專利名稱：：嗎啉型肉桂酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)1的藥物。本發(fā)明更特別的涉及非肽二環(huán)肉桂酰胺化合物和包含所述化合物作為活性成分的淀粉樣蛋白-P(下文中稱為A(3)的生成抑制劑，其對于治療由AP引起的神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病或唐氏綜合征特別有效。
背景技術(shù)：
：阿爾茨海默病是特征為神經(jīng)元變性和缺失以及老年斑形成和神經(jīng)元纖維變性的疾病。目前，阿爾茨海默病僅通過使用以乙酰膽堿酯酶抑制劑為代表的癥狀改善藥物來進(jìn)行對癥治療，還未開發(fā)出抑制該疾病進(jìn)展的基礎(chǔ)療法。為了建立阿爾茨海默病的基礎(chǔ)療法，有必要開發(fā)出控制病理學(xué)的發(fā)病原因的方法。推測認(rèn)為，作為淀粉樣前體蛋白(下文中稱為APP)代謝產(chǎn)物的AP-蛋利文獻(xiàn)1和2)。AP-蛋白具有作為主要成分、包含40個(gè)氨基酸的A|340和在C-末端氨基酸數(shù)增加兩個(gè)的AP42。A(340和A(342已知具有高凝聚性(參見非專利文獻(xiàn)3)，并且是老年斑的主要成分(參見非專利文獻(xiàn)3、4和5)。此外，已知A|340和A|342由于APP和在家族性阿爾茨海默病中觀察到的早老素基因的突變而增多(參見非專利文獻(xiàn)6、7和8)。因此，期望將減少AP40和A|342生成的化合物作為阿爾茨海默病的*抑制劑或預(yù)防藥物。AP是由P-分泌酶和y-分泌酶依次切割A(yù)PP而產(chǎn)生的。因此，試圖獲得P-分泌酶和y-分泌酶的抑制劑以減少Aj3的產(chǎn)生。已經(jīng)找到這些分泌酶的許多抑制劑，例如肽類和肽的類似物，如L-685,458(參見非專利文獻(xiàn)9)和LY-411575(參見非專利文獻(xiàn)10、11和12)。非專利文獻(xiàn)1KleinWL及其他七人，受阿爾茨海默病影響的腦存在寡聚Ap配體(ADDL)提示了可逆性的記憶喪失的分子基礎(chǔ)(Alzheimerdisease-affectedbrain:PresenceofoligomericA卩Llgands(ADDLs)suggestsaMolecularbasisforreversibleMemoryLoss),美國國家科學(xué)院^i義記錄(ProcedingNationalAcademyofScienceUSA)，2003，Sep2;100(18)，p.10417-10422;非專利文獻(xiàn)2NitschRM及其他十六人，抗(3淀粉樣蛋白的抗體減緩了阿爾茨海默病中的認(rèn)知減退(AntibodiesagainstP-amyloidslowcognitivedeclineinAlzheimer'sdisease),神經(jīng)元(Neuron)，2003，May22;38，p.547-554;GourasGK及其他十一人，人腦的神經(jīng)元內(nèi)Ap42的蓄積(IntraneuronalAp42accumulationinhumanbrain),美國藥理學(xué)雜志(AmericanJournalofPathology),2000,Jan,156(1),p.15-20;[非專利文獻(xiàn)7ScheunerD及其他二十人，與家族性阿爾茨海默病相關(guān)的早老素1和2及APP的突變增加了體內(nèi)類似于阿爾茨海默病的老年斑塊中的分泌性的淀粉樣P蛋白(Secretedamyloid(3-proteinsimilartothatinthesenileplaquesofAlzheimer'sdiseaseincreasedinvivobythepresenilin1and2andAPPMutationsLinkedtofamilialAlzheimer'sdisease),天然藥物(NatureMedicine),1996，Aug,2(8)，p.864-870;非專利文獻(xiàn)8FormanMS及其他四人，瑞典突變體的淀粉樣前體蛋白對神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞中P淀粉樣蛋白的蓄積和分泌的不同作用(DifferentialeffectsoftheSwedishMutantamyloidprecursorproteinonP曙amyloidaccumulationandsecretioninNeuronsandnonneuronalcells),生物化學(xué)雜志(TheJournalofBiologicalChemistry),1997，Dec19，272(51)，p.32247-32253;非專利文獻(xiàn)9ShearmanMS及其他九人，一種天冬氨酰蛋白酶過渡態(tài)類似物L(fēng)-685，458，是淀粉樣p蛋白前體Y-分泌酶活性的有效抑制劑(L-685，458，anAspartylProteaseTransitionStateMimie，IsaPotentInhibitorofAmyloidP-ProteinPrecursory畫SecretaseActivity),生物化學(xué)(Biochemistry)，2000，Aug1，39(30)，p.8698-8704;非專利文獻(xiàn)10]ShearmanMS及其他六人，催化位點(diǎn)定向的y-分泌酶復(fù)合物抑制劑不能在藥理學(xué)上區(qū)分NotchS3和P-APP的裂解(CatalyticSite-Directedy-SecretaseComplexInhibitorsDoNotDiscriminatePharmacologicallybetweeenNotchS3and(3-APPCleavages),生物化學(xué)(Biochemistry)，2003，Jun24，42(24)，p.7580-7586;非專利文獻(xiàn)11LanzTA及其他三人，使用y-分泌酶抑制劑N2畫[(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-羥基乙?；?1\1-[(78)-5-曱基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并b，dl氮雜萆-7-基-L-丙氨酰胺(LY-411575),在幼年(無斑塊的)Tg2576小鼠的腦、腦脊液和血漿中進(jìn)行A(3的藥效學(xué)研究(StudiesofA卩pharmacodynamicsinthebrain,cerebrospinalfluid,andplasmainyoung(plaque-free)Tg2576miceusingthey-secretaseinhibitorN2-[(2S)-2-(3，5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl-Nl-[(7S)-5-methyl-6-oxo-G，7-dihydro-5H-dibenzo[b，dlazepin-7-ylj-L-alaninamide(LY-411575))，藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志(Thejournalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics),2004，Apr,309(1)，p.49-55;-4-(2，3，4國三氟芐基)嗎啉-3-酮，3)(Z)-(S)-2-[l-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基卜6-甲基-4-(3，4，5-三氟芐基)嗎#^3-酮，4)(Z)-(R)-2-[l-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基-6-曱基-4-(3,4，5-三氟爺基)嗎啉-3-酮，5)(Z)-(S)-2-[l-3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基-6-甲基-4-(2，3，4-三氟千基)嗎啉-3-酮，6)(Z)-(R)-2-[l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基-6-曱基-4-(2，3，4-三氟芐基)嗎啉-3-酮，7)(Z)-4-[(S)-l-(4-氟苯基)乙基]-2-[l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基-6,6-二甲基嗎啉-3-酮，8)(Z)-(R)-4-(S)-l-(4-氟苯基)乙基-2_[1-[3-甲氧基4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基-6-甲基嗎啉-3-酮，9)(Z)-(S)-4-[(S)-l-(4畫氟苯基)乙基]-2-[1-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，10)(Z)-2-[l國3-甲氧基-4-(4國曱基畫IH-咪唑-1-基)苯基1亞曱基-4-[(S)-l-(3，4，5-三氟苯基)乙基嗎啉-3-酮，11)(Z)-2-[l國3-甲氧基-4畫(4畫曱基國IH-咪唑-1-基)苯基亞曱基-4-(R)-l-(3，4，5-三氟苯基)乙基嗎啉-3-酮，12)(Z)-4-[(S)-色滿-4-基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基-6，6-二曱基嗎啉-3-酮，13)(Z)-(S)-4-[(S)-色滿-4-基-2-1-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基-6-甲基嗎啉-3-酮，14)(Z)-(R)-4-[(S)-色滿-4-基卜2-[1-3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基-6-甲基嗎啉-3-酮，15)(Z)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞節(jié)基I六氫吡啶并[2，l-c[l，4噴、噪-4-酮，16)(Z)-(6R，9aS)-6陽(4畫氟苯基)-3畫(l-3國曱氧基-4-(4-曱基畫lH國咪唑-l-基)亞芐基l六氫吡啶并[2，l-c[l,4，惡溱-4-酮，17)(Z)-(S)-4-[(S)-l-(6-氯吡啶-3-基)乙基]-2-[1-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞曱基-6-曱基嗎啉-3-酮，18)(Z)-(S)-4-[(R)-l-(6-氯吡啶-3-基)乙基-2-[l-[3-曱氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)苯基亞甲基-6-曱基嗎啉-3-酮，19)(Z)-(S)-4-[(S)-l-(5-氯吡啶-2-基)乙基1-2-[1-[3-曱氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)苯基亞甲基-6-曱基嗎啉-3-酮，20)(Z)-(S)-4-(R)-l-(5-氯吡啶-2-基)乙基-2-[1-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞曱基-6-曱基嗎啉-3-酮，21)(Z)-(S)-4-(S)-l-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基卜2-[l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基I亞曱基卜6-甲基嗎啉-3-酮，22)(Z)-(S)-4-[(R)-l-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基-2-[l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑小基)苯基亞曱基l-6-曱基嗎啉-3-酮，23)(Z)-(S)-4-(S)-l-(2，3-二氟吡咬-4-基)乙基卜2-[l陽3-甲氧基曙4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞曱基l-6-曱基嗎啉-3-酮，24)(Z)-(S)-4-[(R)-l-(2，3-二氟吡啶-4-基)乙基-2-[l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯基亞甲基1-6-甲基嗎啉-3-酮，25)(Z)-(S)-4-[(lR，2R)畫2-羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基-2畫[1-[3-曱氧基一4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基]-6-曱基嗎啉-3-酮，26)(Z)-4-[(lR，2R)-2-羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基-2-[1-[3-甲氧基_4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯基亞甲基]-6,6-二甲基嗎啉-3-酮，27)(Z)-4-[(R)-l-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]-2-1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基I亞甲基-6，6-二曱基嗎啉-3-酮，28)(Z)-(6R)-4-[(lR，2R)-2-羥基-l-(3，4，5國三氟苯基)丙基-2誦l-[3畫甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基-6-曱基嗎啉-3-酮，29)(Z)-4-[(lR，2R)-2-羥基-l-(3，4,5-三氟苯基)丙基-2-[1-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞甲基嗎啉-3-酮，30)(Z)-4誦[(lR,2R)畫l陽(3，4-二氟苯基)畫2-幾基丙基-2-[1-3-甲氧基畫4醫(yī)(4陽曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基1嗎#"3-酮，31)(Z)-(S)-4-[(lR，2R)-l-(4-氟苯基)誦2-羥基丙基畫2國11-3-甲氧基畫4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞曱基-6-甲基嗎啉-3-酮，32)(Z)-4-[(lR，2R)-l-(4-氟苯基)-2-羥基丙基p2-[l-3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯基亞曱基-6，6-二曱基嗎啉-3-酮，33)(Z)國(S)-4-[(lR，2R)-l-(3，4-二氟苯基)國2-羥基丙基1-2-[1-3-甲氧基_4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯基亞曱基-6-曱基嗎啉-3-酮，34)(Z)-4-[(lR，2R)-l-(3，4-二氟苯基)-2-羥基丙基-2-[l-3-甲氧基-4-(曱基咪唑-l-基)苯基l亞曱基卜6，6-二甲基嗎啉-3-酮，35)(Z)-(S)-4-[(S)-2-羥基小曱基-l-(3，4，5-三氟苯基)乙基卜2-1-[3-曱氧基_4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，36)(Z)-(6S)-2-[l-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基]-6-甲基-4-(S)-l-(3，4，5-三氟苯基)乙基]嗎啉-3-酮，37)(ZH6S)-4-l-(4-氟苯基)-l-甲基乙基-2-l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基]-6-曱基嗎啉-3-酮，38)(Z)-(6S)-4-[l-(4-氟苯基)環(huán)丙基l-2-l-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞甲基-6-甲基嗎啉-3-酮，39)(Z)-(6S，9aR)-3-{l-3-甲氧基誦4誦(4國甲基畫1H國咪唑-1-基)亞千基-6-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶并2，l-cl，41噍嗪-4-酮，40)(Z)-(6S，9aR)畫6-(3，4-二氟苯基)-3國{1-[3國曱氧基-4-(4畫曱基-lH-咪唑-1-基)亞芐基六氫吡啶并[2，1《[1，4廣惡溱-4-酮，41)0)-(68，9311)-6-(2，6-二氟吡啶-3-基)畫3-{1-[3國甲氧基-4-(4-曱基畫111-咪唑-l-基)亞千基]六氫吡啶并2，l-c][l，4p惡溱-4-酮，42)(Z)-(S)-4-[(S)-l-(5-氟吡啶-2-基)乙基1-2-[1-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基卜6-甲基嗎啉-3-酮，43)(Z)畫(S)-4-[(S)-l-(2誦氯吡啶-4-基)乙基-2-[1畫[3-曱氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)苯基亞曱基1-6-曱基嗎啉-3-酮，44)(Z)隱(S)國4-[(S)-l國(2-氯-3隱氟吡啶畫4-基)乙基1-2-[1-[3誦曱氧基-4誦(4畫曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基-6-甲基嗎啉-3-酮，45)(Z)-(S)-4-[(S)-l-(2，6-二氟吡咬-4-基)乙基1-2-1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞甲基-6-曱基嗎啉-3-酮，46)(Z)-4-(S)-l-(2-氯吡啶-4-基)乙基]-2-[l-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基I-6，6-二甲基嗎啉-3-酮，47)(Z)-4-(S)-l-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基-2-1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯基]亞甲基-6，6-二曱基嗎<#~3-酮，48)(Z)-4-(S)-l-(6-氟吡啶-3-基)乙基-2-[1-3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基l-6，6-二甲基嗎啉-3-酮，49)(Z)-4-(S)-l-(6-氯吡啶-3-基)乙基-2-[1-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH國咪唑-l-基)苯基亞曱基-6，6-二曱基嗎啉-3-酮，50)(Z)-4-(S)-l-(2，3-二氟吡啶-4-基)乙基1-2-1-3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞曱基-6，6-二甲基嗎啉-3-酮，51)(Z)-4-(S)-l-(5-氯吡啶-2-基)乙基-2-[l-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH畫咪唑-l-基)苯基亞甲基-6,6-二甲基嗎啉-3-酮，52)(Z)-(R)-4-[(S)陽l-(2，6國二氟他咬-3-基)乙基-2-[1誦[3-甲氧基-4畫(4-甲基-lH-咪峻-l-基)苯基l亞甲基-6-曱基嗎啉-3-酮，5"(Z)-(SM-(4-氟芐基)-2-l-[3-氟-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞甲基卜6-曱基嗎啉-3-酮，54)(Z)-2畫[l-[3畫氟-4-(4-甲基畫lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基-4-[(S)-l-(4-三氟苯基)乙基]-6，6-二甲基嗎啉-3-酮，55)(Z)-4-[(S)-色滿-4-基l-2-l-[3-氟-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞曱基卜6，6-二甲基嗎啉-3-酮，56)(Z)-(S)-4-(S)-色滿-4-基l-2-[l-3-氟-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基-6-甲基嗎啉-3-酮，57)(Z)-(S)畫2畫[l-[3畫氟-4國(4-曱基-IH國咪唑-1-基)苯基]亞甲基I-4-[(lR，2R)-2-羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基卜6-曱基嗎啉-3-酮，58)0)-(8)畫4畫[(111，210誦1-(3，4國二氟苯基)誦2國羥基丙基-2國1國[3誦氟-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基j-6-甲基嗎啉-3-酮，59)(Z)-(S)-2畫[1國[3畫氟國4-(4-曱基曙IH-咪唑-1-基)苯基亞曱基-4-[(lR，2R)-l-(4-氟苯基)-2-羥基丙基-6-曱基嗎啉-3-酮，60)(Z)-2-l-[3陽氟-4畫(4畫甲基誦lH-咪唑國l誦基)苯基亞甲基-4-[(lR,2R)-2畫羥基-l-(3,4，5-三氟苯基)丙基I-6，6-二甲基嗎啉-3-酮，61)(Z)-4-(lR，2R)-l-(3，4-二氟苯基)-2-羥基丙基]-2-[l-[3-氟-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯基亞曱基1-6，6-二甲基嗎啉-3-酮，62)1-1-(2，4-二氟苯基)乙基-3-{1-[3-氟-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞曱基}哌啶-2-酮，63)(E)-(S)-3-{l-3-氟-4畫(4畫甲基陽IH-咪唑-1-基)苯基1亞甲基卜l-[(lR，2R)-2-羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基-5-曱基哌啶-2-酮，64)(E)-3陽(l-3畫氟-4畫(4-曱基-lH國咪唑國l國基)苯基亞曱基〉-l-[(lR，2R)-2陽羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基哌咬-2-酮，65)(E)-3-(l畫3-氟國4-(4-甲基-lH-咪唑-l曙基)苯基]亞曱基H畫[(2R，3R)-3-羥基-l，l-二甲基茚滿-2-基派咬-2-酮，66)(E)-3-(l-3-氟-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞甲基H-[(S)-2-羥基-1-曱基-l-(3，4，5-三氟苯基)乙基哌咬-2-酮，67)(E)-3-(l-[3-氟-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基}-1-[1-(4-氟苯基)-l-曱基乙基哌咬-2-酮，68)(E)-(R)-3-{l-3-氟國4國(4國曱基曙IH-咪唑-1-基)苯基亞曱基卜l-[(lR，2R)-2-羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基-5-曱基派咬-2-酮，69)(E)-(S)-l-[(lR，2R)-l-(3，4-二氟苯基)-2-羥基丙基-3-{1-[3-氟-4誦(4誦曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基}-5-甲基哌啶-2-酮，70)(Z)-(6S，8aR)-3-U-[3畫曱氧基-4-(4-曱基畫IH-咪唑-1-基)亞千基-6-(3,4，5-三氟苯基)四氫吡咯并[2，l-c[1，4]悉。秦-4-酮，71)(68,9311)-6-(4-氯苯基)-3-{1-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(Z)-亞曱基》六氫吡啶并[2，l-c[l,4n悉溱-4-酮，72)(6R，9aR)-3-卩-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基HZ)-亞曱基}-6-(3，4，5-三氟苯基)-四氫[l，4]嗜、溱并[3，4-cl[l，4"惡溱-4-酮，73)(6R，9aR)-6-(3，4曙二氟苯基)-3-{1-3-曱氧基-4國(4-甲基陽1H-咪唑畫1畫基)苯基HZ)-亞甲基)-四氫[l，4]噁嗪并[3，4-cl，4I嚅溱-4-酮，74)(6R，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-U-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基-(Z)-亞甲基卜四氫[l,4]喁、嗪并[3,4-c[l，4廣惡嗪-4-酮，和75)(611，9311)-6-(4-氯苯基)-3-{1-3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基HZ)-亞曱基卜四氫[l，4噁,并[3,4-cr惡嗪-4-酮；17)包含上文1)-16)中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽作為活性成分的藥物；18)用于預(yù)防或治療由淀粉樣蛋白(3造成的疾病的如上文17)所述的藥物；和19)如上文17)所迷的藥物，其中由淀粉樣蛋白p造成的疾病為阿爾茨海默病、老年性癡呆、唐氏綜合征或淀粉樣變。本發(fā)明的通式(I)的化合物或其可藥用鹽以及本發(fā)明的預(yù)防或治療淀粉樣蛋白P造成的疾病的藥物是還沒有在任何文獻(xiàn)中描述過的新發(fā)明。在下文中將解釋本發(fā)明說明書中使用的符號、術(shù)語等的含義，并將詳細(xì)描述本發(fā)明。在本發(fā)明的說明書中，為了方便，化合物的結(jié)構(gòu)式可以表示某種異構(gòu)體。然而，本發(fā)明包括所有的異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物，例如可以從化合物的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的幾何異構(gòu)體、基于不對稱碳原子的旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。本發(fā)明不限于為了方便而進(jìn)行的化學(xué)式的描述，這類描述可以包括任何一個(gè)異構(gòu)體或它們的混合物。因此，本發(fā)明的化合物可以在分子中具有不對稱碳原子，并且以旋光活性的化合物或外消旋物存在，并且本發(fā)明不受限制地包括每個(gè)旋光活性的化合物和外消旋物。雖然所述化合物可以存在多晶形物，但化合物不限于此，其可以以單晶形式或單晶形式的混合物存在。所述化合物可以是脫水物或者水合物。"AP造成的疾病"指多種疾病，例如阿爾茨海默病(例如，參見KleinWL和其他七人，Alzheimer'sdisease-affectedbrain:PresenceofoligomericAPligands(ADDLs)suggestsamolecularbasisforreversiblememoryLoss,ProcedingNationalAcademyofScienceUSA,2003,Sep2，100(18)，p.l0417陽10422;NitschRM和其他十六人，AntibodiesagainstP畫amyloidslowcognitivedeclineinAlzheimer'sdisease,Neuron,2003,May22，38(4)，p.547畫554;JarrettJT和其他二人，Thecarboxyterminusofthe卩amyloidproteiniscriticalfortheseedingofamyloidfor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uroMolecularMedicine,2003，4(1-2)，p.59-72)、失用癥(例如，參見Matsubara國TsutsuiM和其他七人，Molecularevidenceofpresenilin1Mutationinfamilialearlyonsetdementia,AmericanjournalofMedicalgenetics,2002，Apr8，114(3)，p.292-298)、朊病毒病、家族性淀粉樣神經(jīng)病、三核苦酸重復(fù)病(例如，參見KirkitadzeMD和其他二人,ParadigmshiftsinAlzheimer'sdiseaseandotherNeurodegenerativedisorders:theemergingroleofoligomericassemblies,JournalofNe訓(xùn)scienceResearch,2002，Sep1，69(5)，p.567-577;EvertBO和其他八人,Inflammatorygenesareupreglulatedinexpandedataxin誦3-expressingcellLinesandspinocerebellarataxiatype3brains,TheJournalofNeuroscience，2001,Aug1，21(15),p.5389-5396;以及MannDM和其他一人，Depositionofamyloid(A4)proteinwithinthebrainsofpersonswithdementingdisordersotherthanAlzheimer'sdiseaseandDown，ssymdrome，NeuroscienceLetters,1990，F(xiàn)eb5，109(1-2)，p.68誦75)、帕金森病(例如,參見PrimaveraJ和其他四人，Brainaccumulationofamyloid-(3inNon-AlzheimerNeurodegeneration,JournalofAlzheimer'sdisease,1999，Oct,1(3)，p.l83-193)、路易體癡呆(例如，參見GiassonBI和其他二人，Interactionsofamyloidogenicproteins.NeuroMolecularMedicine,2003，4(1-2)，p.49國58;MasliahE和其他六人，p-amyloidpeptidesenhanceoc-synucleinaccumulationandneuronaldeficitsinatrancgenicMouseModelLinkingAlzheimer'sdiseaseandParkinson'sdisease,ProcedingNationalAcademyofScienceUSA,2001，Oct9，98(21)，p.12245-12250;BarrachinaM和其他六人，Amyloid-PdepositioninthecerebralcortexinDementiawithLewybodiesisaccompaniedbyarelativeincrease在A|3PPmRNAisoformscontainingtheKunitzproteaseinhibitor,NeurochemistryInternational,2005，F(xiàn)eb,46(3)，p.253國260;以及PrimaveraJ和其他四人，Brainaccumulationofamyloid-^inNon-AlzheimerNeurodegeneration，JournalofAlzheimer'sdisease,1999，Oct,1(3)，p.l83-193)、帕金森—癡呆綜合征(例長口，參見SchmidtmL和其他六人，AmyloidplaquesinGuamamyotrophiclateralsclerosis/parkinsonism-dementiacomplexcontainspeciesofA|3similartothosefoundintheamyloidplaquesofAlzheimer'sdiseaseandpathologicalaging,ActaNeuropathologica(Berl)，1998,Feb,95(2)，p.117-122;以及ItoH和其他三人，DemonstrationofPamyloidprotein-containingNeurofibrillarytanglesinparkinsonism-dementiacomplexonGuam,NeuropathologyandappliedNeurobiology,1991，Oct,17(5)，p.365-373)、與17號染色體相關(guān)的額顳葉癡呆和帕金森病(例如，參見RossoSM和其他三人，CoexistenttauandamyloidpathologyinhereditaryfrontotemporaldementiawithtauMutations,AnnalsoftheNewYorkacademyofsciences,2000，920，p.ll5誦119)、嗜銀顆粒性癡呆(例如,參見TolnayM和其他四人，Lowamyloid(AP)plaqueLoadandrelativepredominanceofdiffuseplaquesdistinguishargyrophilicgraindiseasefromAlzheimer'sdisease,NeuropathologyandappliedNeurobiology,1999，Aug,25(4)，p.295-305)、尼曼-皮克二氏病(例如，參見JinLW和其他三人，Intracellularaccumulationofamyloidogenicfragmentsofamyloid誦PprecursorproteininNeuronswithNiemann-PicktypeCdefectsisassociatedwithendosomalabnormalities,AmericanJournalofPathology,2004，Mar,164(3)，p.975-985)、肌萎縮側(cè)索石更化癥(例如，參見SasakiS和其他一人，Immunoreactivityofp誦amyloidprecursorproteininamyotrophicLateralsclerosis,ActaNeuropathologica(Berl)，1999，May,97(5)，p.463畫468;TamaokaA和其他四人，Increasedamyloid卩proteinintheskinofpatientswithamyotrophicLateralsclerosis,JournalofNeurology,2000，Aug,247(8)，p.633誦635;HamiltonRL和其他一人，AlzheimerdiseasepathologyinamyotrophicLateralsclerosis,ActaNeuropathologica,2004,Jun，107(6)，p.515陽522;以及TurnerBJ和其他六人，Brain(3-amyloidaccumulationintransgenicMiceexpressingMutantsuperoxidedismutase1，NeurochemicalResearch,2004,Dec,29(12)，p.2281-2286)，腦7JC腫(例如，參見WellerRO，PathologyofcerebrospinalfluidandinterstitialfluidoftheCNS:SignificanceforAlzheimerdisease,priondisordersandmultiplesclerosis,JournalofNeuropathologyandExperimentalNeurology,1998，Oct,57(10)，p.885畫894;SilverbergGD和其他四人,Alzheimer'sdisease,Normal-pressurehydrocephalusandsenescentchangesinCSFcirculatoryphysiology:ahypothesis,LancetNeurology,2003,Aug,2(8)，p.506-511;WellerRO和其他三人，Cerebralamyloidangiopathy:AccumulationofA(3ininterstitialfluiddrainagepathwaysinAlzheimer'sdisease,AnnalsoftheNewYorkacademyofsciences,2000，Apr,903，p.110-117;YowHY和其他一人，AroleforcerebrovasculardiseaseindeterminingthepatternofP國amyloiddepositioninAlzheimer'sdisease,NeurologyandappliedNeurobiology,2002，28，p.149;以及WellerRO和其他四人,CerebrovasculardiseaseisaMajorfactorinthefailureofeliminationoffromtheaginghumanbrain,AnnalsoftheNewYorkacademyofsciences,2002，Nov，977，p.l62-168)、下肢輕癱(例如，參見O'RiordanS和其他七人，Presenilin-1Mutation(E280G),spasticparaparesisandcranialMRIwhite-matterabnormalities,Neurology,2002，Oct8，59(7)，p.1108-1110;Matsubara-TsutsuiM和其他<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>proteinasaMechanismofMacrophageactivationinatherosclerosis,CirculationReserach,2002，Jim14，90(11)，p.ll97隱1204)。"Cl-6亞烷基"是指具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的亞烷基基團(tuán)。優(yōu)選的所述基團(tuán)的例子包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基和亞戊基。"C1-6烷基"是指具有1-6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。優(yōu)選的所述基團(tuán)的例子包括直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、l-甲基丙基、1，2-二曱基丙基、l-乙基丙基、l-曱基-2-乙基丙基、l-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、l-甲基丁基、2-曱基丁基、l，l-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，3-二甲基丁基、2-曱基戊基和3-甲基戊基。"C3-13環(huán)烷基"是指具有3-13個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)。優(yōu)選的所述基團(tuán)的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基、環(huán)十二烷基和環(huán)十三烷基。"芳基"是指"6-至14-元環(huán)芳烴基團(tuán)"或"5-至14-元芳雜環(huán)基團(tuán)"。本文所用的"6-至14-元環(huán)芳烴基團(tuán)"是指具有6-14個(gè)碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳烴基團(tuán)。優(yōu)選的所述基團(tuán)的例子包括6-至14-元的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳烴基團(tuán)，例如苯基、茚基、萘基、奠基、庚搭烯基、聯(lián)苯基、藥基、非那烯基、菲基和蒽基。"5-至14-元芳雜環(huán)基團(tuán)"是指具有5-14個(gè)碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳香族雜環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選的所迷基團(tuán)的例子包括(l)含氮的芳香雜環(huán)基團(tuán)，例如吡咯基、吡咬基、峻噪基、嘧咬基、吡"秦基、吡唑啉基、咪哇基、吲咪基、異吲咮基、吲溱基、噪呤基、吲哇基、會啉基、異奮啉基、奮噪基、酞"秦基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶咬基、咪唑并三溱基、吡溱并歧溱基、吖咬基、菲咬基、呻唑基、咱咬基、菲咯啉基和苯甲酰甲基，(2)含硫的芳香雜環(huán)基團(tuán)，例如噻吩基和苯并噻吩基，(3)含氧的芳香雜環(huán)基團(tuán)，例如呋喃基、吡喃基、環(huán)戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基和異苯并呋喃基，以及(4)含有兩個(gè)或更多個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的芳香雜環(huán)基團(tuán)，例如噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑啉基、苯并噻二唑基、苯并噻溱基、異嘌、唑基、呋咱基、吩巧悉溱基、37吡唑并惡唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基和吡啶并惡嗪基。"芳氧基基團(tuán)"是指在"6-至14-元環(huán)芳烴基團(tuán)"的芳香族烴環(huán)上的氫原子或在"5-至14-元芳雜環(huán)基團(tuán)"的芳香族雜環(huán)上的氫原子被氧原子所代替的基團(tuán)。"與苯環(huán)稠合的C3-8環(huán)烷基基團(tuán)"可以是，例如下式的基團(tuán)所述苯環(huán)可以被l-3個(gè)選自取代基Al的取代基所取代；所述C3-8環(huán)烷基基團(tuán)上的一個(gè)亞甲基可以被W^、子代替；并且所述C3-8環(huán)烷基基團(tuán)可以被1-3個(gè)羥基和/或Cl-6烷基所取代。由An-Xr和議4與An-Xr所連接的氮原子和R"所連接的碳原子一起形成的"4-至8-元含氮雜環(huán)基團(tuán)"可以是，例如下式的基團(tuán)所述4-至8-元含氮雜環(huán)基團(tuán)可以被芳基基團(tuán)或吡^^基團(tuán)所取代，其中所述芳基基團(tuán)或吡^基團(tuán)可以被1-3個(gè)選自取代基Al的取代基所取代。此外，該4-至8-元含氮雜環(huán)基團(tuán)上的一個(gè)亞曱基可以被下述基團(tuán)所代替被1或2個(gè)選自Al的取代基取代的亞甲基、被1或2個(gè)選自Al的取代基取代的亞乙烯基、氧原子或者被選自Al的取代MM戈的亞氨基。所述的4-至8-元含氮雜環(huán)基團(tuán)，其所包含的一個(gè)亞甲基可以被下述基團(tuán)所代替被1或2個(gè)選自Al的取代基取代的亞曱基、被1或2個(gè)選自Al的取代基取代的亞乙烯基、氧原子或者被選自Al的取代基取代的亞氨基，這類4-至8-元含氮雜環(huán)基團(tuán)可以是，例如下式所具體表示的基團(tuán)本文中所用的"C1-6?；?是指具有1-6個(gè)碳原子的?；鶊F(tuán)。優(yōu)選的所述基團(tuán)的例子包括甲?；?、乙酰基、丙?；⒍□；惗□；?、戊?；图乎；?。"Ri和R"與它們所連接的碳原子一起形成的C3-8環(huán)烷基基團(tuán)"或"R3和W與它們所連接的碳原子一起形成的C3-8環(huán)烷基基團(tuán)"可以是，例如下式所具體表示的基團(tuán)"Cl-6亞烷基基團(tuán)，其中所述Cl-6亞烷基基團(tuán)可被1-3個(gè)羥基或Cl-6烷基基團(tuán)所取代，其中所述Cl-6烷基基團(tuán)可被1-3個(gè)羥基所取代，或由連接在Cl-6亞烷基基團(tuán)的同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)所述Cl-6烷基基團(tuán)與該碳原子共同形成C3-13環(huán)烷基基團(tuán)"可以是，例如下式所具體表示的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>取代基Al是指以下基團(tuán)。取代基A1包括(l)囟素原子，(2)羥基基團(tuán)，(3)氰基基團(tuán)，(4)C3-8環(huán)烷基基團(tuán)，(5)C3-8環(huán)烷氧基基團(tuán)，(6)Cl-6烷基基團(tuán)，其中該Cl-6烷基基團(tuán)可以被1-5個(gè)鹵素原子或1-3個(gè)Cl-6烷氧基基團(tuán)所取代，(7)氨基基團(tuán)，其可以被一個(gè)或兩個(gè)Cl-6烷基取代，其中所述Cl-6烷基可以被1-5個(gè)卣素原子取代，(8)Cl-6烷氧基基團(tuán)，其中該Cl-6烷氧基基團(tuán)可以被l-5個(gè)鹵素原子取代，以及(9)氨基甲酰基基團(tuán)，其可以被一個(gè)或兩個(gè)Cl-6烷基取代，其中所述Cl-6烷基可以被1-3個(gè)面素原子取代。本文所用的"鹵素原子"是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，并且優(yōu)選氟原子、氯原子或溴原子。"C3-8環(huán)烷基基團(tuán)"是指具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)坑基基團(tuán)。優(yōu)選的所述基團(tuán)的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。"C3-8環(huán)烷氧基基團(tuán)"是指其中一個(gè)氫原子被氧原子所代替的具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)。優(yōu)選的所述基團(tuán)的例子包括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、l環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基和環(huán)辛氧基。"C1-6烷基基團(tuán)"如上文所定義并且基團(tuán)的具體例子如上文所述。"C1-6烷氧基基團(tuán)"是指其中一個(gè)氫原子被氧原子代替的具有1-6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。優(yōu)選的所述基團(tuán)的例子包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、異己氧基、1，2-二曱基丙氧基、2-乙基丙氧基、l-甲基-2-乙基丙氧基、l-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三曱基丙氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、l，l-二曱基丁氧基、2，2-二曱基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-曱基戊氧基和己氧基。"可以被一個(gè)或兩個(gè)Cl-6烷基取代的M基團(tuán)"是指其中一個(gè)或兩個(gè)氫原子被一個(gè)或兩個(gè)具有1-6個(gè)碳原子的烷基所取代的氨基基團(tuán)。優(yōu)選的所述基團(tuán)的例子包括甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙基氨基和二正丙基氨基."可以被一個(gè)或兩個(gè)Cl-6烷基取代的氨基曱?；鶊F(tuán)，，是指其中一個(gè)或兩個(gè)氬原子被一個(gè)或兩個(gè)具有1-6個(gè)碳原子的烷基所取代的氨基曱?；鶊F(tuán)。優(yōu)選的所述基團(tuán)的例子包括曱基氨基甲?；⒍谆被鶗貂；?、乙基氨基曱?；?、二乙基氨基曱?；?、正丙基氨基甲酰基和二正丙基g曱?；Ｔ诒景l(fā)明的說明書中，對于用作預(yù)防或治療由AP造成的疾病的藥物的通式(I)的化合物所形成的"可藥用鹽"的范圍并沒有特別限制。優(yōu)選的所述鹽的具體例子包括氫卣化物(例如氫氟化物、氫氯化物、氫溴化物和氬硤化物)、無機(jī)酸鹽(例如硫酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽)、有機(jī)羧酸鹽(例如醋酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、延胡索酸鹽和檸檬酸鹽)、有機(jī)磺酸鹽(例如曱磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、曱苯磺酸鹽和樟腦磺酸鹽)、氨基酸鹽(例如天冬氨酸和谷氨酸鹽)、季銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽和釬鹽)和堿土金屬鹽(例如鎂鹽和鈣鹽)。