4.10(s，2H)，2.89-2.65(m，3H)，2.32(dd，J=16，12Hz，1H)，1.92-1.85(m,1H),1.60-1.48(m，1H)，1.49-1.25(m,3H)，0.92(t,J=8Hz,3H)64-2NMR(CD3OD)S8,08(d，J=8Hz，2H)，7.55(t，J=8Hz，1H)，7.42(t，J=8Hz，2H)，7.23(s，1H)，6.90(s，1H)，4.10(s，2H)，2.89-2.65(m，3H)，2.32(dd，J=16，12Hz，1H)，1.92-1.85(m,1H),1.60-1.48(m，1H)，1.49-1.25(m，3H),0.92(t，J=8Hz，3H)實(shí)施例655-(3-烯丙氧基-6-羥基苯并[d異喁唑-5-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮O—N0A.2，4-二羥基-5-硝基苯甲酸向冰冷的攪拌著的硝酸(70%,28mL)和乙酸(30mL)溶液中分批加入2，4-二羥基苯甲酸(7.7g,49.9mmo1)。將混合物在O'C攪拌15分鐘，然后緩慢升至室溫。反應(yīng)變得極度放熱，然后再用冰浴冷卻以使混合物大概保持在室溫。將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。過濾得到的沉淀，用水洗滌，在空氣中干燥，再用DCM洗滌，減壓干燥，得到2，4-二羥基-5-硝基苯曱酸，123為固體(M-H)、198.1。B.2，4-二羥基-5-硝基苯甲酰氯將2，4-二羥基-5-硝基苯曱酸(14.2g，92.1mmol)、亞硫酰氯(100mL，1.15mol)和二甲基甲酰胺(4滴)的混合物回流4小時(shí)。減壓除去溶劑，將得到的膠狀物用曱苯洗滌一次，減壓干燥得到2，4-二羥基-5-硝基苯甲酰氯，為膠狀物，不用進(jìn)一步純化即可使用。C.2，4，N-三羥基-5-硝基苯甲酰胺將2，4-二羥基-5-硝基苯甲酰氯(17.0g，78.1mmol)的二氧六環(huán)(70mL)溶液加入到水冷的50。/。幾胺水溶液(35mL)和水(35mL)的混合溶液中。加料完成后，撤去冰浴，將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。過濾得到的粗沉淀，用1:17JC/二氧六環(huán)洗滌，干燥，得到2，4，N-三羥基-5-硝基苯甲酰胺。在冰箱中放置18h后，上述1:17jC/二氧六環(huán)溶液中又析出了新的2，4,]\-三羥基-5-硝基苯曱酰胺(M+H)+=215.1。D.5-硝基苯并d異噁唑-3,6-二酚將亞石克酰氯(20mL)滴加到2，4，N-三羥基-5-硝基苯甲酰胺(6.7g,31.3mmol)的THF(500mL)溶液中。在加料期間使混合物回流，然后在55。C加熱18小時(shí)。使混合物冷卻至室溫。過濾掉不溶的沉淀并濃縮濾液，用甲苯洗滌兩次得到4-硝基-6-(2-氧代-[l，3，2，4]二噁噻唑-5-基)-苯-l，3-二酚為樹膠狀固體。向該固體的二氧六環(huán)(100mL)混懸液中滴加三乙胺(16.9mL,121mmo1)。室溫?cái)嚢?5分鐘后，加入水和水，將混合物用1N鹽酸酸化。混合物用EtOAc萃取兩次，有機(jī)層用1N鹽酸和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色"i普、用1:1EtOAc/正己烷洗脫純化，得到5-硝基苯并問異噁唑-3，6-二酚為黃色固體(M-H)-=195.l。E，3,6-雙-烯丙氧基-5-硝基苯并〖dl異噁唑向5-硝基苯并[d異噁唑-3，6-二酚(l.lg，5.61mmol)和碳酸鉀(3.9g,28.2mmol)的DMF(10mL)的混懸液中滴加烯丙基溴(1.42mL，8.30mmo1)。將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。用EtOAc稀釋混合物，加入冰和水。分出有才;i4目，然后用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到3，6-雙-烯丙氧基-5-硝基苯并[d]異噁唑，為固體。F.3,6-雙-烯丙氧基苯并d異嗜、唑-5-基胺向3，6-雙-烯丙氧基-5-硝基苯并[d異噁唑(0.60g，2.17mmol)的EtOAc(12mL)溶液中，分批加入二水合氯化錫(II)(2.2g，9.75mmo1)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在60'C攪拌1.5小時(shí)。將混合物用EtOAc稀釋，并滴加飽和碳酸氬鈉溶液，使得形成沉淀。加入碳酸鈉(2N)并過濾出沉淀。分開兩相，水相用EtOAc(3x)萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色鐠用己烷/EtOAc梯度洗脫，進(jìn)行純化，得到3，6-雙-烯丙氧基苯并[d異噁唑-5-基胺，為蠟狀固體(M+H)+=247.2。G.5-(3，6-雙-烯丙氧基苯并問異喁唑-5-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮除了在步驟E中用溴乙酸曱酯代替溴乙酸乙酯外，1，1-二氧代-1，2，5-蓉二唑烷-3-酮環(huán)用類似于實(shí)施例1，步驟E-H的制備，得到5-(3,6-雙-烯丙氧基苯并問異噁唑-5-基)-1,1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(M-H)-=364.0。H.5-(3-烯丙氧基-6-羥基苯并[d異噁唑-5-基)-l,l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮向5-(3，6-雙-烯丙氧基苯并[d]異噁唑-5-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷畫3-酮(0.055g，0.15mmol)的乙醇(4mL)溶液中，加入四(三苯基膦)鈀(O)(0.005g，0.004mmo1)。將混合物在室溫?cái)嚢?分鐘，此時(shí)加入碳酸鉀(0.056g,0.405mmo1)。將混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物在Biotage純化系統(tǒng)上經(jīng)層析純化，用7]C/乙腈梯度洗脫，得到5-(3-烯丙氧基-6-羥基苯并問異嗜'唑-5-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮，為固體(M-H)-=324.0。實(shí)施例665-羥基-6-(1，1,4-三氧代-1,2，5-噻二唑烷-2-基)-111-吲哚-2-甲酸乙酯鉀鹽125A.N-(2-羥基-5-硝基苯基)-甲酰胺在環(huán)境溫度下，向攪拌著的曱酸(20.7g，0.449mol)、乙酸酐(32.0g，0.313mol)和吡啶(37g，0.468mol)的混合物中，加入2-氨基-4-硝基苯酚(24.0g，0.156mol)的15mL甲酸溶液。繼續(xù)攪拌18h。將形成的固體經(jīng)抽濾分離，用碳酸氫鈉水溶液、水、DCM和己烷洗滌。在空氣中干燥18小時(shí)，得到N-(2-羥基-5-硝基苯基)-甲酰胺，為淡綠色固體(M-H)—=181.1。B.N-(2-芐氧基-5-硝基苯基)-甲酰胺在60C下，向N-(2-羥基-5-硝基苯基)-甲酰胺(26g,0.143mol)的DMF(180mL)溶液中，加入碳酸鉀(22g，(U59mo1),接著加入溴芐(27g，0.158mol)。將混合物攪拌1.25小時(shí)。用水稀釋混合物。沉淀出的固體經(jīng)過濾分離，并用1N鹽酸、水和己烷洗滌，在空氣中干燥18h，得到N-(2-芐氧基-5-硝基苯基)-曱酰胺，為白色固體(M-H)-=271.1。C.N-(5-氨基-2-節(jié)氧基苯基)-甲酰胺將N-(2-節(jié)氧基-5-硝基苯基)-甲酰胺(9.0g，33mmo1)、5。/oPt/C(3.1g)和乙醇的混合物，在65X:在H2氣氛下在環(huán)境溫度攪拌19h。將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，用乙醇洗滌，減壓濃縮濾液。得到的固體用MTBE洗滌數(shù)次，得到N-(5-氨基-2-卡氧基苯基)-曱酰胺，為白色固體(M-H)—=241.1。D.5-爺氧基-6-甲?；被?lH-吲咮-2-甲酸乙酯在0'C，向]\[-(5-#^國2陽節(jié)氧基苯基)國甲酰胺(3.35&13.8mmol)的0.3N鹽酸(91mL)中加入亞硝酸鈉(0.285g，4.13mmo1)。將混合物攪拌0.5小時(shí)。0在。C，將混合物加入到通過混合2-甲基乙酰乙酸乙酯(0.72g，4.99mmol)與氫氧化鉀(0,28g,4.99mmol)制備的溶液中。合并的混合物攪拌約1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌，經(jīng)無7K硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到2-[(4-芐氧基-3-曱?；被交?-亞肼基l-丙酸乙酯和2-(4-節(jié)氧基-3-曱?；被脚嫉?-2-甲基-3-氧代-丁酸乙酯的黑色油狀混合物。將2-[(4-千氧基-3-曱?；被交?-亞肼基卜丙酸乙酯和2-(4-爺氧基-3-甲?；被脚嫉?-2-甲基-3-氧代-丁酸乙酯的混合物溶解于曱酸(101111^)中，并在80'C攪拌4.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氬鈉中和，得到的混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水和水洗滌。將有機(jī)相分離出來，并用硫酸鎂干燥，濃縮得到5-千氧基-6-甲酰基氨基-lH-吲咪-2-甲酸乙酯，為灰色固體(M-H)-=337.1。E.6-氨基-5-芐氧基-lH-吲哚-2-甲酸乙酯將5-千氧基-6-甲?；被?lH-丐l哚-2-曱酸乙酯(0.2g，0.591mmol)懸浮于9:1的丙酮/水(10mL)混合物中。懸浮液用1N鹽酸(1.8mL)處理，并加熱回流1小時(shí)。將析出的固體過濾，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，在空氣中干燥2小時(shí)，得到6-氨基-5-芐氧基-lH-吲哚-2-甲酸乙酯，為灰色固體(M畫H)=311。F.5-羥基-6-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-lH-吲哚-2-曱酸乙酯除了在步驟I中將酯溶解于水/乙醇(l:l)的混合物中外，5-羥基-6-(1,1，4-三氧代-1，2,5-噻二唑烷-2-基)-111-吲哚-2-甲酸乙酯按照實(shí)施例1，步驟E-I描述的一般方法制備(M-H)-=338。實(shí)施例675-羥基-6-(l，l，4-三氧代-l,2，5-噻二唑烷-2-基)-lH-吲哚-2-甲酸3-甲基-丁酯A.6-氨基-5-千氧基-lH-吲哚-2-曱酸6-氨基-5-芐氧基-lH-吲哚-2-曱酸乙酯(65，步驟E)(500mg)懸浮于乙醇(15mL)中。加入水(10mL),接著加入氫氧化鉀溶液(1M，5mL)。將混懸液于75'C攪拌2.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，得到6-氬基-5-節(jié)氧基-lH,引咮-2-曱酸。B.6-氨基-5-節(jié)氧基-lH-吲哚-2-甲酸3-曱基-丁酯將6-氨基-5-芐氧基-lH-吲哚-2-曱酸懸浮于異戊醇(10mL)中，并加入濃硫酸(10滴)。將混合物于115'C攪拌10分鐘，然后于卯。C攪拌3h。加入乙酸乙酯，將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中和。然后將混合物用飽和氯化鈉(3x)和水(lx)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到6-氨基-5-千氧基-IH-p引哚-2-曱酸3-甲基-丁酯。C.5-羥基-6-(l，l，4-三氧代-l，2，5-瘞二唑烷-2-基)-lH-丐l咮-2-羧酸3國曱基-丁酯1，1-二氧代-1，2，5-蓬二唑烷-3-酮環(huán)用類似于實(shí)施例65、步驟F的方法制備，得到5-羥基-6-(l，l，4-三氧代-l,2，5-瘞二唑烷-2-基)-lH-吲咮-2-甲酸3-曱基-丁酯(M-H)-=380.0。實(shí)施例685-羥基-6-(l，l,4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-lH-吲哚-2-曱酸異丁酯5畫羥基-6-(1，1，4-三氧代-1，2，5-蓉二唑烷-2-基)-111-11引哚-2-曱酸異丁酯制備類似于實(shí)施例66,并且在步驟B中釆用2-甲基-丙-l-醇并加熱到95°C:(M-H)=366。實(shí)施例695-羥基-6-(l，l，4-三氧代-l，2，5-瘞二唑烷-2-基)-lHJ引味-2-曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>A.5-芐氧基-6-(l，l,4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-lH-吲哚-2-曱酸向5-芐氧基-6-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(來源于實(shí)施例65)(0.135g，0.398mmol)的水(8mL)溶液中，加入1M氫氧化鉀溶液(0,29mL)。將該溶液在室溫?cái)嚢鑜h。將反應(yīng)產(chǎn)物凍干，得到5-爺氧國6陽(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-lH-丐l味-2-曱酸。B.5-羥基-6-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-lH-吲咮-2-曱酸5-幾基-6-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-lH-吲咮-2-曱酸用類似于實(shí)施例1步驟I的方法制備(M-H)-=310.1。實(shí)施例705-(7-羥基-3-甲氧基-2-氧代-211-色烯-6-基)-1，1-二氧代-1，2,5—噻二唑烷-3-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>A.4-千氧基-2-羥基苯甲酸曱酯在0°C,向2，4-二羥基苯曱酸曱酯(10g，59.5mmol)的丙酮(200ml)溶液中，加入碳酸鉀(30g，217mmo1)，接著加入溴苯(7.72mL，65mmo1)。將溶液升至環(huán)境溫度并攪拌48小時(shí)。過濾混合物并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)品油狀物溶解在乙酸乙酯中，并用水、飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，固體通過快速色鐠、用己烷/乙酸乙酯(10:l)洗脫純化，得到4-芐氧基-2-羥基苯甲酸曱酯，為白色粉末&NMR(CDC13)810.93(s，1H)，7.73(d，J=9.09Hz，1H)，7.42-7.33(m，5H),6.53-6.49(m，2H)，5.07(s，2H)，3.90(s，3H);(M+H)+=259.B.5-芐氧基-2-羥基甲基苯酚在0'C，向1.0M的LiAlH4(22mL)的THF溶液中，滴加4-(千氧基)畫2-羥基苯甲酸曱酯(2,84g，llmmol)的THF(15mL)溶液。將混合物攪拌2小時(shí)，然后通過小心地加入lmL的飽和硫酸鈉溶液淬滅反應(yīng)。使混合物升至環(huán)境溫度，用乙醚萃取。有機(jī)層用水、飽和氯化鈉洗滌并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到5-爺氧基-2-羥基甲基苯酚，為白色固體NMR(DMSO-d6)S9.28(s，1H)，7.42-7.31(m，5H)，7.11(d，J=8.34Hz,1H),6.44-6.40(m，2H)，5.01(s，2H)，4.75-4.72(m，1H)，4.38(d，J=5.56Hz，2H);(M-H)=229.C.4-節(jié)氧基-2-羥基苯甲醛向5-芐氧基-2-羥基甲基苯酚(2.39&10.4mmol)的CH2Cl2(52mL)和曱醇(5mL)溶液中，加入Mn02(9.05g，104mmo1)。將混懸液在環(huán)境溫度攪拌過夜。將混合物過濾并減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物用CH2Cl2洗脫通過快速色譜純化，得到4-節(jié)氧基-2-羥基苯甲醛，為淺黃色固體1HNMR(CDC13)S11.45(s，1H),9.70(s，1H)，7.43-7.39(m，6H)，6.59(dd，J=2.28Hz)，6.50(d，J=2.27Hz，1H),5.10(s，2H);(M+H)+=229.D.4-芐氧基-2-羥基-5-硝基苯甲醛在O'C，向4-節(jié)氧基-2-羥基苯甲醛(0.5g，2.2mmol)的4.4mL乙酸溶液中，滴加硝酸(0.28mL，4.4mmo1)。使混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時(shí)。將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物用己烷/乙酸乙酯(6:l)通過快速色譜純化，得到4-節(jié)氧基-2-羥基-5-硝基苯曱醛，為黃色固體iHNMR(丙酮-d6)811.84(s，1H),10.08(s，1H)，8.59(s，1H)，7.64畫7.45(m，5H)，6.99(s，1H)，5.54(s，2H);(M國H)=272.E.7-芐氧基-3-甲氧基-6-硝基色烯-2-酮將曱氧乙酸鈉(0.739g，6.6mmo1)，其通過曱氧乙酸和氫氧化鈉在乙醇中制備，溶解在33mLDMF中并冷卻到0'C。滴加加入甲氧乙酰氯(0.39mL，4.0mmo1)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌15分鐘。加入4-千氧基-2-羥基-5-硝基苯曱醛(0.360&1.32mmol)，將該溶液回流3小時(shí)。冷卻到環(huán)境溫度后，加入乙酸乙酯，將混合物用10%鹽酸水溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后經(jīng)石克酸鈉干燥。