下面將描述本發(fā)明的式(I)化合物。在式(I)化合物或其可藥用鹽中，優(yōu)選(a)R1、R2、RS和R"相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)；&代表Cl-6亞烷基基團(tuán)，其中該Cl-6亞烷基基團(tuán)可以被1-3個(gè)羥基或Cl-6烷基基團(tuán)取代，所述的Cl-6烷基基團(tuán)可以被1-3個(gè)羥基所取代，或兩個(gè)所述的Cl-6烷基基團(tuán)一起連接在Cl-6亞烷基基團(tuán)的同一個(gè)碳原子上形成C3-13環(huán)烷基基團(tuán)；Xa代表甲氧基或氟原子；Xb代表氧原子或亞甲基，條件是當(dāng)Xa是曱氧基時(shí)，Xb僅是氧原子；且Ar!代表芳基基團(tuán)、吡M基團(tuán)、芳氧基基團(tuán)或吡啶氧基基團(tuán)，其可以被1-3個(gè)選自取代基Al的取代基所取代；(b)ArrXr代表與苯環(huán)稠合的C3-8環(huán)烷基基團(tuán)，其中該C3-8環(huán)烷基基團(tuán)上的一個(gè)亞甲基可以被氧原子代替，該C3-8環(huán)烷基基團(tuán)可以被1-3個(gè)羥基和/或Cl-6烷基基團(tuán)所取代，并且所述苯環(huán)可以被1-3個(gè)選自取代基Al的取代基所取代；且R1、R2、R3、R4、Xa和Xb如(a)中所定義；(c)Rt和W其中之一與RS和R"其中之一相同或不同地各自代表氳原子或Cl-6烷基基團(tuán)；R1和R2中的另一個(gè)與R3和R4中的另一個(gè)與它們分別連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)，其中該C3-8環(huán)烷基基團(tuán)可以被1-3個(gè)選自取代基A1的取代基所取代；且X"Xa、Xb和An如(a)或(b)中所定義；(d)An-Xr和議4與Arl-Xl-所連接的氮原子和R4所連接的碳原子一起形成4-至8-元含氮雜環(huán)基團(tuán)，其可以被芳基基團(tuán)或吡咬基基團(tuán)取代，其中所述4-至8-元含氮雜環(huán)基團(tuán)上的一個(gè)亞曱基可以被下述基團(tuán)所代替被1或2個(gè)選自Al的取代基取代的亞曱基、可以被1-3個(gè)選自Al的取代基所取代的亞乙烯基、氧原子或可以被選自Al的取代基取代的亞氨基，并且所述芳基基團(tuán)或吡咬基基團(tuán)可以被1-3個(gè)選自Al的取代基所取代；Xb代表氧原子；且R1、R2、R3和Xa如(a)或(b)中所定義；(e)R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)；且R3、R4、X!、Xa、Xb和An如(a)或(b)中所定義；或(f)R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)；且R1、R2、XpXa、Xb和An如(a)或(b)中所定義，并且特別優(yōu)選，(a)R1、R2、113和114相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)；&代表Cl-6亞烷基基團(tuán)，其中該Cl-6亞烷基基團(tuán)可以被1-3個(gè)羥基或Cl-6烷基基團(tuán)取代，其中所述Cl-6烷基基團(tuán)可以被1-3個(gè)羥基取代；Xa代表甲氧基或氟原子；Xb代表氧原子或亞甲基，條件是當(dāng)Xa是曱氧基時(shí)，Xb僅是氧原子；且An代表芳基基團(tuán)、吡咬基基團(tuán)、芳氧基基團(tuán)或吡啶氧基基團(tuán)，其可以被1-3個(gè)選自取代基Al的取代基取代；(b)A^-Xr代表與苯環(huán)稠合的C3-8環(huán)烷基基團(tuán)，其中該C3-8環(huán)烷基基團(tuán)上的一個(gè)亞甲基可以被氧原子代替，該C3-8環(huán)烷基基團(tuán)可以被1-3個(gè)羥基和/或Cl-6烷基基團(tuán)取代，并且所述苯環(huán)可以被1-3個(gè)選自取代基Al的取代基所取代；且R1、R2、R3、R4、Xa和Xb如(a)中所定義；或(d)ArrXr和W與Arl-Xl-所連接的氮原子和R4所連接的碳原子一起形成4-至8-元含氮雜環(huán)基團(tuán)，其可以被芳基基團(tuán)或吡^基團(tuán)取代，其中該4-至8-元含氮雜環(huán)基團(tuán)上的一個(gè)亞曱基可以被下述基團(tuán)所代替被1或2個(gè)選自Al的取代基取代的亞甲基、可以被1-3個(gè)選自Al的取代基所取代的亞乙烯基、氧原子或可以被選自Al的取代基取代的亞氨基，并且所述芳基基團(tuán)或吡"基團(tuán)可以被l-3個(gè)選自Al的取代基所取代；Xb代表氧原子；且R1、R2、R3和Xa如(a)或(b)中所定義；在式(I)化合物或其可藥用鹽中，An優(yōu)選芳基基團(tuán)或吡啶基基團(tuán)，或被1-3個(gè)卣素原子取代的芳基基團(tuán)或吡M基團(tuán)。在式(I)化合物或其可藥用鹽中，An更加優(yōu)選苯基基團(tuán)或吡M基團(tuán)，或被1-3個(gè)卣素原子取代的苯基基團(tuán)或吡梵基基團(tuán)。在式(I)化合物或其可藥用鹽中，Xa優(yōu)選地代表曱氧基或氟原子。在式(I)化合物或其可藥用鹽中，Xb優(yōu)選地代表氧原子或亞曱基，條件是當(dāng)Xa是甲氧基時(shí)，Xb僅是氧原子。在式(I)化合物或其可藥用鹽中，優(yōu)選地，l)R1、R2、113和114相同或不同地各自代表氫原子或<:1-6烷基基團(tuán)；2)!^和RZ其中之一與113和114其中之一相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)；并且Ri和I^中的另一個(gè)與113和114中的另一個(gè)與它們分別連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)，其中該C3-8環(huán)烷基基團(tuán)可以被l-3個(gè)選自Al的取代基所取代；3)Ri和I^與它們所連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)；且R3和R4相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)；或4)W和W與它們所連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)；且R1和R2相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)。在式(I)化合物或其可藥用鹽中，Xi優(yōu)選地代表Cl-6亞烷基基團(tuán)，其中該Cl-6亞烷基基團(tuán)可以被1-3個(gè)羥基或Cl-6烷基基團(tuán)取代，其中所述Cl-6烷基基團(tuán)可以被1-3個(gè)羥基所取代；&更加優(yōu)選地代表-CR5R6-，其中R5和W相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)，其中所述Cl-6烷基基團(tuán)可以被1-3個(gè)羥基取代；并且Xi最優(yōu)選地代表-CH-C(OH)R:，其中R7代表Cl-6烷基基團(tuán)。在式(I)化合物或其可藥用鹽中，An優(yōu)選地代表芳基基團(tuán)、吡^基團(tuán)、芳M基團(tuán)或吡啶氧基基團(tuán)，其可以被1-3個(gè)選自取代基Al的取代基所取代；且An更加優(yōu)選地代表可以被1-3個(gè)選自取代基Al的取代基所取代的芳基基團(tuán)或吡咬基基團(tuán)。在式(II)化合物或其可藥用鹽中，Aiva優(yōu)選地代表可以被1-3個(gè)選自取代基Al的取代基所取代的苯基基團(tuán)或吡M基團(tuán)；且Ari.a更加優(yōu)選地代表未取代的或可以被1-3個(gè)卣素原子取代的苯基基團(tuán)或吡W基團(tuán)。在式(II)化合物或其可藥用鹽中，優(yōu)選地，r5和I^相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)，其中所述Cl-6烷基基團(tuán)可以被1-3個(gè)羥基所取代。在式(II)化合物或其可藥用鹽中，Xa優(yōu)選地代表甲氧基或氟原子。在式(II)化合物或其可藥用鹽中，Xb優(yōu)選地代表氧原子或亞甲基，條件是當(dāng)Xa是甲氧基時(shí)，Xb僅是氧原子。在式(II)化合物或其可藥用鹽中，優(yōu)選地，l)R1、R2、113和議4相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)；2)W和i^其中之一與rs和r"其中之一相同或不同地各自代表氬原子或Cl-6烷基基團(tuán)；并且1^和112中的另一個(gè)與RS和R"中的另一個(gè)與它們分別連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)，其中該C3-8環(huán)烷基基團(tuán)可以被l-3個(gè)選自Al的取代基所取代；3)Ri和I^與它們所連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)；且R3和R4相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)；或4)113和W與它們所連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)；且R1和R2相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)。在式(I-a)化合物或其可藥用鹽中，^優(yōu)選地代表Cl-6亞烷基基團(tuán)，其中該Cl-6亞烷基基團(tuán)可以被1-3個(gè)羥基或Cl-6垸基基團(tuán)所取代，其中所述Cl-6烷基基團(tuán)可以被1-3個(gè)羥基所取代；X!更加優(yōu)選地代表-CRSR6-，其中RS和W相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)，其中所述Cl-6烷基基團(tuán)可以被1-3個(gè)羥基所取代；并且Xi最優(yōu)選地代表-CH-C(OH)R:，其中if代表Cl-6烷基基團(tuán)。在式(I-a)化合物或其可藥用鹽中，An優(yōu)選地代表芳基基團(tuán)、吡^基團(tuán)、芳氧基基團(tuán)或吡啶氧基基團(tuán)，其可以被1-3個(gè)選自取代基Al的取代基所取代；并且Ari更加優(yōu)選地代表可以被1-3個(gè)選自取代基Al的取代基所取代的芳基基團(tuán)或吡^4基團(tuán)。在式(I-a)化合物或其可藥用鹽中，優(yōu)選地，l)R1、R2、1^和114相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)；2)1^和112其中之一與113和114其中之一相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)；且R1和R2中的另一個(gè)與R3和R4中的另一個(gè)，與它們分別連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)，其中該C3-8環(huán)烷基基團(tuán)可以被1-3個(gè)選自Al的取代基所取代；3)R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)；且R3和R4相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)；或4)R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)；且R1和R2相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)。在式(I-b)化合物或其可藥用鹽中，優(yōu)選地，R13和R14相同或不同地代表氫原子或選自取代基Al的取代基；并且更加優(yōu)選地，R"和R"相同或不同地各自代表氫原子、鹵素原子或Cl-6烷氧基基團(tuán)。在式(I-b)化合物或其可藥用鹽中，Y優(yōu)選地代表亞曱基或氧原子。在式(I-b)化合物或其可藥用鹽中，優(yōu)選地，l)R1、R2、113和議4相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)；2)Ri和RZ其中之一與113和114其中之一相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)；且R1和R2中的另一個(gè)與R3和R4中的另一個(gè)，與它們分別連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)，其中該C3-8環(huán)烷基基團(tuán)可以被l-3個(gè)選自Al的取代基所取代；3)Ri和I^與它們所連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)；且R3和R4相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)；或4)R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)；且1^和112相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)。在式(I-c)化合物或其可藥用鹽中，An.c優(yōu)選地代表苯基基團(tuán)或吡咬基基團(tuán)，其可以被1-3個(gè)選自取代基Al的取代基所取代；且An《更加優(yōu)選地代表未取代的或可以被1-3個(gè)囟素原子所取代的苯基基團(tuán)或吡^基團(tuán)。在式(I-c)化合物或其可藥用鹽中，Zt優(yōu)選地代表可以被1或2個(gè)選自Al的取代基所取代的亞甲基或亞乙烯基、氧原子、或可以被選自Al的取代基所取代的亞氨基；A更加優(yōu)選地代表可以被1或2個(gè)逸自Al的取代基所取代的亞甲基或氧原子；且&最優(yōu)選地代表亞甲基或氧原子，其中該亞曱基可以被1或2個(gè)相同或不同地選自Cl-6烷基基團(tuán)和羥基的取代基所取代。在式(I-c)化合物或其可藥用鹽中，優(yōu)選地，n和m相同或不同地各自代表0-2的整數(shù)；并且更加優(yōu)選n和m各自代表l。在式(I-c)化合物或其可藥用鹽中，優(yōu)選地，1)R1和R2相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)；或2)R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)。在式(II-a)、(II-b)或(II-d)的化合物或其可藥用鹽中，優(yōu)選地，l)R1、R2、RS和R"相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)；2)W和ie其中之一與113和114其中之一相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)；且R1和R2中的另一個(gè)與R3和R4中的另一個(gè)，與它們分別連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)，其中該C3-8環(huán)烷基基團(tuán)可以被l-3個(gè)選自Al的取代基所取代；3)Ri和RS與它們所連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)；且R3和R4相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)；或4)R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)；且R1和R2相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)。在式(II-a)、(II-b)或(II-d)的化合物或其可藥用鹽中，優(yōu)選地，RS和I^相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)，其中所述Cl-6烷基基團(tuán)可以被1-3個(gè)幾基所取代。在式(II-a)、(II-b)或(II-d)的化合物或其可藥用鹽中，An.a優(yōu)選地代表苯基基團(tuán)或吡^^基團(tuán)，其可以被1-3個(gè)選自取代基Al的取代基所取代；且AiVa更加優(yōu)選地代表未取代的或可以被1-3個(gè)卣素原子取代的苯基基團(tuán)或吡M基團(tuán)。在式(II-c)或(II-e)的化合物或其可藥用鹽中，優(yōu)選地，l)R1、R2、RS和R"相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)；2)W和ie其中之一與113和114其中之一相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)；且I^和R"中的另一個(gè)與R"和I^中的另一個(gè)，與它們分別連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)，其中該C3-8環(huán)烷基基團(tuán)可以被1-3個(gè)選自Al的取代基所取代；3)R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)；且R3和R4相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)；或4)R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)；且R1和R2相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)。在式(II-e)或(II-e)化合物或其可藥用鹽中，if優(yōu)選地代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)。在式(II-c)或(II-e)化合物或其可藥用鹽中，Arh優(yōu)選地代表苯基基團(tuán)或吡^^基團(tuán)，其可以被1-3個(gè)選自Al的取代基所取代；且Ar!.a更加優(yōu)選地代表未取代的或可以被1-3個(gè)卣素原子所取代的苯基48基團(tuán)或吡啶基團(tuán)。具體而言，選自下列的化合物或其可藥用鹽，對于其用作治療或預(yù)防例如由淀粉樣蛋白P造成的疾病，如阿爾茨海默病、老年性癡呆、唐氏綜合征或淀粉樣變的藥物而言是特別合適的和有效的。1)(Z)-2-[l-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基1-4-(3，4，5-三氟芐基)嗎啉-3-酮，2)(Z)-2-[l-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基-4-(2，3，4-三氟千基)嗎啉-3-酮，3)(Z)-(S)-2-[l-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞曱基-6-曱基i-4-(3,4，5-三氟千基)嗎啉-3-酮，4)(Z)-(R)-2-l-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基-6-曱基-4-(3，4，5-三氟千基)嗎啉-3-酮，5)(Z)-(S)-2-[l-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基-6-曱基畫4-(2，3，4國三氟卡基)嗎啉-3誦酮，6)(Z)-(R)-2-l-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基-6-甲基-4-(2，3，4-三氟千基)嗎啉-3-酮，7)(Z)-4-[(S)-l-(4-氟苯基)乙基]-2-1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基-6，6-二曱基嗎啉-3-酮，8)(Z)-(R)-4-[(S)-l-(4-氟苯基)乙基卜2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞甲基-6-甲基嗎啉-3-酮，9)(Z)-(S)-4-[(S)-l-(4-氟苯基)乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞曱基]-6-甲基嗎啉-3-酮，10)(Z)-2-l-3畫曱氧基-4國(4-曱基畫1H畫咪唑-1-基)苯基1亞甲基-4-(S)-l-(3，4，5-三氟苯基)乙基]嗎啉-3-酮，11)(Z)-2-[l-3畫甲氧基陽4-(4-甲基-IH畫咪唑-1-基)苯基j亞甲基-4-[(R)-l-(3，4,5-三氟苯基)乙基嗎啉-3-酮，12)(Z)-4-(S)-色滿-4-基-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基-6，6-二甲基嗎啉-3-酮，13)(Z)-(S)-4-[(S)-色滿-4-基卜2-[1-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，14)(Z)-(R)-4-(S)-色滿-4-基-2-1-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基]-6-甲基嗎啉-3-酮，15)(Z)-(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)畫3國(l漏[3畫甲氧基國4陽(4畫曱基-lH-咪唑國l誦基)亞節(jié)基六氫吡啶并[2，l-cl[l，4噁嗪-4-酮，16)(Z)國(6R，9aS)-6-(4-氟苯基)畫3國U國3國曱氧基誦4國(4誦甲基畫1H-咪唑國1腳基)亞芐基l六氫吡啶并2，l-c][l，4]噁嗪-4-酮，17)(Z)-(S)-4-(S)-l-(6-氯吡啶-3-基)乙基1-2-[1-3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基1-6-曱基嗎啉-3-酮，18)(Z)-(S)-4-[(R)-l-(6-氯吡啶-3-基)乙基1-2-[1-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞甲基l-6-甲基嗎啉-3-酮，19)(Z)-(S)-4-[(S)-l-(5-氯吡啶-2-基)乙基-2-[1-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基-6-甲基嗎啉-3-酮，20)(Z)-(S)-4-[(R)-l-(5-氯吡啶-2-基)乙基-2-[l-[3畫曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基卜6-甲基嗎啉-3-酮，21)(Z)-(S)-4誦[(S)-l-(2，6-二氟吡咬-3-基)乙基l-2-[l-3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞甲基-6-曱基嗎啉-3-酮，22)(Z)-(S)國4國[(R)-l-(2，6-二氟吡梵國3-基)乙基l-2畫[l-13畫甲氧基-4-(4岡甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞曱基1-6-曱基嗎啉-3-酮，23)(Z)-(S)-4-[(S)畫l國(2，3-二氟吡咬曙4-基)乙基國2畫[l-[3-甲氧基畫4國(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞曱基-6-曱基嗎啉-3-酮，24)(Z)-(S)-4-(R)-l-(2，3-二氟吡咬誦4-基)乙基-2-[l曙[3-曱氧基-4畫(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞甲基-6-曱基嗎啉-3-酮，25)(Z)-(S)-4-[(lR，2R)-2-羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基-2-1-3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯基]亞曱基1-6-曱基嗎啉-3-酮，26)(Z)-4-[(lR，2R)-2-羥基-l-(3,4，5-三氟苯基)丙基-2-[1-[3-甲氧基一4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基l-6，6-二甲基嗎啉-3-酮，27)(Z)-4-(R)-l-(4-氟苯基)-2-羥基乙基-2-1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基l-6，6-二甲基嗎啉-3-酮，28)(Z)-(6R)-4-[(lR，2R)-2-羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基l-6-曱基嗎啉-3-酮，29)(Z)-4-[(lR，2R)-2-羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基-2-[1-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基嗎啉-3-酮，30)(2)-4-[(1議，211)-1-(3，4-二氟苯基)-2-羥基丙基]-2-[1-3國甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞甲基嗎啉-3-酮，31)(Z)-(S)-4-[(lR，2R)-l-(4-氟苯基)-2-羥基丙基-2-[l-[3-甲氧基-4國(4醒曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，32)(Z)-4-[(lR，2R)-l-(4-氟苯基)-2-羥基丙基]-2-[l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-l-基)苯基l亞曱基l-6，6-二曱基嗎啉-3-酮，33)(Z)-(S)-4-[(lR，2R)-l-(3，4-二氟苯基)-2-羥基丙基-2-[1-[3-曱氧基_4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基]-6-曱基嗎啉-3-酮，34)(Z)-4-[(lR，2R)-l-(3，4-二氟苯基)-2-羥基丙基-2-l-[3-甲氧基-4-(甲基咪唑-l-基)苯基亞甲基-6，6-二甲基嗎啉-3-酮，35)(Z)-(S)-4-[(S)-2-羥基小甲基-l-(3，4，5-三氟苯基)乙基-2-[1-[3-曱氧基_4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基-6-曱基嗎|3-酮，36)(Z)-(6S)-2-l-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基-6-甲基-4-(S)-l-(3，4，5-三氟苯基)乙基嗎啉-3-酮，37)(Z)-(6S)畫4-1畫(4-氟苯基)陽l-甲基乙基]畫2-[l-[3畫甲氧基-4國(4-甲基誦IH-咪唑-l-基)苯基亞甲基]-6-曱基嗎啉-3-酮，38)(Z)-(6S)-4-[l-(4-氟苯基)環(huán)丙基]-2-[1-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基]-6-甲基嗎啉-3-酮，39)(Z)-(6S，9aR)-3-{l-3-曱氧基-4-(4-甲基1H畫咪唑-1-基)亞千基-6-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶并2,l-cl[l,4I嗜、溱-4-酮，40)(Z)-(6S,9aR)-6-(3，4-二氟苯基)-3-{1-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑國l畫基)亞芐基l六氫吡啶并2，l-c[l，4I鳴嚷國4國酮，41)(Z)誦(6S,9aR)畫6畫(2，6畫二氟吡啶畫3畫基)國3畫(1陽[3國曱氧基國4-(4-甲基國IH-咪唑-l-基)亞芐基]六氫吡啶并[2，l-c[l，4嗯,-4-酮，42)(Z)-(S)-4-(S)-l-(5-氟吡啶-2-基)乙基-2-[1-[3-曱氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯基亞甲基]-6-曱基嗎啉-3-酮，43)(Z)-(S)-4國(S)-l-(2-氯吡啶曙4-基)乙基-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-l-基)苯基亞甲基1-6-甲基嗎啉-3-酮，44)(乙)-(8)-4-[(8)-1-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)乙基1-2-[1-3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞曱基-6-甲基嗎啉-3-酮，45)(Z)-(S)-4-[(S)-l-(2，6-二氟吡啶-4-基)乙基1-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基-6-甲基嗎啉-3-酮，46)(Z)-4-[(S)-l-(2-氯吡啶-4-基)乙基-2-[1-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH畫咪唑-l-基)苯基l亞甲基-6，6-二甲基嗎啉-3-酮，47)(Z)-4-(S)-l-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基卜2-[1-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-l-基)苯基亞曱基l-6，6-二曱基嗎啉-3-酮，48)(Z)-4-[(S)-l-(6-氟吡啶-3-基)乙基-2-[l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基j亞甲基-6，6-二甲基嗎啉-3-酮，49)(Z)-4-[(S)-l-(6-氯吡啶-3-基)乙基]-2-[1-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基卜6，6-二甲基嗎啉-3-酮，50)(Z)-4-[(S)-l-(2，3-二氟吡啶-4-基)乙基-2-[1-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞曱基l-6，6-二甲基嗎啉-3-酮，51)(Z)-4-[(S)-l-(5-氯吡啶-2-基)乙基-2-[1-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH畫咪唑-l-基)苯基I亞甲基-6,6-二甲基嗎啉-3-酮，52)(Z)-(R)-4-[(S)-l-(2，6-二氟吡咬-3-基)乙基-2-[1-3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基l-6-曱基嗎啉-3-酮，53)(Z)-(S)-4-(4-氟芐基)-2-[l-p-氟-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基-6-甲基嗎啉-3-酮，54)(Z)-2-ll-3-氟-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞曱基-4-[(S)-l-(4-三氟苯基)乙基-6，6-二甲基嗎啉-3-酮，55)(Z)-4-[(S)-色滿-4-基]-2-[l-[3-氟-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞甲基-6，6-二甲基嗎啉-3-酮，56)(Z)-(S)-4-[(S)-色滿-4-基I-2-[l-3-氟-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基-6-甲基嗎啉-3-酮，57)(Z)-(S)誦2-[1陽[3-氟誦4國(4國甲基-1H-咪唑-1-基)苯基亞甲基-4-(lR，2R)-2-羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基-6-甲基嗎啉-3-酮，58)(Z)畫(S)畫4-[(1R，2R)-1國(3，4畫二氟苯基)-2-羥基丙基畫2-[l-[3國氟-4畫(4畫甲基-lH-咪唑-l-基)苯基I亞曱基l-6-曱基嗎啉-3-酮，59)(Z)-(S)-2-[l-3-氟-4-(4-甲基畫IH-咪唑-1-基)苯基亞甲'基-4-(lR，2R)-l-(4-氟苯基)-2-羥基丙基]-6-甲基嗎啉-3-酮，60)(Z)陽2-l-3-氟-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基卜4-[(lR，2R)-2國羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基-6，6-二甲基嗎啉-3-酮，61)(Z)-4-[(lR，2R)-l-(3,4-二氟苯基)畫2-羥基丙基-2-[l-3-氟-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞曱基]-6，6-二曱基嗎啉-3-酮，62)1-[1-(2，4-二氟苯基)乙基1-3-{1-[3-氟-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基-(E)-亞甲基}哌咬-2-酮，63)(E)-(S)-3-{l-[3-氟國4畫(4畫甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞曱基)-l-[(lR，2R)-2-羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-5-甲基哌啶-2-酮，64)(E)-3-卩-[3-氟國4-(4-甲基-lH-咪唑畫l-基)苯基亞曱基}-1-[(111，21^)國2-羥基-l-(3，4,5-三氟苯基)丙基哌咬-2-酮，65)(E)-3-(l-[3畫氟畫4-(4陽甲基國lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基卜l畫[(2R，3R)-3-羥基-l，l-二曱基茚滿-2-基哌淀-2-酮，66)(E)-3-(l-[3-氟-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞曱基〉-l-[(S)-2-羥基-1-甲基-l-(3，4，5-三氟苯基)乙基]哌咬-2-酮，67)(E)-3-(l-[3-氟-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞甲基}-1-[1-(4-氟苯基)-l-甲基乙基哌啶-2-酮，68)(E)-(R)-3-{l-[3-氟畫4-(4-曱基隱IH-咪唑-1-基)苯基亞曱基卜l-[(lR，2R)-2-羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基卜5-甲基哌啶-2-酮，69)(￡)-(8)-1誦[(111,211)-1-(3，4-二氟苯基)-2-羥基丙基1-3-{1-[3-氟-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基}-5-甲基哌啶-2-酮，70)(Z)-(6S，8aR)-3-{l-[3-曱氧基-4畫(4-曱基-IH畫咪唑-1-基)亞千基l-6-(3，4,5-三氟苯基)四氫吡咯并[2，l-cll，4^i嗪-4-酮，71)(68，9311)-6-(4-氯苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l-(Z)-亞曱基》六氫吡啶并2，l-cll，4]噴、喚-4-酮，72)(6R，9aR)-3-U-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基HZ)-亞甲基}-6-(3，4，5-三氟苯基)-四氫11，4巧悉嗪并3，4《[1，41惡嗪-4-酮，73)(6R，9aR)-6-(3,4-二氟苯基)畫3-{1-[3國甲氧基畫4-(4國曱基-lH國咪唑-l-基)苯基卜(Z)-亞曱基}-四氫[1，4惡嗪并[3，4《1,4喁、嗪-4-酮，74)(6R，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-{1-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基-(Z)-亞曱基)-四氫[l，4惡嗪并l3，4-cl[l，4「惡嗪-4-酮，和75)(6R，9aR)-6-(4-氯苯基)-3-U-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基HZ)-亞曱基)-四氫[l，4n惡嗪并[3，4-cl惡溱-4-酮。通式(I)的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案如上文所述。本發(fā)明的藥物活性成分不限于本說明書中具體描述的化合物，可以任意選擇在通式(I)的化合物定義內(nèi)的任何實(shí)施方案。制備本發(fā)明的通式(I)化合物的方法將在下文中描述。所述化合物以通式(I)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>其中R1、R2、R3、R4、XpXa、Xb和An如上文所定義，根據(jù)例如下迷的通用制備方法1或通用制備方法2的方法來合成所述化合物。顯而易見的是，為了方便地制備本發(fā)明化合物，該方法適宜地包括保護(hù)反應(yīng)的步驟和脫保護(hù)反應(yīng)的步驟，其使用了本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適合為各個(gè)步驟選擇的4呆護(hù)基(例如,參見T.greene等人，"ProtectivegroupsinOrganicSynthesis"，JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1981)。同樣顯而易見，為了方便地制備本發(fā)明的化合物，所有的異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物，例如可以從化合物結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的幾何異構(gòu)體、基于不對稱碳原子的旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，可以作為單一化合物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適合于各個(gè)步驟的技術(shù)如分步結(jié)晶法和柱色譜法來進(jìn)行制備。通用制備方法1通常用于本發(fā)明通式(I)的化合物的通用制備方法1將在下文中描述。在上式中，R1、R2、R3、R4、X"當(dāng)&含有羥基基團(tuán)時(shí)，其可以具有保護(hù)基)、Xa、Xb和A^如上文所定義。上述通用制備方法1是制備通式(I)的化合物方法的一個(gè)例子，其包含在步驟1-1中的羥醛反應(yīng)，將醛化合物(l)和對應(yīng)于醛化合物(l)的0.3-3.0當(dāng)量的酰胺化合物(2a)轉(zhuǎn)化為羥醛加合物(3)，并隨后將加合物脫水。將羥醛加合物(3)轉(zhuǎn)化為化合物(I)通式(I)的化合物可以通過步驟1-2中的脫水反應(yīng)將幾醛加合物(3)轉(zhuǎn)化來制備。具體而言，步驟1-2的脫水反應(yīng)根據(jù)原料而變化，并且不特別限制在與該反應(yīng)類似的反應(yīng)條件的范圍之內(nèi)。該反應(yīng)可以使用在許多文獻(xiàn)中描述的已知制備方法(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.19，YukiGosei(OrganicSynthesis)[1，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,June1992，p.l94-226)。優(yōu)選的該方法的例子包括i)用酸處理羥醛加合物(3)的方法(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.19，YukiGosei(OrganicSynthesis)I，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd"June1992，p.194-196);和ii)將羥醛加合物(3)的醇基團(tuán)轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，例如磺酸酯基團(tuán)或卣素原子，并接著用堿處理加合物的方法(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.19，YukiGosei(OrganicSynthesis)[1，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,June1992，p.l98-205)。在方法i)中，所用的酸、溶劑和溫度條件根據(jù)原料而變化，并且沒有特別的限制。就羥醛加合物(3)而言，使用0.1-10當(dāng)量的酸，例如鹽酸、疏酸、磷酸、疏化氬鉀、草酸、對甲苯磺酸、三氟化硼-乙醚絡(luò)合物、亞疏酰氯或氧化鋁。該方法可以在沒有溶劑的條件下進(jìn)行，或者在不抑制反應(yīng)并允許原料在某一范圍內(nèi)溶解于其中的溶劑或其混合物中進(jìn)行。優(yōu)選的所用溶劑的例子包括水、丙酮、二甲基亞砜和六曱基磷酰胺。此外，相對于羥醛加合物(3)的0.1-10當(dāng)量的酸與有機(jī)堿如吡啶的組合可以提升反應(yīng)速率和反應(yīng)產(chǎn)率。反應(yīng)溫度必須能夠使反應(yīng)完全并且不會促進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成，優(yōu)選例如室溫至200°C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)優(yōu)選地在例如0.5-24小時(shí)內(nèi)完成，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色語技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如常規(guī)的色鐠技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶的方法去除。在方法ii)中，優(yōu)選的離去基團(tuán)的例子包括乙酰基、甲磺酰基、對曱苯磺酰基、氯原子、溴原子和碘原子。轉(zhuǎn)化為該離去基團(tuán)的方法根據(jù)原料而變化，并且沒有特別的限制?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法作為該轉(zhuǎn)化的方法。例如，優(yōu)選在卣代溶劑例如二氯甲烷和氯仿；非極性溶劑例如曱苯和苯；醚類溶劑例如四氬呋喃或乙二醇二甲基醚；或其混合溶劑中，優(yōu)選地使用相對于羥醛加合物(3)的1.0-10當(dāng)量的乙酰化試劑如乙酰氯和醋酸酐，或磺化試劑例如曱磺酰氯和對曱基苯磺酰氯，或1.0-10當(dāng)量的面化試劑例如亞硫酰氯。反應(yīng)溫度必須能夠使反應(yīng)完全并且不會促進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成，優(yōu)選例如-78到100°C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)優(yōu)選地在例如1-24小時(shí)內(nèi)完成，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色語技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如常規(guī)的色鐠技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶的方法去除。在第二步的離去反應(yīng)中，例如，優(yōu)選在卣代溶劑例如二氯曱烷；非極性溶劑例如甲苯；極性溶劑如乙腈、二曱基曱酰胺或二甲基亞砜；醚類溶劑例如四氫呋喃或乙二醇二甲基醚；或其混合溶劑中，優(yōu)選地將相對于羥醛加合物(3)的0.1-10當(dāng)量的有機(jī)堿，例如二氮雜二環(huán)十一碳烯、吡啶、4-二曱基氨基吡啶和三乙胺；季銨鹽例如四丁基氫氧化銨；堿金屬的醇鹽，例如甲醇鈉或叔丁醇鐘；堿金屬氫氧化物例如氬氧化鈉；堿金屬碳酸鹽例如碳酸鋰或碳酸鉀；或有機(jī)金屬試劑例如二異丙基M鋰作為堿來使用。有機(jī)堿例如吡啶還可以用作溶劑。反應(yīng)溫度必須能夠使反應(yīng)完全并且不會促進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成，優(yōu)選例如-78到100。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)優(yōu)選地在例如1-24小時(shí)內(nèi)完成，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色謙技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如常規(guī)的色謙技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶的方法去除。幾醛加合物(3)的制備例如，羥醛加合物(3)可以根據(jù)步驟l-l從斷匕合物(l)和跣胺化合物(2a)來制備。具體而言，步驟l-l的羥醛反應(yīng)根據(jù)原料而變化，并且不特別限制在類似于該反應(yīng)的反應(yīng)條件的范圍之內(nèi)。該反應(yīng)可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.20，YukiGosei(OrganicSynthesis)II，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,July1992，p.94-100)。該方法優(yōu)選的例子包括i)例如，優(yōu)選地用1.0-5.0當(dāng)量的堿，例如優(yōu)選二異丙基氨基鋰、氪化鈉或曱醇鈉，將酰胺化合物(2a)轉(zhuǎn)化為堿金屬烯醇式鹽，并隨后將該烯醇式鹽與醛化合物(l)反應(yīng)的方法(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.20，YukiGosei(OrganicSynthesis)II，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,July1992，p.97-98);以及ii)例如，優(yōu)選地用1.0-5.0當(dāng)量的堿，例如優(yōu)選二異丙基氨基鋰、氫化鈉或曱醇鈉，將酰胺化合物(2a)轉(zhuǎn)化為堿金屬烯醇式鹽，將該烯醇式鹽與卣化硅試劑例如優(yōu)選的三曱基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷反應(yīng)，來制備硅烷基烯醇醚，并隨后將此醚與醛化合物(l)在路易斯酸，例如優(yōu)選四氯化鈥或三氟化硼的存在下進(jìn)行反應(yīng)的方法(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.20，YukiGosei(OrganicSynthesis)II，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,July1992，p.96-97)。所用的溶劑和反應(yīng)溫度根據(jù)原料而變化，并且沒有特別的限制。對溶劑而言，其不抑制反應(yīng)并且允許原料在某一范圍內(nèi)溶解于其中，例如，可以優(yōu)選地使用醚類溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷或乙醚；卣代溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；非極性溶劑例如曱苯或二曱苯；或其混合溶劑。