減壓除去溶劑，將殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶純化，得到7-芐氧基-3-曱氧基-6-硝基色烯-2-酮，為黃色固體mp=226-228'C;NMR(DMSO-d6)38.27(s，1H)，7.48-7.35(m，7H)，5.36(s，2H),3.82(s，3H);(M誦H)=326.F.6-絲-7-千氧基-3-曱氧基色烯-2-酮向7-爺氧基-3-曱氧基-6-硝基色烯-2-酮(0.20g，0.61mmol)的20mLTHF溶液中，加入Na2S2O4(1.0g)的水(6mL)溶液。將混合物在80t:加熱18小時(shí)。補(bǔ)加Na2S204直到反應(yīng)完全。冷卻到環(huán)境溫度后，加入乙酸乙酯，將混合物用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到6-氨基-7-千氧基-3-甲氧基色烯-2-酮，為淺黃色固體iHNMR(CDCb)57.44-7.34(m，5H)，6.81(s，1H)，6.70(s，lH)，6.68(s，1H)，5.11(s，2H)，3.85(s，3H);(M+H)+=298.G.(7-芐氧基-3-曱氧基-2-氧代-211-色烯-6-基氨基)-乙酸甲酯向6-氨基-7-爺氧基-3-曱氧基色烯-2-酮(0.880g，2.96mmol)和碳酸鉀(0，820g，5.92mmol)的DMF(50mL)混懸液中，加入溴乙酸曱酯(0.36mL,3.85mmo1)。將混合物在60。C攪拌3小時(shí)。補(bǔ)加溴乙酸甲酯(0.14mL)，3小時(shí)后，使混合物冷卻到環(huán)境溫度，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水(3x)、飽和氯化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，將殘留物用己烷/乙酸乙酯(7:l)通過快速色語純化，得到(7-千氧基-3-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-6-基氨基)-乙酸曱酯，為黃色固體&NMR(CDC13)S7.44-7.33(m,5H)，6.79(s，1H)，6.75(s，1H)，6.36(s，1H)，5.13(s,2H)，3.95(s，2H),3.85(s，3H)，3.77(s，3H);(M+H)+=370.H.N-(叔丁氧羰基氨磺?；?-N-(7-千氧基-3-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-6-基)甘氨酸甲酯向在冰浴中冷卻的氯磺?；惽杷狨?0.15mL，1.75mmol)的4mLCH2Cl2溶液中，加入叔丁醇(0.17mL，1.75mmo1)。使混合物升溫至環(huán)境溫度，并攪拌15min。將溶液在水浴中冷卻，滴加加入(7-芐氧基-3-曱氧基-2-氧代-2H-色烯-6-基氨基)-乙酸甲酯(0.430g，1.17mmol)和三乙胺(0.35mL，2mmo1)。加料完畢后，例混合物升至環(huán)境溫度并攪拌1.5小時(shí)。向其中加入水(lmL)，并將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到N-(叔丁氧羰基氨磺?；?-N-(7-節(jié)氧基-3-曱氧基-2-氧代-2H-色烯-6-基)甘氨酸甲酯，為白色固體^NMR(CDC13)87.78(s，1H),7.71(s，1H)，7.38-7.30(m，5H)，6.82，(s，1H)，6.78(s，1H)，5.18(s，2H)，4.55(s，2H)，3.83(s，3H)，3.66(s，3H),1.41(s，9H);(M+H)+=549。I.N-氨磺?；?N-(7-芐氧基-3-曱氧基-2-氧代-2H-色烯-6-基)甘氨酸曱酯將N-(叔丁氧羰基氨磺?；?-N-(7-節(jié)氧基-3-甲氧基-2-氧代-211-色烯-6-基)甘氨酸甲酯(0.550g，lmmol)的40mLCH2C1/TFA(3:1)溶液在環(huán)境溫度下攪拌40min。減壓除去溶劑。向殘留物中加入二氯甲烷，減壓除去溶劑(4x)。將殘留物用CH2CVEtOAc(4:l)通過快速色譜純化，得到N-氨磺?；?N-(7-節(jié)氧基-3-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-6-基)甘氨酸甲酯，為白色固體mp=178-179。C;NMR(DMSO-d6)87.74(s，1H)，7.527.32(m，5H)，7.29(s，1H)，7.13(s，1H)，5.22(s，2H)，4.30(s，2H)，3.80(s，3H)，3.58(s，3H);(M畫H)=447。J.5-(7-千氧基-3-曱氧基-2-氧代-2H-色烯-6-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽向N-氨磺酰基-N-(7-千氧基-3-曱氧基-2-氧代-211-色烯-6-基)甘氨酸甲酯(0.10g，0.22mmol)的THF(20mL)溶液中，加入1M的4又丁醇鉀的THF溶液(0.44mL，0.44mmo1)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。減壓除去溶劑，得到5-(7-芐氧基-3-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-6-基)-l，l-二氧代-l，2，5-瘞二唑烷-3-酮鉀鹽，為白色固體。該產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。K.5-(7-羥基-3-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-6-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮向5-(7-千氧基-3-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-6-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽的水(10mL)溶液中，加入10%Pd/C(0.014g)。將混懸液在氫氣氣氛下攪拌18小時(shí)。將水溶液用硅藻土過濾，凍干除去水。粗產(chǎn)物固體用制備HPLC純化，得到5-(7-羥基-3-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-6-基)-l，l-二氧代-l，2，5-塞二唑烷-3-酮，為淺黃色粉末&NMR(DMSO-d6)S7.66(s，1H)，7.27(s，1H)，6.77(d,J=3.54Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.77(s，3H);(M-H)=325。下表給出了本發(fā)明的代表化合物對人PTP-1B的抑制活性(IC50值)。化合物IC50(nM)實(shí)施例2285nM實(shí)施例23113nM權(quán)利要求1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q與它所連接的碳原子一起形成芳香的、或者部分飽和或完全飽和的非芳香的5-至8-元碳環(huán)或雜環(huán)；R1是氫、-C(O)R6、-C(O)NR7R8或-C(O)OR9，其中R6和R7各自獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；R8和R9各自獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、游離或酯化的羧基、氨基甲酰基、氨磺?；?、任選取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基、炔基或(C1-8)烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基甲?；?、硫羥基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、磺酰氨基、氨磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基；或R2和R3組合為亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的環(huán)原子一起形成3-至7-元稠環(huán)；或R2和R3組合為亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3-至7-元螺環(huán)。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q與它所連接的碳原子一起形成芳香的、或者部分飽和或完全飽和的5-至6-元碳環(huán)。3.根據(jù)權(quán)利要求2的式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中1^是氫、-c(o)r6、-<:(0^1^7118或-<:(0)0119,其中R6和R7各自獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自面素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基M、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；Rs和R9各自獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；R2、R3、R4和Rs各自獨(dú)立地是氫、羥基、囟素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游離或酯化的羧基、氨基曱?