反應(yīng)溫度必須能夠使反應(yīng)完全并且不會促進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成，優(yōu)選例如-78。C至室溫。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)優(yōu)選地在例如0.5-24小時(shí)內(nèi)完成，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色傳技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如常規(guī)的色i普技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶的方法去除。醛化合物(l)的制備J步驟2-1(4a)XaMe(1a)L2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>l步驟2-3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>Japan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,April1992，p.l59-266)。例如，所需的趁化合物可以優(yōu)選地使用金屬氬化物，例如二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉或二異丁基氫化鋁，通過還原方法獲得(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26，YukiGosei(OrganicSynthesis)[VIII，TheChemicalSocietyofJapan編輯,MaruzenCo.，Ltd.,April1992，p.231)?；蛘?，所需的趁化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，通過將化合物(la)還原為醇化合物(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26，YukiGosei(OrganicSynthesis)[VIII],TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,April1992，p.l59-266)并隨后將醇化合物氧化為醛的步驟來合成(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.23，YukiGosei(OrganicSynthesis)[V，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo"Ltd.,October1991，p.l-550)。在還原反應(yīng)中所用的堿根據(jù)原料而變化，并且沒有特別的限制。仲胺可以被用作堿。例如，當(dāng)優(yōu)選地使用相對于所迷化合物(la)的0.1-1.0當(dāng)量的直鏈或環(huán)狀二級烷基胺如二乙胺或吡咯烷時(shí)，可以有效地獲得所需的醛化合物。所用的溶劑和反應(yīng)溫度根據(jù)原料而變化，并且沒有特別限制。對溶劑而言，其不抑制反應(yīng)并且允許原料在某一范圍內(nèi)溶解于其中，可以優(yōu)選地使用例如醚類溶劑，如四氫呋喃、1，4-二悉烷或乙醚；非極性溶劑例如甲苯或二甲苯；或其混合溶劑。反應(yīng)溫度必須能夠使反應(yīng)完全并且不會促進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成，優(yōu)選例如-78'C至室溫。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)優(yōu)選地在例如0.5-24小時(shí)內(nèi)完成，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色鐠技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如常規(guī)的色鐠技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶的方法去除。在氧化步驟中所用的氧化試劑的量根椐原料而變化，并且沒有特別的限制。所述的量優(yōu)選為相對于所述化合物(la)的0.1-10當(dāng)量。溶劑和反應(yīng)溫度根據(jù)原料而變化，并且沒有特別的限制。對溶劑而言，其不抑制反應(yīng)并且允許原料在某一范圍內(nèi)溶解于其中，可以優(yōu)選地使用例如醚類溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噴、烷或乙醚；卣代溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；非極性溶劑例如曱苯或二曱苯；或其混合溶劑。反應(yīng)溫度必須能夠使反應(yīng)完全并且不會促進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成，優(yōu)選例如-78'C到100°C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)優(yōu)選地在例如0.5-24小時(shí)內(nèi)完成，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色語技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如常規(guī)的色謙技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶的方法去除。化合物fla)的制備例如，可以根據(jù)步驟2-1從作為原料的化合物(4a)或者根據(jù)步驟2-4從作為原料的化合物(4d)制備所述化合物(la)。步驟2畫1步驟2-l根據(jù)原料而變化，并且不特別限制在類似于該反應(yīng)的反應(yīng)條件的范圍之內(nèi)。該反應(yīng)可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法。例如，在步驟2-l中的方法可以使用相對于所述化合物(4a)的0.3-10當(dāng)量的曱基咪唑，從作為原料的化合物(4a)進(jìn)行取代反應(yīng)。所用的溶劑和反應(yīng)溫度在該步驟中根據(jù)原料而變化，并且沒有特別的限制。對溶劑而言，其不抑制反應(yīng)并且允許原料在某一范圍內(nèi)溶解于其中，可以優(yōu)選地使用例如醚類溶劑，如四氫呋喃、1，4-二巧悉烷或乙醚；卣代溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；極性溶劑，例如二氯苯、二甲基甲酰胺或N-曱基吡咯烷酮；非極性溶劑，例如甲苯、二甲笨或均三甲苯；有積j威溶劑，例如二氮雜二環(huán)十一碳烯、吡啶或三乙胺；或其混合溶劑。反應(yīng)溫度必須能夠使反應(yīng)完全并且不會促進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成，優(yōu)選例如O'C到20(TC。在該步驟中，例如可以使用相對于所述化合物(4a)的0.1-10當(dāng)量的有積堿，例如二氮雜二環(huán)十一碳烯、吡啶或三乙胺；堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉或叔丁醇鉀；堿金屬氫氧化物例如氬氧化鈉；或堿金屬碳酸鹽例如碳酸銫或碳酸鉀。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)優(yōu)選地在例如0.5-24小時(shí)內(nèi)完成，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色i普技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如常規(guī)的色謙技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶的方法去除?；衔?4a〗的制備所述化合物(4a)可以從商業(yè)上購得或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。例如，當(dāng)Xa是曱氧基時(shí)，如果無法從商業(yè)上購買，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法將相應(yīng)的酚化合物甲基化來制備所述化合物(4a)。步驟2-4步驟2-4根據(jù)原料而變化，并且不特別限制在類似于該反應(yīng)的反應(yīng)條件的范圍之內(nèi)。該反應(yīng)可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法。例如，可以通過將化合物(4d)和相對于所述化合物(4d)的1.0-20當(dāng)量的氨或銨鹽進(jìn)行加熱來制備所需的化合物(la)。所用的溶劑和反應(yīng)溫度才艮據(jù)原料而變化，并且沒有特別的限制。對溶劑而言，其不抑制反應(yīng)并且允許原料在某一范圍內(nèi)溶解于其中，可以優(yōu)選地使用例如醚類溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二^惡烷或乙醚；卣代溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；醇類溶劑例如乙醇或異丙醇；極性溶劑，例如二曱基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；非極性溶劑例如甲苯或二曱苯；有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸或三氟乙酸；或其混合溶劑。例如，可以優(yōu)選地通過使用在乙酸溶劑中的相對于所述化合物(4d)的1.0-10當(dāng)量的乙酸銨有效地獲得所述化合物(la)。反應(yīng)溫度必須能夠使反應(yīng)完全并且不會促進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成，優(yōu)選例如室溫至200°C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)優(yōu)選地在例如1-24小時(shí)內(nèi)完成，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如常規(guī)的色鐠技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶的方法去除?；衔?4d)的制備例如，可以根據(jù)步驟2-3從作為原料的化合物(4c)來制備所迷化合物(4d)。具體而言，步驟2-3根據(jù)原料而變化，并且不特別限制在類似于該反應(yīng)的反應(yīng)條件的范圍之內(nèi)。該反應(yīng)可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法。例如，可以通過在堿的存在下，攪拌化合物(4c)和2-卣代丙酮(例如相對于所述化合物(4c)的0.5-5.0當(dāng)量的2-氯丙酮、2-溴丙酮或2-碘丙酮)來獲得所述化合物(4d)。優(yōu)選使用相對于所述化合物(4c)的0.5-5.0當(dāng)量的堿。所用62堿的例子包括堿金屬氫化物，例如氫化鈉和氫化鋰；堿金屬鹽，例如碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸銫；以及金屬醇鹽例如曱醇鈉和叔丁基鉀。所用的溶劑和反應(yīng)溫度才艮據(jù)原料而變化，并且沒有特別的限制。對溶劑而言，其不抑制反應(yīng)并且允許原料在某一范圍內(nèi)溶解于其中，可以優(yōu)選地使用例如醚類溶劑，例如四氬呋喃、1，4-二巧惡烷或乙醚；面代溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；極性溶劑，例如二曱基曱酰胺或N-曱基吡咯烷酮；非極性溶劑例如甲苯或二甲苯；或其混合溶劑。反應(yīng)溫度必須能夠使反應(yīng)完全并且不會促進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成，優(yōu)選例如室溫至200'C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)優(yōu)選地在例如l-24小時(shí)內(nèi)完成，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色語技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如常規(guī)的色語技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶的方法去除?；衔?4c)的制備例如，可以通過在曱酸中回流加熱化合物(4b)的方法，或者使用甲酸和脫水縮合試劑例如優(yōu)選為酸酐或二環(huán)己基碳二亞胺的方法，獲得所需的化合物(4c)。例如，可以通過使用例如優(yōu)選為1-20當(dāng)量的曱酸與優(yōu)選為1-3個(gè)當(dāng)量的脫水縮合試劑來有效地獲得所述化合物(4c)。所用的溶劑根據(jù)原料而變化，并且沒有特別的限制。對溶劑而言，其不抑制反應(yīng)并且允許原料在某一范圍內(nèi)溶解于其中，可以優(yōu)選地使用例如醚類溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二惡烷或乙醚；卣代溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；極性溶劑，例如二曱基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；非極性溶劑例如甲苯或二曱苯；或其混合溶劑。反應(yīng)溫度必須能夠使反應(yīng)完全并且不會促進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成，優(yōu)選例如室溫到100'C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)優(yōu)選地在例如1-24小時(shí)內(nèi)完成，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域^t支術(shù)人員公知的技術(shù)，例如常規(guī)的色鐠技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶的方法去除?；衔?4b〗的制備所述化合物(4b)可以通過商業(yè)上購得或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。例如，當(dāng)Xa是曱氧基時(shí)，如果無法從商業(yè)上購買，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法將相應(yīng)的硝基酚化合物甲基化、并隨后還原硝基基團(tuán)來制備所述化合物(4b)。酰胺化合物(2a)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>(5p)在式中，LpR1、R2、R3、R4、R5(當(dāng)R5含有羥基基團(tuán)時(shí)，其可以具有保護(hù)基)；X"當(dāng)Xi含有羥基基團(tuán)時(shí)，其可以具有保護(hù)基)；An、An-C、Zpm和n如上文所定義；Xb代表氧原子；^代表氧原子的保護(hù)基，例如曱基、乙基、芐基、烯丙基、三苯基曱基、叔丁基或叔丁基二曱基硅烷基；且V2代表氮原子的保護(hù)基團(tuán)，例如叔丁氧基羰基或爺氧基羰基。上述反應(yīng)式顯示了制備酰胺化合物(2a)的方法的例子。具體而言，該反應(yīng)式顯示了以下方法(i)包括根據(jù)步驟3-1將作為原料的胺化合物(5a)轉(zhuǎn)化為化合物(5c),并隨后在步驟3-2中形成氧代嗎啉環(huán)的方法，所述胺化合物(5a)是從商業(yè)上購得或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備；(ii)包括根據(jù)步驟3-3將作為原料的化合物(5b)轉(zhuǎn)化為化合物(5c)，并且隨后當(dāng)Xj取代基包含至少一個(gè)氫原子時(shí)，在步驟3-2中形成氧代嗎啉環(huán)的方法，備；或(iii)包括根據(jù)步驟3-4將作為原料的化合物(5m)通過與有機(jī)金屬試劑(5n)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物(5p)，在步驟3-5中將化合物(5p)通過氮原子的脫保護(hù)反應(yīng)和分子內(nèi)還原胺化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物(5q),在步驟3-6中將化合物(5q)通過氧原子的脫保護(hù)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物(5c)，并隨后在步驟3-2中形成氧代嗎啉環(huán)的方法，所述化合物(5m)是從商業(yè)上購得或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員爿^知的方法制備。將化合物(5c)轉(zhuǎn)化為酰胺化合物(2a)步驟3-2根據(jù)原料而變化，并且不特別限制在類似于該反應(yīng)的反應(yīng)條件的范圍之內(nèi)。該反應(yīng)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來進(jìn)行。例如，該反應(yīng)優(yōu)選在包含有機(jī)溶劑和堿溶液的兩相溶劑中、通過劇烈攪拌化合物(5c)和相對于所述化合物(5c)的1.0-10當(dāng)量的化合物(5f)而方便地進(jìn)行。所用的溶劑和反應(yīng)溫度才艮據(jù)原料而變化，并且沒有特別的限制。優(yōu)選不抑制反應(yīng)并且允許原料在某一范圍內(nèi)溶解于其中的溶劑?？梢允褂玫膬?yōu)選溶劑的例子包括醚類溶劑例如乙醚；囟代溶劑，例如二氯曱烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；和非極性溶劑，例如甲苯和二甲苯。可以使用的優(yōu)選的堿溶液的例子包括堿金屬鹽溶液，例如氫氧化鈉、氬氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和碳酸氫鈉。反應(yīng)溫度必須能夠使反應(yīng)完全并且不會促進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成，優(yōu)選例如-78。C至室溫。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)優(yōu)選地在例如0.5-24小時(shí)內(nèi)完成，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色語技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如常規(guī)的色i普技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶的方法去除。例如，優(yōu)選地，當(dāng)在堿性條件下將化合物(5c)和相對于所述化合物(5c)的1.0-10當(dāng)量的化合物(5f)混合時(shí)，該反應(yīng)可以方便地進(jìn)行。所用的溶劑和反應(yīng)溫度^^據(jù)原料而變化，并且沒有特別的限制。優(yōu)選不抑制反應(yīng)并且允許原料在某一范圍內(nèi)溶解于其中的溶劑?？梢允褂玫膬?yōu)選溶劑的例子包括醚溶劑，例如乙醚和四氫呋喃；卣代溶劑，例如二氯曱烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；和非極性溶劑例如甲苯和二甲苯。所用的堿根據(jù)原料而變化，并且沒有特別的限制。所述堿的量優(yōu)選相對于所述化合物(5c)的1.0-10當(dāng)量。可以使用的堿的例子包括堿金屬鹽，例如氫氧化鈉、氬氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和碳酸氫鈉；和有才;l喊，例如二氮雜二環(huán)十一碳烯、吡夂、4-二甲基氨基吡啶和三乙胺。反應(yīng)溫度必須能夠使反應(yīng)完全并且不會促進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成，優(yōu)選例如-78。C至室溫。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)優(yōu)選地在例如0.5-24小時(shí)內(nèi)完成，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色鐠技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如常規(guī)的色鐠技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶的方法去除?；衔?5f)的制備化合物(5i)可通過商業(yè)上購買或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。例如，所述化合物(5f)優(yōu)選地是氯代乙酰氯或溴代乙酰溴?；衔?5c)的制備制備。例如，所迷化合物(5c)可以優(yōu)選地通過以下方法制備(i)根據(jù)步驟3-1將作為原料的胺類化合物(5a)轉(zhuǎn)化為化合物(5c)，所述化合物(5a)是從商業(yè)上購得或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備；(ii)根據(jù)步驟3-3將作為原料的胺類化合物(5b)轉(zhuǎn)化為化合物(5c),所述化合物(5b)是從商業(yè)上購得或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備；或(iii)根據(jù)步驟3-4將作為原料的化合物(5m)通過與有機(jī)金屬試劑(5n)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物(5p)，在步驟3-5中將化合物(5p)通過氮原子的脫保護(hù)反應(yīng)和分子內(nèi)還原胺化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物(5q)，在步驟3-6中將化合物(5q)通過氧原子脫保護(hù)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物(5c)，所述化合物(5m)是從商業(yè)上購得或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。將化合物(5a)轉(zhuǎn)化為化合物(5c)步驟3-l根據(jù)原料而變化，并且不特別限制在類似于該反應(yīng)的反應(yīng)條件的范圍之內(nèi)。該反應(yīng)可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法。該方法優(yōu)選的例子包括使用化合物(5a)和相對于所述化合物(5a)的1.0-10當(dāng)量的環(huán)氧乙烷化合物(5d)的開環(huán)反應(yīng)。所用的溶劑和反應(yīng)溫度根據(jù)原料而變化，并且沒有特別的限制。優(yōu)選不抑制反應(yīng)并且允許原料在某一范圍內(nèi)溶解于其中的溶劑，或其混合溶劑。所用溶劑的例子包括醚類溶劑例如乙醚；卣代溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；和非極性溶劑，例如甲苯和二曱苯。在沒有溶劑的條件下也可以獲得較好的結(jié)果。反應(yīng)溫度必須能夠使反應(yīng)完全并且不會促進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成，優(yōu)選例如室溫至300'C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)優(yōu)選地在例如0.5-24小時(shí)內(nèi)完成，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色鐠技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如常規(guī)的色諉技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶的方法去除。還優(yōu)選通過加入路易斯酸，例如三氟化硼、四異丙氧基鈦或高氯酸鋰來進(jìn)行該反應(yīng)(例如，參見Synthesis,2004，vol.lO，p.l563畫1565)?；衔?5a)的制備化合物(5a)可從商業(yè)上購買或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。如果不從商業(yè)上購買，所述化合物(5a)可以通過文獻(xiàn)中所描述的和本領(lǐng)域技術(shù)人員^^知的方法來制備(例如，參見ShinJikkenKagakuKoza(NewCoursesinExperimentalChemistry),vo1.14，YukiKagobutsuNoGosdToHannou(SynthesisandReactionofOrganicCompounds)[III，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,February1978，p.l332-1399)。該方法優(yōu)選的例子包括i)將相應(yīng)的羰基衍生物通過還原胺化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物(5a)的方法；ii)將對應(yīng)的羰基衍生物還原為醇衍生物，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的取代反應(yīng)從醇衍生物制備胺等價(jià)物(例如，優(yōu)選疊氮基團(tuán)或亞胺基團(tuán))，并隨后將胺等價(jià)物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物(5a)的方法；iii)將對應(yīng)的羰基衍生物轉(zhuǎn)化為將衍生物，的方法:iv)將鏈烯烴化合物通過氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化、為醇衍生、物:通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的取代反應(yīng)從醇衍生物制備胺等價(jià)物(例如，優(yōu)選疊氮基團(tuán)或亞胺基團(tuán))，并隨后將胺等價(jià)物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物(5a)的方法；和v)將對應(yīng)的鏈烯烴化合物通過加成反應(yīng)轉(zhuǎn)化為氨基醇衍生物，并將氨基醇衍生物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物(5a)的方法。所述化合物(5a)可以從商業(yè)上購買具有旋光活性的化合物或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來制備(例如，參見Chem,Rev.，1994，vol.94，p.2483-2547;TetrahedronLetters,1996，vol.37，p.3219-3222;和OrganicLetters,2000，vol.2，p.2821-2824)?？梢詮淖鳛樵系乃鑫镔|(zhì)制備具有旋光活性的本發(fā)明化合物。環(huán)氧乙烷化合物f5d)的制備環(huán)氧乙烷化合物(5d)可從商業(yè)上購買或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來制備。如果不從商業(yè)上購買，該環(huán)氧乙烷化合物(5d)可以通過文獻(xiàn)中所描述的和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來制備(例如，參見ShinJikkenKagakuKoza(NewCoursesinExperimentalChemistry),vol.l4，YukiKagobutsuNoGoseiToHannou(SynthesisandReactionofOrganicCompounds)[1，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,November1977,p.567-611)。所述化合物(5d)作為旋光活性化合物，可從商業(yè)上購買或者通過本領(lǐng)域4支術(shù)人員公知的方法來制備(例如，參見K.B.Sharpless等，"ComprehensiveOrganicSynthesis"，B.M.Trost，Pergamon,1991，vol.7，ch.3-2)。可以從作為原料的所述物質(zhì)制備具有旋光活性的本發(fā)明化合物。將化合物(5b)轉(zhuǎn)化為化合物(5c)步驟3-3根據(jù)原料而變化，并且不特別限制在類似于該反應(yīng)的反應(yīng)條件的范圍之內(nèi)。該反應(yīng)可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法。優(yōu)選地，該方法可以是化合物(5b)與羰基反應(yīng)物(5e)的還原胺化反應(yīng)(例如,參見ShinJikkenKagakuKoza(NewCoursesinExperimentalChemistry),vol.14，YukiKagobutsuNoGoseiToHannou(SynthesisandReactionofOrganicCompounds)[III，TheChemicalSocietyofJapan編輯,MaruzenCo.,Ltd.,February1978，p.l38(M384)。例如，該方法優(yōu)選在酸催化劑的存在下回流加熱羰基化合物(5e)和0.5-5.0當(dāng)量的化合物(5b),例如所述的酸催化劑更優(yōu)選常用的無機(jī)酸如鹽酸或硫酸，有機(jī)酸例如甲磺酸、對曱M酸或樟腦磺酸，或有機(jī)酸鹽例如對甲^t酸吡咬錄鹽(例如優(yōu)選0.01-0.5當(dāng)量)，以引發(fā)脫水反應(yīng)，并通過優(yōu)選的相對于亞胺衍生物1.0-10當(dāng)量的金屬氫化物，例如氬化鋁鋰或硼氬化鈉，將所得亞胺衍生物還原為所需的胺衍生物。還可以在惰性溶劑例如四氫呋喃中、在路易斯酸催化劑例如優(yōu)選四異丙氧基鈦(例如優(yōu)選0.01-0.5當(dāng)量)存在下，將羰基化合物(5e)和0.5-5.0當(dāng)量的化合物(5b)反應(yīng)，并隨后通過1.0-10當(dāng)量的金屬氫化物例如硼氫化鈉還原生成物。例如，還優(yōu)選使用例如通過優(yōu)選1.0-10當(dāng)量的金屬氫化物例如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，在惰性溶劑例如優(yōu)選二氯曱烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、甲醇或乙醇中，將羰基衍生物(5e)和優(yōu)選0.5-5.0當(dāng)量的化合物(5b)還原的方法，來獲得所需的胺衍生物。例如，為了使反應(yīng)方便地進(jìn)行，優(yōu)選加入1.0-10當(dāng)量的酸性物質(zhì)，例如乙酸或鹽酸。反應(yīng)溫度才艮據(jù)原料而變化，并且沒有特別的限制。但是，反應(yīng)溫度必須能夠使反應(yīng)完全并且不會促進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成，優(yōu)選例如室溫至100。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)優(yōu)選地在例如0.5-24小時(shí)內(nèi)完成，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色鐠技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如常規(guī)的色鐠技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶的方法去除?；衔飂5b)的制備化合物(5b)可從商業(yè)上購買或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來制備。如果不從商業(yè)上購買，所述化合物(5b)可以通過文獻(xiàn)中描述的和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來制備(例如，參見ShinJikkenKagakuKoza(NewCoursesinExperimentalChemistry),vol.14，YukiKagobutsuNoGoseiToHannou(SynthesisandReactionofOrganicCompounds)[III，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MamzenCo.，Ltd.,February1978，p.l332-1399)。所述化合物(5b)作為旋光活性化合物可從商業(yè)上購買或者通過本領(lǐng)域才支術(shù)人員公知的方法來制備(例如，參見TetrahedronLetters,1996，vol.37，p.3219-3222)?？梢詮淖鳛樵系乃鑫镔|(zhì)制備具有旋光活性的本發(fā)明化合物。羰基化合物(5e)的制備羰基化合物(5e)可從商業(yè)上購買或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。如果不從商業(yè)上購買，羰基化合物(5e)可以通過文獻(xiàn)中描述的和本領(lǐng)域才支術(shù)人員公知的方法來制備(例如，參見ShinJikkenKagakuKoza(NewCoursesinExperimentalChemistry),vol.14,YukiKagobutsuNoGoseiToHannou(SynthesisandReactionofOrganicCompounds)[11，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,December1977，p.633畫875)。將化合物(5q)轉(zhuǎn)化為化合物(5c)步驟3-6根據(jù)原料而變化，并且不特別限制在類似于該反應(yīng)的反應(yīng)條件的范圍之內(nèi)?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的去保護(hù)方法(例如，參見T.Greene等人，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1981)?；蛘?，當(dāng)R1和尺2各自是氫原子時(shí)，例如可以優(yōu)選通過制備其中R1和W形成羰基的化合物(5q)(作為酯衍生物)來進(jìn)行步驟3-6,并隨后通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的還原反應(yīng)來還原該酯衍生物。化合物(5q)的制備來制備。例如，如果不從商業(yè)上購買，可以優(yōu)選地根據(jù)步驟3-5從作為原料的化合物(5p)來制備所述化合物(5q)。具體而言，所述化合物(5q)可以優(yōu)護(hù)基團(tuán)(例:i口參見T.Greene等，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1981)、隨后將所述化合物進(jìn)行分子內(nèi)還原胺化反應(yīng)的兩個(gè)步驟來進(jìn)行制備(例如，參見ShinJikkenKagakuKoza(NewCoursesinExperimentalChemistry),vol.14，YukiKagobutsuNoGoseiToHannou(SynthesisandReactionofOrganicCompounds)[III],TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.，Ltd.,February1978，p.l380-1384)?；蛘?，例如可以優(yōu)選使用其中R1和R2形成羰基的化合物(5p)作為原料來進(jìn)行這些步驟。化合物(5p)的制備化合物(5p)可從商業(yè)上購買或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來制備。例如，如果不從商業(yè)上購買，可以優(yōu)選地根據(jù)步驟3-4從作為原料的化合物(5m)制備所述化合物(5q)。例如，所述化合物(5p)可以通過將化合物(5m)與0.5-5.0當(dāng)量的有機(jī)金屬試劑(5n)經(jīng)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的親核反應(yīng)方便地制備，所述化合物(5m)可通過商業(yè)上購得或者通過本領(lǐng)域技術(shù)70人員公知的方法制備。所用的溶劑根據(jù)原料而變化，并且沒有特別的限制。優(yōu)選不抑制反應(yīng)并且允許原料在某一范圍內(nèi)溶解于其中的溶劑，或其混合溶劑。所用溶劑的例子包括醚類溶劑，例如乙醚和四氫呋喃；卣代溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；和非極性溶劑，例如甲苯和二甲苯。反應(yīng)溫度根據(jù)原料而變化，并且沒有特別的限制。但是，反應(yīng)溫度必須能夠使反應(yīng)完全并且不會促進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成，優(yōu)選例如-78'C到50。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)優(yōu)選地在例如0.5-24小時(shí)內(nèi)完成，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色謙技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶的方法去除?；蛘撸鐑?yōu)選使用其中Ri和I^形成羰基的化合物(5m)作為原料。化合物(5m)的制備化合物(5m)可從商業(yè)上購買或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。如果不從商業(yè)上購買，例如可以優(yōu)選地通過將相應(yīng)的原料進(jìn)行本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的保護(hù)反應(yīng)來獲得所述化合物(5m)(例如，參見T.Greene等人，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1981;或T，Sakamoto等人，"J.Org.Chem."，1996,vol.61，p.8496)。或者，例如優(yōu)選使用其中W和I^形成羰基的化合物作為原料。通用制備方法2將在下文中描述通常用于本發(fā)明通式(I)的化合物的通用制備方法2。在式中，An、R1、R2、R3、R4、LpXpXa和Xb如上文所定義；L3代表三苯基鱗基團(tuán)、亞磷酸酯基團(tuán)或硅烷基；且V代表M基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)，例如曱基、乙基、千基、烯丙基、三苯基甲基、叔丁基或叔丁基二甲基硅基。上述通用制備方法2包括例如將醛化合物(l)與酰胺化合物(2b)在步驟4-l中縮合來制備通式(I)的化合物的方法，或者例如將醛化合物(l)與酯化合物(6a)在步驟4-1中縮合，并隨后將所得化合物(6b)與胺化合物(5a)在步驟4-2中反應(yīng)來制備通式(I)的化合物的方法。步驟4-1步驟4-l的縮合反應(yīng)根據(jù)原料而變化，并且不特別限制在類似于該反應(yīng)的反應(yīng)條件的范圍之內(nèi)。在很多文獻(xiàn)中描述的已知方法可用于該反應(yīng)。該方法優(yōu)選的例子包括維狄希(Wittig)反應(yīng)、霍納-埃蒙斯(Horner-Emmons)反應(yīng)和彼4尋森(Peterson)反應(yīng)(例:i口，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.19,YukiGosei(OrganicSynthesis)I，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,June1992,p.57國85)。維狄希反應(yīng)通過使用化合物(2b)或(6a)來進(jìn)行，其中L3是三苯基銹卣鹽；例如，優(yōu)選地使用0.8-1.5當(dāng)量的醛化合物(l);并且例如優(yōu)選地使用1.0-5.0當(dāng)量的堿。該反應(yīng)可以是以下方法i)首先將化合物(2b)或(6a)和堿反應(yīng)形成磷葉立德，隨后將醛化合物(l)加入葉立德；或(ii)在化合物(2b)或(6a)和醛化合物(l)存在下加入堿。從操作性和攪拌效果來看，該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。所用的溶劑根據(jù)原料和所用的堿而變化，溶劑除了不抑制反應(yīng)并且允許原料在某一范圍內(nèi)溶解于其中之外，沒有特別的限制。溶劑的優(yōu)選的例子包括極性溶劑，例如硝基曱烷、乙腈、l-甲基-2』比咯烷酮、N，N-二曱基甲酰胺和二曱基亞砜；醚類溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二巧悉烷及1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑，例如苯、甲苯和二曱苯；醇類溶劑例如乙醇和曱醇；閨代溶劑，例如氯仿和二氯曱烷；水；及其混合溶劑。所用翻艮據(jù)原料和溶劑而變化。優(yōu)選的堿的例子包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸氫鈉；堿金屬醇鹽例如甲醇鈉和叔丁醇鉀；有機(jī)堿，例如三乙胺、吡^和二氮雜二環(huán)壬烯；有機(jī)金屬化合物例如丁基鋰和二異丁基酰胺鋰；和堿金屬氫化物例如氫化鈉。反應(yīng)溫度必須能夠使反應(yīng)完全并且不會促進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成，優(yōu)選地是例如-78到150°C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)在1-24小時(shí)內(nèi)完成，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色鐠技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如常規(guī)的色鐠技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶的方法去除。霍納-埃蒙斯反應(yīng)使用化合物(2b)或(6a)來進(jìn)行，其中L3是亞磷酸酯；例如優(yōu)選地^f吏用0.8-1.5當(dāng)量的醛化合物(l);并且例如優(yōu)選地4吏用1.0-5.0當(dāng)量的堿。該反應(yīng)可以是以下方法i)首先將化合物(2b)或(6a)和堿反應(yīng)形成碳負(fù)離子，隨后將^f匕合物(l)加入碳負(fù)離子；或(ii)在化合物(2b)或(6a)和醛化合物(l)的存在下加入堿。從操作性和攪拌效果來看，該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑根據(jù)原料和所用的堿而變化，溶劑除了不抑制反應(yīng)并且允許原料在某一范圍內(nèi)溶解于其中之外，沒有特別的限制。溶劑的優(yōu)選的例子包括極性溶劑，例如l-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二曱基甲酰胺和二曱基亞砜；醚類溶劑例如四氫呋喃、1,4-二噁烷和1，2-二曱氧基乙烷；非極性溶劑，例如笨、甲苯和二曱苯；醇類溶劑例如乙醇和甲醇；水；及其混合溶劑。所用堿根據(jù)原料和溶劑而變化。優(yōu)選的堿的例子包括堿金屬氳氧化物，例如氬氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸氫鈉；磁*金屬醇鹽例如曱醇鈉和叔丁醇鉀；有機(jī)堿，例如三乙胺、吡啶和二氮雜二環(huán)壬烯；有機(jī)金屬化合物，例如丁基鋰和二異丁基酰胺鋰；堿金屬氫化物例如氬化鈉；和堿金屬銨鹽例如氨基鈉。反應(yīng)溫度必須能夠使反應(yīng)完全并且不會&進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成，并且優(yōu)選例如-78到150。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)優(yōu)選地在例如1-24小時(shí)內(nèi)完成，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色譜技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶的方法去除。彼得森反應(yīng)使用化合物(2b)或(6a)來進(jìn)行，其中L3是珪烷基；例如優(yōu)選地使用0.8-1.5當(dāng)量的趁化合物(l);并且例如優(yōu)選地使用1.0-5.0當(dāng)量的堿。該反應(yīng)可以是以下方法i)首先將化合物(2b)或(6a)和堿反應(yīng)形成碳負(fù)離子，隨后將醛化合物(l)加入碳負(fù)離子；或(ii)在化合物(2b)或(6a)和醛化合物(l)的存在下加入堿。從操作性和攪拌效果來看，該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑根據(jù)原料和所用的堿而變化，溶劑除了不抑制反應(yīng)并且允許原料在某一范圍內(nèi)溶解于其中之外，沒有特別的限制。溶劑的優(yōu)選的例子包括極性溶劑，例如l-曱基-2-吡咯垸酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜；醚類溶劑，例如四氫呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑，例如苯、曱苯和二甲苯；醇類溶劑例如乙醇和曱醇；水；及其混合溶劑。所用堿根據(jù)原料和溶劑而變化。優(yōu)選的堿的例子包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸氫鈉；堿金屬醇鹽，例如曱醇鈉和叔丁醇鉀；有機(jī)堿，例如三乙胺、吡啶和二氮雜二環(huán)壬烯；有機(jī)金屬例如丁基鋰和二異丁基酰胺鋰；堿金屬氫化物例如氫化鈉；和堿金屬銨鹽例如氨基鈉。反應(yīng)溫度必須能夠^A應(yīng)完全并且不會促進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成，優(yōu)選例如-78到1S0"C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)優(yōu)選地在例如l-24小時(shí)內(nèi)完成，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色語4支術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如常規(guī)的色鐠技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶的方法去除。步驟4-2步驟4-2是將化合物(6b)與胺化合物(5a)反應(yīng)并隨后將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為通式(I)的化合物的方法的例子。該步驟的例子包括以下方法i)通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法脫去化合物(6b)的保護(hù)基團(tuán)(例如，參見T.Greene等人，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(JohnWiley&Sons.Inc.，NewYorb1981)，通過本領(lǐng)域沖支術(shù)人員^>知的方法將所述化合物與胺化合物(5a)進(jìn)行脫7jC縮合反應(yīng)(例如，參見ShinJikkenKagakuKoza(NewCoursesinExperimentalChemistry),vo1.14，YukiKagobutsuNoGoseiToHannou(SynthesisandReactionofOrganicCompounds)[III],TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo"Ltd.,February1978，p.1136-1162;和"YukikagakuJikkenNoTebiki(IntroductiontoOrganicChemistryExperiments)[4"，Kagaku-DojinPublishingCompany,Inc.,September1990,p.27-52),隨后通過堿性條件下處理將縮合物轉(zhuǎn)化為通式(I)的化合物；和ii)通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法將化合物(6b)與胺化合物(5a)偶合，脫去保護(hù)基團(tuán)，通過后續(xù)的分子內(nèi)胺化反應(yīng)將生成物轉(zhuǎn)化為通式(I)的化合物。在該步驟中，化合物(6b)和胺化合物(5a)在選擇合適的反應(yīng)條件下，可以經(jīng)一步反應(yīng)轉(zhuǎn)化為通式(I)的化合物。酰胺類^t合物(2b)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>在上式中，An、L3、R1、R2、R3、R4、Xi和Xb如上文所定義；且R"代表低級烷基基團(tuán)。上述反應(yīng)式顯示了制備酰胺化合物(2b)的方法的例子。具體而言，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備酰胺化合物(2b)，但是該方法根據(jù)原料而變化。該方法優(yōu)選的例子包括根據(jù)步驟5-1從作為原料的酰胺化合物(2a)制備酰胺化合物(2b)的方法；在步驟5-2中將作為原料的化合物(5c)轉(zhuǎn)化為化合物(2c)，并隨后在步驟5-3中將所述化合物(2c)轉(zhuǎn)化為酰胺化合物(2b)的方法；以及在步驟5-2中將作為原料的化合物(5j)轉(zhuǎn)化為化合物(5k)，并隨后在步驟5-4中將所述化合物(5k)轉(zhuǎn)化為酰胺化合物(2b)的方法。將酰胺化合物(2a)轉(zhuǎn)化為酰胺化合物(2b)步驟5-l根據(jù)原料而變化，并且不特別限制在類似于該反應(yīng)的反應(yīng)條件的范圍之內(nèi)。該反應(yīng)可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法。優(yōu)選地，例如步驟5-l是i)維狄希反應(yīng)，其中L3是三苯基銹基團(tuán)，該反應(yīng)是通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法將酰胺化合物(2a)面化(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.19,YukiGosei(OrganicSynthesis)[1,TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo"Ltd.，June1992，p.430-438),并隨后將所述化合物與三苯基膦反應(yīng)的方法(例如，參見OrganicReaction,1965，vol,14，p.270)?；蛘?，步驟5-1是ii)霍納-埃蒙斯反應(yīng)，其中L3是亞磷酸酯，該反應(yīng)是通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法將酰胺化合物(2a)卣化(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.l9，YukiGosei(OrganicSynthesis)[1，TheChemicalSocietyofJapan編輯,MaruzenCo.,Ltd.,June1992，p.430-438),并隨后將所述化合物與亞磷酸烷基酯通過阿布佐夫(Arbuzov)反應(yīng)(例如，參見ChemicalReview,1981，vol.81，p.415)、或?qū)⑺龌衔锱c金屬亞磷酸鹽通過貝克爾(Becker)反應(yīng)(例如，參見JournaloftheAmericanChemicalSociety,1945，voI.67，p.ll80)來制備酰胺化合物(2b)的方法?；蛘?，步驟5-l可以使用在堿存在下、從酰胺化合物(2a)和氯代鱗酸酯制備酰胺化合物Pb)的方法(例如，參見TheJournalofOrganicChemistry,1989，vol.54，p.4750)?；蛘?，步驟5-l是iii)彼得森反應(yīng)，其中L3是硅烷基，該反應(yīng)是在堿的存在下從酰胺化合物(2a)和三烷基硅基氯化物來制備酰胺化合物Pb)的方法(例如，參見JournalofOrganometallicChemistry,1983，vol.248，p.51)。將酰胺化合物(2c)轉(zhuǎn)化為酰胺化合物(2b)步驟5-3根據(jù)原料而變化，并且不特別限制在類似于該反應(yīng)的反應(yīng)條件的范圍之內(nèi)。該反應(yīng)可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法。優(yōu)選地，例如步驟5-3的方法可以將酯的羰基部分還原為醇化合物(例如，參見JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),vol.26，YukiGosei(OrganicSynthesis)[VIII，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo"Ltd"April1992，p.159-266),再將醇化合物轉(zhuǎn)化為卣素化合物(例如，參見ShinJikkenKagakuKoza(NewCoursesinExperimentalChemistry),vol.l4，YukiKagobutsuNoGoseiToHannou(SynthesisandReactionofOrganicCompounds)1],TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,November1977，p.331-450)，并將卣素化合物轉(zhuǎn)化為維狄希試劑77(2b)(例如，參見OrganicReaction,1965，voU4，p.270)、或者通過阿布佐夫反應(yīng)(例如，參見ChemicalReview,1981，vol.81，p.415)轉(zhuǎn)化為霍納-埃蒙斯試劑(2b)。或者，該醇類化合物可以通過與三烯丙基錟氫溴酸鹽反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為維狄希試劑(2b)(例如，參見Synth.Commun.，1996，vol.26，p.3091-3095;和TetrahedronLett.,2001，vol.42，p.l309-1331)。酰胺化合物f2c)的制備酰胺化合物(2c)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來制備，但是該方法根據(jù)原料而變化。優(yōu)選地，例如可以通過步驟5-2從作為原料的化合物(5c)來制備酰胺化合物(2c)。優(yōu)選地，例如在該步驟中，通過在包含有機(jī)物(5c)的1.0-10當(dāng)量的化合物(5g)方便地進(jìn)行該反應(yīng)。所用的溶劑和反應(yīng)溫度根據(jù)原料而變化，并且沒有特別的限制。優(yōu)選不抑制反應(yīng)并且允許原料在某一范圍內(nèi)溶解于其中的溶劑或其混合溶劑?？梢允褂玫挠袡C(jī)溶劑優(yōu)選的例子包括醚類溶劑例如乙醚；卣代溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；和非極性溶劑，例如甲苯和二甲苯。優(yōu)選地使用1.0或更大當(dāng)量的堿性溶液?？梢允褂玫膲A性溶液優(yōu)選的例子包括堿金屬鹽溶液，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和碳酸氬鈉。反應(yīng)溫度必須能夠佳反應(yīng)完全并且不會促進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成，優(yōu)選例如-78。C至室溫。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)優(yōu)選在例如0.5-24小時(shí)內(nèi)完成，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色"i普:技術(shù)進(jìn)^f亍監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如常規(guī)的色鐠技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶的方法去除.步驟5-2還可使用以下方法例如，將化合物(5c)在堿例如優(yōu)選包括三乙胺、異丙基乙基胺或吡咬在內(nèi)的有機(jī)胺(例如，優(yōu)選1.0-5.0當(dāng)量)存在下，優(yōu)選地與1.0-5.0當(dāng)量的化合物(5g)反應(yīng)。所用的溶劑和反應(yīng)溫度根據(jù)原料而變化，并且沒有特別的限制。優(yōu)選不抑制反應(yīng)并且允許原料在某一范圍內(nèi)溶解于其中的溶劑?？梢允褂玫挠袡C(jī)溶劑優(yōu)選的例子包括醚類溶劑例如乙醚；卣代溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；和非極性溶劑，例如甲苯和二曱苯。反應(yīng)溫度必須能夠使反應(yīng)完全并且不會促進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成，優(yōu)選例如-78。C到IOO'C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)優(yōu)選地在例如0.5-24小時(shí)內(nèi)完成，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色鐠技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如常規(guī)的色諳技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶的方法去除。在步驟5-2中，加熱化合物(5c)和相對于所述化合物(5e)的1.0-20當(dāng)量的化合物(5h)，其中W是低級烷基，該反應(yīng)可以方便地進(jìn)行。所用的溶劑和反應(yīng)溫度根據(jù)原料而變化，并且沒有特別的限制。優(yōu)選不抑制反應(yīng)并且允許原料在某一范圍內(nèi)溶解于其中的溶劑，或其混合溶劑。可以使用的有機(jī)溶劑優(yōu)選的例子包括醚類溶劑例如乙醚；卣代溶劑，例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和1，2-二氯苯；非極性溶劑，例如甲苯和二曱苯；極性溶劑，例如二甲基曱酰胺和N-曱基吡咯烷酮；以及醇類溶劑，例如甲醇、乙醇、2-丙醇和4又丁醇。該反應(yīng)還可以在沒有溶劑的條件下方便地進(jìn)行。反應(yīng)溫度必須能夠〗吏反應(yīng)完全并且不會促進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成，優(yōu)選例如50。C到200。C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)優(yōu)選地在例如0.5-24小時(shí)內(nèi)完成，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色諳技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如常規(guī)的色譜技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶的方法去除。在步驟5-2中，當(dāng)在上述反應(yīng)條件或其組合的條件下使用化合物(5c)和1.0-5.0當(dāng)量的化合物(5i)時(shí)，該反應(yīng)也可以方便地進(jìn)行。該反應(yīng)還可以通過加入相轉(zhuǎn)移催化劑，如季銨鹽例如四丁基氯化銨或千基三乙基氯化銨，或酸性化合物例如對曱苯磺酸或樟腦磺酸而方便地進(jìn)行?；衔?5g)、(5h)和(5i)的制備化合物(5g)、(5h)和(5i)可從商業(yè)上購買或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來制備。如果不從商業(yè)上購買，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法將相應(yīng)的草酸衍生物進(jìn)行酯化或卣化來制備所述化合物。將化合物(5k)轉(zhuǎn)化為氧代嗎啉化合物(2b)步驟5-4根據(jù)原料而變化，并且不特別限制在類似于該反應(yīng)的反應(yīng)條件的范圍之內(nèi)。該反應(yīng)可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法。優(yōu)選地，例如步驟5-4的方法可以是通過氧化裂解反應(yīng)和分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)將化合物(5k)的鏈烯烴部分轉(zhuǎn)化為半縮醛衍生物(例如，參見ShinJikkenKagakuKoza(NewCoursesinExperimentalChemistry),vo1.14，YukiKagobutsuNoGoseiToHannou(SynthesisandReactionofOrganicCompounds)[1，TheChemicalSocietyofJapan編輯,MaruzenCo.,Ltd.,November1977，p.331-450),并將半縮醛衍生物轉(zhuǎn)化為維狄希試劑(2b)(例如，參見OrganicReaction,1965，voU4，p.270)或通過阿布佐夫反應(yīng)轉(zhuǎn)化為霍納-埃蒙斯試劑(2b)(例如，參見ChemicalReview,1981，vol.81，p.415)。該半縮醛衍生物還可以通過與三烯丙基錛氫溴酸鹽反應(yīng)轉(zhuǎn)化為維狄希試劑(2b)(例如，參見Synth.Commun.，1996，vol.26,p.3091-3095;和TetrahedronLett"2001，vol.42，p.l309-1331)。鏈烯烴部分的氧化裂解反應(yīng)根據(jù)原料而變化，并且不特別限制在類似于該反應(yīng)的反應(yīng)條件的范圍之內(nèi)。例如，優(yōu)選臭氧氧化(例如參見ShinJikkenKagakuKoza(NewCoursesinExperimentalChemistry),vol.15，SankaToKangen(OxidationandReduction)[1-2，TheChemicalSocietyofJapan編輯，MaruzenCo.,Ltd.,September1976，p.563-603)。氧化裂解反應(yīng)和分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)可以在合適的反應(yīng)條件下連續(xù)進(jìn)行，并且其對于制備化合物(2b)而言十分方^更?；衔?3k)的制備例如，化合物(5k)可以根據(jù)步驟5-2，從化合物(5j)和優(yōu)選的相對于所述化合物(Sj)的1.0-S.0當(dāng)量的化合物(Si)來制備?；衔?5i)的制備來制備。如果不從商業(yè)上購買，例如當(dāng)R"和X，互相連接形成含氮雜環(huán)時(shí)，所述化合物(5j)優(yōu)選地通過使用金屬催化劑，將含有丙二烯基的胺類化合物或磺酰胺類化合物進(jìn)行分子內(nèi)氫胺化反應(yīng)來制備(例如，參見JournalofTheAmericanChemicalSociety,2003,vol.125,p.11956;和TetrahedronLett.,1998，vol.39,p.5421-5424)。該反應(yīng)才艮據(jù)原料而變化，并且不特別限制在類似于該反應(yīng)的反應(yīng)條件的范圍之內(nèi)。例如，金屬催化劑優(yōu)選地是0.001-0.1當(dāng)量的鈀#物，例如乙酸釔(II)、二氯二(三苯基膦)鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(o)或烯丙基氯化鈀二聚體。例如，該反應(yīng)還可以通過優(yōu)選地加入0.001-0.1當(dāng)量的磷配體，例如優(yōu)選2，2，-二(二苯基膦基)-1，1，-二萘基或1，1，-二(二苯基膦基)二茂鐵方便地進(jìn)行。例如，該反應(yīng)還可以通過優(yōu)選地加入0.001-10當(dāng)量的乙酸或鹽酸來方便地進(jìn)行。所用的溶劑和反應(yīng)溫度根據(jù)原料而變化，并且沒有特別的限制。優(yōu)選不抑制反應(yīng)并且允許原料在某一范圍內(nèi)溶解于其中的溶劑或其混合溶劑?？梢允褂玫挠袡C(jī)溶劑優(yōu)選的例子包括醚類溶劑例如乙醚和四氫呋喃；卣代溶劑，例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；非極性溶劑例如甲苯和二甲苯；極性溶劑例如二曱基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；以及醇類溶劑，例如曱醇、乙醇、2-丙醇和叔丁醇。反應(yīng)溫度必須能夠使反應(yīng)完全并且不會促進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成，優(yōu)選例如50'C到200°C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)優(yōu)選地在例如0.5-24小時(shí)內(nèi)完成，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色i瞽技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如常規(guī)的色鐠技術(shù)、萃取或/和結(jié)晶的方法去除。化合物(6a)的制備(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>在式中，R1、R2、R3、R4、V、LpL3和Xb如上文所定義；且U如M所定義。上述反應(yīng)式顯示了制備化合物(6a)的例子。具體而言，所述化合物(6a)技術(shù)來獲得(例如，參見C.Patois等人，"Synth.Commun."，1991，vol.22，p.2391;和J.A.Jackson等人，"J.Org.Chem."，1989，vol.20，p.5556)。例如，步驟6-l是在堿性條件下、通過將磷酸酯化合物(6c)與相對于磷酸酯化合物(6c)的1.0-2.0當(dāng)量的化合物(6d)反應(yīng)來獲得所需化合物(6a)。或者，例如步驟6-2是在堿性條件下、通過將化合物(6e)與1.0-2.0當(dāng)量的酯化合物(6f)反應(yīng)來獲得所需化合物(6a)。例如，所需的化合物(6a)還可以根據(jù)上文所述的步驟5-1從化合物(6g)獲得。在該步驟中所用的堿根據(jù)原料而變化，并且沒有限制。例如，優(yōu)選使用1.0-1.5當(dāng)量的堿，例如氬化鈉、正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、二(三甲基硅基)酰胺鋰或二(三曱基硅基)酰胺鈉。在該步驟所用的溶劑根據(jù)原料而變化，其除了不抑制反應(yīng)并且允許原料在某一范圍內(nèi)溶解于其中之外，沒有特別的限制'溶劑優(yōu)選的例子包括己烷、甲苯、乙醚、四氫呋喃、N，N-二曱基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺，和如上所述的混合溶劑。反應(yīng)溫度必須能夠〗吏反應(yīng)完全并且不會促進(jìn)不期望的副產(chǎn)物形成,優(yōu)選-78'C到150°C。在優(yōu)選的反應(yīng)條件下，該反應(yīng)在1-24小時(shí)內(nèi)反應(yīng)完全，并且該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過已知的色謙技術(shù)進(jìn)行監(jiān)控。不期望的副產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)例如常規(guī)色鐠技術(shù)或/和結(jié)晶法來除去。在該步驟中所用的磷酸酯化合物(6c)、化合物(6d)、化合物(6e)、酯化合物(6f)和化合物(6g)可從商業(yè)上購買，或可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)獲得。本發(fā)明通式(I)的化合物或其可藥用鹽具有減少AP40或A(342生成的作用，因此用作預(yù)防或治療由淀粉樣蛋白p造成的疾病的藥物，并且其作為預(yù)防或治療藥物對于由AP引發(fā)的神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病或唐氏綜合征特別有效。包括在本發(fā)明中的化合物在例如體外活性、體內(nèi)活性、溶解度、穩(wěn)定性、藥代動(dòng)力學(xué)和降低毒性方面顯示出非常好的藥物效能。用于AP造成的疾病的本發(fā)明的預(yù)防或治療性藥物可以通過常規(guī)方法來制備。優(yōu)選的劑型的例子包括片劑、粉劑、微粒劑、顆粒劑、包衣片劑、膠嚢劑、糖漿劑、含片、吸入劑、栓劑、注射劑、軟骨劑、眼科溶液劑、眼用軟骨劑、滴鼻劑、滴耳劑、泥敷劑和洗劑?？梢酝ㄟ^使用常規(guī)使用的配料例如賦形劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑和矯味劑，以及必要時(shí)才使用的配料例如穩(wěn)定劑、乳化劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑和抗氧化劑來制備所述治療或預(yù)防性藥物，并且可以通過與常用作藥物制劑材料的配料混合來制備所述藥物。所述配料的例子包括動(dòng)物和植物油，例如大豆油、牛油和合成的甘油酯；碳?xì)浠衔?，例如液體石蠟、角篁烷和固體石蠟；酯類油，例如肉豆蔻酸辛基十二烷基酯和肉豆蔻酸異丙酯；高級醇例如十八醇十六醇混合物和山崳醇；硅酮樹脂；硅油；表面活性劑，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物，例如羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和曱基纖維素；低級醇，例如乙醇和異丙醇；多元醇，例如甘油、丙二醇、雙丙二醇和山梨醇；糖類例如葡萄糖和蔗糖；無機(jī)粉末，例如硅酐、硅酸鎂鋁和硅酸鋁；以及純水。所用賦形劑的例子包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露糖、山梨醇、結(jié)晶纖維素和二氧化硅。所用粘合劑的例子包括聚乙二醇、聚乙烯基醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥基丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段共聚物和葡甲胺。所用崩解劑的例子包括淀粉、瓊脂、明膠粉、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈞、糊精、果膠和羧甲基纖維素鈣。所用潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、硅石和氫化植物油。所用著色劑的例子包括那些允許加入藥物中的著色劑。所用矯-木劑的例子包括可可粉、薄荷醇、撒布散劑、薄荷油、水片和肉桂粉。例如，口服制劑的制備是加入活性成分的化合物或其鹽、或該化合物或鹽的水合物、賦形劑，以及如杲需要的話，還有例如粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑和矯味劑，隨后將該混合物通過常規(guī)方法制成例如粉劑、微粒劑、顆粒劑、片劑、包衣片劑或膠嚢劑。顯而易見的是，如果需要的話，片劑或顆粒劑可以適當(dāng)?shù)匕?，例如糖包衣?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法加入例如pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑和等滲劑以及在必要時(shí)加入溶解助劑、穩(wěn)定劑來制備糖漿劑或注射制劑。外用制劑可以通過常規(guī)方法來制備，并且沒有特別的限制。對于基質(zhì)材料來說，任何通常用于藥物、準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)藥物、化妝品等的各種材料都可使用?；|(zhì)材料的例子包括例如動(dòng)物和植物油、礦物油、酯類油、蠟類、高級醇、脂肪酸、硅酮油、表面活性劑、磷脂、醇類、多元醇、水溶性聚合物、粘土礦物和純水。在必要時(shí)，可以加入pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、螯合劑、防腐劑和殺真菌劑、著色劑、香料等。此外，必要時(shí)還可混入具有誘導(dǎo)分化作用的成分，例如血流增強(qiáng)劑、殺菌劑、消炎劑、細(xì)胞活化劑、維生素、氨基酸、保濕劑或角質(zhì)軟化劑。本發(fā)明的治療或預(yù)防性藥物的劑量才艮據(jù)例如癥狀程度、年齡、性別、體重、給藥方式、鹽的類型和疾病的具體類型而變化。通常，本發(fā)明的式(I)化合物或其可藥用鹽以單次劑量或多次劑量的形式，分別對成年人口服給藥每天約30|ig-10g、優(yōu)選100嗎-5g、并且更優(yōu)選100將-100mg，或?qū)Τ赡耆俗⑸浣o藥每天約30|iig-lg、優(yōu)選100jLig-500mg、并且更優(yōu)選100|ig-30mg。本發(fā)明的最優(yōu)實(shí)施方案現(xiàn)在將參考實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例來詳細(xì)地描述本發(fā)明。但是，提供的實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的目的。在任何情況下，本發(fā)明預(yù)防或治療由AP造成的疾病的藥物都不局限于下述的特定實(shí)施例。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過不僅是對下述實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例進(jìn)行的多種修改，還有對本說明書的權(quán)利要求所做的多種修改來充分實(shí)施本發(fā)明，這些修改都涵蓋于本說明書的權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。以下縮寫用于下列實(shí)施例。DMF:二甲基曱酰胺THF:四氫呋喃LAH:氬^t鋁鋰WSC:l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽HOBT:1-羥基苯并三唑DIEA:二異丙基乙基胺TEA:三乙胺TBAF:四丁基氟化銨DBU:1,8-二氮雜二環(huán)5.4.01十一碳-7-烯t:叔LDA:二異丙基M鋰(Z)-2-〖l-3-甲氣基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基l-4-a4,5-三氟芐基)嗎啉-3-酮的合成3-曱氧基-4"4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛的合成3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯的合成在室溫下將碘曱烷(463g)逐滴加入3-羥基-4-硝基苯曱酸(199g)與碳酸鉀(450g)在DMF(1L)中的混合物中。將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜，然后向反應(yīng)溶液中加入橫甲烷(230g)。該反應(yīng)溶液進(jìn)一步在室溫下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入水水中并通過過濾來收集沉淀的固體。將所得固體在5(TC干燥過夜，得到178g標(biāo)題化合物。其性質(zhì)的值符合已報(bào)道的值(CAS實(shí)施例1#5081-37-8)。曱氧基苯甲酸曱酯的合成將10%鈀-碳(含50%水，15g)加入3-曱氧基-4-硝基苯甲酸曱酯(150g)在甲醇(600mL)和THF(300mL)中的溶液里，并將反應(yīng)溶液在0.9MPa的氬氣壓力下于50卩-64'(:下攪拌6.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液放置冷卻至室溫，隨后經(jīng)硅藻土過濾。所得濾液減壓濃縮，得到134g標(biāo)題化合物。其性質(zhì)的值符合已才艮道的值(CAS#41608-64-4)。4-甲酰氨基-3-曱氣基苯甲酸甲酯的合成在室溫下將乙酸酐(268mL)逐滴加入曱酸(401mL)中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌40分鐘。在室溫下將4-氨基-3-甲氧基苯曱酸曱酯(134g)在THF(600mL)中的溶液逐滴加入反應(yīng)溶液，并將反應(yīng)溶液攪拌1小時(shí)。將3.8L冰水加入反應(yīng)溶液中，將沉淀固體過濾并進(jìn)一步用水(2L)洗滌。所得固體在50'C下干燥過夜，得到lllg標(biāo)題化合物。其性質(zhì)的值符合已報(bào)道的值(CAS#700834-18-0)。4-甲?；?(2-氧代丙基)氨基1-3-曱氧基苯曱酸曱酯的合成在室溫下將氯丙酮(84.5mL)逐滴加入4-甲酰氨基-3-曱氧基苯甲酸曱酯(lllg)、碳酸銫(346g)和碟化鉀(8.78g)在DMF(497mL)的混合物中，并將反應(yīng)溶液攪拌3小時(shí)。將碳酸銫(173g)和氯丙酮(42.0mL)加入反應(yīng)溶液中，其隨后在室溫下攪拌2小時(shí)。將冰水和乙酸乙酯加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。將乙酸乙酯加入水層并分離有機(jī)層。合并有機(jī)層并用水和鹽7jC依次洗滌。將所得有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。將殘余物用甲苯稀釋并將該溶液減壓濃縮。將叔丁基曱基醚和庚烷加入所得殘余物中，通過過濾來收集沉淀固體，并用50%的叔丁基甲基醚的庚烷溶液洗滌。所得固體風(fēng)干過夜，得到118g標(biāo)題化合物。iH-醒R(CDC13)S(ppm):2.19(s，3H)，3.91(s，3H)，3.94(s，3H)，4.49(s，2H)，7.31(d，J=8.0Hz，1H)，7.63(d，J=2.0Hz，1H)，7.69(dd，J=8.0，2.0Hz，1H)，8.33(s，1H)。3-曱氧基-4-"-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲酸甲酯的合成將4-[曱酰-(2-氧代丙基)氨基-3-曱氧基苯甲酸甲酯(118g)和乙酸銨(172g)在乙酸(255mL)中的溶液加熱，并在14(TC下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溶液在冰冷卻下用氨水中和。將乙酸乙酯加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。所得有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并隨后在硅膠層上過濾，將濾液減壓濃縮。將叔丁基甲基醚和庚烷加入殘余物中并通過過濾來收集沉淀固體，用50%叔丁基曱基醚的庚烷溶液洗滌。所得固體風(fēng)干過夜，得到68.4g標(biāo)題化合物。此外，將結(jié)晶母液減壓濃縮，并將殘余物經(jīng)硅膠柱色謙(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到22.3g標(biāo)題化合物。^-NMR(CDC13)5(ppm):2.30(s，3H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，6.98(brs，1H)，7.32(d，J=8.4Hz，1H)，7.71-7.73(m，2H)，7.79(brs，1H)。3-甲氣基-4-"-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛的合成在-5。C或更低溫度下，歷經(jīng)15分鐘將吡咯烷(18mL)在THF(必mL)中的溶液逐滴加入二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(65。/。的曱苯溶液，56mL)在THF(60mL)的溶液中。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，在室溫下將叔丁醇鹽(2.10g)在THF(15mL)中的混懸液逐滴加入反應(yīng)溶液，并將反應(yīng)溶液攪拌15分鐘。在水冷卻下，歷經(jīng)30分鐘將上述反應(yīng)溶液逐滴加入到3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲酸曱酯(20g)在THF(50mL)的溶液中反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，隨后將5N的氫氧化鈉溶液(lSOmL)逐滴加入反應(yīng)溶液。將乙酸乙酯加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和氯化銨溶液和鹽7K依次洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并用珪膠層過濾，隨后將濾液減壓濃縮。用乙酸乙酯稀釋該殘余物，通過過濾收集沉淀固體。所得固體風(fēng)干過夜，得到7.10g標(biāo)題化合物。此外，將結(jié)晶母液減壓濃縮并將殘余物經(jīng)硅膠柱色語(洗脫溶劑庚烷/乙酸乙酯/2-丙醇系統(tǒng))純化，得到2.65g標(biāo)題化合物。力-醒R(CDC13)8(ppm):2.31(s，3H)，3.97(s，3H)，7.02(brs，1H)，7.44(d，J=8.0Hz，1H)，7.55(dd，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>2-f3,4,5-三氟芐基)氨基l乙醇的合成在冰冷卻下將三乙酰氧基硼氳化鈉(14.1g)加入3，4，5-三氟苯曱醛(5.0mL)、乙醇胺(3.52g)和乙酸(10.1mL)在THF(100mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌4小時(shí)30分鐘。將冰水加入反應(yīng)溶液。用5N的氫氧化鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液將反應(yīng)溶液調(diào)整至pH7-8,隨后用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并隨后過濾，將母液減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(氯仿甲醇=1:100-1:5)純化，得到6.91g標(biāo)題化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>4-(3,4,5-三氟芐基)嗎啉-2,3-二酮的合成在170。C下將2-[(3，4，5-三氟芐基)氬基]乙醇(6.91g)和草酸二乙酯(20mL)的混合物攪拌l小時(shí)。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，隨后在殘余物中加入乙醚。通過過濾來收集沉淀的晶體并隨后風(fēng)干，得到7.38g標(biāo)題化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>2-羥基-4"3,4,5-三氟芐基)嗎啉-3-酮的合成在-15。C下將1M的三仲丁基硼氫化鋰的THF(31.4mL)溶液逐滴加入4-(3，4，5-三氟千基)嗎啉-2，3-二酮(7,38g)在THF的溶液中，并將反應(yīng)溶液攪拌2小時(shí)。在20。C或更低溫度下，將5N氫氧化鈉溶液(2.85mL)和30%過氧化氫水溶液(968(iL)逐滴加入反應(yīng)溶液，其隨后在10。C攪拌1小時(shí)。將亞硫酸氫鈉(888mg)加入反應(yīng)溶液，其隨后攪拌30分鐘。將鹽水和氯仿加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。有機(jī)層經(jīng)無水疏酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色鐠(庚烷乙酸乙酯=1:1到0:100)純化，得到3.94g標(biāo)題化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>4.40(d，J=14.8Hz，IH)，4.67(d，J=14.8Hz，1H)，5'37(s，IH)，6.90-6.94(m，2H)。(Z)-2-『l-3-甲氧基-4-"-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基l-4-f3,4,5-三氟芐基)嗎啉-3-酮的合成在50'C下將亞硫酰氯(16.1mL)加入到2-羥基-4-(3，4，5-三氟千基)嗎啉-3-酮(3.94g)在二氯甲烷的溶液中，并將反應(yīng)溶液攪拌l小時(shí)。將反應(yīng)溶液減壓濃縮并用二氯甲烷稀釋該殘余物。然后，在冰冷卻下加入三苯基膦(5.2g)，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌4.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液。將乙醇(64.6mL)、TEA(4,2mL)和3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯曱醛(2.72g)加入殘條物中，并將反應(yīng)溶液回流加熱2小時(shí)。反應(yīng)溶液減壓濃縮，并用2N鹽酸水溶液和乙酸乙酯稀釋殘余物。然后，分離水層。有機(jī)層用2N鹽酸水溶液洗滌。然后，合并全部水層并用濃氫氧化鈉溶液堿化。用氯仿萃^U^溶液后分離有機(jī)層，隨后經(jīng)無7jO克酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)NH硅膠柱色i普(庚烷乙酸乙酯-l:l-0:100)純化，得到1.92g標(biāo)題化合物。iH畫匪R(CDC13)3(ppm):2.34(s，3H)，3.56(t，J=4.8Hz，2H)，3.87(s，3H)，4.28(t，J=4.8Hz，2H)，4.66(s,2H)，6.93(s，1H)，6.95曙6.99(m，3H),7.23(d，J=8.0Hz，1H)，7.40(dd，J=8.0,1.2Hz，1H),7.42(d,J=1.2Hz，1H)，7.85(s，1H)。ESI掘；m/z444[M十+H]。實(shí)施例2fZ)-2-l-3-甲氣基-4-"-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基l-4"2,3,4-三氟芐基)嗎啉-3-酮的合成2-(2,3，4-三氟芐基)氨基l乙醇的合成采用與實(shí)施例1相同的方法，從2，3，4-三氟苯曱醛(1.0g)、乙醇胺(573mg)、乙酸(1.79mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(2.65g)反應(yīng)得到891mg的標(biāo)題化合物。，H-NMR(CDC13)8(ppm):2.80(t，J=5.2Hz，2H)，3.69(t，J=5.2Hz，2H),3.88(s，2H)，6.94國6.96(m，1H)，7.07-7.09(m，1H)。4-(2,3,4-三氟芐基)嗎啉-2,3-二酮的合成采用與實(shí)施例l相同的方法，從2-[(2，3，4-三氟卡基)氨基]乙醇(891mg)和草酸二乙酯(8.0mL)反應(yīng)得到903mg標(biāo)題化合物。^-NMR(CDC13)8(ppm):3.70(t，J=5.2Hz，2H)，4.50(t，J=5.2Hz，2H)，4.73(s，2H)，6.97畫7.04(m，1H)，7.18國7.25(m，1H)。2-羥基-4-(2,3,4-三氟芐基)嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例1相同的方法，從4-(2，3，4-三氟節(jié)基)嗎啉-2，3-二酮(350mg)和1M三仲丁基硼氫化鋰的THF(1.49mL)溶液反應(yīng)得到126mg標(biāo)題化合物。力-匪R(CDC13)6(ppm):3.20隱3.25(m,1H)，3.53-3.59(m，1H)，3.81-3.86(m,1H)，4.26-4.33(m，1H),4.60(d，J=15.2Hz，1H)，4.67(d，J=15.2Hz，1H)，5.31(s，1H)，6.96-7.01(m，1H)，7.13-7.15(m，1H).(Z)-2-l-『3-曱fL基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基l-4-f2,3,4-三氟芐基〗嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例1相同的方法，從2-羥基-4-(2，3，4-三氟節(jié)基)嗎啉-3-酮(126mg)、亞疏酰氯(516nL)、三苯基膦(166mg)和3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(93.9mg)反應(yīng)得到95.8mg標(biāo)題化合物。丄H-NMR(CDC13)8(ppm):2.35(s，3H)，3.64(t，J=4.8Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.28(t，J=4.8Hz，2H)，904.75(s，2H)，6.89(s，1H)，6.95(s，1H)，6.97國7.02(m，1H)，7.17-7.24(m，2H)，7.38(dd，J=8.4，1.2Hz，1H)，7.41(d，J=1.2Hz，1H)，7.88(s，1H)。ESI掘；m/z444[M++H。實(shí)施例3(Z)-(SV2-〖l-〖3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基1-6-甲基-4一3,4,5-三氟芐基)嗎啉-3-酮的合成0(S)-:U3,4,5-三氟芐基^tJ^丙-2-醇的合成采用與實(shí)施例l相同的方法，從3,4，5-三氟苯甲醛(370mg)、(S)-l-氨基-2-丙醇(260mg)、乙酸(0.662mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(981mg)反應(yīng)，得到410mg標(biāo)題化合物。力畫匪R(CDC13)8(ppm):1.17(d，J=6.4Hz，3H)，2.45(dd，J=12.0，9.2Hz，1H),2.72(dd，J=12.0,2.8Hz,1H)，3.75(d,J=13.2Hz,IH)，3.80(d，J=13.2Hz,IH)，3.82-3.85(m，IH)，6.96-7.00(m,2H)。(S)-6-曱基-4-(3，4，5-三氟芐基)嗎啉-2,3-二酮的合成釆用與實(shí)施例1相同的方法，從(S)-l-(3，4，5-三氟芐基氨基)丙-2-醇(410mg)和草酸二乙酯(2.0mL)反應(yīng)，得到439mg標(biāo)題化合物。力-匪R(CDC13)S(ppm):1.44(d，J=6.4Hz，3H)，3.35(dd，J=13.6，3.2Hz，1H)，3.55(dd,J=13.6,9.6Hz，1H)，4.55(d，J=15.2Hz，1H)，4.67(d，J=15.2Hz，1H)，4.73-4.78(m，1H)，6.94-6.98(m，2H)。fSV2-羥基-6-甲基-4-a4,5-三氟芐基)嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例1相同的方法，從(S)-6-甲基-4-(3，4，5-三氟千基)嗎啉-2，3-二酮(400mg)和1M三仲丁基硼氫化鋰的THF(1.70mL)溶液反應(yīng)，得到308mg標(biāo)題化合物。力國匪R(CDC13)5(ppm):1.26(d，J=6.0Hz，3H)，3.06(dd，J=12.0，3.2Hz，1H)，3.22(dd，J=12.0,12.0Hz，1H)，4.36(d，J=14.8Hz，1H)，4.46-4.52(m，1H)，4.66(d，J=14.8Hz，1H)，5.37(s，1H)，6.90-6.94(m，2H)。甲氣基-4-(~4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基1-6-甲基-4-(3,4,5-三氟芐基)嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例1相同的方法，從(S)-2-羥基-6-曱基-4-(3，4，5-三氟千基)嗎啉-3-酮(308mg)、亞硫酰氯(817iuL)、三苯基膦(353mg)和3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯曱醛(218mg)反應(yīng)，得到339mg標(biāo)題化合物。^畫匪R(CDC13)8(ppm):1.46(d,J=6.4Hz，3H),2.34(s，3H)，3.28(dd，J=12.8，2.8Hz，1H)，3.50(dd，J=12.8，9.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，4.36-4.40(m,1H),4.58(d，J=14.8Hz，1H)，4.69(d，J=14.8Hz，1H),6.90(s，1H)，6.94-6.98(m，3H)，7.23(d，J=8.4Hz，1H)，7.37(dd，J=8.4，2.0Hz，1H)，7.54(d，J=2.0Hz，1H)，7.85(s，1H)。ESI-MS;m/z458[M++H。實(shí)施例4(Z)-(RK2-『l-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基〗苯基l亞甲基1-6-曱基-4-(3，4,5-三氟千基)嗎啉-3-酮的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>(R)-l-(3,4,5-三氟芐基氨基)丙-2-醇的合成采用與實(shí)施例l相同的方法，從3，4，5-三氟苯曱酪(1.0g)、(R)-l-#J>-2-丙醇(704mg)、乙酸(1.79mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(2.65g)反應(yīng)，得到l.lg標(biāo)題化合物。所述化合物的NMR值符合S異構(gòu)體的NMR值。