；?、氨磺酰基、任選取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基、炔基或(d.s)烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自面素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基甲?；?、硫羥基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、磺酰氨基、氨磺?；?、硝基、氰基、游離或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基；或R2和R3組合為亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的環(huán)原子一起形成5-至7-元稠環(huán)。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4和Rs是氫。5.根據(jù)權(quán)利要求4的式(IB)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ri是氫、陽C(0)R6、誦C(0)NR7Rs或-C(0)OR9，其中R6和R7各自獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；Rs和R9各自獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氮基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；R2和R3各自獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、游離或酯化的g、氨基甲?；?、氨磺?；?、任選取代的M、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基、炔基或(C^)烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自卣素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基曱?；⒘蛄u基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游離或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基。6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是隱Y-(CH2VCRu)Ru誦(CH2)m陽X，其中Y是氧或S(O)q，其中q是0，或是1或2的整數(shù)；或Y是反式CH-CH;或Y不存在；n是l至6的整數(shù)；R1()和Ru各自獨(dú)立地是氫或低級烷基；或Rk)和Ru組合為亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3-至7-元環(huán)；m為0，或?yàn)閘或2的整數(shù)；X是羥基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、氨基甲?；?、氰基、三氟甲基、游離或酯化的羧基、單環(huán)芳基或雜環(huán)基。7.根據(jù)權(quán)利要求6或權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rs是氫。8.根據(jù)權(quán)利要求5-7中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是2或3的整數(shù)；R10和Ru各自獨(dú)立地是氫或低級烷基；m是0或1;X是羥基、氨基甲?；⑶杌⑷鷷趸?、游離或酯化的羧基、單環(huán)芳基或雜環(huán)基。9.根據(jù)權(quán)利要求5-8中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y不存在。10.根據(jù)權(quán)利要求5-9中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是3;R10和Ru是低級烷基；m是0或1;X是羥基、氰基或者游離或酯化的M。11.根據(jù)權(quán)利要求5-10中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rm和Ru是甲基。12.根據(jù)權(quán)利要求5-11中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ri是氫或-C(0)R6，其中R6是單環(huán)芳基。13.根據(jù)權(quán)利要求2的式(IC)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，(ic)其中Ri是氫或國c(o)R6、-<:(0^議71^8或-<:(0)0119,其中R6和R7各自獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；Rs和R9各自獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；R2、R3、R4和Rs各自獨(dú)立地是氫、羥基、卣素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；?、游離或酯化的羧基、M甲?；?、氨磺酰基、任選取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基、炔基或(C^)烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基甲?；?、硫羥基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺?；⑾趸?、氰基、游離或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基；或R2和R3組合為亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的環(huán)原子一起形成3-至7-元稠環(huán)；或者R2和R3組合為亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3-至7-元螺環(huán)；p是0或1。14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4和Rs是氫。15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2和R3各自獨(dú)立地是氫、卣素或任選被至少一個鹵素取代的(Q-4)垸16.根據(jù)權(quán)利要求13-15中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，p為1。17.根據(jù)權(quán)利要求16的(ID)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，Ri是氫或-C(0)R6、《(0^1171^或-<:(0)0119，其中R6和R7各自獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自卣素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；Rs和R9各自獨(dú)立地是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基或烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自面素、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和雜環(huán)基；R2、R3、R4和Rs各自獨(dú)立地是氫、羥基、囟素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游離或酯化的羧基、氨基曱?；被酋；⑷芜x取代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基、炔基或(d.s)烷基，其任選被一至四個取代基取代，所述取代基選自卣素、羥基、環(huán)垸基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基甲?；⒘蛄u基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；⒒酋０被被酋；⑾趸?、氰基、游離或酯化的羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、烯基、炔基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基；或R2和R3組合為亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3-至7-元螺環(huán)。