(R)-6-甲基-4-(3,4,5-三氟芐基)嗎啉-2,3-二酮的合成采用與實(shí)施例1相同的方法，從(R)-l-(3，4，5-三氟千基^J^)丙-2-醇(l.lg)和草酸二乙酯(4.0mL)反應(yīng)，得到1.15g標(biāo)題化合物。所述化合物的NMR值符合S異構(gòu)體的NMR值。(10-2-羥基-6-曱基-4-f3,4,5-三氟芐基)嗎#~3-酮的合成采用與實(shí)施例1相同的方法，從(R)-6隱甲基-4-(3，4,5-三氟千基)嗎啉-2，3國二酮(400mg)和1M三仲丁基硼氫化鋰的THF(1.70mL)溶液反應(yīng)，得到323mg標(biāo)題化合物。所述化合物的NMR值符合S異構(gòu)體的NMR值。(Z)-(R)-2-『l-『3-甲氣基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基1-6-曱基-4-(3,4,5-三氟芐基)嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例l相同的方法，從(R)-2-羥基-6-甲基-4-(3，4,5-三氟千基)嗎啉-3-酮(323mg)、亞硫酰氯(853pL)、三笨基膦(368mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(228mg)反應(yīng)，得到346mg標(biāo)題化合物。所述化合物的NMR值符合S異構(gòu)體的NMR值。實(shí)施例5(Z)-(SV241-3-曱氣基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基1-6-曱基-4-(2，3，4-三氟芐基)嗎啉-3-酮的合成)丙-2-醇的合成采用與實(shí)施例l相同的方法，從2，3，4-三氟苯曱醛(1.0g)，(S)-l-氨基-2-丙醇(704mg)、乙酸(1.79mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(2.65g)反應(yīng)，得到968mg標(biāo)題化合物。^國NMR(CDC13)S(ppm):L16(d，J=6.0Hz，3H)，2.47(dd，J=11.6，9.2Hz，1H)，2.72(dd，J=11.6，2.8Hz，1H)，3.83畫3.88(m，1H)，3.89(s，2H)，6.92-6.99(m，1H)，7.06隱7.10(m，1H)。甲基-4-f2,3,4-三氟芐基)嗎啉-2,3-二酮的合成采用與實(shí)施例1相同的方法，從(S)-l-(2，3，4-三氟節(jié)基氨基)丙-2-醇(968mg)和草酸二乙酯(8.0mL)反應(yīng)，得到917mg標(biāo)題化合物。力-NMR(CDC13)5(ppm):1.45(d，J=6.4Hz，3H)，3.48(dd，J-13.6,3.2Hz，1H)，3.62(dd，J=13.6，lO.OHz，1H)，4.66(d,J=15.2Hz，1H)，4.74-4.80(m，1H)，4.75(d，J=15.2Hz，1H)，7.00曙7.03(m,1H)，7.21畫7.27(m，1H).02-羥基-6-曱基-4-f2,3,4-三氟芐基)嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例1相同的方法，從(S)-6-甲基-4-(2，3，4-三氟千基)嗎啉-2，3-二酮(350mg)和1M三仲丁基硼氫化鋰的THF(1.49mL)溶液反應(yīng)，得到196mg標(biāo)題化合物。iH-醒R(CDC13)5(ppm):l'25(d，J=7.2Hz，3H),3.13(dd,J=12.0，3.2Hz，1H)，3.26(dd，J=12.0，12.0Hz，1H)，4.47-4.51(m，1H)，4.58(d，J=15.6Hz，1H)，4.64(d，J=15.6Hz，1H)，5.33(s，1H)，6.95國7.00(m，1H)，7.12-7.15(m，1H)。fZ)-(S)-2-『l-『3-甲氣基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基1-6-曱基-4-(2,3，4-三氟芐基)嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例1相同的方法，從(S)-2-羥基-6-甲基-4-(2，3，4-三氟節(jié)基)嗎啉-3-酮(196mg)、亞硫酰氯(500pL)、三苯基膦(243mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯曱醛(139mg)反應(yīng)，得到197mg標(biāo)題化合物。丄H-NMR(CDC13)3(ppm):1.46(d，J=6.4Hz，3H)，2.31(s，3H)，3.39(dd，J=12.8，2.8Hz，1H)，3.55(dd，J=12.8,9.6Hz,1H)，3.85(s，3H)，4.37-4.40(m，1H)，4.68(d，J=15.2Hz，1H)，4爭77(d，J=15.2Hz，1H)，6'86(s，1H)，6.93(s，IH)，6.94-7.03(m，IH)，7.16國7,24(m，1H)，7'21(d，J=8.4Hz，1H)，7.33(dd，J=8.4，2.0Hz，1H)，7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.75(s,IH)。ESI-MS;m/z458[M++H。實(shí)施例6fZ)-(R)-2-l-3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基卜6-甲基-4-(2,3,4-三氟芐基、嗎啉-3-酮的合成(R)-l-(2,3,4-三氟芐基氨基)丙-2-醇的合成采用與實(shí)施例l相同的方法，從2，3，4畫三氟苯曱醛(1.0g)、(R)-l-氨基畫2陽丙醇(704mg)、乙酸(1.79mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(2.65g)反應(yīng)，得到1.09g標(biāo)題化合物。所迷化合物的NMR值符合S異構(gòu)體的NMR值。(RV6-甲基-4"2,3,4-三氟芐基)嗎啉-2,3-二酮的合成采用與實(shí)施例1相同的方法，從(R)-l-(2，3，4-三氟爺基氨基)丙-2-醇(1.09g)和草酸二乙酯(8.0mL)反應(yīng)，得到874mg標(biāo)題化合物。所述化合物的NMR值符合S異構(gòu)體的NMR值。(10-2-羥基-6-曱基-4-(2,3,4-三氟芐基)嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例1相同的方法，從(R)-6-曱基-4-(2，3，4-三氟芐基)嗎啉-2，3-二酮(350lng)和1M三仲丁基硼氫化鋰的THF(1.49mL)溶液反應(yīng)，得到213mg標(biāo)題化合物。所述化合物的NMR值符合S異構(gòu)體的NMR值。(~ZVm)-2-l-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基1-6-甲基-4-(2,3,4-三氟芐基)嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例1相同的方法，從(R)-2-羥基-6-曱基-4-(2，3，4-三氟千基)嗎淋-3-酮(213mg)、亞硫酰氯(500jiL)、三苯基膦(264mg)和3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(151mg)反應(yīng)，得到187mg標(biāo)題化合物。所述化合物的NMR值符合S異構(gòu)體的NMR值。實(shí)施例7fZV4-(S)-W4-氟苯基)乙基1-2-[1-3-甲氣基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基l-6,6-二曱基嗎啉-3-酮的合成l-KSVl-"-氟苯基〗乙基氨基1-2-甲基丙-2-酵的合成在室溫下將氧化異丁烯(1.0g)和(S)-l-(參氟苯基)乙胺P.!2SmL)加入高氯酸鋰(14.8g)在乙醚(27.8mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將氧化異丁烯(0.5mL)加入反應(yīng)溶液，然后將其攪拌過夜。將冰水和氯仿加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。此后，有機(jī)層經(jīng)無7JC硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色鐠(氯仿:2-丙醇=100:1-1:1)純化，得到2.13g標(biāo)題化合物。iH畫薩R(CDC13)S(ppm):1.13(s，3H)，1.16(s，3H)，1.35(d，J=6.8Hz，3H)，2.32(d，J=11.6Hz，1H)，2.44(d，J=11.6Hz，1H)，3.75(q，J=6.8Hz，1H)，6.99-7.10(m，2H)，7.23-7.30(m,2H)。4-(S)-l-(4-氟苯基)乙基l-6，6-二曱基嗎啉-2,3-二酮的合成采用與實(shí)施例l相同的方法，從l-(S)-l-(4-氟苯基)乙基氨基-2-甲基丙畫2-醇(2.13g)和草酸二乙酯(7.0mL)反應(yīng)，得到1.44g標(biāo)題化合物。tH陽醒R(CDC13)8(ppm):1.19(s，3H)，1.44(s，3H)，1.56(d，J=6.8Hz，3H)，3.00(d，J=13.6Hz，1H)，3.31(d，J=13.6Hz，1H)，6.02(q，J=6.8Hz，1H)，7.06-7.10(m，2H)，7.30-7.36(m，2H)。4-『(S)-W4-氟苯基)乙基l-2-羥基-6,6-二甲基嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例1相同的方法，從4-[(S)-l-(4-氟苯基)乙基卜6，6-二甲基嗎啉-2，3-二酮(L20g)和1M三仲丁基硼氬化鋰的THF(4.97mL)溶液反應(yīng)，得到1.22g標(biāo)題化合物。力-NMR(CDC13)3(ppm):0.97(s，1.5H)，1.08(s，1.5H),1.24(s，1.5H)，1.31(s,1.5H)，1.52(d，J=6.8Hz,1.5H),1.53(d，J=6.8Hz，1.5H),2.05(s，3H)，2.79(d,J=12.8Hz，0.5H),2.87(d，J=12.8Hz，0.5H)，3.08(d，J=12.8Hz,0.5H),3.13(d，J=12.8Hz，0.5H)，3.77(brs，1H),5.26(d，J=4.0Hz，0.5H)，5.29(d，J=4.0Hz，0.5H)，5.93(q，J=6.8Hz，0.5H)，5.99(q，J=6.8Hz，0.5H),7.03-7.07(m，2H)，7.26-7.35(m，2H)。fZV4-〖fSVl-(4-氟苯基)乙基l-2-〖l-〖3-甲氣基-K4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基l-6,6-二曱基嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例l相同的方法，從4-[(S)-l-(4-氟苯基)乙基l-2-羥基-6，6-二曱基嗎啉-3-酮(1.21g)、亞硫酰氯(3,3mL)、三苯基膦(1.42g)和3-曱氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)苯曱醛(88011^)反應(yīng)，得到500mg標(biāo)題化合物。iH國匪R(CDC13)6(ppm):1.35(d,J=6.8Hz，3H)，1.57(d，J=7.2Hz,3H)，2.30(s，3H),2.89(dd,J=12.8，9.2Hz，1H)，3.18(dd，J=12.8，2.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.31國4.36(m，1H)，6.11(q，J=7.2Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.93(s，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.20(d，J=8.0Hz，1H)，7.29-7.35(m，3H)，7'52(d，J=2.0Hz，1H)，7.75(s，1H)。ESI-MS;m/z450M+十H]。97實(shí)施例8和9(Z)-00-4-『fS)-l-(4-氟苯基)乙基1國2-11國『3國甲氣基國4誦f4畫甲基畫1H畫咪唑畫1國基)苯基1亞曱基1-6-曱基嗎啉-3-酮和(Z)-(S)-4-KSVl-(4-氟苯基)乙基1-2-143-曱氧基-4-"-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基1-6-曱基嗎啉-3-酮的合成l-(S)-:U4-氟苯基)乙基氨基l丙-2-酮的合成在室溫下將(S)-l-(4-氟苯基)乙胺(5.0g)、氯丙酮(4.78mL)、碳酸銫(13.9g)和DMF(50mL)的混合物攪拌過夜。用水和乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液，隨后分離有機(jī)層。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)珪膠柱色譜(己烷乙酸乙酯=5:1-0:100)純化，得到5.1g標(biāo)題化合物。iH-匪R(CDC13)8(ppm):l'37(d，J=6.8Hz，3H)，2.07(s，3H)，3.37(s，2H),3.74(q，J=6.8Hz，1H)，6.97國7.03(m，2H)，7.24隱7.29(m，2H)。ESI-MS;m/zl96[M十+H。l-l(SVl-(4-氟笨基)乙基氨基l丙-2-醇的合成在水冷卻下，將硼氫化鈉(2,39g)加入l-[(S)-l-(4-氟苯基)乙基氨基丙-2-酮(2.5g)在乙醇(25mL)的溶液中，并隨后將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。用水水和乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液，隨后分離有機(jī)層。有機(jī)層經(jīng)無水疏酸鎂千燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)珪膠柱色譜(氯仿:2-丙醇=100:1-0:100)純化，得到1.18g為非對映異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物。丄H-NMR(CDC13)S(ppm):1.09(d，J=6.4Hz，0.9H)，1.10(d，J=6.0Hz，2.1H)，1.35(d，J=7.2Hz，0.9H)，1.36(d,J=6.4Hz，2.1H),2.22(dd，J=12.0，9.6Hz，0.3H),2.33(dd，J=12.0，9.2Hz，0.7H)，2.52(dd，J=12.4，3.6Hz，0.7H),2.59(dd，J=11.6，2.8Hz，0.3H)，3.61畫3.66(m，0.3H)，3.74國3.80(m，0.7H),6.99畫7.03(m，2H)，7.24畫7.29(m，2H)。4-(S)-l-(4-氟苯基)乙基l-6-曱基嗎啉-2，3-二酮的合成采用與實(shí)施例l相同的方法，從l-(S)-l-(4-氟苯基)乙基^J^l丙-2-醇(1.18g)和草酸二乙酯(4.06mL)反應(yīng)，得到1.20g為非對映異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物。力-NMR(CDC13)3(ppm):l'31(d，J=6.8Hz，1.8H)，1.37(d，J=6.8Hz，1.2H)，1.55(d，J=6.8Hz，1.2H)，1.56(d，J=6.8Hz，1.8H),2.96(dd，J=12.0，9.6Hz，0.6H),3.04(dd，J=12.0，3.6Hz，0.4H)，3.26(dd，J=12.0，3.6Hz，0.6H)，3.38(dd，J=12.0，9.6Hz，0.4H)，4.42-4.52(m，0.4H),4.64-4.74(m，0.6H),5.93畫6.02(m，1H)，7.09-7.12(m，2H)，7.29國7,39(m，2H)。4-fS)-l-(4-氟苯基)乙基卜2-羥基-6-曱基嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例l相同的方法，從4-(S)-l-(4-氟苯基)乙基-6-甲基嗎啉-2，3-二酮(500mg)和1M三仲丁基硼氬化鋰的THF(2.19mL)溶液反應(yīng)，得到382mg為非對映異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物。力畫NMR(CDC13)5(ppm):L19(d，J=6.8Hz，1.5H),l'20(d，J=6.8Hz，1.5H)，1.53(d，J=6.8Hz，3H)，2.61(dd，J=12.4，10.8Hz，0.5H)，2.74(dd，J=12.0,2.8Hz，0.5H)，2.94(dd，J-12.4,2.8Hz，0.5H),3.12(dd，J=12.0，11.2Hz，0.5H)，4.11-4.26(m,0.5H),4.37-4.42(m，0.5H),5.35(s，0.5H),5.37(s,0.5H)，5.95(q，J=6.8Hz,0.5H),5.99(q，J=6.8Hz,0.5H),7.02-7.07(m，2H)，7.25-7.32(m,2H)。(Z)-(R)-4-〖(S)-l-(4-氟苯基)乙基1-2-1-3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基1亞甲基卜6-曱基嗎啉-3-酮和(Z)-fS)-4-『(SVW4-氟苯基)乙基l-2-143-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基〗苯基l亞甲基l-6-甲基嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例1相同的方法，從4-[(S)-l-(4-氟苯基)乙基-2-羥基-6-曱基嗎啉—3-酮(382mg)、亞硫酰氯(330|liL)、三苯基膦(504mg)和3-甲氧基一4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯曱醛(294mg)反應(yīng)，得到628mg為非對映異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物。將非對映異構(gòu)體混合物的一部分通過由DaicelChemicalIndustries,Ltd.生產(chǎn)的CHIRALCELTMOJ-H(2cmx25cm;流動(dòng)相己烷乙醇=80:20)進(jìn)行分離，得到保留時(shí)間為25分鐘(de>95%)的旋光活性的標(biāo)題化合物和保留時(shí)間為29分鐘(de>95%)的旋光活性的標(biāo)題化合物。保留時(shí)間為25分鐘的旋光活性的標(biāo)題化合物(實(shí)施例8)的性質(zhì)值如下所示。iH-NMR(CDCb)8(ppm):1.38(d，J=6.4Hz，3H)，1.55(d，J=7.2Hz，3H),2.30(s,3H)，2.97(dd,J=12.8，2.4Hz,1H)，3.33(dd，J=12.8,9.6Hz，1H),3.85(s，3H)，4.09-4.12(m，1H),6.13(q，J=7.2Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.94(s，1H)，7.03-7.09(m，2H)，7.21(d，J=8.4Hz，1H)，7.32-7.36(m,3H)，7.53(d，J=2.8Hz，1H)，7.74(s，1H)。ESI-MS;m/z436[M十+H.保留時(shí)間為29分鐘的旋光活性的標(biāo)題化合物(實(shí)施例9)的性質(zhì)值如下所示。iH畫匪R(CDC13)S(ppm):1.35(d，J=6.8Hz，3H)，1.57(d，J=7.2Hz，3H)，2.30(s，3H)，2.89(dd，J=12.8，9.2Hz，1H)，3.18(dd，J=12.8，2.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.31畫4.36(m，1H)，6.1l(q，J=7.2Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.93(s，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.20(d，J=8.0Hz,1H)，7.29-7.35(m，3H),7.52(d,J=2.0Hz，1H)，7.75(s，1H)。ESI-MS;m/z436[M+H。實(shí)施例10和11fZ)-2-〖143-曱氧基-4-"-曱基-1H-咪唑-1-基)苯基1亞曱基l-4-fS、-;U3,4,5-三氟苯基)乙基1嗎啉-3-酮和^)-2-『1-『3-曱氣基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基l-4-(R)-l-(3,4,5-三氟苯基)乙基l嗎啉-3-酮的合成2-『l-(3,4,5-三氟苯基)乙基氨基l乙醇的合成將3，4，5-三氟苯乙酮(2.0g)、乙醇胺(2.0g)和曱苯(20mL)的混合物在Dean-Stark裝置中回流加熱2.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，隨后在水冷卻下加入乙醇(30mL)和硼氫化鈉(1.0g)來稀釋殘余物。將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，隨后用2N氫氧化鈉溶液和氯仿稀釋。此后，分離有機(jī)層。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色鐠(氯仿曱醇-50:1-5:1)純化，得到860mg標(biāo)題化合物。力-NMR(CDC13)6(ppm):l'36(d，J=6.8Hz，3H)，2.56-2.68(m，1H)，2.68-2.73(m，1H)，3.62畫3.80(m，3H)，6.92畫7.00(m，2H)。4-l-(3，4,5-三氟苯基)乙基l嗎啉-2,3-二酮的合成采用與實(shí)施例1相同的方法，從2-l-(3，4，5-三氟苯基)乙基氛基乙醇(860mg)和草酸二乙酯(5.0mL)反應(yīng)，得到340mg標(biāo)題化合物。iH-NMR(CDC13)8(ppm):l'55(d，J=6.4Hz，3H)，3.15國3.21(m，1H)，3.52-3.59(m，1H)，4.31國4.37(m，1H)，4.41-4.46(m，1H)，5.90(q，J=6.4Hz，1H)，6.97-7.01(m，2H)。2-羥基-4-〖l-(3,4,5-三氟苯基)乙基l嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例1相同的方法，從4-[1-(3，4,5-三氟苯基)乙基]嗎啉-2，3-二酮(340mg)和1M三仲丁基硼氫化鋰的THF(1.45mL)溶液反應(yīng)，得到273mg為非對映異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物。力國NMR(CDC13)8(ppm):L52(d，J=7.2Hz，3H),2.78-2.83(m，0.5H),2.95畫3.03(m，0.5H)，3.10-3.15(m，0.5H)，3.43畫3,50(m，0.5H),3.78-3.84(m，0.5H),4.12-4.18(m，0.5H),4.22誦4,28(m，0.5H)，4.24(brs，1H),5.34(s，0.5H)，5.36(s，0.5H),5.88-5.98(m，IH)，6.92-6.99(m，IH)。(Z)-2-『l-〖3-曱氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)苯基1亞曱基M-〖fS)-l-a4,5-三氟苯基)乙基1嗎啉-3-酮和^)-2-『1-『3-曱氣基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)苯基1亞甲基1-4-0嗎啉-3-酮(273mg)、亞硫酰氯(1.12mL)、三苯基膦(360mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)笨甲醛(204mg)反應(yīng)，得到145mg為外消旋物的標(biāo)題化合物。iH畫NMR(CDC13)8(ppm):l'55(d，J=6.8Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.08國3.13(m，1H),3.48-3.55(m，1H)，3,85(s，3H)，4.08-4.14(m,1H)，4.23國4.27(m，1H)，6.06(q，J=6.8Hz，1H)，6.90(s,1H)，6.92(s，1H)，6.96-7.02(m，2H)，7.20(d，J=8.0Hz，1H)，7.37(dd，J=8.0，1.6Hz，1H)，7.38(d，J=1.6Hz，1H)，7.71(s，1H)。ESI-MS;m/z458[M++H。將一部分外消旋物通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.生產(chǎn)的CHIRALPAKIA(2cmx25cm;流動(dòng)相己烷乙醇=80:20)分離，得到保留時(shí)間為21分鐘的旋光活性的標(biāo)題化合物(ee〉99。/。實(shí)施例ll)和保留時(shí)間為24分鐘的旋光活性的標(biāo)題化合物(ee95。/。實(shí)施例10)。所述旋光活性化合物的NMR值符合所述外消旋物的值。實(shí)施例12(Z)-4-『(SV色滿-4-基1-2-〖1-『3-甲氣基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基l-6,6-二甲基嗎啉-3-酮的合成l-fS〗-色滿-4-基l氨基卜2-曱基丙-2-醇的合成采用與實(shí)施例7相同的方法，從高氯酸鋰(29.6g)、乙醚(55.6mL)、(S)-4-氮基色滿(4.13g)和氧化異丁烯(3.46mL)反應(yīng)，得到5.62g標(biāo)題化合物，所述的(S)-4-氨基色滿是按照文獻(xiàn)(例如，參見T.Mukaiyama等人，"AEuropeanJournalofChemistry",2003，vol.9，p.4485-4509)所述方法制備。^畫醒R(CDCl3)8(ppm):1.20(s，6H)，1.93國1.98(m，IH)，2.04-2.09(m，1H),2.69(s，2H),3.80-3.85(m，IH)，4.19-4.32(m，2H)，6.83(d，J=8.4Hz,1H),6.91(t，J=8.4Hz，IH)，7.17(t，J=8.4Hz，IH)，7.33(d，J=8.4Hz，IH)。4-KS)-色滿-4-基l-6,6-二曱基嗎啉-2,3-二酮的合成采用與實(shí)施例7相同的方法，從l-[[(S)-色滿-4-基氨基卜2-曱基丙-2-醇(5.62g)和草酸二乙酯(20mL)反應(yīng)，得到1.53g標(biāo)題化合物。力-匪R(CDC13)S(ppm):1.45(s，3H)，1.48(s，3H)，2.10-2.17(m，1H),2.23-2.27(m，1H)，3'23(s，2H)，4.18-4.30(m，2H)，S.96(dd，J=8.4,7.2Hz，IH)，6.90(d，J=8.4Hz，IH)，6.95(t，J=8.4Hz,IH)，7.05(d，J=8.4Hz，IH)，7.23(t，J=8.4Hz，IH)。4-『fS、-色滿-4-基l-2-羥基-6,6-二甲基嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例7相同的方法，從4-[(8)-色滿-4-基-6，6-二甲基嗎啉-2，3-二酮(1.50g)和1M三仲丁基硼氬化鋰的THF(6.0mL)溶液反應(yīng)，得到l.llg標(biāo)題化合物。iH-NMR(CDC13)8(ppm):1.26(s，3H)，1.31(s，1.5H),l-32(s，1.5H),2.10-2.25(m,2H)，2.99(d,J=13.2Hz,0.5H),3.05(d，J=13.2Hz，1H)，3.12(d，J=13.2Hz，0.5H),4.17-4.25(m，1H)，4.26-4.35(m，1H)，5.36(s，0.5H)，5.37(s，0.5H)，5.89-5.99(m，IH)，6.84-6.87(m，1H)，6.卯-6.94(m,1H)，7.01畫7.04(m，0.5H)，7.08-7.11(m，0.5H)，7.16-7.21(m，IH)。(Z)-4-l(S)-色滿-4-基1-2-『1-〖3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基l-6,6-二曱基嗎啉-3-酮的合成將溴化三苯基銹(292mg)加入4-(S)-色滿-4-基]-2-羥基-6，6-二甲基嗎啉畫3國酮(196mg)的乙腈(10mL)溶液中，并將反應(yīng)溶液回流加熱2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液。將乙醇(15mL)、TEA(221pL)和3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(138mg)加入該殘余物中，并將反應(yīng)溶液回流加熱2.5小時(shí)。反應(yīng)溶液減壓濃縮并用飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯稀釋，隨后分離有機(jī)層。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)NH硅膠柱色譜(庚烷:乙酸乙酯=1:1-0:100)純化，并且進(jìn)一步經(jīng)硅膠柱色鐠(庚烷乙酸乙酯=1:1-0:100)純化，得到167mg標(biāo)題化合物。力-NMR(CDC13)S(ppm):1.42(s，3H)，1.44(s，3H)，2.14-2.22(m，2H)，2.33(s，3H)，3.12(d，J=12.8Hz，1H)，3.19(d，J=12.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，4.22-4.34(m，2H)，6.13(dd，J=8.8，6.8Hz，1H)，6.86-6.95(m，4H)，7.10(d，J=7.2Hz，1H)，7.19(d，J=7.2Hz，1H)，7.22(d，J=8.4Hz，1H),7.37(dd,J=8.4，1.6Hz，1H),7.57(d，J=1.6Hz，1H)，7.80(s，1H)。ESI-MS;m/z460[M十+H]。實(shí)施例13和14fZWS)-4-KSV色滿-4-基1-2-1-3-甲氣基-4-"-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基1-6-曱基嗎啉-3-酮和^)-00-4-(8)-色滿-4-基1-2-『1-『3-曱氣基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯基1亞甲基1-6-曱基嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例7相同的方法，從作為原料的高氯酸鋰(3.56經(jīng))、乙醚(6.7mL)、(S)-4-氨基色滿(1.0g)和環(huán)氧丙烷(609pL)反應(yīng)，得到70.3mg為非對映異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物。該混合物通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.生產(chǎn)的CHIRALPAKTMAD-H(2cmx25cm;流動(dòng)相乙醇100%)進(jìn)行分離，得到保留時(shí)間為18分鐘的旋光活性的標(biāo)題化合物(de>99%)和保留時(shí)間為20分鐘的旋光活性的標(biāo)題化合物(de95%)。保留時(shí)間為18分鐘的旋光活性標(biāo)題化合物(實(shí)施例13)的性質(zhì)值如下所示。力-醒R(CDC13)6(ppm):1.41(d,J=6.0Hz，3H),2.28國2.10(m，2H)，2.33(s,3H),3.09(dd，J=13.2，3，2Hz，1H)，3.17(dd,J=13.2,8.8Hz，1H)，3.87(s,3H),4.20國4.40(m，3H)，6.07(dd，J=9.2，6.8Hz，1H)，6.86-6.95(m，4H)，7.06(d，J=7.6Hz，1H)，7.18(d，J=8.4Hz，1H)，7.23(d，J=8.0Hz，1H)，7.38(d，J=8.4Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.81(s，1H)。ESI-MS;m/z446[M++H。保留時(shí)間為20分鐘的旋光活性標(biāo)題化合物(實(shí)施例14)的性質(zhì)值如下所示。力隱匪R(CDC13)8(ppm):1.41(d,J=6.4Hz，3H)，2.10畫2.21(m，2H)，2.36(s，3H),3.09(dd，J=12.8，2.8Hz，1H)，3.33(dd，J=12.8，10.0Hz，1H),3.87(s，3H),4.21-4.38(m,3H),6.14(dd，J=9.2，7.2Hz，1H)，6.86曙6.96(m，4H)，7.06(d,J=7.6Hz，1H)，7.18國7,26(m，2H),7.38(d，J=8.4Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.89(s，1H)。ESI-MS;m/z44M++H]。實(shí)施例15(Z)-(S)-446-氯吡啶-2-基甲基)-2-『l-『3-甲氧基-444-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基1-6-甲基嗎啉-3-酮的合成fSM-K6-氯吡啶-2-基曱基)Ml丙-2-醇的合成采用與實(shí)施例1相同的方法，從2-氯-6-甲酖基吡啶(500mg)、(S)-l-氨基-2-丙醇(318mg)、乙酸(0,808mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.12g)反應(yīng)，得到394mg標(biāo)題化合物。iH國匪R(CDC13)S(ppm):L16(d，J=6.0Hz，3H)，2.49(dd，J=12.0,9.2Hz，1H)，2.78(dd，J=12.0，2.8Hz，1H)，3.83-3.87(m，1H)，3.93(s，2H)，7.23(d，J=8.0Hz，1H)，7.24(d，J=8.0Hz，1H)，7.64(t，J=8.0Hz，1H)。(S)-4-(6-氯吡P定-2-基曱基)-6-曱基嗎啉-2,3-二酮的合成采用與實(shí)施例l相同的方法，從(8)-1-(6-氯吡咬-2-基甲基)氨基1丙-2-醇(394mg)和草酸二乙酯(3.0mL)反應(yīng)，得到411mg標(biāo)題化合物。iH畫匪R(CDC13)3(ppm):l'46(d，J=6.8Hz，3H)，3.71(dd,J=13.6，3.2Hz，1H)，3.79(dd，J=13.6，9.6Hz，1H)，4.69(d，J=15.2Hz，1H)，4.77(d，J=15.2Hz，1H)，4.84-4.90(m，1H)，7'30(d，J=8.0Hz，1H)，7.32(d，J=8.0Hz，IH)，7.68(t，J=8.0Hz，IH)。(SV4-f6-氯吡咬-2-基曱基V2-羥基-6-曱基嗎^3-酮的合成采用與實(shí)施例l相同的方法，從(S)-4-(6-氯吡啶-2-基甲基)-6-甲基嗎啉-2，3-二酮(41111^)和1M三仲丁基硼氫化鋰的THF(1.64mL)溶液反應(yīng)，得到273mg標(biāo)題化合物。106且H畫匪R(CDC13)8(ppm):L27(d，J=6.0Hz，3H)，3.30(dd，J-12.0,3.2Hz，1H),3.39(dd，J=12.0,10.8Hz，1H)，4.48-4.52(m,1H)，4.49(d，J=15.2Hz，1H)，4'81(d，J=15,2Hz，1H),5.35(s，1H)，7.27(d，J=7.6Hz，1H)，7'28(d，J=7.6Hz，1H)，7.66(t，J=7.6Hz，1H)。(Z)"S)-4-W-氯吡啶-2-基甲基)-2-『l-〖3-甲氣基-4-"-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基1-6-甲基嗎啉-3-酮的合成釆用與實(shí)施例1相同的方法，從(S)-4-(6-氯吡啶-2-基甲基)-2-羥基-6-甲基嗎啉-3-酮(237mg)、亞疏酰氯(1.01mL)、三苯基膦(315mg)和3-曱氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)苯甲醛(21.611^)反應(yīng)，得到27.9mg標(biāo)題化合物。iH畫NMR(CDC13)3(ppm):1.47(d，J=6.4Hz，3H)，2.34(s，3H)，3.57(dd，J=12.8,2.8Hz，1H)，3.68(dd，J=12.0，10.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，4.43漏4.46(m,1H),4.76(s,2H),6.85(s，1H)，6.95(s，1H)，7.22(d，J=8.0Hz，1H)，7.31(d，J=7.6Hz，1H)，7.33(d,J=8.0Hz，1H)，7.35(dd，J=7.6，1.6Hz，1H)，7.55(d，J=1.6Hz，1H)，7.66(t，J=8.0Hz，1H)，7.84(s，1H)。實(shí)施例16和17(Z)-(6S,9aR)-6-(4-氟苯基)-3-{1-〖3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞芐基1六氫吡啶并2,1《1[1,41惡嗪-4-酮和^)-(6議,938)-6-(4-氟苯基)-3-{1-3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞芐基l六氫吡啶并『2,l-cl〖l,41哺、嗪-4-酮的合成l-(4-氟苯基)庚-5,6-二烯基-l-胺的合成根據(jù)JournaloftheAmericanChemicalSociety,2003，vol.125,p.11956.中所述的方法，從(4-氟節(jié)基)-(4-氟亞爺基)胺(3g)和6-碘己-l，2-二烯(2.97g)反應(yīng)，得到2.65g標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。力畫NMR(CDCI3)8(ppm):1.25-1.37(m，1H)，1.39國1.50(m，1H)，1.63-1.75(m，2H)，1.95-2.04(m，2H)，3.88(d，J=6.8Hz，1H)，4.63(dt，J-6.8,2.8Hz，2H)，5.04(五重峰，J=6.8Hz，1H)，6.99(t，J=8.8Hz，2H)，7.26(dd，J-8.8,5.6Hz，2H)。(2議*,68*)-2"4-氟苯基)-6-乙烯基哌啶的合成將乙酸(0.74mL)加入烯丙基氯化鈀二聚體(472mg)和l，l'-二(二苯基膦基)二茂鐵(1.43g)在THF(200mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌10分鐘。將l-(4-氟苯基)庚-5，6-二烯基-l-胺(2.65g)的THF(50mL)溶液加入反應(yīng)溶液中，隨后在70'C下攪拌1.5小時(shí)。使反應(yīng)溶液冷卻至室溫。然后，將乙醚和1N鹽酸水溶液加入反應(yīng)溶液并分離水層。所得水層用乙醚洗滌，隨后將5N氫氧化鈉溶液加入水層直至pH調(diào)至11或更低。將氯仿加入水層并分離有機(jī)層。所得有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥和減壓濃縮，得到2.4g標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。力國匪R(CDC13)5(ppm):1.24-1.60(m,3H)，1.67-1.77(m,2H)，1.88-1.95(m，1H)，3.24-3.30(m，1H)，3.67(dd，J=11.2，2.8Hz，1H)，5.01(brd，J=10.4Hz，1H)，5.17(brd，J=16.8Hz，1H)，5.88(ddd，J=16.8，10.4，6.4Hz，IH)，6.98(t，J=8.8Hz，2H)，7.35(dd，J=8.8，5.6Hz，2H)。ESI掘；m/z206[M++H。(2R*,6S*)-2-(4-氟苯基)-6-乙烯基哌咬-l-基l氧代乙酸乙酯的合成將草酰氯單乙酯(0.5mL)加入(2R*，6S*)-2-(4-氟苯基)-6-乙烯基哌啶(520mg)和DIEA(0.66mL)在二氯甲烷(10mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。將氯仿和1N鹽酸水溶液加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。所得有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂千燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷一>庚烷乙酸乙酯=1:1)純化，得到426mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。ESI掘；m/z30M++H]。(6!T,9aS"-6-(4-氟苯基)-3-羥基六氫吡啶并『2,l-cm,41噍嗪-4-酮的合逸將(211*，68*)-2-(4-氟苯基)-6-乙烯基哌啶-l-基氧代乙酸乙酯(220mg)的曱醇(5mL)溶液冷卻至-78'C，并將臭氧氣體通入反應(yīng)溶液20分鐘。在-78'C攪拌的同時(shí)，將硼氫化鈉(164mg)加入反應(yīng)溶液，并將反應(yīng)溶液在該溫度下攪拌30分鐘。將乙酸乙酯和飽和氯化銨溶液加入反應(yīng)溶液，并分離有機(jī)層.所得有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色谞(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯-l:l一>乙酸乙酯)純化，得到26mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。力-醒R(CDCI3)S(ppm):1.35畫1.50(m,2H)，1.57-1.67(m，2H)，2.05-2.26(m，2H)，3.57(brs,1H),3.80(dd，J=11.6，3.6Hz，1H)，3.88-3.98(m，1H)，4,11(t，J=U.6Hz，1H)，5.22(t，J=4.0Hz，1H)，5.28(s，1H)，7.01(t，J=8.8Hz，2H)，7.19(dd，J=8.8，5.6Hz，2H)。ESI-MS;m/z220[M++H。f6R氣9aS^-6-(4-氟苯基)-4-氣代六氫吡啶并12,l-cl〖l,41噁嗪-3-基l三苯基銹溴化物的合成將(6R*,9aS*)-6-(4-氟苯基)-3-羥基六氫吡啶并[2，l-c[1，4]鳴嚷-4-酮(26mg)和三苯基溴化銹(40mg)在乙腈(3mL)中的溶液回流加熱1小時(shí)30分鐘。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，隨后減壓蒸發(fā)溶劑，得到57mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。ESI畫MS;m/z510[M+。fZ)-(6S*,9aR*)-6-Qt-氟苯基)-341-3-曱氣基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞芐基l六氫吡啶并2,l-el〖l,41鳴喚-4-酮的合成將三乙胺(0.03mL)加入[(6R、9aS"-6-(4-氟苯基)-4-氧代六氫吡啶并2，l-c[1，41噁嗪-3-基l三苯基溴化磷(57mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑陽l國基)苯甲醛(21mg)的乙醇(5mL)溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液。然后，將殘余物經(jīng)硅膠柱色傳(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=1:1_>乙酸乙酯)純化，得到27mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。iH-NMR(CDCb)3(ppm):1.40-1.58(m，2H)，1.65-1.76(m,2H)，2.18-2.25(m，2H)，2.31(s，3H)，3.85(s，3H)，4.07(q，J=10.8Hz，1H)，4.07國4.15(m，1H)，4.34(dd，J=10.8，2.4Hz，1H)，5.38(t，J=4.0Hz，1H)，6.82(s,1H)，6.92(brs，1H)，7.02(t，J=8.4Hz，2H)，7爭20(d，J=8.0Hz，1H)，7.22(dd，J=8.0，3.6Hz，2H)，7.37(dd，J=8.0，1.2Hz,1H)，7.39(d，J=1.2Hz，IH)，7.74(d，J=1.2Hz，IH)。ESI-MS;m/z448[M+H。(Z)-(6S,9aR)-6-(4-氟苯基)-3-{1-3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞芐基1六氫吡啶并2，1-(;1,41惡嗪-4-酮和(2)-(611,9&8)-6-(4-氟苯基)-3-{1-13-曱氣基-4-"-甲基-lH-咪唑-l-基)亞芐基l六氫吡啶并2,l-cUl,415惡溱-4-酮的合成將上面獲得的外消旋物(2)-(68*,9311*)-6-(4-氟苯基)-3-{1-3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)亞千基1六氫吡啶并[2,1《][1，4嗜'嗪-4-酮(2711^)通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.制造的CHIRALCELTMOJ-H(2cmx25cm;流動(dòng)相己烷乙醇=l:l)進(jìn)行分離，得到旋光活性的保留時(shí)間為24分鐘的標(biāo)題化合物(6.7mg;ee>99%)和旋光活性的保留時(shí)間為31分鐘的標(biāo)題化合物(4.9mg;ee>99%)。旋光活性的保留時(shí)間為24分鐘的標(biāo)題化合物(實(shí)施例16)的性質(zhì)值如下所示。工H-畫R(CDC13)8(ppm):1.40-1.58(m，2H)，1.65-1.76(m,2H)，2.18-2.25(m，2H)，2.31(s，3H)，3.85(s,3H)，4.07(q，J=10.8Hz,1H),4.07-4.15(m,1H),4.34(dd,J=10.8，2.4Hz,1H)，5.38(t，J=4.0Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.92(brs，IH)，7.02(t，J=8.4Hz，2H)，7.20(d，J=8.0Hz，IH)，7.22(dd，J=8.0，3.6Hz，2H)，7.37(dd，J=8.0，1.2Hz，IH)，7'39(d，J=1.2Hz，1H)，7.74(d，J=1.2Hz，1H)。ESI-MS;m/z448[M++H。旋光活性的保留時(shí)間為31分鐘的標(biāo)題化合物(實(shí)施例17)的性質(zhì)值如下所示。力陽匿R(CDC13)8(ppm):1.40-1.58(m，2H)，1.65-1.76(m，2H)，2.18畫2.25(m,2H)，2.31(s，3H)，3.85(s，3H)，4.07(q，J=10.8Hz，1H)，4.07-4.15(m，1H),4.34(dd，J=10.8，2.4Hz,1H)，5.38(t，J=4.0Hz,1H)，6'82(s，1H)，6.92(brs，1H)，7'02(t，J=8.4Hz，2H)，7.20(d，J=8.0Hz，1H)，7.22(dd，J=8.0，3.6Hz，2H)，7.37(dd，J=8.0，1.2Hz，1H)7.39(d，J=1.2Hz，1H)，7.74(d，J=1.2Hz，1H)。ESI-MS;m/z448M++H。實(shí)施例18和19fZ)-(SV4-KS)-;U6-氯吡啶-3-基)乙基1-2-1-『3-曱氣基-4-"-甲基-lH-咪哇-l-基)苯基l亞甲基l-6-曱基嗎啉-3-酮和(ZWS)-4-〖(RM-(6-氯吡啶-3-基)乙基1-2-『1-『3-曱氣基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基1-6-甲基嗎啉-3-酮的合成(S)-l-『l-(6-氯吡咬-3-基)乙基氨基l丙-2-醇的合成采用與實(shí)施例7相同的方法，從高氯酸鋰(340mg)、乙醚(0.64mL)、1-(6-氯吡啶-3-基)乙胺(100mg:CAS弁132219-51-3)和(S)-環(huán)氧丙烷(61jiL)反應(yīng)，得到44.9mg標(biāo)題化合物。力-匪R(CDCb)6(ppm):l.ll(d,J=6.4Hz，1.5H)，1.12(d，J=6.4Hz，1.5H),139(d，J=6.8Hz，1.5H)，l'40(d，J=6.8Hz，1.5H),2.21(dd，J-12.0,9.2Hz，0.5H)，2.38(dd，J=12.0，8.8Hz，0.5H),2.49(dd，J=12.0，2.4Hz，0.5H)，2.63(dd，J=12.0，2.8Hz，0.5H)，3.68-3.87(m，2H)，7.31(d，J=8.0Hz，0，5H)，7.32(d，J=8.0Hz,0.5H)，7.67(dd，J=8.0，2.0Hz，0.5H)，7.68(dd，J=8.0，2.0Hz，0.5H)，8.30(d，J=2.0Hz,0.5H)，8.31(d，J=2.0Hz，0.5H)。(S)-4-『l-(6-氯吡咬-3-基)乙基l-6-甲基嗎啉-2,3-二酮的合成采用與實(shí)施例7相同的方法，從(S)-l-ll-(6-氯吡啶-3-基)乙基氨基I丙-2-醇(44.8mg)和草酸二乙酯(1.0mL)反應(yīng)，得到37.4mg粗的標(biāo)題化合物。，H-醒R(CDCI3)5(ppm):1.36(d，J=6.0Hz，1.5H)，1.41(d，J=6.0Hz，1.5H)，1.62(d，J=7.2Hz，1.5H)，1.65(d，J=7.2Hz，1.5H)，3.03-3.11(m，1H)，3.34(dd，J=14.0，3.2Hz，0.5H),3.47(dd，J-13.6,10.4Hz，0.5H)，4.52-4.55(m，0.5H)，4.71-4.76(m，0.5H)，5.94畫5.99(m，1H)，7.37(d，J=8.4Hz，1H)，7.64(dd，J=8.4，2.4Hz，0.5H)，7.68(dd,J-8.4,2.4Hz，0.5H),8.37(d，J=2.4Hz,0.5H)，8.39(d，J=2.4Hz，0.5H)。Q4-l-(6-氯吡啶-3-基)乙基1-2-羥基-6-甲基嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例7相同的方法，從(S)-4-[l-(6-氯吡啶-3-基)乙基-6-曱基嗎啉-2，3-二酮(37.4mg)和1M三仲丁基硼氫化鋰的THF(153nL)溶液反應(yīng)，得到3.9mg標(biāo)題4b合物。iH-醒R(CDC13)8(ppm):1.22(d，J=7.2Hz，1.5H),1.23(d，J-7.2Hz，1.5H),1.57(d，J=8.4Hz，3H)，2.68(dd，J-12.0,10.8Hz，0.5H),2.75(dd，J=12.0，2.8Hz，0.5H)，3.02(dd，J=12.0，2.8Hz，0.5H)，3.18(dd，J-12.0,10.8Hz，0.5H),4.26-4.30(m,0.5H),4.43-4.47(m，0.5H)，5.34(s，0.5H),5.36(s,0.5H),5.96(q,J=7.2Hz，0.5H),5'99(q，J=7.2Hz，0.5H),7.33(d，J=8.4Hz，0.5H)，7.34(d，J=8.4Hz，0.5H)，7.59(dd，J=8.4，2,4Hz，0.5H),7.63(dd，J=8.4，2.4Hz，0.5H)，8.34(d，J=2.4Hz，0.5H)，8.35(d，J=2.4Hz，0.5H)。(Z)-(S)-4-(SVW6-氯吡啶-3-基)乙基1-2-1-3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基l-6-甲基嗎啉-3-酮和(ZWSV4-(R)-l-(6-氯吡咬-3-基)乙基l-2-l-『3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基l-6-甲基嗎啉-3-酮的合成釆用與實(shí)施例16和17相同的方法，從(S)-4-[l-(6-氯吡淀-3-基)乙基-2-羥基-6-甲基嗎啉-3-酮(3.9mg)、三苯基溴化鎮(zhèn)(5.81mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯曱醛(3.43mg)反應(yīng)，得到為非對映異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物。將非對映異構(gòu)體混合物通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.生產(chǎn)的CHIRALPAKTMAD-H(2cmx25cm;流動(dòng)相乙醇100%)分離，得到旋光活性的保留時(shí)間為19分鐘的標(biāo)題化合物(1.25mg;de>80%)和旋光活性的保留時(shí)間為25分鐘的標(biāo)題化合物(0.85mg;de>84%)。保留時(shí)間為19分鐘的旋光活性標(biāo)題化合物(實(shí)施例19)的性質(zhì)值如下所示。力-簡R(CDC13)5(ppm):1.39(d，J=6.8Hz，3H)，1.62(d，J=6.8Hz，3H)，2.36(s,3H),2.96(dd，J=13.2，4.8Hz,1H)，3.26(dd，J=13.2，2.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，4.31誦4.40(m，1H)，6.13(q，J=6.8Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.96(s，IH)，7.22(d，J=8.4Hz，IH)，7.34(d，J=8.0Hz，1H)，7.36(d，J=8.0Hz，1H)，7'52(s，1H)，7'64(dd，J=8.4，2.8Hz，IH)，7.93(s，IH)，8.38(d，J=2.8Hz，IH)。ESI畫MS;m/z4M++H'保留時(shí)間為25分鐘的旋光活性標(biāo)題化合物(實(shí)施例18)的性質(zhì)值如下所示。力-醒R(CDC13)S(ppm):1.42(d，J=6.0Hz,3H)，1.61(d，J=7.2Hz，3H)，2.39(s，3H),2.99(dd,J=12.8，2.4Hz，IH)，3.41(dd，J=12.8，10.4Hz,1H)，3.87(s，3H)，4.10-4.20(m,IH)，6.15(q，J=7.2Hz，IH)，6'89(s，IH)，6.97(s，1H)，7.23(d，J-8.4Hz,IH)，7J5(d，J=7.6Hz，IH)，7.37(d，J=7.6Hz，IH)，7'55(s，IH)，7.67(dd，J=8.4，2.4Hz，IH)，7.99(s，IH)，8.39(d，J=2.4Hz，IH)。ESIMS;m/z453[M十+Hj。實(shí)施例20和21(ZWS)-4-(S)-W5-氯吡啶-2-基)乙基l-2-〖l-『3-甲氧基-K4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基l-6-曱基嗎啉-3-酮和fZWS)-4-[mV:U5-氯吡啶-2-基)乙基l-2-l-3-甲氧基-4-"-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基l-6-曱基嗎啉-3-酮的合成l"5-氯吡啶-2-基)乙醇的合成將硤化銅(148mg)、1-乙氧基乙烯基三正丁基錫(2.97mL)和二(三苯基膦)氯化鈀(II)(183mg)加入2-溴-5-氯吡啶(lg)在乙腈(30mL)中的溶液中，并在100。C將反應(yīng)溶液在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。將反應(yīng)溶液恢復(fù)至室溫，加入10mL的5N鹽酸并將反應(yīng)溶液回流加熱30分鐘。反應(yīng)溶液恢復(fù)至室溫并用5N氫氧化鈉溶液中和。將乙醚加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。有機(jī)層經(jīng)無水石充酸鎂干燥，隨后減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶在四氫呋喃(30mL)和曱醇(10mL)中。加入硼氫化鈉(492mg)并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。將水和乙醚加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。有機(jī)層用鹽水洗滌并經(jīng)無7JC硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物經(jīng)硅膠柱色鐠(洗脫溶劑己烷-乙醚)純化，得到503mg標(biāo)題化合物。^-NMR(CDC13)8(ppm):1.50(d，J=6.8Hz，3H)，4.90(q，J=6.8Hz,1H)，7.28(dd，J=0.8，0.8Hz,1H)，7.67(dd，J=8.4，2.8Hz，1H)，8.50(dd，J=2.8，0.8Hz，1H)。2-(l-疊氮基乙基V5-氯吡啶的合成在氮?dú)庵袑⒍交柞；B氮化物(1.0mL)加入l-(5-氯吡啶-2-基)乙醇(503mg)在甲苯(8mL)的溶液中。將反應(yīng)溶液冰冷卻，向該溶液逐滴加入1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，01十一碳-7-烯(0.69mL)。將反應(yīng)溶液攪拌3小時(shí)。然后，將該溶液恢復(fù)至室溫并攪拌過夜。將水和乙醚加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥后減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑己烷-乙醚)純化，得到337mg標(biāo)題化合物。iH國NMR(CDC13)8(ppm):l'60(d，J=6.8Hz，3H)，4.66(q，J=6.8Hz，1H)，7.32(d，J=8.4Hz，1H)，7.69(dd，J=8.4，2.8Hz，1H)，8.54(d，J=2.8Hz，1H)。l-(5-氯吡咬-2-基〗乙胺的合成將水(3mL)和三苯基膦(702mg)加入2-(l-疊氮基乙基)-5-氯吡啶(333mg)的四氫呋喃(10mL)溶液中，并將反應(yīng)溶液在60。C攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液恢復(fù)至室溫。將二氯甲烷和5N鹽酸加入反應(yīng)溶液并分離水層。用5N氫氧化鈉溶液將水層堿化(pH14)。然后，將二氯曱烷加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)溶劑，得到260mg標(biāo)題化合物。^畫匪R(CDC13)8(ppm):1.42(d，J=6.4Hz，3H)，4.18(q,J=6.4Hz，1H)，7'28(d，J=8.4Hz，1H)，7.63(dd，J=8.4，2.4Hz，1H)，8.50(d,J=2.4Hz，1H)。(Z)-(S)-4-(S)-l-(5-氯吡啶-2-基)乙基l-2-fl-3-甲氧基-4-"-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基l-6-甲基嗎啉-3-酮和(Z)-(S)-4-『(R)-l-(5-氯吡咬-2-基)乙基1-2-〖1-〖3-甲氣基-4-f4-甲基-lH-咪唑-l-基〗苯基l亞甲基1-6-甲基嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例18和19相同的方法，從作為原料的l-(5-氯吡咬-2-基)乙胺(200mg)反應(yīng)，得到為非對映異構(gòu)體混合物的115mg標(biāo)題化合物。將非對映異構(gòu)體混合物的一部分通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.生產(chǎn)的CHIRALPAKTMIA(2cmx25cm;流動(dòng)相乙醇100%)分離，得到4t光活性的保留時(shí)間為17分鐘的標(biāo)題化合物(12.3mg;do99。A)和旋光活性的保留時(shí)間為20分鐘的標(biāo)題化合物(21.4mg;de94%)。保留時(shí)間為17分鐘的旋光活性標(biāo)題化合物(實(shí)施例20)的性質(zhì)值如下所示。iH畫NMR(CDC13)8(ppm):L38(d，J=6.4Hz，3H)，1.61(d，J=7.2Hz，3H)，2.31(s，3H)，3.19(dd，J=13.2，9.6Hz，1H)，3.52(dd，J=13.2，2.4Hz，1H)，3.85(s，3H),4.33國4.42(m,1H)，6.04(q，J-7,2Hz,1H)，6.83(s，1H)，6.93(s，1H),7.20(d，J=8.0Hz，1H)，7.32(dd，J=8.0，1.6Hz，1H)，7.33(d，J=8.4Hz，1H)，7.51(d，J=1.6Hz，1H)，7.65(dd，J=8.4，2.4Hz，1H)，7.77(s，1H)，8.52(d，J=2.4Hz，1H)。ESI-MS;m/z453[M++H。保留時(shí)間為20分鐘的旋光活性標(biāo)題化合物(實(shí)施例21)的性質(zhì)值如下所示。H陽NMR(CDC13)S(ppm):1.45(d，J=6.4Hz，3H)，1.60(d，J=7.2Hz，3H)，2.55(s，3H)，3.48(dd，J=12.8，lO.OHz，1H),3.60(dd，J=12.8，2.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，4.20-4.27(m，1H)，5.97(q，J=7.2Hz,1H),6.81(s,1H)，7.02(s，1H)，7.22(d，J=7.6Hz，1H)，7'37(d，J=8.4Hz，1H)，7.38(dd，J=7.6，1.2Hz，1H)，7.60(d，J=l,2Hz，1H)，7.66(dd，J-8.4,2.4Hz，1H)，8.48(s，1H),8.51(d，J=2.4Hz,1H)。ESI-MS;m/z453[M++H。實(shí)施例22和23(ZWS)-4-KSVU2,6-二氟吡啶-3-基)乙基1-2-11-13-甲氣基-4-(4-甲基誦lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基l-6-曱基嗎啉-3-酮和(Z)-(S)-4-〖(R)-l-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基l-241-『3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基l-6-甲基嗎啉_3-酮的合成116在冰冷卻下于氮?dú)庵袑⒄』嚨腡HF(2.62M,29.1mL)溶液滴加到二異丙胺(11.7mL)在四氫呋喃(310mL)中的溶液。將冰冷卻下將反應(yīng)溶液攪拌1小時(shí)并隨后冷卻至-78。C。將2，6-二氟吡啶(8g)在四氫呋喃(10mL)中的溶液逐滴加入反應(yīng)溶液。將反應(yīng)溶液在-78。C攪拌3小時(shí)。然后，在氮?dú)饬飨录尤脒^量碎干冰，并將反應(yīng)溶液在-78。C攪拌20分鐘和在室溫下攪拌3小時(shí)。將水和乙醚加入反應(yīng)溶液并分離水層。用濃鹽酸將水層調(diào)至pHl。將乙酸乙酯加入水層并分離有機(jī)層。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥和減壓蒸發(fā)溶劑，得到10.4g標(biāo)題化合物。iH隱匪R(CD3OD)S(ppm):7.08(dd，J=8.4，2.8Hz，1H)，8.58(dd,J=17.2，8.4Hz，1H)。2,6-二氟-N-曱氣基-N-曱基煙酰胺的合成將N，0-二曱基羥胺鹽酸鹽(14.7g)、WSC(28.9g)和HOBt(20.4g)加入2，6-二氟煙酸(6g)和二異丙基乙胺(10mL)在DMF(100mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2天。將水和乙酸乙酯加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。所得殘余物經(jīng)硅膠柱色鐠(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑乙酸乙酯)純化，得到7.01g標(biāo)題化合物。iH誦匪R(CDC13)8(ppm):3.37(s,3H)，3.58(brs，3H)，6.90(dd,J=8.0，2.8Hz，1H)，8.02(dd,J=16,0，8.0Hz，1H)。l-(2，6-二氟吡咬-3-基)乙酮在冰冷卻下將甲基溴化鎂在THF(0.96M,88.1mL)的溶液加入2，6-二氟-1^-曱氧基-]\-曱基煙酰胺(7.018)在四氫呋喃(1801111^)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在冰冷卻下攪拌2小時(shí)。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯在冰冷卻下加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。有機(jī)層用鹽水洗滌并經(jīng)無7jC硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，將該殘余物經(jīng)硅膠柱色謙(洗脫溶劑己烷-乙酸乙酯)純化，得到4.74g標(biāo)題化合物。力國NMR(CDC13)8(ppm):2.05(s，3H)，6.93-6.97(m，1H),8.46國8.52(m，1H)。l-(2,6-二氟吡咬-3-基)乙酮將將硫酸羥胺(13.1g)和醋酸鈉(10.9g)加入l-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙酮(4.18g)在含水THF(50%，200mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。將水和乙酸乙酯加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。所得殘余物經(jīng)珪膠柱色語(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑乙酸乙酯)純化，得到2.44g標(biāo)題化合物。iH-醒R(CDC13)8(ppm):2.05(s，3H),6.93-6.97(m，1H)，8.46誦8.52(m,1H)。l-(2,6-二氟吡夂-3-基)乙基胺將鋅(9,29g)分三部分加入l-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙酮肟(2.44g)在三氟乙酸(100mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。用5N氫氧化鈉堿化反應(yīng)溶液(pH14)，經(jīng)硅藻土過濾，用氯仿洗滌硅藻土。分離有機(jī)層并經(jīng)無7JC硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，得到1.61g標(biāo)題化合物。力陽匪R(CDC13)5(ppm):1.42(d，J=6.8Hz，1H)，4.39(q，J=6.8Hz，1H)，6.82(dd，J=8.0，2.8Hz，1H)，8.02(dd，J=17.2，8.0Hz，1H)。fZWSV4-〖(S)-:U2,6-二氟吡啶-3-基)乙基卜2-〖1-3-甲氧基-4-"-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基1-6-甲基嗎啉-3-酮和(Z)-(S)-4-(R)-l-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基l-2-[l-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基卜6-甲基嗎淋-3-酮的合成采用與實(shí)施例18和19相同的方式，從作為原料的1-(2，6-二氟吡咬-3-基)乙基胺(330mg)反應(yīng)，得到為非對映異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物(170mg)。所得的非對映異構(gòu)體混合物(10mg)通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.生產(chǎn)的CHIRALPAKIA(2cmx25cm;流動(dòng)相己烷:乙醇=7:3)分離，得到保留時(shí)間為33分鐘的旋光活性的標(biāo)題化合物(4.7mg)和保留時(shí)間為39分鐘的旋光活性的標(biāo)題化合物(3.8mg)。標(biāo)題化合物的非對映異構(gòu)體混合物的性質(zhì)值如下所示。118ESI-MS;m/z45M++H]。保留時(shí)間為33分鐘的旋光活性標(biāo)題化合物(實(shí)施例22)的性質(zhì)值如下所示。tH-匪R(CDC13)5(ppm):l'44(d，J=6.4Hz，3H)，1.67(d，J=7.2Hz，3H)，2.31(s，3H)，3.23(dd，J=12,8，10.0Hz，1H)，3.42(dd，J=12.8，2.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，4.37(m，1H)，5.74(q，J=7.2Hz，IH)，6.81(s，1H)，6.87(dd，J=8.0，2.8Hz，IH)，6.93(dd，J=1.2,1.2Hz，1H),7.20(d，J=8.0Hz，IH)，7.31(dd，J=8.4，1.6Hz，IH)，7.50(d,J=1.6Hz,1H),7'77(s，1H)，8.00(m，IH)。保留時(shí)間為39分鐘的旋光活性標(biāo)題化合物(實(shí)施例23)的性質(zhì)值如下所示。力-NMR(CDC13)8(ppm):1.46(d，J=6.4Hz，3H)，1.65(d，J=7.2Hz，3H)，2.32(s，3H)，3.32(dd，J=12.8，2.8Hz，IH)，3.50(dd，J=12.8，9.6Hz，IH)，3.85(s，3H)，4.29(m，IH)，5.80(q，J=7.2Hz，IH)，6-82(s，1H),6.87(dd，J=8.0，2.8Hz，IH)，6.93(dd，J=1.2;1.2Hz，IH)，7.20(d，J=8.0Hz，IH)，7.31(dd，J=8.0，1.6Hz，IH)，7.51(d，J=1.6Hz，IH)，7.79(s，1H)，7.99(m，IH)。實(shí)施例22的另一種合成方法(ZWSV4-〖(S)-;U2,6-二氟吡啶-3-基)乙基卜2-〖1-3-曱氧基-4-"-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基l-6-曱基嗎啉-3-酮的合成l-(2，6-二氟吡咬-3-基)乙醇的合成在-60。C或更低溫度，于氮?dú)庀聦⒍惐?134mL)逐滴加入正丁基鋰在己烷(2.62M，368mL)和四氫呋喃(800mL)的混合溶液中。將反應(yīng)溶液攪拌30分鐘，隨后在-60'C或更低溫度下將2，6-二氟吡啶(100g)在四氫呋喃(lOOmL)中的溶液逐滴加入反應(yīng)溶液。攪拌反應(yīng)溶液1小時(shí)，隨后將乙醛(97.6mL)逐滴加入反應(yīng)溶液。然后將2N鹽酸水溶液(l，OOOmL)逐滴加入反應(yīng)溶液。此后，將乙酸乙酯(l，0OOmL)和曱苯(l，OOOmL)加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。將有機(jī)層減壓濃縮，得到129g標(biāo)題化合物。力畫醒R(CDC13)8(ppm):1.51(d，J=5.6Hz，3H)，2.00(s，1H)，5.13畫5.16(m，1H)，6.84(dd，J=8.0，2.1Hz，1H)，8.05(dd，J=16.0，8.0Hz，1H)。CS)-l-『(S)-l-(2,6-二氟吡啶-3-基)乙基氨基l丙-2-醇(十V二-對-曱笨酰-D-酒石酸鹽的合成在冰冷卻下將l-(2，6-二氟吡咬-3-基)乙醇(216g)在甲苯(300mL)中的溶液加入亞硫酰溴(337g)的曱苯(l，500mL)溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。將冰水和曱苯加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。有機(jī)層用水(l，000mL)洗滌三次。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并隨后經(jīng)硅膠層過濾。將(S)-l-氨基國2畫丙醇(157g)、碳酸銫(1.28kg)和DMF(2，500mL)加入濾液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。過濾反應(yīng)溶液并隨后將母液減壓濃縮。殘余物用乙醇(l，000mL)稀釋。然后，加入(+)-二-對-曱苯酰-D-酒石酸(152g)的乙醇(500mL)溶液并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。通過過濾來收集沉淀晶體并用乙醇洗滌。將晶體在80。C干燥2小時(shí)并懸浮在乙醇(2，000mL)/庚烷(l，OOOmL)的混合溶劑中。然后，加熱反應(yīng)溶液并在80。C攪拌。1小時(shí)后，將反應(yīng)溶液恢復(fù)至室溫，通過過濾來收集晶體。晶體用乙醇洗滌并在80。C干燥過夜，得到155g標(biāo)題化合物。iH-匪R(DMSO國d6)8(ppm):1.02(d，J=6.0Hz，6H),1.37(d,J=6.8Hz，6H)，2.36(s，6H),2.37-2.51(m,4H),3.67-3.71(m，2H),4.14-4.16(m，2H)，5.65(s,2H),7.21(dd，J=8.0，2.0Hz，2H)，7.31(d，J=8.4，Hz，4H)，7.82(d，J=8.4，Hz，4H)，8.27(dd,J=17.6，8.0Hz，2H)。(S)-44fS)-;U2,6-二氟吡淀-3-基)乙基1-6-甲基嗎啉-2,3-二酮的合成將(S)-1-(S)-1-P，f二氟吡啶_3-基)乙基氨基丙-2-醇(+)-二-對曱苯酰-D-酒石酸鹽(199g)溶解在5N氫氧化鈉水溶液(450mL)、水(l，000mL)和50。/o甲苯-THF(2，000mL)中，分離有機(jī)層。水層用50。/。甲苯-THF(800mL)洗滌三次。合并有機(jī)層并減壓濃縮。然后，將草酸二乙酯(200mL)加入該殘余物，加熱反應(yīng)溶液并在140-150。C下攪拌。3小時(shí)后，用甲苯(500mL)稀釋反應(yīng)溶液，隨后邊攪拌邊用水冷卻。通過過濾來收集沉淀的晶體，用甲苯和乙醚洗滌并隨后風(fēng)干，得到103g標(biāo)題化合物。力-匪R(CDCb)S(ppm):1.43(d，J=6.8Hz，3H)，1.70(d，J=6.8Hz，3H),3.36(dd，J=13.2，8.8Hz，1H)，3.52(dd，J=13.2，2.1Hz，1H)，4.72-4.78(m，1H)，5.59(q，J=6.8Hz，1H)，6.88(dd，J=8.0，2.8Hz，1H)，8.01(dd，J=16.8，8.0Hz，1H)。(SV4-『fS)-:U2,6-二氟吡咬-3-基)乙基l-2-羥基-6-甲基嗎啉-3-酮的合成在-50'C或更低溫度下，將1M三仲丁基硼氬化鋰的THF(20mL)溶液逐滴加入(S)-4-[(S)-l-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基-6-甲基嗎啉-2，3-二酮(4.5g)在THF的溶液中，并將反應(yīng)溶液攪拌2小時(shí)。在-10。C或更低溫度下，將5N氫氧化鈉溶液(1.66mL)和30。/。的過氧化氫水溶液(6.78mL)逐滴加入反應(yīng)溶液，并將反應(yīng)溶液攪拌l小時(shí)。將亞硫酸氫鈉(520mg)加入反應(yīng)溶液，隨后攪拌30分鐘。將鹽水和50%甲苯-THF加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。水層用50。/。甲苯-THF洗滌。合并有機(jī)層并減壓濃縮。殘余物經(jīng)珪膠柱色諳(庚烷乙酸乙酯=1:1-0:100)純化，得到4.52g標(biāo)題化合物。iH-匪R(CDC13)8(ppm):L25(d,J=6.8Hz，2.58H),1.30(d,J=6.8Hz，0.42H),l'60(d，J=6.8Hz，2.58H),L62(d，J=6.8Hz，0.42H),2.90(dd，J=12.8,8.8Hz，0.86H),3.09(dd，J=12.8，8.8Hz，0.14H),3.11(dd，J=12.8，2.1Hz,0.86H),3.31(dd，J=12.8，2.1Hz，0.14H)，4.39-4.49(m，1H)，5.14(s，0.14H)，5.30(s，0.86H),5.50(q，J=6.8Hz，0.14H)，5.71(q，J=6.8Hz，0.86H)，6.87(dd，J=8.0，2.8Hz，1H)，7.96(dd，J=16.8，8.0Hz，1H)。(ZWS)-4-f(S)-l-f2,6-二氟吡啶-3-基)乙基1-2-〖1-3-甲氧基-4-Qt-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基1-6-曱基嗎啉-3-酮的合成將三苯基溴化錛(6.52g)加入(S)-4-[(S)-l-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基]-2-羥基-6-曱基嗎啉-3-酮(4.38)在乙腈的溶液中，并將反應(yīng)溶液回流加熱1小時(shí)。將三乙胺(5.28mL)和3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(3.42g)加入反應(yīng)溶液，隨后回流加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，并用2N鹽酸水溶液和乙酸乙酯稀釋殘余物。然后分離水層。有機(jī)層用2N鹽酸水溶液洗滌。然后，合并全部水層并用濃氫氧化鈉溶液堿化。用乙酸乙酯萃取該堿性溶液，分離有機(jī)層并隨后用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)NH硅膠柱色鐠(庚烷乙酸乙酯-1:1-0:100)純化，得到4.06g標(biāo)題化合物。其性質(zhì)的值符合實(shí)施例22的值。實(shí)施例24和25(ZWSV4-fS)-l"2,3-二氟吡啶-4-基)乙基1-2-〖1-3-甲氣基-4-"-甲基-1H-咪唑-l-基)苯基l亞曱基卜6-曱基嗎啉-3-酮和(Z)-(S)-4-KR)-l-(2,3-二氟吡啶-4-基)乙基1-2-1-3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基1-6-甲基嗎啉_3-酮的合成l-G,6-二氟吡咬-3-基)乙基胺采用與實(shí)施例22和23相同的方法，從已知化合物2，3-二氟異煙酸(2.49g)(例如，參見JournalofOrganicChemistry,2005，vol.70，p.3039-3045)反應(yīng)，得到1.13g標(biāo)題化合物。iH-醒R(CDC13)S(ppm):1.44(d，J=6.8Hz，3H)，4.50(q，J=6.8Hz，IH)，7.33(dd，J=4.8，4.8Hz，IH)，7.94(d，J=4.8Hz，1H)。(Z)-(S)-4-『(SVl-(2,3-二氟吡啶-4-基)乙基1-2-『1-〖3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-l-基)苯基l亞甲基l-6-甲基嗎啉-3-酮和fZWSV4-mVl-(2,3-二氟吡啶-4-基)乙基l-2-l-3-甲氣基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基l-6-甲基嗎啉_3-酮的合成采用與實(shí)施例18和19相同的方法，從作為原料的l-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基胺(500mg)反應(yīng)，得到為非對映異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物(500mg)。將所得非對映異構(gòu)體混合物(10mg)通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.生產(chǎn)的CHIRALPAKTMIA(2cmx25cm;流動(dòng)相己烷:乙醇=7:3)分離，得到保留時(shí)間為39分鐘的旋光活性的標(biāo)題化合物(2.6mg)和保留時(shí)間為43分鐘的旋光活性的標(biāo)題化合物(3.0mg)。標(biāo)題化合物的非對映異構(gòu)體混合物的性質(zhì)值如下所示。ESI-MS;m/z455[M++H。保留時(shí)間為39分鐘的旋光活性的標(biāo)題化合物(實(shí)施例24)的性質(zhì)值如下所示，^-NMR(CDC13)S(ppm):1.46(d，J=6.8Hz，3H)，1.67(d，J=7.2Hz，3H)，2.31(s，3H)，3.24(dd，J=13.2，9.6Hz，1H)，3.43(dd，J=13.2,2.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.39(m，1H)，5.93(q,J=7.2Hz，1H)，6.83(s，1H),6.94(dd，J=0.8，0.8Hz，1H)，7.19誦7.27(m,2H)，7.32(dd，J=8.4，1.6Hz，1H)，7.51(d，J=1.6Hz，1H)，7.79(d,J=1.2Hz，1H)，7.99(dd，J=5.2，0.8Hz，1H)。保留時(shí)間為43分鐘的旋光活性的標(biāo)題化合物(實(shí)施例25)的性質(zhì)值如下所示。iH誦匪R(CDC13)8(ppm):1.49(d，J=6.4Hz,3H)，1.66(d，J=7.2Hz，3H)，2.32(s，3H),3.29(dd，J=12.8，2.8Hz，1H)，3.54(dd，J=12.8，9.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.34(m，1H)，5.97(q，J=7.2Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.94(s，1H)，7.18-7.23(m，2H)，7.33(dd，J=8.4，1.6Hz，1H)，7.51(d，J=1.6Hz，1H)，7.80(d，J=1.2Hz，1H)，7.99(dd，J=5.2,0.8Hz，1H)。實(shí)施例26(ZWSV4-aR,2R)-2-羥基-l-(3,4,5-三氟苯基)丙基1-2-[1-3-甲氣基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)苯基1亞甲基1-6-曱基嗎啉-3-酮的合成1,2,3-三氟-5-『(E)-丙烯基l苯的合成在氮?dú)庀聦⑺?三苯基膦鈀(0)(4.66g)和氟化銫(21.4g)加入l-溴-3，4，5-三氟苯(8.5g)和反式-l-丙烯-l-基硼酸(4.1g)在二^惡烷(95mL)和水(5mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在80。C攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)溶液恢復(fù)至室溫。然后，將己烷和水加入反應(yīng)溶液，并通過過濾除去不溶物。分離有機(jī)層并隨后用水洗滌，再次通過過濾除去不溶物。分離有機(jī)層，隨后依次用水和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并隨后減壓蒸發(fā)溶劑。所得粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜(己烷)純化，得到5.8化標(biāo)題化合物。力-畫R(CDCb)S(ppm):1.88(d，J=6.0Hz，3H)，6.18(qd，J=6.0，16.0Hz，1H)，6.24(d，J=16.0Hz，1H)，6.85畫6.96(m，2H)。aS,2SVl-(3,4,5-三氟苯基)丙烷-l,2-二醇的合成將1，2，3-三氟-5-(E)-丙烯基]-苯(5.83g)加入水冷卻的AD-Mix-a(47.5g)和曱磺酰胺(3.22g)在叔丁醇(170mL)和水(170mL)的混合溶液中，并將反應(yīng)溶液在5'C攪拌過夜。然后，將亞硫酸鈉(51g)加入反應(yīng)溶液，隨后攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液用二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)層用2N氫氧化鈉溶液洗滌，隨后將氬氧化鈉層用二氯甲烷再次萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)無7JC硫酸鎂干燥并隨后減壓蒸發(fā)溶劑。所得粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜(己烷乙酸乙酯=9:1-1:1)純化，得到5.54g標(biāo)題化合物。^-NMR(CDC13)6(ppm):1.12(d，J=6.4Hz，3H)，2.20(brs，1H)，2.79(brs，1H)，3.78(qd，J=6.4，6.4Hz，1H)，4.34(d，J=6.4Hz，1H)，6.96誦7.05(m,2H)。(1R,2SVl-疊氮基-l-(3,4,5-三氟苯基)丙-2-醇的合成在氮?dú)庵袑溲趸c小片(110mg)加入(lS，2S)-l-(3，4，5-三氟苯基)丙烷-1，2-二醇(5.5化)在碳酸二甲酯(15^)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在70'C攪拌45分鐘。然后，將外部溫度升至IOO'C，噴入氮?dú)庖猿ヌ妓岫貂ァＴ俅螌⑻妓岫柞?5mL)加入該殘余物并噴入氮?dú)庖猿ヌ妓岫柞?。將THF加入該殘余物，通過硅藻土過濾除去不溶物。然后，減壓蒸發(fā)溶劑，得到6.13g碳酸酯化合物。在氮?dú)庵袑⑺?0.5mL)和疊氮化鈉(1.92g)加入所述碳酸酯化合物的DMF(20mL)溶液中，并將反應(yīng)溶液在IIO'C攪拌過夜。反應(yīng)溶液恢復(fù)到室溫，將乙醚加入并用水(三次)和鹽7jC依次洗滌反應(yīng)溶液。有機(jī)層經(jīng)無水石克酸鎂干燥，隨后減壓蒸發(fā)溶劑。所得殘余物經(jīng)珪膠柱色譜(己烷乙酸乙酯-19:1-9:1)純化，得到5.16g標(biāo)題化合物。力-匪R(CDC13)8(ppm):L14(d，J=6.4Hz，3H)，1.79(brs，1H)，3.97(qd，J=6.4，4.8Hz，1H)，4.42(d，J=4.8Hz，1H)，6.96-7.05(m，2H)。(1R,2S)-2-羥基-l-(3,4,5-三氟苯基)丙基l氨基曱酸叔丁酯的合成在氮?dú)庵袑⑷交?5.858)加入(111,28)-1-疊氮基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙畫2-醇(5.16g)的THF(75mL)溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌10分鐘。此后，將水(5mL)加入反應(yīng)溶液，隨后在60。C攪拌3.5小時(shí)。反應(yīng)溶液恢復(fù)至室溫，并將二叔丁基二碳酸酯(5,35g)加入反應(yīng)溶液，隨后在室溫下攪拌45分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑并隨后將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色諳(甲苯:乙酸乙酯=9:1)純化，得到5.88g標(biāo)題化合物。'H-NMR(CDCl3)8(ppm):1.07(d，J=6.4Hz，3H)，l'41(s，9H)，4.10(brs，1H)，4.47(brs，1H)，5.44(brs，1H)，6.92-7.01(m，2H)'(lR,2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-l-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)乙基4-硝基苯甲酸酯的合成在冰冷卻下，在氮?dú)庵袑⑴嫉姿岫惐?6mL)逐滴加入[(1R，2S)-2-羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(5.88g)、4-硝基苯曱酸(4.84經(jīng))和三苯基膦(7.598)在THF(100mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑并將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(曱苯:乙酸乙酯=97:3)純化。然后，將所得粉末用曱苯-己烷研磨，得到6.69g標(biāo)題化合物。iH曙醒R(CDC13)S(ppm):1.37(s，9H)，1.38(d，J=6.4Hz，3H)，4.85(brs，1H)，5.16(d，J=9.2Hz，1H)，5.41(qd，J=6.4，6.0Hz，1H),6.92-7.01(m,2H)，8.16(d，J=8.8Hz，2H)，8.29(d，J=8.8Hz，2H)。(1R,2R)-2-羥基-l-(3,4，5-三氟苯基)丙基l氨基曱酸叔丁酯的合成將碳酸鉀粉末(6.43g)加入(lR，2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-l-甲基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙基4-硝基苯甲酸酯(7.03g)在甲醇(90mL)-THF(10mL)的混合溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。將乙酸乙酯加入反應(yīng)溶液，隨后依次用水和鹽水(兩次)洗滌。有機(jī)層經(jīng)無7JC硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。將乙醚加入所得殘余物中并通過過濾除去不溶物。濃縮濾液并將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(甲苯:乙酸乙酯=6:1)純化，得到4.49g標(biāo)題化合物。丄H畫匪R(CDC13)8(ppm):1.28(d,J=6.4Hz，3H),1.44(s,9H),4.01(brs,1H),4.48(brs，1H),5.35(brs,1H)，6.90誦7.00(m，2H)?！?1R,2RV2-叔丁基二苯基硅氧基-l-(3,4,5-三氟苯基)丙基l氨基曱酸叔丁酯的合成頁在氮?dú)庵袑⑹宥』交裙柰?2.0mL)分四部分加入[(lR，2R)-2-羥基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基氨基曱酸叔丁酯(610mg)和咪唑(817mg)在DMF(3mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。將乙酸乙酯加入反應(yīng)溶液，隨后依次用水、1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并隨后減壓蒸發(fā)溶劑。所得殘余物經(jīng)硅膠柱色謙(己烷乙醚=49:1-19:1)純化，得到684mg標(biāo)題化合物。力-NMR(CDC13)8(ppm):0.95(s，9H)1.13(d，J=6.4Hz，3H)，1.47(s，9H)，4.02(brs，1H)，4.46(brs，1H)，5.34(brs，1H)，6.69畫6.80(m，2H)，7.28陽7.46(m，8H)，7.55(d，J=8.4Hz，2H)。(lR，2R)-2-叔丁基二苯基硅氧基-l-(3,4,5-三氟苯基)丙基胺將三氟乙酸(0.5mL)加入[(lR，2R)-2-叔丁基二苯基硅氧基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基l氨基曱酸叔丁酯(370mg)在二氯甲烷(2mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌ll小時(shí)。將飽和碳酸氫鈉溶液加入反應(yīng)溶液，隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氬鈉溶液和鹽水洗滌，隨后減壓蒸發(fā)溶劑，得到275mg標(biāo)題化合物。^-醒R(CDC13)8(ppm):0.93(d，J=6.4Hz，3H)，1.02(s，9H)，3.81(d，J=4.8Hz,1H)，3.91(dq，J=4.8，6.0Hz，1H)，6.88-6.97(m，2H)，7.32-7.46(m，6H)，7.57(d,J=8.0Hz，2H)，7.55(d，J=8.0Hz，2H)。(S)-l-『(lR,2R)-2-叔丁基二苯基硅氣基-l-a4,5-三氟苯基)丙基氨基l丙-2-醇的合成將(8)-(-)-環(huán)氧丙烷(0.111^)和(111，211)-2-叔丁基二苯基硅氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基胺(212mg)在乙醚(lmL)的溶液加入到高氯酸鋰(750mg)在乙醚(lmL)的混懸液中，并將反應(yīng)溶液在氮?dú)庵杏谑覝叵聰嚢柽^夜。將二氯甲烷和水水加入反應(yīng)溶液。攪拌反應(yīng)溶液后，分離有機(jī)層。水層用二氯甲烷再次萃取。合并有機(jī)層并用無水疏酸鎂干燥，隨后將溶劑減壓濃縮。所得殘余物經(jīng)硅膠柱色謙(乙酸乙酯:庚烷=9:1-4:1)純化，得到172mg標(biāo)題127化合物。iH陽NMR(CDC13)8(ppm):0'83(d，J=6.0Hz，3H)，1.06(s，9H)，1.08(m，3H)，2.20-2.50(m，3H)，3.47(brs，1H)，3.59(brs，1H)，3.86(brs，1H)，6.78-6.95(m，2H),7.36誦7.48(m，6H)，7.67(d，J=6.8Hz，4H)。fS)-4-aR,2R)-2-叔丁基二苯基珪氧基-l"3,4,5-三氟苯基)丙基1-6-曱基嗎啉-2,3-二酮的合成在水冷卻下，于氮?dú)庵袑⒉蒗Ｂ?45pl)逐滴加入(S)-l-[(lR，2R)-2-叔丁基二苯基硅氧基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基氨基丙-2-醇(17111^)、TEA(0.17mL)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(8mg)在二氯甲烷(2mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在同一溫度下攪拌2小時(shí)。將水水加入反應(yīng)溶液，隨后用乙酸乙酯萃取。然后，將有機(jī)層依次用水、1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無7jO危酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。所得殘余物經(jīng)硅膠柱色鐠(庚烷乙酸乙酯=9:1-3:1)純化，得到96mg標(biāo)題化合物。iH-NMR(CDC13)6(ppm):1.02(s，9H)，1.19(d，J=6.0Hz，3H)，1.28(d，J=6,4Hz，3H)，3.20(dd，J=5.6，13.2Hz,1H)，3.68(dd，J-2.4，13.2Hz，1H)，4.42(dq，J=5.6，6.0Hz，1H)，4.62(ddq，J=2.4，5.6，6.4Hz，1H)，5.51(d，J=5.6Hz，1H)，6.82-6.94(m，2H)，7.40-7.54(m，6H)，7.62(d，J=8.0Hz，2H)，7.67(d，J=8.0Hz，2H)。(S)-4-f(lR,2R)-2-叔丁基二苯基硅氧基-l-(3,4,5-三氟苯基)丙基卜2-幾基-6-甲基嗎啉-3-酮的合成在氮?dú)庵?，?20。