18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4和R5是氫19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2和R3各自獨(dú)立地是氫、鹵素或任選被至少一個鹵素取代的(d-4)烷20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R,是氫或-C(0)R6，其中R6是單環(huán)芳基。21.根據(jù)權(quán)利要求17或18的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2和R3組合為亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3-至5-元螺環(huán)。22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ra是氫或-C(0)R6，其中R6是單環(huán)芳基。23.根據(jù)權(quán)利要求17或18的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是畫Y畫(CH2VCRK)Ru陽(CH2)m-X，其中Y是氧或S(O)q，其中q是0，或是1或2的整數(shù)；或Y是反式CH-CH;或Y不存在；n是1至6的整數(shù)；Rjo和Ru各自獨(dú)立地是氫或低級烷基；或Rm和Ru組合為亞烷基，所述亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3-至7元環(huán)；m是0，或是1或2的整數(shù)；X是羥基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、氨基甲?；⑶杌?、三氟甲基、游離或酯化的羧基、單環(huán)芳基或雜環(huán)基。24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是氫。25.根據(jù)權(quán)利要求23-24中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是2或3的整數(shù)；R1()和Ru各自獨(dú)立地是氫或低級烷基；m是0或1;X是羥基、氨基曱?；⑶杌?、三氟甲基、游離或酯化的M、單環(huán)芳基或雜環(huán)基。26.根據(jù)權(quán)利要求23-25中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y不存在。27.根據(jù)權(quán)利要求23-26中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是3;Rio和Rii是低級烷基；m是O或1;X是羥基、氰基或者游離或酯化的羧基。28.根據(jù)權(quán)利要求23-27中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rio和Rii是甲基。29.根據(jù)權(quán)利要求23-28中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ri是氫或-C(0)R6，其中R6是單環(huán)芳基。30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自下列化合物5-(3，6-二羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-漆二唑烷-3-酮；5-(3，7-二羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽；5-(7-溴-3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(7-乙基-3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-{3-羥基-7-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基-萘-2-基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-{3-羥基-7-2-(4-三氟甲基苯基)-乙基-萘-2-基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-{3-羥基-7-[2-(3-甲氧基苯基)-乙基-萘-2-基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-3-羥基-7-(4-甲基戊基)-萘-2-基l-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮；{3-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)萘-2-基1-苯基}-乙酸；5-(3-羥基-7-苯基萘-2-基)-l，l-二氧代-l,2,5-噻二唑烷-3-酮；3-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯甲酸；5-3-羥基-7-(3-三氟甲氧基苯基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷畫3-酮；{3-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-苯基}乙腈；5-[3-羥基-7-(3-羥基曱基苯基)-萘-2-基卜1，1-二氧代-1,2，5-噻二唑烷-3-酮；3-{3-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯基}-丙酸；6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-甲腈；3-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-千腈；5-[7-(3，3誦二曱基丁基)-3-羥基萘-2畫基卜l，l-二氧代畫l，2，5畫噻二唑烷-3國酮；5-3-羥基-7-(3-三氟甲基苯基)-萘-2-基H，l-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-3-酮；3-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l,2，5-瘞二唑烷-2-基)-萘-2-基卜苯甲酸乙酯；5-[3-羥基-7-(3-甲磺?；交?-萘-2-基-1，1-二氧代-1，2,5-噻二唑烷-3-酮；3-{3-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯基}國丙腈；5-[3-羥基-7-(3-甲氧基甲基苯基)-萘-2-基l-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(7-呋喃-3-基-3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-3-酮；iV-(3-[6-羥基-7-(l,l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯基)誦曱磺酰胺；5-[7-(2-氟苯基)-3-羥基萘-2-基H，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(3-羥基-7-鄰甲苯基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(3-羥基-7-戊基萘-2-基)-l,l-二氧代-l,2,5-噻二唑烷-3-酮；5-(3-羥基-7-丙基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[3-羥基-7-(四氬呋喃-3-基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；{3-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基1-苯基}-乙酸乙酯；3-{3-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1,2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基1-苯基}國丙酸乙酯；5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸乙酯；4畫[6-羥基-7-(l,l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜2，2-二曱基-丁酸；5-3-羥基-7-((S)誦4-羥基戊基)-萘曙2畫基l-l，l-二氧代誦l,2，5-噻二唑烷國3畫酮；4誦[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜2-甲基丁腈；5-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2-曱基戊酸乙酯；5-[3-羥基-7-(3-曱基丁基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜2，2-二甲基戊腈；5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸；5-[3-羥基-7-(5-羥基戊基)-萘-2-基l-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；2-羥基-6-{2-6-鞋基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基氧基l-乙氧基卜"7V-二甲基苯甲酰胺；2國羥基-6-{4-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1,2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-丁氧基卜"iV-二甲基苯曱酰胺；5-{3-羥基-7-[3-(2-羥基乙氧基)-丙基-萘-2-基}-1，1-二氧代-1,2，5-噻二唑烷-3-酮；5-{3-羥基-7-2-(2-甲氧基苯基)-乙基-萘-2-基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[3-羥基-7-(5-氧代己基)-萘-2-基]-l，l-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-3-酮；5誦{7-[3-(3，5-二曱基吡唑-1-基)-丙基1-3-羥基-萘-2-基}-1，1-二氧代-1，2，5-遙二唑烷-3-酮；5-{3-羥基-7-[3-(2-氧代環(huán)己基)-丙基1-萘-2-基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-{3-羥基-7-[4-羥基-4-(四氫呋喃-2-基)-丁基]-萘-2-基}-1，1-二氧代-l，2，5-蓉二唑烷-3國酮；5-{3-羥基-7-[1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-乙基萘-2-基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[3-羥基-7-(3-苯基丙基)-萘-2-基卜l，l-二氧代-l,2,5-噻二唑烷-3-酮；5-[3-羥基-7-(3-五氟苯基丙基)-萘-2-基1-1，1-二氧代-1,2，5-噻二唑烷-3-酮；2-{3-6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基1-丙基}節(jié)腈；5畫[3-鞋基國7畫((R)-4-羥基戊基)國萘國2-基l誦l，l畫二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3畫酮；5-[3-羥基-7-(4-羥基戊基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-3-羥基-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-萘-2-基H，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-7畫(4-乙基-4-羥基己基)畫3-羥基萘-2-基H4-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3國酮；5-3-羥基-7-(4-羥基庚基)-萘-2-基卜l，l-二氧代-l，2，5-瘞二唑烷-3-酮；5-{3-羥基-7-[3-(1-羥基環(huán)己基)-丙基-萘-2-基}-1，1-1，2,5-噻二唑烷-3-酮；5-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2,2-二甲基戊酸；5-(3-羥基-7-[2-((lS,2R)-2-羥基環(huán)戊基)-乙基-萘-2-基卜l，l-二氧代-1，2，5-塞二唑烷-3-酮；5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-戊腈；5-{3-羥基-7-[3-(2-羥基環(huán)己基)-丙基-萘-2-基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-2，2-二曱基戊酸甲酯；5畫3-羥基-7-(5，5，5-三氟-4-羥基-4-曱基戊基)-萘-2-基1-1,1-二氧代-1，2，5-漆二唑烷-3-酮；乙酸4-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-2-曱基丁酯；5-[3-羥基-7-(5，5，5-三氟-4-羥基戊基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[3-羥基-7-(4-羥基-4-曱基戊基)-萘-2-基]-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷畫3-酮；5-(7-環(huán)戊基-3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(7-環(huán)己基-3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5國[3-羥基-7-(3-甲硫基苯基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-[3-羥基-7-((E)-4-羥基-4-甲基戊-l-烯基)-萘-2-基-l，l-二氧代-l，2,5-噻二哇烷-3-酮；5畫[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2,5-瘞二唑烷-2-基)-萘-2-基-噻吩-2-曱腈；{3國[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-芐基}-氨基甲酸甲酯；(E)-5-[6-羥基-7-(l,l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-戊-4-烯腈；(E)-5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2-曱基戊-4-烯酸乙酯；(E)-5-[6-羥基-7-(l，l,4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)萘-2-基-2-甲基戊-4-烯酸；(E)-5-[6-羥基-7-(l，l,4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基l-戊-4-烯酸；5-6-羥基-7-(l，l,4-三氧代-l,2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-戊酸異丙酯；5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基卜2-甲基戊酸甲酯；5-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-2-甲基戊酸；5-[7-(4，5-二羥基-4,5-二甲基己-1-烯基)-3-羥基萘-2-基]-1，1-二氧代-1,2，5-蓉二唑烷-3-酮；5-[7-(4，5-二羥基-4，5-二曱基己基)-3-羥基萘-2-基-l，l-二氧代-l，2，5-噻二哇烷-3-酮；5-[7-(4，4-二曱基戊基)-3-羥基萘-2畫基H，l國二氧代誦l，2，5-噻二唑烷畫3畫酮；苯甲酸6-(3-氰基-3-甲基丙基)-3-(l,l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；-二甲基丙酸6-(3-氰基-3-曱基丙基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；丙酸6-(3-氰基-3-甲基丙基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；2-乙基丁酸6-(3-氰基-3-曱基丙基)-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)_萘_2-基酯；己酸6-(3-氰基-3-甲基丙基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；2-乙酰氧基-苯甲酸6-(3-氰基-3-甲基丙基)-3-(l，l，4-三氧代-l,2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；戊酸6-(3-氰基-3-甲基丙基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；乙酸6-(3-氰基-3-甲基丙基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；3-甲基苯甲酸6-(3-氰基-3-甲基丙基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2,5-噻二唑烷畫2畫基)-萘-2國基酯；2-曱基苯甲酸6-(3-氰基-3-甲基丙基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；4-丁基苯甲酸6-(3-氰基-3-甲基丙基