C將三仲丁基硼氫化鋰(1.06mol)的THF(0.25mL)溶液逐滴加入(S)-4-(lR，2R)-2-叔丁基二苯基硅氧基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基-6-甲基嗎啉-2，3-二酮(95mg)在THF(3mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌30分鐘。將5N氫氧化鈉溶液(0.03mL)和30%過氧化氫水溶液(0.07mL)加入反應(yīng)溶液，隨后在水冷卻下攪拌1小時(shí)。此后，加入亞硫酸氫鈉粉末(20mg)并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌30分鐘。將鹽水加入反應(yīng)溶液，隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌并用無7JC硫酸鎂干燥，隨后減壓蒸發(fā)溶劑。所得殘余物經(jīng)硅膠柱色鐠(庚烷:乙酸乙酯-l:l)純化，得到93mg標(biāo)題化合物。力-醒R(CDC13)8(ppm):l.Ol(s，9H)，l.ll(d，J=6.0Hz，3H)，1.19(d，J=6.4Hz，3H)，2.88和2.99(dd，J=12.0，12.0Hz，1H)，3.12和3.48(dd，J-2.4,12.0Hz，1H)，3.16和3.91(d，J=2.8Hz，1H),4.35畫4.55(m,2H)，5.11和5.30(d，J=3.6Hz，1H)，5.40和5.49(d，J=6.8Hz，1H)，6.79-6.94(m，2H)，7.38-7.54(m，6H)，7.65(d，J=8.0Hz，2H)，7.69(d，J=8.0Hz，2H)。fZWS)-4-aR,2R)-2-羥基-l-a4,5-三氟苯基)丙基1-2-『1-『3-甲氣基-4-"-曱基-111-咪唑-1-基)苯基1亞甲基1-6-曱基嗎啉-3-酮的合成在氮?dú)庵袑?S)-4-[(lR，2R)-2-叔丁基二苯基硅氧基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基-2-羥基-6-甲基嗎啉-3-酮(92mg)和三苯基膦氫溴酸鹽(68mg)在乙腈中(4mL)的溶液回流加熱1小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑并將所得殘余物溶于乙醇(4mL)。向該反應(yīng)溶液中加入從實(shí)施例1中獲得的3-曱氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-l-基)苯曱醛(40mg)和TEA(0.12mL)，并將反應(yīng)溶液在氮?dú)庵杏谑覝叵聰嚢柽^夜。減壓蒸發(fā)溶劑。將所得殘余物溶于三氟乙酸(lmL)并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氬鈉溶液和鹽水洗滌，隨后減壓蒸發(fā)溶劑。所得殘余物經(jīng)NH硅膠柱色鐠(庚烷乙酸乙酯=1:1-0:1)純化，得到61.9mg標(biāo)題化合物。力國NMR(CDC13)S(ppm):L33(d，J=6.0Hz，3H)，1.42(d，J=6.0Hz，3H)，2.34(s，3H)，3.20(dd，J=9.6，12.8Hz，1H)，3.61(dd，J=2.4，12.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.42國4.52(m，2H)，5.35(d，J=6.8Hz,1H)，6.85(s，1H)，6.95(s,1H)，7.06-7.15(m，2H)，7.22(d，J=8.0Hz，1H)，7.33(dd,J=1.6，8.0Hz，1H)，7.53(d，J=1.6Hz，1H)，7.86(s，1H)。ESI-MS;m/z502[M++H]。實(shí)施例27129fZ)-4-(lR,2RV2-羥基-l-C3,4,5-三氟苯基)丙基1-2-〖1-『3-甲氣基-4"4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基l-6,6-二甲基嗎啉-3-酮的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>采用與實(shí)施例26相同的方法，從實(shí)施例26中獲得的(lR，2R)-2-叔丁基二苯基硅氧基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基胺(280mg)和氧化異丁烯(63iLil)作為原料進(jìn)行反應(yīng)，得到3.15mg標(biāo)題化合物。力-NMR(CDC13)S(ppm):1.28(s，3H)，1.34(d，J=6.0Hz，3H)，1.47(s，3H)，2.31(s，3H)3.19(d，J=12.8Hz，1H)，3.61(d，J=12.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，4，46(dq，J=6.8，6.0Hz,1H)，5'40(d，J=6.8Hz，1H)，6.91(s,1H)，6.93(s，IH),7.09-7.17(m，2H)，7.21(d,J=8.4Hz，IH),7.32(dd，J=1.6，8.4Hz,IH)，7.53(d，J=1.6Hz,IH),7.77(s，IH)。ESI-MS;m/z516[M++H。實(shí)施例28(Z)-4-(R)-l-(4-氟苯基V2-羥基乙基1-2-〖1-〖3-甲氣基-444-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基l-6,6-二甲基嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例26相同的方法，從作為原料的(R)-2-叔丁基二苯基法氧基-l-(4-氟苯基)乙胺(300mg)和氧化異丁烯(101nL)反應(yīng)，得到3.48mg標(biāo)題化合物。^-匪R(CDC13)S(ppm):1.25(s，3H)，1.43(s，3H)，2.34(s，3H)，3.06(d，J=12.8Hz，1H)，3.39(d，J=12.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，4.12-4.23(m，2H)，5.87(dd，J=6.0，2.4Hz，1H)，6.88(s，1H),6.94(s,1H),7.04誦7.09(m，2H)，7.19(dd，J=8.4，4.8Hz,1H)，7.29-7.34(m，3H)，7.52(d，J=4.8Hz,1H)，7'92(s，1H)。ESI-MS;m/z46M++H]。實(shí)施例29(Z)-(6R)-4-(lR,2R)-2-羥基-l-f3,4,5-三氟苯基)丙基1-2-1-3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基l-6-曱基嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例26相同的方法，從實(shí)施例26中獲得的(lR，2R)-2-叔丁基二苯基硅氧基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基胺(500mg)和(R)-(+)-環(huán)氧丙烷(0.12mL)作為原料進(jìn)行反應(yīng)，得到144mg標(biāo)題化合物。iH誦匪R(CDC13)S(ppm):l'33(d，J=6.4Hz，3H)，1.42(d,J=6.4Hz，3H)，2.30(s,3H)，3.25(dd，J=12.8，2.4Hz，1H)，3.62(dd，J=12.8，10.0Hz，1H)，3.84(s，3H)，4.19(ddd，J=10.0，6.4，2.4Hz,1H)，4.50(td，J=6.4，6.0Hz，1H)，5.41(d，J=6.0Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.93(s，1H)，7.05-7.16(m，2H)，7.20(d，J=8.0Hz，1H)，7.32(dd,J=8.0，1.6Hz，1H)，7.51(d，J=1.6Hz，1H)，7.74(s，1H)。實(shí)施例30(Z)-4-aR,2R)-2-羥基-l-(3,4,5-三氟苯基)丙基卜2-U-f3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基l嗎啉-3-酮的合成『aR,2R)-2-叔丁基二苯基硅氧基-l"3,4,5-三氟苯基)丙基氨基l乙酸乙酯的合成將碳酸銫(242mg)和溴乙酸乙酯(103pl)加入在實(shí)施例26中獲得的(lR，2R)-2-叔丁基二苯基珪氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基胺(274mg)在DMF(5mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌11小時(shí)。將冰水和乙酸乙酯加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。有機(jī)層依次用半飽和鹽水和鹽水洗滌并經(jīng)無水硫酸鎂干燥，隨后減壓蒸發(fā)溶劑。所得殘余物經(jīng)硅膠柱色鐠(己烷:乙醚=19:1)純化，得到l卯mg標(biāo)題化合物。力-NMR(CDC13)S(ppm):0'75(d，J=6.4Hz，3H)，1.09(s，9H)，1.26(t，J=7.2Hz，3H)，3.03(d，J=16.8Hz，1H)，3.24(d，J=16.8Hz，1H)，3.57(d，J=6.8Hz，1H)，3.80-3.92(m，1H)，4'19(q，J=7.2Hz，2H)，6.88-6.98(m，2H)，7.36-7.48(m，6H)，7.67國7.77(m，4H)。2-(lR,2R)-2-叔丁基二苯基硅氣基-l-(3，4,5-三氟苯基)丙基氨基l乙醇的合成在氮?dú)庵袑⑴饸浠?20mg)加入[(lR,2R)-2-叔丁基二苯基硅氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基氨基乙酸乙酯(158mg)在THF(3mL)的溶液中并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1天。將飽和硫酸鈉溶液加入反應(yīng)溶液，隨后經(jīng)硅藻土過濾除去沉淀的不溶物。將甲醇加入濾液并隨后減壓蒸發(fā)溶劑。所得殘余物經(jīng)硅膠柱色鐠(庚烷乙酸乙酯-4:1)純化，得到103mg標(biāo)題化合物。ESI-MS;M/Z488[MH十J4-『(111，210-2-叔丁基二苯基硅氧基-1-(3,4,5-三氟苯基)丙基1嗎啉-2,3-二酮的合成將L(lR，:2R)-:2-叔丁基二苯基硅氧基-l-0AS-三氟苯基)丙基氨基乙醇(102mg)在草酸二乙酯(2mL)中的溶液在170。C攪拌1小時(shí)30分鐘。減壓蒸發(fā)草酸二乙酯，并將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色語(庚烷:乙酸乙酯=9:1-6:1)純化，得到48mg標(biāo)題化合物。^-匪R(CDC13)3(ppm):0.99(s,9H)，1.18(d，J=6.0Hz，3H)，3.47(ddd，J=14.0，5.6，3.2Hz，1H)，3.83(ddd，J=14.0，8.0,3.6Hz，1H)，4,27陽4.43(m，3H)，5.54(d，J=5.2Hz，1H)，6.80國6.卯(m，2H)，7.36-7.54(m，6H)，7.62(d，J=8.0Hz，2H)，7.67(d，J=8.0Hz，2H)。(ZV4-『(lR,2RV2-羥基-l-(3,4,5-三氟苯基)丙基1-2-143-曱氧基-4-"畫甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基l嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例26相同的方法，從4-(lR，2R)-2-叔丁基二苯lJi氧基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基]嗎啉-2，3-二酮(47mg)反應(yīng)，得到18mg標(biāo)題化合物''H-NMR(CDC13)8(ppm):1.33(d，J=6.0Hz，3H)，2.40(s，3H)，3.41(ddd，J=13,2，6.4，3.2Hz，1H)，3.81(ddd,J=13.2，7.2,3.2Hz，1H)，3.87(s,3H)，4.17(ddd，J=11.2，7.2，3.2Hz,1H)，4.30(ddd,J=11.2,6.4,3.2Hz，1H)，4.51(dt，J=6.4，6.0Hz，1H)，5.42(d，J=6.4Hz,1H)，6.88(s，1H)，6.98(s，1H)，7.08-7.17(m，2H)，7.23(d，J=8.0Hz，1H)，7.40(dd，J=8.0，1.6Hz，IH)，7.43(d，J=1.6Hz，IH)，8'04(s，IH)。實(shí)施例31(Z)-44(lR,2R)-:U3,4-二氟苯基)-2-羥基丙基卜241-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基1嗎啉-3-酮的合成(lR，2RV2-叔丁基二苯M氧基-l-(3,4-二氟苯基)丙基胺的合成采用與實(shí)施例26相同的方法，從l-溴-3，4-二氟苯(19g)反應(yīng)，得到5.37g標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。iH-醒R(CDC13)S(ppm):0.86(d，J=6.4Hz，3H)，1.03(s，9H)，3.82(d，J=6.0Hz，1H)，3.89(dq，J=6.4，6.0Hz，1H)，6.95-7.13(m，3H)，7.32-7.44(m，6H)，7.59(dd，J=7.2，2.8Hz，2H)，7.65(dd，J=7.2，2.8Hz，2H)。fZ)-44(lR,2RVl-f3,4-二氟苯基)-2-羥基丙基l-2-『l-3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基l嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例26相同的方法，從(lR，2R)-2-叔丁基二苯基硅氧基-1-(3,4-二氟苯基)丙基胺(82511^)反應(yīng)，得到7.3mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。!H-醒R(CDCb)S(ppm):1.33(d,J=6.4Hz，3H),2.29(s,3H)，3.38(m,1H)，3.76(m，1H)，3.84(s，3H)4.13(m，1H)，4.27(m，1H)，4.51(dq，J=7.6，6.4Hz，1H)，5.44(d，J=7.6Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.92(s，1H)，7,14畫7.20(m，3H)，7.27-7.39(m,3H)，7.70(s，1H)。實(shí)施例32(ZWS)-4-『aR,2R)-l-(4-氟苯基)-2-羥基丙基1-2-『1-〖3-曱氧基-4-"-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基l-6-甲基嗎啉-3-酮的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>(lR，2R)-2-叔丁基二苯基硅氧基-l-(4-氟苯基)丙胺的合成采用與實(shí)施例26相同的方法，從l-溴-4-氟苯反應(yīng)，得到113mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。iH-醒R(CDCb)S(ppm):0.83(d，J=6,4Hz，3H)，1.03(s,9H)，3.85(d，J=6.0Hz、1H),3.92(dq、J=6.4，6.0Hz，1H)，6.92-6.97(m，2H)，7.21-7.25(m,2H)，7.31誦7.43(m，6H)，7.59(dd，J=7.2，2.8Hz，2H)，7.66(dd，J=7.2，2.8Hz，2H)。fZWSV4-『aR.2R)-l-(4-氟苯基)-2-羥基丙基l-2-l-〖3-甲氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)笨基1亞甲基1-6-曱基嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例26相同的方法，從(lR，2R)-2-叔丁基二苯基珪氧基-l-(4-氟苯基)丙胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。力國NMR(CDC13)S(ppm):L30(d，J=6.0Hz，3H)，1.38(d，J=6.4Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.12(dd，J=12.8，10.0Hz，1H),3.51(dd，J=12.8,2.8Hz，1H),3.83(s,3H)，4.39-4.50(m，2H)，5.41(d，J=7.6Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.92(s，1H)，7.04畫7.08(m，2H)，7.19(d，J=8.0Hz，1H)，7.30國7,38(m,3H)，7.50(s，1H)，7.70(s，1H)。實(shí)施例33(ZV4-KlR,2R)-l-(4-氟苯基V2-羥基丙基1-2-1-3-甲氣基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)笨基l亞曱基l-6,6-二甲基嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例27相同的方法，從(lR，2R)-2-叔丁基二苯基硅氧基-l-(4-氟苯基)丙胺反應(yīng)，得到259mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。力隱NMR(CDC13)S(ppm):1.20(s，3H)，1.31(d，J=6.0Hz，3H)，1.43(s，3H)，2.29(s，3H)，3.15(d，J=12.8Hz，1H)，3'52(d，J=12.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，4.45(dq，J=8.8，6.0Hz，1H)，5.47(d，J=8.8Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.91(s，1H)，7.03國7.08(m，2H)，7.18(d，J=8.0Hz，1H)，7.30(dd，J=8.0，1.6Hz，1H)，7.36畫7.40(m，2H)，7.52(d，J=1.6Hz1H),7.70(s，1H)。實(shí)施例3400-4-『(111,211)-143,4-二氟笨基)-2-羥基丙基1-2-1-3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基〗苯基l亞曱基l-6-曱基嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例26相同的方法，從(lR，2R)-2-叔丁基二苯基硅氧基-1-(3，4-二氟苯基)丙胺反應(yīng)，得到198mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。力-NMR(CDC13)3(ppm):1.32(d,J=6.4Hz，3H)，1.40(d，J=6.0Hz，3H),2.29(s，3H)，3.16(dd，J=12.8，lO.OHz，1H)，3.56(dd，J=12.8，2.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，4.41-4.48(m，2H)，5.38(d，J=7.6Hz，1H)，6.84(s，1H),6.92(s，1H)，7.11誦7.20(m,3H)，7.26-7.32(m，2H)，7.50(s，1H)，7.70(s,1H)。實(shí)施例35(Z)-4-『flR,2R)-l-a4-二氟苯基)-2-羥基丙基l-241-3-甲氧基-4-(甲基咪唑-l-基)苯基l亞甲基卜6,6-二甲基嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例27相同的方法，從(lR，2R)-2-叔丁基二苯基硅氧基-1-(3，4-二氟苯基)丙胺反應(yīng)，得到172mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。力-醒R(CDCb)8(ppm):1.24(s，3H)，1.33(d，J=6.4Hz，3H)，1.45(s，3H)，2.29(s，3H)，3.17(d，J=12.8Hz，1H)，3.56(d，J=12.8Hz，1H)，3.84(s，犯)，4.45(dq,J=7.6,6.4Hz，1H)，5.42(d，J=7.6Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.91(s,1H)，7.14-7.20(m，3H)，7.27國7,32(m,2H),7.52(s，1H)，7.70(s，1H)。實(shí)施例36^)-^-4-6)-2-羥基-1-甲基-1-(3.4.5-三氟苯基、乙基1-2-1-3-甲氣基一4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基l-6-曱基嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例26相同的方法，使用根據(jù)文獻(xiàn)(例如J.Org.Chem.2001，66,p.8778)制備的(R)-2-叔丁基二苯基硅氧基-l-甲基-l-(3，4，5-三氟苯基)乙胺作為原料，從(S)-4-(S)-2-叔丁基二苯基硅氧基-l-曱基-l-(3，4，5-三氟苯基)乙基l嗎啉-2，3-二酮反應(yīng)，得到2.2mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。力-NMR(CDC13)S(ppm):l'43(d，J=6.4Hz，3H)，1.70(s，3H)，2.32(s，3H)，3.14(m，1H)，3.20(m，1H)'3.72(d，J=12.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，4.14(d，J=12.8Hz，1H)，4.33(m，1H)，6.79(s，1H)，6.95(s，1H)，6.95畫7.01(m，2H)，7.22(d，J=8.0Hz，1H)，7.34(d，J=8.0Hz，1H)，7.50(s，1H),7.85(s，1H)。實(shí)施例37(Z)"6S)-2-l-『3-甲氧基-4"4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基1-6-甲基-4-0-1-(3,4,5-三氟苯基)乙基1嗎啉-3-酮的合成(R)-l-(3,4,5-三氟苯基)乙醇的合成在氮?dú)庵邢蚶鋮s至30。C的(+)-DIP-氯化物(11.8g)在THF(200mL)的溶液中逐滴加入3，4,5-三氟苯乙酮(5.0g)CAS220141-73-11。將反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌5小時(shí)，并在室溫下攪拌1小時(shí)，隨后減壓蒸發(fā)THF。將6.5mL二乙醇胺逐滴加入所得殘余物在乙醚(150mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。通過過濾除去不溶物并隨后蒸干溶劑。將己烷加入所得殘余物中并再次通過過濾除去不溶物。濾液經(jīng)硅膠柱色鐠(庚烷乙酸乙酯=19:1-4:1)純化，得到3.69g標(biāo)題化合物。力-NMR(CDC13)S(ppm):1.46(d,J=6.8Hz，3H)，4.85(q，J=6.8，1H)，6.98醫(yī)7.05(m，2H)。5-((S)-l-疊氮基乙基)-l,2,3-三氟苯的合成在冰冷卻下向(R)-l-(3，4，5-三氟苯基)乙醇(3.6g)和二苯基疊氮化磷(6.0mL)在曱苯(70mL)的溶液中逐滴加入1，8-二氮雜二環(huán)[5，4,01十一-7-烯(4.1mL)。將反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌l小時(shí)，并在室溫下攪拌過夜。將水加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。然后將水層再次用甲苯萃取。合并有機(jī)層并依次用1N鹽酸、水、飽和碳酸氳鈉溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無7jO克酸鎂干燥并隨后減壓蒸發(fā)溶劑。所得殘余物經(jīng)硅膠柱色鐠(庚烷:乙酸乙酯=49:1)純化，得到858mg標(biāo)題化合物。iH-匪R(CDCb)S(ppm):1.50(d，J=6.8Hz，3H),4.56(q，J=6,8，1H)，6.92-7.01(m，2H)。(S)-l-(3,4，5-三氟苯基)乙胺的合成在氮?dú)庵袑⑷交?1.23§)加入5-((S)-l-疊氮基乙基)-l，2,3-三氟苯(858mg)在THF(20mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌5分鐘。此后，將水(2.5mL)加入反應(yīng)溶液，隨后在60。C攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)溶液恢復(fù)至室溫，隨后用2N鹽酸萃取(兩次)。將鹽酸萃取層用乙酸乙酯洗滌，隨后用5N氫氧化鈉溶液堿化，接著用二氯甲烷萃取(兩次)。將二氯曱烷層用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)溶劑，得到348mg標(biāo)題化合物。此外，進(jìn)行下列的操作是為了收集保留在反應(yīng)液的乙酸乙酯稀釋液中的標(biāo)題化合物。將乙醚加入該稀釋液，隨后用水萃取。將水萃取層用乙醚洗滌并隨后用5N氫氧化鈉溶液堿化，隨后用二氯甲烷萃取(兩次)。二氯甲烷層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)溶劑，得到413mg標(biāo)題化合物。tH曙匪R(CDC13)8(ppm):1391.33(d,J=6.4Hz,3H)，4.08(q，J=6.4，1H),6.95國7.04(m,2H)。(ZW6S)-2-Il-l3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基1-6-甲基-4-(S)-l-(3,4,5-三氟苯基)乙基l嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例18和19相同的方法，從作為原料的(S)-l-(3，4，5-三氟苯基)乙胺(1.15g)和(S)-(-)-環(huán)氧丙烷(0.46mL)反應(yīng)，得到882mg標(biāo)題化合物。力-NMR(CDC13)3(ppm):1.40(d，J=6.4Hz，3H)，1.54(d，J=7.2Hz，3H)，2.29(s，3H)，2.96(dd，J=12.8，5.6Hz，1H)，3.20(dd,J=12.8,3.2Hz，1H)，3.85(s，3H),4.30-4.40(m,1H)，6.04(q，J=7.2Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.92(d，J=1.2Hz，1H)，6.92-7.00(m，2H)，7.20(d,J=8.0Hz，1H)，7.33(dd，J=8.0，1.6Hz，1H)，7.50(d，J=1.6Hz，1H)，7.86(d，J=1.2Hz，1H)。實(shí)施例38(Z)-(6S)-4-fl-"-氟苯基)-l-甲基乙基1-2-『1-3-曱氣基-4"4-甲基-lH國咪唑-l-基)苯基l亞曱基卜6-曱基嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例26相同的方法，從作為原料的l-(4-氟苯基)-l-甲基乙基胺(500mg)[CAS弁17797-10-3和(S)-(-)-環(huán)氧丙烷(0.23mL)反應(yīng)，得到97.8mg標(biāo)題化合物。^誦NMR(CDC13)S(ppm):1.50(d,J=6.0Hz，3H)，1.76(s，3H)，1.77(s，3H)，2.28(s，3H)，3.49(dd，J=13.2，9.6Hz，1H)，3.56(dd，J-13.2,2.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.38(dtd，J-9.6,6.0，2.8Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.91(s，1H)，7.00(dd,J=8,8，8.8Hz，2H)，7.16(d，J=8.0Hz，1H)，7.24-7.33(m，3H)，7.45(d，J=1.2Hz，1H)，7.68(d，J=1.6Hz，1401H)。實(shí)施例39fZV(6SV4-〖l-(4-氟苯基)環(huán)丙基1-2-1-3-甲氧基-4-"-甲基-lH-咪哇-l-基)苯基l亞甲基卜6-甲基嗎啉-3-酮的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>采用與實(shí)施例26相同的方法，從作為原料的l-(4-氟苯基)環(huán)丙基胺(726mg)[CAS弁474709-83-6和(S)-(-)-環(huán)氧丙烷(0.4mL)反應(yīng)，得到213mg標(biāo)題化合物。!H國醒R(CDC13)6(ppm):1.30-1.42(m，4H),l'44(d，J=6.0Hz,3H),2.29(s,3H)，3.47(dd，J-12.8,3.2Hz，1H)，3.53(dd，J=12.8,9.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，4.33(dtd，J=9.6,6.0，3.2Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.92(d，J=1.2Hz，1H)，6.99(dd，J=8.8，8.8Hz，2H)，7.18(d，J=8.0Hz，1H)，7.30(dd，J=8.0，2.0Hz，1H)，7.35(dd，J=8.8，5.2Hz，2H)，7.49(d，J=2.0Hz，1H)，7.68(d，J=1.2Hz，1H)。實(shí)施例40(Z)-(6S,9aR)-3-U-13-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞芐基l-6-(3,4,5畫三氟苯基〗六氫吡啶并2,l-cl[l,41噁嗪-4-酮的合成00-2-叔丁氣基餘氨基-6-氣代-6"3,4,5-三氟苯基)己酸甲酯的合成在-40。C向(R)-6-氧代哌啶-l，2-二曱酸1-叔丁基酯2-曱基酯(CASNo.183890-36-0，7.5g)在THF(200mL)的溶液中逐滴加入3，4，5-三氟苯基溴化鎂(0,35M在乙醚中的溶液，100mL)并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌6小時(shí)。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。所得有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷一>庚烷:乙酸乙酯=1:1)純化，得到4.0g標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。ESI陽MS;m/z412[M十+Na。f2R,6SV6-C3,4,5-三氟苯基)哌咬-2-曱酸曱酯的合成將4N鹽酸的乙酸乙酯(20mL)溶液加入(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-6-氧代-6-(3，4，5-三氟苯基)己酸曱酯(4.0g)在乙酸乙酯(20mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)溶液減壓濃縮。然后，將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入該殘余物并分離有機(jī)層。所得有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥后減壓濃縮。將10。/。的鈀-碳(100mg)加入所得殘余物在乙酸乙酯(50mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下在氫氣流中攪拌6小時(shí)。反應(yīng)溶液經(jīng)硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得到2.7g標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。ESI-MS;m/z2M+十H]。(2R,6S)-6-f3,4,5-三氟苯基)哌梵-2-基l甲醇的合成在-20。C歷經(jīng)15分鐘將LAH(75mg)分三部分加入(2R，6S)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-曱酸曱酯(270mg)的THF(5mL)溶液中。將反應(yīng)溶液在-20'C攪拌1小時(shí)并將水(O.lmL)、5N氫氧化鈉溶液(0.1mL)和水(0.3mL)依次加入該反應(yīng)溶液。將該混合物加熱至室溫并經(jīng)硅藻土過濾。濾液減壓濃縮，得到242mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。ESI-MS;m/z24M++H。f4R,6S)-6-C,4,5-三氟苯基)六氬吡咬并I2,l-cl『l,41^i溱-3，4-二酮的合成加熱(2議，68)-6-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-2-基甲醇(24211^)與草酸二乙酯(1.3mL)的混合物，并在120'C攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并通過過濾收集沉淀固體。所得固體用乙醚洗滌并風(fēng)干，得到228mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。iH-NMR(CDC13)5(ppm):1.36-1.48(m，1H)，1.58-1.67(m，1H),1.70-1.87(m，2H)，2.10-2.24(m，2H)，4.09-4.18(m，1H)，4.37(t，J=11.6Hz，1H)，4.43(dd，J=11.6，3.6Hz，1H)，5.19(t，J=4.0Hz，1H),6.82-6.90(m，2H)。(4議,68)-3-羥基-6-(3,4,5-三氟苯基)羥基六氫吡啶并2,1-€1『1,4卩悉嗪-4-酮的合成在-15。C下將1M三仲丁基硼氬化鋰的THF(0.79mL)溶液逐滴加入(4R，6S)-6-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶并2，l-cl[l，4，悉,-3，4-二酮(228mg)的THF(10mL)溶液中，并將反應(yīng)溶液在-15。C下攪拌3小時(shí)。在-15。C下將5N氫氧化鈉溶液((U5mL)和20。/。過氧化氫水溶液(0.05mL)依次加入反應(yīng)溶液。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并攪拌1小時(shí)。將乙酸乙酯和亞>5充酸鈉溶液加入反應(yīng)液并分離有機(jī)層。所得有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥后減壓濃縮。該殘余物經(jīng)硅膠柱色鐠(洗脫溶劑庚坑乙酸乙酯=1:1一>乙酸乙酯)純化，得到240mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。ESI-MS;m/z302[M+十H。(ZV(6S,9aR)-3-{l-『3-曱氧基國4誦(4-甲基畫lH曙咪唑-l-基)亞卡基卜6-(3,4,5-三氟苯基)六氫吡啶并『2,l-cl『l,41嗜、嗪-4-酮的合成將(4R，6S)-3-羥基-6-(3，4，5-三氟苯基)羥基六氫吡啶并[2，l-c[l，4]噴',-4-酮(24011^)和三苯基溴化銹(32811^)在乙腈(10mL)中的溶液回流加熱1小時(shí)，隨后冷卻至室溫。向反應(yīng)溶液中加義3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛(172mg)和三乙胺(0.33mL)，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌13小時(shí)。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。所得有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色諳(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=1:1—>乙酸乙酯一>乙酸乙酯甲醇=9:1)純化，得到1，300mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值:A口下所示。^-NMR(CDC13)5(ppm):1.38國1.58(m，2H)，1.66誦1.84(m，2H)，2.06-2.14(m，1H)，2.17-2.28(m，1H)，2.30(s，3H)，3.86(s，3H)，4.04(t，J=10.0Hz，1H)，4.06-4.14(m，1H)，4.36(brd，J=8.4Hz，1H)，5'26(t，J=4.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.86-6.93(m，2H)，6.94(brs，1H),7.21(d，J=8.0Hz，1H)，7.38(dd,J=8.0，1.6Hz，1H)，7.39(d，J=1.6Hz,1H)，7.73(brs，1H)。實(shí)施例41fZ)誦(6S,9aR)-6-a4-二氟苯基)-341-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基、亞芐基l六氫吡啶并『2,l-clll,41悉嗪-4-酮的合成(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-6-(3,4-二氟苯基V6-氧代己酸甲酯的合成在-40。C下向(R)-6-氧代哌吱-l，2-二甲酸1-叔丁基酯2-曱基酯(CASNo.183890-36-0，5.8g)在THF(200mL)的溶液中逐滴加入3，4-二氟苯基溴化鎂(0.5M在THF中的溶液，50mL)中，并將反應(yīng)溶液在-40。C攪拌7小時(shí)。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入反應(yīng)溶液，并將該混合物加熱至室溫。此后，分離有機(jī)層，所得有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色谞(洗脫溶劑庚烷一>庚烷:乙酸乙酯=1:1)純化，得到3.8g標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。ESI-MS;m/z39M+十Na。(2R,6S)-6-(3,4-二氟苯基)哌啶-2-曱酸曱酯的合成將4N鹽酸在乙酸乙酯(20mL)中的溶液加入(R)-2-叔丁氧基羰基氨基一6-(3，4-二氟苯基)-6-氧代己酸甲酯(3.8g)的乙酸乙酯(20mL)溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌5.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液。然后，將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入該殘余物并分離有機(jī)層。所得有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥后減壓濃縮。將10。/o鈀-碳(50mg)加入所得殘余物的甲醇(20mL)溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下在氫氣流中攪拌2小時(shí)。反應(yīng)溶液經(jīng)硅藻土過濾并將濾液減壓濃縮，得到2.1g標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。ESI隱MS;m/z256[M++H]'『(2R,6S)-6-(3,4-二氟苯基)哌梵-2-基l曱醇的合成在-15。C下歷經(jīng)15分鐘將LAH(90mg)分三部分加入(2R，6S)-6-(3，4-二氟苯基)哌咬-2-甲酸甲酯(300mg)的THF(5mL)溶液中。將反應(yīng)溶液在-15。C攪拌1小時(shí)并依次將水(0.1mL)、5N氫氧化鈉溶液(0.1mL)和水(0.3mL)加入反應(yīng)溶液。將該混合物加熱至室溫并經(jīng)硅藻土過濾。濾液減壓濃縮，得到267mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。ESI-MS;m/z228[M十+H。(4R，6S)-6-(3，4-二氟苯基)六氫吡啶并U,l-cl〖l,4卩惡喚-3，4-二酮的合成加熱(2R，6S)-6-(3，4-二氟苯基)哌啶-2-基甲醇(267mg)與草酸二乙酯(1.6mL)的混合物并在120。C攪拌l小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，通過過濾收集沉淀固體。所得固體用乙醚洗滌并風(fēng)干，得到192mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。力-NMR(CDCb)8(ppm):1.38畫1.48(m，1H)，1.55國1.66(m，1H)，1.68國1.83(m，2H)，2.12-2.25(m，2H)，3.99-4.18(m，1H)，4.35(t，J=11.6Hz，1H)，4.42(dd，J=11.6，3.2Hz，1H)，5.27(t，J=4.0Hz，1H)，6.94國6.99(m，1H)，7.01國7.07(m，1H)，7.10畫7.17(m，1H)。"R,6SV6-(3,4-二氟苯基)-3-羥基六氫吡啶并『2,l-cll,41噁嗪-4-酮的合成在-15。C將1M三仲丁基硼氫化鋰的THF(0.71mL)溶液逐滴加入(4R,6S)-6-(3，4-二氟苯基)六氫吡淀并[2，l-cl[1,4]恩溱-3，4-二酮(192mg)的THF(10mL)溶液中，并將反應(yīng)溶液在-15。C攪拌3小時(shí)。在-15。C將5N氫氧化鈉溶液(0.25mL)和20。/。過氧化氳水溶液(0.05mL)依次加入反應(yīng)溶液。反應(yīng)溶液冷卻至室溫并攪拌1小時(shí)，將乙酸乙酯和亞硫酸鈉溶液加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。所得有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色鐠(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=1:1一>乙酸乙酯)純化，得到151mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。ESI畫MS;m/z284[M++H。(Z)-(6S,9aR)-6-(3,4-二氟苯基)-3-{1-3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞千基l六氫吡啶并『2,l-cl『l,41嗜、噢-4-酮的合成將(4R，6S)-6-(3，4-二氟苯基)-3-羥基六氫吡啶并[2,l-c[l，4]噁溱-4-酮(151mg)和三苯基溴化錛(220mg)在乙腈(7mL)中的溶液回流加熱1小時(shí)，隨后冷卻至室溫。向反應(yīng)溶液中加入3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯曱醛(115mg)和三乙胺(0.22mL)，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌12小時(shí)。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。所得有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色語(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=1:1_>乙酸乙酯)純化，得到150mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。ESI-MS;m/z楊M+十H.力-匪R(CDC13)3(ppm):1.38-1.58(m，2H)，1.66-1.80(m，2H)，2.10-2.28(m，2H)，2.30(s，3H)，3.85(s，3H)，4.03(t,J=10.4Hz，1H)，4.05陽4.16(m，1H)，4.35(dd，J=10.4，2.0Hz，1H)，5'33(t，J=4.0Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.92(brs，1H)，6.98誦7.02(m，1H)，7.04畫7.16(m，2H)，7.20(d，J=8.0Hz，1H)，7.35(d，J=2.0Hz，1H)，7.36(dd，J=8.0，2.0Hz，1H)，7.71(d，J=1.2Hz，1H)。實(shí)施例42(ZW6S,9aR)-6J2,6-二氟吡啶-3-基)-3-{143-甲氧基-4-"-甲基-lH-咪唑誦l畫基)亞芐基l六氫吡啶并2,l國cll，41噴、溱畫4畫酮的合成(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-6-(2,6-二氟吡啶-3-基)-6-氧代己酸甲酯的合逸在-78。C將LDA(1.5M在THF中的溶液，3.2mL)加入2，6-二氟吡咬(492mg)的THF(25mL)溶液中，并將反應(yīng)溶液在-78'C攪拌2.5小時(shí)。在-78。C將(R)-6-氧代哌啶-l，2-二甲酸l-叔丁基酯2-甲基酯(CASNo.1838卯-36-0，l.Og)的THF(5mL)溶液加入反應(yīng)溶液。將反應(yīng)溶液在-78。C攪拌1小時(shí)并在0'C攪拌2.5小時(shí)。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入反應(yīng)溶液并將該混合物加熱至室溫。此后，分離有機(jī)層，將所得有機(jī)層經(jīng)石危酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色鐠(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=1:1一>乙酸乙酯)純化，得到148mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。ESI國MS;m/z395[M十+Nal。(Z)-(6S,9aRV6-(2,6-二氟吡啶-3-基、-3-{1-〖3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞爺基l六氬吡啶并『2,l-cl〖l,41噁喚-4-酮的合成采用與實(shí)施例41相同的方法，從(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-6-(2，6-二氟吡吱-3-基)-6-氧代己酸甲酯(148mg)反應(yīng)，得到18mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。iH國NMR(CDC13)6(ppm):1.44國1.63(m，2H),1.68-1.81(m,1H)，1.85-1.94(m，1H),2.09誦2.27(m，2H)，2.29(s，3H)，3.84(s，3H)，4.05(t，J=10.0Hz，1H)，4.07-4.15(m，1H)，4.39(brd，J=8.4Hz，1H)，5.25(t，J=5.2Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.79(dd，J=8.0，3.2Hz，1H)，6.92(brs，1H)，7.19(d，J=7.6Hz，1H)，7.35(dd，J=7.6，1.6Hz，1H)，7.36(d，J=1.6Hz，1H)，7.70(brs，1H)，7.73(dd，J=17.2，8.0Hz，1H)。