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷畫2國基)-萘-2國基酯；環(huán)己烷甲酸6-(3-氰基-3-甲基丙基)-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；4-叔丁基苯甲酸6-(3-氰基-3-甲基丙基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；2-二甲基丙酸6-(3-氰基苯基)-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；苯甲酸6-(4-乙氧基羰基丁基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；苯曱酸6-(3-甲基丁基)-3-(l，l，4-三氧代-l,2,5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；苯甲酸6-((E)-4-羥基-4-甲基戊-l-烯基)-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；苯曱酸6-曱基-3-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；苯甲酸6-(5-羥基-4，4-二曱基戊基)-3-(1,1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；5-[3-羥基-7-(5-羥基-4，4-二甲基戊基)-萘-2-基H,l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮；5-(3-羥基-5，6，7,8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5畫(3，6-二羥基-5,6,7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-塞二唑烷-3-酮；5-(3-羥基-6-甲氧基-5，6,7，8-四氫萘-2-基)-1,1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5陽(6-乙氧基-3-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5畫(3-羥基-7-曱基-5,6，7，8-四氫萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2,5-噻二唑烷-3-酮；5畫(3-羥基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮;5-(3-羥基-7-三氟甲基-5，6,7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷畫3-酮；5-(3-羥基-7-異丙基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1,1-二氧代-1，2,5-噻二唑烷-3-酮；5畫(7-乙基-3-羥基-5,6，7，8-四氫萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(7,7-二乙基-3-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷5曙(3-羥基-7，7-二丙基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l，l-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(6'-羥基-3，，4'-二氫-l'H-螺[環(huán)戊烷-l，2'-萘-7'-基)l，2，5-蓉二唑烷-3-酮l，l-二氧化物；5-((S)-7-乙基-3-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-l,l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-6-羥基-7-(1,1,4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-1，2，3，4-四氫萘-2隱基-2，2-二曱基戊酸甲酯；5-6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基-2，2-二甲基戊酸；5畫(6-羥基-2-甲基-2，3-二氫苯并[b噻吩-5-基)-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮；5-(6-羥基茚滿-5-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(6-羥基-2，2-二甲基茚滿-5-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；5-(6-羥基-2-甲基茚滿-5-基)-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮；苯甲酸6，6-二曱基-3-(1，1,4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-5，6,7，8-四氫萘-2-基酯；苯甲酸(S)-6-乙基-3-(l，l,4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基酯；苯甲酸6-乙基-3-(l，l，4誦三氧代國l，2，5誦噻二唑烷隱2國基)-5,6，7，8-四氫萘-2誦基酯；苯甲酸6，6-二乙基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-5，6,7，8-四氫萘-2-基酯；苯曱酸2，2-二甲基-6-(l，l,4-三氧代-l，2,5-噻二唑烷-2-基)-茚滿-5-基酯；5-(3-烯丙基氧基-6-羥基苯并[d]異嚅唑-5-基)-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮；5國羥基-6-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-l及-丐l咮-2-甲酸乙酯鉀鹽；5畫羥基畫6醫(yī)(l，l，4-三氧代-l,2，5國噻二唑烷-2-基)-l仏吲哚-2-甲酸3-甲基國丁酯；5-羥基-6-(l，l，4-三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)-l樂吲哚-2-甲酸異丁基酯；5-羥基-6-(l，l，4-三氧代-l,2，5-噻二唑烷-2-基)-l好-吲咮-2-甲酸；和5-(7-羥基-3-曱氧基-2-氧代-2樂色烯-6-基)-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-酮；5-[3-羥基-7-((E)-丙烯基)-萘-2-基卜l，l-二氧代-[l，2,51噻二唑烷-3-酮；5-(3-羥基-7-乙烯基-萘-2-基)-l，l-二氧代-[l，2,5I噻二唑烷-3-酮；4-[6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2，51噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-丁酸甲酯；5畫{3-羥基-7-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-丙基-萘-2-基}-1，1-二氧代-〖1，2，5]遙二唑烷-3-酮；4-6-羥基-7-(l，l，4-三氧代-[l，2,51噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-丁酸；5-[3-羥基-7-(3-苯基-丙基)-萘-2-基-l，l-二氧代-[l，2，51漆二唑烷-3-酮；3-{3-[6-羥基-7-(1，1，4-三氧代-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基-苯基}-丙酸。31.抑制PTPase活性的方法，該方法包括給有其需要的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。32.治療由PTPase活性介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括給有其需要的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，該方法包括施用治療有效量的所述化合物與抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑的組合。34.治療哺乳動物的由PTP-1B活性介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括給有其需要的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。35.調(diào)節(jié)哺乳動物葡萄糖水平的方法，該方法包括給有其需要的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。36.治療以下病癥的方法，該方法包括給有其需要的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，所述病癥包括胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、原發(fā)性腎病蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖、所有類型的心力衰竭包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心率失常、心房顫動和心房樸動、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動脈高壓、腎血管性高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化、大血管和小血管缺血性疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心肌梗塞及其后遺癥、缺血/再灌注損傷、包括血管再狹窄的有害的血管重構(gòu)、其它血管性疾病包括偏頭痛、外周血管性疾病和雷諾氏病、腸易激綜合征、胰腺炎、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)退行性疾病例如阿爾茨海默病、帕金森病以及多谷氨酰胺病例如亨廷頓氏病和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性疾病以及與炎癥和免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病和與肌肉變性有關(guān)的疾病。37.藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-30中任意一項(xiàng)的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。38.根據(jù)權(quán)利要求37的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、原發(fā)性腎病蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖、所有類型的心力衰竭包括急性和'l"曼性充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心率失常、心房顫動和心房樸動、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動脈高壓、腎血管性高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化、大血管和小血管缺血性疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心肌梗塞及其后遺癥、缺血/再灌注損傷、包括血管再狹窄的有害的血管重構(gòu)、其它血管性疾病包括偏頭痛、外周血管性疾病和雷諾氏病、腸易激綜合征、胰腺炎、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)退行性疾病例如阿爾茨海默病、帕金森病以及多谷氨酰胺病例如亨廷頓氏病和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性疾病以及與炎癥和免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病和與肌肉變性有關(guān)的疾病。39.藥物組合物，該藥物組合物包含聯(lián)合治療有效量的權(quán)利要求1-30任意一項(xiàng)的化合物以及抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑。40.根據(jù)權(quán)利要求39的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、原發(fā)性腎病蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖、所有類型的心力衰竭包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心率失常、心房顫動和心房樸動、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動脈高壓、腎血管性高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化、大血管和小血管缺血性疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心肌梗塞及其后遺癥、缺血/再灌注損傷、包括血管再狹窄的有害的血管重構(gòu)、其它血管性疾病包括偏頭痛、外周血管性疾病和雷諾氏病、腸易激綜合征、胰腺炎、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)退行性疾病例如阿爾茨海默病、帕金森病以及多谷氨酰胺病例如亨廷頓氏病和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性疾病以及與炎癥和免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病和與肌肉變性有關(guān)的疾病。41.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求37或39的藥物組合物。42.根據(jù)權(quán)利要求37或39的藥物組合物在制備治療由PTPase活性介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。43.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任意一項(xiàng)的化合物在制備治療由PTPase活性介導(dǎo)的病癥的藥物組合物中的用途。44.根據(jù)權(quán)利要求42或43的用途，其中由PTPase活性介導(dǎo)的病癥選自胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病腎病、腎小球腎炎、腎小球石更化、原發(fā)性腎病蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖、所有類型的心力衰竭包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心率失常、心房顫動和心房樸動、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動脈高壓、腎血管性高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化、大血管和小血管缺血性疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心肌梗塞及其后遺癥、缺血/再灌注損傷、包括血管再狹窄的有害的血管重構(gòu)、其它血管性疾病包括偏頭痛、外周血管性疾病和雷諾氏病、腸易激綜合征、胰腺炎、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)退行性疾病例如阿爾茨海默病、帕金森病以及多谷氨酰胺病例如亨廷頓氏病和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性疾病以及與炎癥和免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病和與肌肉變性有關(guān)的疾病。45.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-30中任意一項(xiàng)的化合物。全文摘要式(I)化合物為蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)抑制劑，且因此可用于治療由PTPase活性介導(dǎo)的病癥。本發(fā)明的化合物還可以用作其它具有例如SH2域的磷酸酪氨酸結(jié)合域特征的酶的抑制劑。因此，式(I)化合物可以用于預(yù)防和/或治療與肥胖相關(guān)的胰島素抵抗、葡糖耐受不良、糖尿病、高血壓及大血管和小血管的缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的病癥，包括高脂血癥、高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、胰腺炎、諸如脂肪肉瘤的脂肪細(xì)胞瘤或癌、血脂異常和其他以胰島素抵抗為指征的病癥。此外，本發(fā)明的化合物可以用來治療和/或預(yù)防癌癥(如前列腺癌或乳腺癌)、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)退行性和感染性疾病、以及與炎癥和免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病。文檔編號A61K31/433GK101326173SQ200680046163公開日2008年12月17日申請日期2006年12月6日優(yōu)先權(quán)日2005年12月8日發(fā)明者D·巴恩斯,G·M·科波拉,G·R·貝伯恩尼茨,J·R·韋爾林,S·W·托皮歐,T·R·維達(dá)那達(dá),T·斯泰姆斯,中島勝正申請人:諾瓦提斯公司