實(shí)施例43和44CZV4-KR)-l-(2,6-二氟吡啶-3-基)乙基1-2-『1-〖3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基l-嗎啉-3-酮和(Z)-4-『(S)畫:U2,6-二氟吡啶畫3-基)乙基卜2-1-3-甲氣基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基l-嗎啉-3-酮的合成采用與實(shí)施例22的另一種合成方法相同的方法，從作為原料的2,6-二氟吡啶、氨基乙醇和3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物的外消旋物。所得的外消旋物通過DaicelChemicalIndustries,Ltd.生產(chǎn)的CHIRALPAKTMIA(2cmx25cm;流動(dòng)相己烷:乙醇=6:4)分離，得到保留時(shí)間為18分鐘的旋光活性的標(biāo)題化合物(38.7mg)和保留時(shí)間為22分鐘的旋光活性的標(biāo)題化合物(37.9mg)。保留時(shí)間為18分鐘的旋光活性的標(biāo)題化合物(實(shí)施例43)的性質(zhì)值如下所示。iH-醒R(CDCb)3(ppm):L68(d，J=6.8Hz,3H)，2.29(s，3H)，3.41畫3.47(m，1H),3.63-3.68(m，1H)3.85(s，3H)，4.22-4.28(m，2H)，5.77(q，J=6.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.87(ddJ=8.4，2,8Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.20(d，J=8.4Hz，1H)，7.35(d，J=8.4Hz，1H)7.38(s，1H)，7.71(s，1H)，8.00(dd，J=16.8，8.4Hz，1H)。'H國匪R(CDC13)8(ppm):L68(d，J=6.8Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.41誦3.47(m，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.85(s，3H)，4.22-4.28(m，2H)，5.77(q,J=6.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.87(dd，J=8.4，2.8Hz，1H)，6.92(s,1H)，7.20(d，J=8.4Hz，1H)，7.35(d,J=8.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.71(s，1H),8.00(dd，J=16.8,8.4Hz，1H)。實(shí)施例45和46fZWS)-4-『(SVW2-氟吡啶-5-基、乙基1-2-〖1-3-甲氧基-4-"-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基卜6-甲基嗎啉-3-酮和(ZWS)-4-(RKL-(2-氟吡啶-5-基)乙基l-2-l-3-曱氧基-4"4-曱基-lH-咪唑-l-基、苯基l亞甲基l-6-曱基嗎啉-3-酮的合成l-(6-氟吡啶-3-基)乙胺的合成采用與實(shí)施例22相同的方法，從6-氟煙酸(10g)合成l-(6-氟吡啶-3-基)乙酮(7.8g)。從l-(6-氟吡咬-3-基)乙酮(1.09g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(457mg)。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。iH國醒R(CDC13)S(ppm):1.40(d，J=6.4Hz，3H)，4.21(q，J=6.4Hz，1H)，6.90(dd，J=3.2，8.4Hz，1H)，所示。7.84(m，1H)，8.17(d，J=0.8Hz，1H)。(ZWS)-4-(S)-l-f6-氟吡啶-3-基)乙基1-2-1-3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基卜6-甲基嗎啉-3-酮和(Z)"SV4-酰胺。將(E)-5-氯-2-{1-[3-氟-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯基1亞甲基}戊酸[1-(2，4-二氟苯基)乙基酰胺(98mg)溶在DMF(3mL)中。在室溫下將60。/。的氫化鈉(10mg)加入反應(yīng)溶液，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌30分鐘。將飽和碳酸氬鈉水溶液加入反應(yīng)溶液，隨后用乙酸乙酯萃取。所得萃取層用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色鐠(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到69mg為外消旋物的標(biāo)題化合物。所述化合物(20mg)通過DaicdChemicalIndustries,Ltd.生產(chǎn)的CHIRALCELOJ畫H(2cmx25cm;流動(dòng)相乙醇-己烷系統(tǒng))分離，得到保留時(shí)間為18分鐘的旋光活性的標(biāo)題化合物(實(shí)施例82)(7mg)和保留時(shí)間為24分鐘的旋光活性的標(biāo)題化合物(實(shí)施例83)(4mg)。標(biāo)題化合物的性質(zhì)的值如下所示。iH隱匪R(CDC13)8(ppm):1.59(d，J=6.8Hz，3H)，1.77國1.87(m,2H)，2.31(d，J=0.8Hz，3H)，2.69-2.82(m，IH)，2.98-3.06(m，IH)，3.26-3.33(m，IH)，3.69-3.76(m，IH)，6.13(q，J=6.8Hz，1H)，6.81(ddd，J=10.4，8.8，2.8Hz，IH)，6.85-6.91(m，IH)，6.98(brs，IH)，7.19-7.28(m，2H)，7.31-7.38(m，2H)，7.74(brs，1H)，7.80(brs，1H)。實(shí)施例84(E)-fS)畫3誦U-『3-氟曙4國(4誦甲基-lH-咪唑國l-基)苯基l亞甲基l-l-aR,2R)-2曙羥基-l-(3,4，5-三氟苯基)丙基1-5-曱基哌啶-2-酮的合成fflR)-3-澳-2-甲基丙氯基)-叔丁基二苯基硅烷的合成在冰冷卻下將叔丁基二苯基氯硅烷(831111^和咪唑(3{^)加入(11)-3-溴-2-甲基-l-丙醇05g)在THF(150mL)的溶液中，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將水加入反應(yīng)混合物，隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色鐠(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到117g標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。179'H畫匪R(CDC13)5(ppm):l.OO(dd,J=0.8Hz,6.8Hz,3H)，1.06(s，9H)，2.00-2.09(m，2H),3.50-3.65(ra，4H)，7.36-7.46(m，6H)，7.65畫7.68(m，4H)。(SV5-f叔丁基二苯基硅氣基V2-(二乙氣基磷?；鵙4-甲基戊酸叔丁酯的合成在水冷卻下，將二乙基膦酰乙酸叔丁酯(64g)的THF(100mL)溶液逐滴加入氫化鈉(含40%礦物油，13.2g)在THF(400mL)的混懸液中，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌75分鐘。將((R)-3-溴-2-曱基丙氧基)-叔丁基二苯基硅烷(99.4g)的THF(100mL)溶液逐滴加入反應(yīng)混合物中，隨后回流加熱23小時(shí)。將冰水加入反應(yīng)混合物，隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色鐠(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到74.6g標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。!H-NMR(CDCb)S(ppm):0.91-0.95(m，3H)，1.05(s，9H)，1.29-1.35(m，6H)，1.45(s，9H),1.68畫1.79(m，1H)，1.83-2.04(m，1H),2.16-2.26(m，1H)，2.95-3.14(m，1H),3.46-3.51(m，2H)，4.09-4.17(m，4H),7.35誦7.42(m，6H)，7.63陽7.67(m，4H)。^)"8)-5-(叔丁基二苯基硅氧基)-2-『3-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基l-4-甲基戊酸叔丁酯于-70。C在氮?dú)庀?，?4S)-5-(叔丁基二苯基硅氧基)-2-(二乙氧基磷?；?-4-甲基戊酸叔丁酯的THF(50mL)溶液加入叔丁氧基鉀(3.3g)在THF(50mL)的溶液中，并將反應(yīng)混合物攪拌40分鐘。在-70'C下將3-氟-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯曱醛(6g)的THF(50mL)溶液加入反應(yīng)混合物中，將反應(yīng)混合物攪拌IOO分鐘，并在室溫下攪拌過夜。將水加入反應(yīng)混合物，隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色謙(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到9.34g標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。^-NMR(CDCb)5(ppm):1.55(s，9H),1.99畫2.08(m，2H)，2.30(s，3H)，2.63畫2.71(m，2H)，3.59(t,J=6.4Hz，2H)，3'87(s，3H)，6.93(m，1H)，7.00(d，J=1.2Hz，1H)，7.09(dd，J=8.4，1.2Hz，1H)，7.27(d，J=8.4Hz，1H)，7'58(s，1H),7.72(m，1H)。^卩8、-5-氯-2-3-氟-4-(4-甲基咪啖-l-基)苯基l亞甲基1-4-甲基戊酸叔丁基酯的合成在冰冷卻下將TBAF(1M在THF中的溶液，22.8mL)加入(E)-(S)-5-(叔丁基二苯基硅氧基)-2-[3-氟-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基-4-曱基戊酸叔丁酯(9,34g)在THF(100mL)的溶液中，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將冰水加入反應(yīng)混合物，隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無7jc硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色諳(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，收集目標(biāo)流份并濃縮，得到無色油狀物(4.2g)。將三苯基膦(3.15g)溶于該無色油狀物在二氯甲烷(50mL)的溶液中。將N-氯代琥珀酰亞胺(1.47g)在水冷卻下加入反應(yīng)溶液，并將反應(yīng)混合物在0。C攪拌1小時(shí)。將冰水加入反應(yīng)混合物，隨后用氯仿萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色語(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到2.84g標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。!H畫NMR(CDC13)8(ppm):0.96(d，J=6.8Hz，3H)，1.55(s，9H)，2.12國2.22(m，1H)，2.49(dd,J=14Hz，8Hz，1H)，2.74(dd，J=14Hz，6.4Hz，1H)，3.37-3.46(m，2H)，7.00-7.02(m，1H)，7.22畫7,29(m，1H)，7.38(t，J=8Hz,1H)，7.56(s，1H)，7.77(t，J=1.6Hz，1H)。(丑)-(8)-5-氯-2-{1-13-氟-4-"-甲基-lH-咪唑-l-基)笨基l亞曱基1-4-甲基戊酸鹽酸化物的合成在室溫下將(￡)-(8)-5-氯-2-3-氟-4-(4-甲基咪唑-1-基)笨基l亞甲基-4-曱基戊酸叔丁酯(2.84g)在三氟乙酸(20mL)中的溶液攪拌l小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將乙酸乙酯(10mL)和4N鹽酸的乙酸乙酯(10mL)溶液加入該殘余物，并將反應(yīng)溶液減壓濃縮。該操作重復(fù)兩次。將乙醚加入殘余物中，并用小藥伊刮擦反應(yīng)混合物。通過過濾收集固化的和沉淀的不溶物，得到2.05g標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。181ESI-MS;m/z33M十+Hj。氟-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基、笨基l亞曱基1-1-(1R,2RV2-羥基-l-(3,4,5-三氟苯基)丙基l-5-甲基哌啶-2-酮的合成在室溫下將DIEA(0.47mL)、WSC(257mg)和HOBT(181mg)加入(E)-(S)-5-氯-2-卩-3-氟-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基I亞曱基)-4-甲基戊酸鹽酸化物(250mg)和(1R，2R)-1-氨基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙-2-醇鹽酸化物(243mg)在DMF(5mL)的混懸液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。將乙酸乙酯加入反應(yīng)溶液，隨后依次用飽和碳酸氳鈉水溶液、水、飽和氯化銨溶液和鹽水洗滌。所得有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥后減壓濃縮。將殘余物溶于DMF(8mL)。在0'C下加入60。/。氫化鈉(32mg)并將反應(yīng)溶液在O'C攪拌l小時(shí)。將乙酸乙酯加入反應(yīng)溶液，隨后依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化銨溶液和鹽水洗滌。所得有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂千燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)珪膠柱色i昝(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng)一>乙酸乙酯-甲醇系統(tǒng))純化，得到176mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。ESI-MS;m/z488[M++H。!H-NMR(CDC13)S(ppm):1.03(d，J=6.8Hz，3H)，1.32(d，J=6.4Hz，3H)，1.86-2.00(m，1H)，2.31(s，3H)，2.39(ddd，J=15.6，11.6，2.8Hz，1H)，2.65(brs，1H)，2.93(brd，J=15.6，3.6Hz，1H)，3.20-3.29(m,2H)，4.44-4.53(m，1H)，5.32(d，J=7.2Hz，1H)，6.99-7.02(m，1H)，7.05-7.11(m，2H)，7.22-7.30(m，2H)，7.39(dd，J=8.0，8.0Hz,1H)，7.75-7.78(m，1H)，7.81(brs，1H)。實(shí)施例85fEV3-U-『3-氟-4"4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基卜l-『(lR,2RV2-羥基-l-(3,4,5-三氟苯基)丙基l哌咬-2-酮的合成在室溫下將4N的鹽酸在二^悉烷(10mL)中的溶液加入[(lR，2R)-2-羥基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基l氨基甲酸叔丁酯(2.85g)的二^惡烷(10mL)溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌5小時(shí)。將己烷(80mL)在室溫下加入反應(yīng)溶液，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌20分鐘。所得固體通過過濾分離，得到(lR，2R)-l-氨基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙烷-2-醇鹽酸化物(2.16g)。在室溫下將DIEA(l，59mL)、WSC(880mg)和110811(62011^)加入(￡)國5畫氯誦2-{1國[3-氟-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯基亞甲基}戊酸三氟乙酸鹽(1.008)和(11^，211)-1-氨基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙-2-醇鹽酸化物(664mg)在DMF(25mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。將乙酸乙酯加入反應(yīng)溶液，隨后依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化銨溶液和鹽水洗滌。所得有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥后減壓濃縮。所得固體用庚烷洗滌，得到(E)-5-氯-2-(l-[3-氟-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基)戊酸[(lR，2R)-2-羥基-l-(3，4,5-三氟苯基)丙基l酰胺(1.10g)。將(E)-5-氯-2-(l-P-氟-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基}戊酸(lR，2R)-2-羥基-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基l酰胺(l.lOg)溶于DMF(25mL)。將60。/o氬化鈉(104mg)在室溫下加入反應(yīng)溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌l小時(shí)。將乙酸乙酯加入反應(yīng)溶液，隨后依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化銨溶液和鹽水洗滌。所得有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色鐠(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng)一>乙酸乙酯-甲醇系統(tǒng))純化，用乙酸乙酯和庚烷固化并通過過濾分離，得到780mg標(biāo)題化合物，所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage183</formula>力國NMR(CDC13)8(ppm):1.31(d，J=6.0Hz，3H)，1.77-1.98(m，2H)，2.31(d，J=0.8Hz，3H)，2.73(brd，J=6.4Hz，IH)，2.77-2.85(m，2H)，3.27(ddd，J=12.4，7.2，4.0Hz,1H)，3.54(dddJ=12.4，8.0，4.0Hz，IH)，4.43-4.53(m，IH)，5.28(d，J=7.6Hz，IH)，6.99-7.02(mIH)，7.04畫7.12(m，2H)，7.23-7.31(m，2H)，7.38(dd,J=8.0，8.0Hz,IH)，7.75-7.77(m，IH)，7.80國7.83(m，IH)。實(shí)施例86(丑、-1-(111,210-1-(3,4-二氟苯基)-2-羥基丙基1-3-{143-氟-4-(4-甲基-111-咪唑-l-基)苯基l亞甲基}哌啶-2-酮的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage184</formula>在室溫下將4N鹽酸在乙酸乙酯(10加1^)中的溶液加入(111，211)-1-(3，4-二氟苯基)-2-羥基丙基氨基曱酸叔丁酯(960mg)的曱醇(10mL)溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)溶液，得到(lR，2R)-l-氨基-1-(3，4-二氟苯基)丙-2-醇鹽酸化物(74711^),在室溫下將DIEA(1.59mL)、WSC(880mg)和HOBT(620mg)加入(E)-5-氯-2-(l-3-氟-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基)戊酸三氟乙酸鹽(1.00g)和(lR，2R)-l-氨基-l-(3，4-二氟苯基)丙-2-醇鹽酸化物(612mg)在DMF(20mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌l小時(shí)。將乙酸乙酯加入反應(yīng)溶液，隨后依次用飽和碳酸氬鈉水溶液、水、飽和氯化銨溶液和鹽水洗滌。所得有機(jī)層經(jīng)疏酸鎂干燥后減壓濃縮。所得固體用庚烷洗滌，得到(￡)-5-氯-2-{1-[3-氟-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯基I亞曱基}戊酸[(1R，2R)-1-(3，4-二氟苯基)-2-羥基丙基l酰胺(977mg)。將(E)-5-氯-2-{1-3-氟-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)苯基1亞甲基}戊酸[(1R，2R)-l-(3，4-二氟苯基)-2-羥基丙基l酰胺(977mg)溶于DMF(25mL)。將60。/。的氫化鈉(95mg)在室溫下加入反應(yīng)溶液，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌30分鐘。將水加入反應(yīng)溶液，隨后用乙酸乙酯萃取。所得萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥后減壓濃縮，殘余物經(jīng)珪膠柱色鐠(載體ChromatorexNH;洗脫溶劑乙酸乙酯-曱醇系統(tǒng))純化，用乙酸乙酯和庚烷固化并通過過濾分離，得到740mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。ESI-MS;m/z456[M+十HI。力-NMR(CDC13)8(ppm):1.30(d，J=6.0Hz，3H)，1.74-1.96(m，2H)，2.31(d，J=0.4Hz，3H)，2.68-2.85(m，3H)，3.19-3.28(m，1H)，3.47國3.56(m，1H)，4.43畫4.52(m,1H)，5.36(d，J=8.0Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.10-7.18(m，2H)，7.21國7.29(m，3H)，7.36(dd，J=8.4，7.6Hz，1H),7.75(brs，1H)，7.80(brs，1H)。采用相同的方式獲得表3-l、3-2和3-3的化合物?！罕?-11<table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table>表3-2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage187</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table>表3-3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage187</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table>實(shí)施例1060-(68，83議)曙3國{1國3-甲氧基曙4-(4國甲基-111-咪唑-1-基)亞千基1-6-(3,4,5-三氟苯基)四氫吡咯并2,l-cUl,4P惡嗪-4-酮的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage188</formula>(2R,5S)-5-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯的合成在-40。C歷經(jīng)20分鐘向(R)-5-氧代吡咯烷-l,2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙基酯(CASNo.128811-48-3;4.1g)在四氫p夫喃(100mL)的溶液中逐滴加入3，4，5-三氟苯基溴化鎂(0.351\1在乙醚中的溶液；55mL)，并將反應(yīng)溶液在-40'C下攪拌5小時(shí)。將飽和氯化銨氷溶液和乙酸乙酯加入該溶液。將反應(yīng)溶液加熱至室溫并分離有機(jī)層。所得有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色鐠(庚烷一>庚烷乙酸乙酯=1:l)純化，得到4.8g的(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-氧代-5-(3，4，5-三氟苯基)戊酸乙酯。將4N氯化氫的乙酸乙酯(30mL)溶液加入所得到的(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-氧代-5-(3，4，5-三氟苯基)戊酸乙酯在乙酸乙酯(30mL)的溶液中，并將該溶液攪拌15小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液。將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入該殘余物并分離有機(jī)層。所得有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。將10。/。鈀-碳(100mg)加入該殘佘物在乙酸乙酯(50mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在1個(gè)大氣壓的氫氣流中攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)溶液通過硅藻土過濾并將濾液減壓濃縮，得到2.91g標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所ESI-MS;m/z274[M十+H。f2R，5S)-5-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-基l甲醇的合成在國15。C下歷經(jīng)1小時(shí)將LAH(483mg)加入(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯(2.91g)的THF(50mL)溶液中。將反應(yīng)溶液在-15'C下攪拌19小時(shí)。將水((K5mL)、5N氫氧化鈉溶液(0.5mL)和水(1.5mL)依次加入反應(yīng)溶液，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)溶液通過硅藻土過濾并減壓濃縮濾液，得到2.4g標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。ESI-MS;m/z2M++H。力-醒R(CDC13)8(ppm):1.51畫1.63(m，1H),1.66-1.77(m，1H)，1.89-2.00(m，1H)，2.10畫2.20(m，1H)，3.43(dd，J=10.0,5.6Hz，1H)，3.47畫3.55(m，1H),3.64(dd，J=10.0，3.6Hz，1H)，4.23(t，J=8.0Hz,1H)，7.02(t，J=8.0Hz，2H)。(ZV(6S,8aR)-3-U-3-甲氣基-4-"-甲基-lH-咪唑-l-基)亞芐基l-6-a4,5畫三氟苯基)四氫吡咯并2,l-clll,41巧悉嗪-4-酮的合成采用與實(shí)施例41相同的方法，從作為原料的[(2R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)吡咯烷-2-基甲醇反應(yīng)，得到521mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值:io下所示。ESI-MS;m/z470[M++H。iH畫NMR(CDC13)S(ppm):1.71-1.82(m，1H)，1.92-1.98(m，1H)，2.10國2.20(m，2H)，2.30(s，3H)，2.37-2.48(m，1H)，3.86(s,3H)，4.09-4.13(m，1H)，4.68(d,J=8Hz，1H)，5.14(d，J=9.2Hz,1H),6.75(s，1H)，6.84(dd，J=8.4Hz，6.4Hz，2H)，6.93國6.94(m，1H)，7.21(d，J=8Hz,1H)，7.37-7.41(m，2H)，7.72(d，J=1.2Hz，1H)。實(shí)施例107(68.9&10-6-"-氯苯基)-3-{1-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l-(ZV亞甲基》六氫吡啶并〖2,l-cl〖l,41^i嗪-4-酮的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage190</formula>(2議,68)-6-(4-氯苯基)哌咬-2-甲酸甲酯的合成在氮?dú)庀?，?78。C歷經(jīng)20分鐘向(R)-6-氧代哌淀-l，2-二曱酸1-叔丁基酯(CASNo.183890-36-0,9.00g)在THF(120mL)的溶液中加入4-氯苯基溴化鎂(1.0M在乙醚中的溶液，42mL)。將反應(yīng)溶液在-78'C至-40。C攪拌1.5小時(shí)，隨后用飽和氯化銨溶液在-40。C猝滅反應(yīng)。將水加入反應(yīng)溶液，隨后用乙酸乙酯萃取。所得萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥后減壓濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠柱色鐠(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-6-(4-氯苯基)-6-氧代己酸曱酯(9.53&)。在室溫下將4N的氯化氫的乙酸乙酯(卯mL)溶液加入(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-6-(4-氯苯基)-6-氧代己酸曱酯(9.53g)在乙酸乙酯(卯mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌12小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液并用飽和碳酸氫鈉溶液堿化殘余物。然后，將氯仿加入殘余物并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥后減壓濃縮。在0'C將f^硼氫化鈉(3，29g)和乙酸(4,27mL)依次加入該殘余物在曱醇(150mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在0。C攪拌1小時(shí)和在室溫下攪拌1小時(shí)。將飽和^^酸氫鈉溶液加入反應(yīng)溶液，隨后用氯仿萃取。所得萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色旙(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化并用庚烷-二異丙基醚系統(tǒng)進(jìn)行固化，得到2.47g標(biāo)題化合物。所迷化合物的性質(zhì)的值如下所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage190</formula>1.38-1.60(m，3H),1.72-1.78(m，1H)，1.96-2.03(m，IH)，2.05-2.12(m,IH)，2.17(brs，1H)，3'49(dd，J=10.8，2.8Hz，1H),3.63(dd，J=11.2，2.8Hz，IH)，3.73(s，3H)，7.25-7.34(m，4H)。(2R,6S)-6-(4-氯苯基)艱咬-2-基l甲醇的合成在氮?dú)庀聦浠X鋰(508mg)懸浮在THF(50mL)中。在-20。C下將(2R，6S)-6-(4-氯苯基)哌啶-2-甲酸甲酯(2.47g)加入該混懸液，并將反應(yīng)溶液在-20。C攪拌l小時(shí)。在-20。C下將水(0.51mL)、5N氫氧化鈉溶液(0.51mL)和水(1.53mL)依次加入反應(yīng)溶液并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌15分鐘。將乙酸乙酯加入反應(yīng)溶液。然后，反應(yīng)溶液經(jīng)硅藻土過濾并將濾液減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色諳(栽體ChromatorexNH;洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到1.90g標(biāo)題化合物.所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。ESI-MS;m/z226[M+H!。(68,9310-6-"-氯苯基)-3-{1-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l-(Z)-亞曱基i六氫吡啶并[2,l-cl『l,41噁嗪-4-酮的合成采用與實(shí)施例40相同的方法，從[(2R，6S)-6-(4-氯苯基)哌吱-2-基l甲醇(270mg)反應(yīng)，得到199mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。ESI-MS;m/z464[M++H。^國醒R(CDCb)6(ppm):1.39-1.54(m，2H)，1.66國1.77(m,2H)，2.14國2.25(m，2H),2J0(s，3H)，3.86(s，3H)，4.03-4.13(m，2H)，4.35(dd，J=10.4，2.4Hz，1H),5.37(t，J=4.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.93(s，1H),7.20-7.23(m,3H)，7.30-7.33(m,2H)，7.36-7.40(m，2H)，7.73(s，1H)。實(shí)施例108(611,9310-3-{1-3-曱氣基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基、苯基卜(ZV亞甲基)-6-〖3,4,5-三氟苯基)四氫〖l,41^J嗪并13,4-cUl,41^i嗪-4-酮的合成(S)-5-芐氧基甲基嗎啉-3-酮的合成在冰冷卻下將溴代乙酰氯(5.06mL)加入(R)-(+)-2-氨基-3-千氧基-l-丙醇(10g)在甲苯(100mL)和2N氫氧化鈉溶液(100mL)中的混合溶液中。將反應(yīng)溶液在0。C攪拌30分鐘，隨后在60。C攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液恢復(fù)至室溫。然后，將曱笨-THF(l:l)的混合溶液加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。所得有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到1.36g標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。iH-醒R(CDC13)S(ppm):3'42(t，J=9.2Hz,1H)，3.54(dd，J=9.2，5.2Hz，1H),3.62(dd，J=12.0，6.0Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.86(dd，J=12.0，4.0Hz，1H)，4.12(d,J=16.8Hz，1H)，4.18(d，J=16.8Hz，1H)，4.53(s，2H)，6.29(brs，1H)，7.28-7.40(m，5H)。fS)-3-爺氣基甲基-5-氣代嗎啉-4-甲酸叔丁酯的合成將TEA(1.72mL)、4-二甲基M吡啶(189mg)和二碳酸二叔丁酯(2.02g)加入(S)-5-千氧基曱基嗎啉-3-酮(lJ6g)在乙腈(25mL)的溶液中。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。然后，將鹽水和乙酸乙酯加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。所得有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到1，65g標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。，H-醒R(CDC13)8(ppm):1.50(s，9H)，3.57(dd，J=8.8，4.8Hz，1H)，3.68-3.75(m，2H)，4.08-4.28(m，4H)，4.53(d,J-12.0Hz，1H)，4.58(d，J=12.0Hz，1H),7.25國7.36(m，5H)。((S)-l-芐氣基甲基-2-f2-氧代-2-(3,4，5-三氟苯基)乙氧基l乙基i氨基曱酸叔丁酯的合成在40'C下歷經(jīng)10分鐘向鎂(249mg)在乙醚(5mL)的混懸液中逐滴加入1-溴-3，4，5-三氟苯(446|iL),并將反應(yīng)溶液在40。C下攪拌1小時(shí)。在40°C下歷經(jīng)10分鐘將該溶液逐滴加入(S)-3-千氧基甲基-5-氧代嗎啉-4-曱酸叔丁酯(l.lg)的四氫呋喃(30mL)溶液中，并將反應(yīng)溶液在-40。C攪拌1小時(shí)。在-40匸將飽和氯化銨溶液分小部分加入該溶液，并將反應(yīng)溶液恢復(fù)至室溫。將乙酸乙酯加入反應(yīng)溶液并分離有機(jī)層。所得有機(jī)層用鹽水洗滌，隨后經(jīng)無水硫酸鎂干燥和減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色鐠(庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到952mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。力畫醒R(CDC13)d(ppm):1.43(s，9H)，3.54(dd，J=9.2，6.0Hz，1H)，3.61-3.71(m，3H)，3.96(m，1H)，4.51(s，2H)，4.61(s，2H)，5.02(m，1H)，7.21-7.35(m，5H)，7.50-7.62(m，2H)。(3S,5R、-5-(3,4,5-三氟苯基)嗎啉-3-基l甲醇的合成在室溫下將4N鹽酸在乙酸乙酯(30mL)中的溶液加入"S)-l-節(jié)氧基甲基-2-[2-氧代-2-(3，4，5-三氟苯基)乙氧基乙基}氨基甲酸叔丁酯(3.55g)的乙酸乙酯(30mL)溶液中。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌l小時(shí)并隨后減壓濃縮。將10%鈀-碳(含50%的水，167mg)加入所得殘余物在甲醇(50mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液于室溫下在氫氣中攪拌18小時(shí)。通過過濾除去反應(yīng)溶液中的鈀-碳，隨后將濾液減壓濃縮。將飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯加入所得殘余物并分離有機(jī)層。有機(jī)層用鹽水洗滌。所得有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色鐠(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯系統(tǒng))純化，得到1.52g標(biāo)題化合物。所迷化合物的性質(zhì)的值如下所示。iH-NMR(CDC13)S(ppm):3.13-3.22(m，2H)，3.34(dd，J=10.8，10.4Hz，1H)，3.53(dd，J=10.8，6.4Hz，1H)，3.67(dd，J=10.8，4.0Hz，1H)，3.77(dd，J=10.8，3.2Hz，1H)，3.85(dd，J=10.8，3.2Hz，1H)，3.96(dd，J=10.4，3.2Hz，1H)，7.02國7.25(m,2H)。193(6R,9aRV3-{l-〖3-曱氣基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基WZV亞曱基卜6-a4,5-三氟苯基)四氫U,4r惡嗪并f3,4-cm，41噶、嗪-4-酮的合成采用與實(shí)施例40相同的方法，從[(38，51^)-5-(3，4，5-三氟苯基)嗎啉-3-基甲醇(250mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(110mg)。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示.ESI-MS;m/z48M+十H。力國醒R(CDC13)S(ppm):2.28(s，3H)，3.46-3.55(m，1H)，3.64(dd，J=7.6，12.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，4.06-4.26(m，3H)，4.30(m，1H)，4.36(dd,J=2.4，10.4Hz,1H)，4.74(dd，J=4.4，7.2Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.91(brs，1H)，6.95隱6.99(m，2H)，7.19(d,J=8.8Hz，1H)，7.31-7.34(m，2H),7'70(d，J=0.8Hz，1H)。實(shí)施例109(6R,9aRV6-f3,4-二氟苯基)-341-3-甲氣基-4-"-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基卜(Z)-亞曱基〗四氬l,4「惡溱并3,4-cll,41^i喚-4-酮的合成采用與實(shí)施例108相同的方法，從(3S，5R)-5-(3，4-二氟苯基)嗎啉-3-基甲醇(338mg)反應(yīng)，得到185mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。ESI-MS;m/z468[M十+H。力-醒R(CDC13)S(ppm):2.29(s，3H)，3.53(dd，J=11.2，11.2Hz，1H)，3.68(dd，J=12.0，7.2Hz，1H)，1943.84(s，3H)，4.04-4.21(m，3H)，4.27-4.37(m,2H)，4.80(dd，J=7.2，4.4Hz,1H)，6.78(s，1H)，6.91(s，1H)，7.06-7.20(m,4H)，7.31誦7.34(m,2H)，7.70(s，1H)'實(shí)施例110(6R,9aR)-6-(4-氟苯基)-3-{1-13-甲氣基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l-(Z)-亞曱基l四氫〖l，41唾、溱并3,4-cll，4r惡溱-4-酮的合成采用與實(shí)施例108相同的方法，從[(3S，5R)-5-(4-氟苯基)嗎啉-3-基甲醇(311mg)反應(yīng)，得到242mg標(biāo)題化合物。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。ESI-MS;m/z450[M十+H。力-NMR(CDC13)8(ppm):2.29(s,3H),3.55(dd，J=11.6，11.6Hz，1H)，3.72(dd，J=12.0，7.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，4.02國4,21(m，3H)，4.30-4.36(m,2H)，4.85(dd,J=7.6，4.0Hz，1H)，6.79(s，1H),6.91(s，1H)，7,03-7.07(m,2H)，7.19(d，J=8.8Hz,1H)，7.30-7.34(m,4H),7.70(s，1H)。實(shí)施例111(61^,9310-6-"-氯苯基)-3-1-[3-甲氧基-4-"-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l-(ZV亞曱基l四氫『l,41噁嗪并[3,4-cl噍。秦-4-酮的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage196</formula>采用與實(shí)施例108相同的方法，從(3S，5R)-5-(4-氯苯基)嗎啉-3-基l甲醇(470mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(357mg)。所述化合物的性質(zhì)的值如下所示。ESI-MS;m/z466[M++H]。力-NMR(CDC13)S(ppm):2.29(s，3H)，2.52(t，J=11.2Hz，1H)，3.68(dd，J=12.4，8.0Hz，1H)，3.83(s，3H),4.04(dd,J=11.2，4.4Hz，1H)，4.09隱4.20(m，2H)，4.26-4.36(m，2H)，4.81(dd,J=7.6，4.4Hz,1H),6.78(s，1H),6.91(s，1H)，7.19(d，J=8.4Hz，1H)，7.23-734(m，6H),7.70(s,1H)。為了顯示本發(fā)明的通式(I)的化合物的用途，本發(fā)明者進(jìn)行了如下試驗(yàn)。試驗(yàn)實(shí)施例1對來自大鼠胎兒腦部的神經(jīng)元培養(yǎng)物中AB肽的定量a)大鼠的初級神經(jīng)元培養(yǎng)初級神經(jīng)元培養(yǎng)物是從18天的Wistar大鼠(CharlesRiverJapan,Yokohama,日本)的大腦皮層中制備的。具體而言，從被乙醚麻醉的懷孕大鼠中將胚胎無菌分離。將腦從胚胎中分離并浸沒在用冰預(yù)冷的L-15培養(yǎng)基(例如，來自InvitrogenCorp.Cat#11415-064，Carlsbad,CA，美國或SIGMAL1518)中。在立體顯孩史鏡下從分離的腦中收集大腦皮層。將收集的大腦皮層碎片于37'C下在包含0.25y。胰蛋白酶(InvitrogenCorp.Cat#15050-065，Carlsbad,CA，美國)和0.01%的DNase(SigmaD5025,St.Louis,MO，美國)的酶溶液中處理30分鐘以分散細(xì)胞。此時(shí)向該溶液中加入滅活的馬血清來終止該酶促反應(yīng)。將經(jīng)過酶處理的溶液在1,500rpm下離心5分鐘，除去上層清液。將5-10mL培養(yǎng)基加入所得的細(xì)胞團(tuán)中。將添加了2%的B27添加物(InvitrogenCorp.Cat#17504-044，Carlsbad，CA，美國)、25pM的2腸巰基乙醇(2-ME,WAKOCat#139-06861，Osaka,日本)、0.5mML-谷氨酰胺(InvitrogenCorp.Cat#25030-081，Carlsbad,CA，美國)和抗生素-抗真菌劑(InvitrogenCorp.Cat#15240-062，Carlsbad,CA，美國)的神經(jīng)^ftl培養(yǎng)基(Neiirobasalmedium)(InvitrogenCorp.Cat#21103-049，Carlsbad,CA，美國)用作培養(yǎng)基(Neurobasal/B27/2-ME)。但是，將未添加2-ME的上述神經(jīng)基礎(chǔ)培養(yǎng)基(Neurobasal/B27)用于本實(shí)驗(yàn)。通過輕柔的吸取將細(xì)胞團(tuán)加到有培養(yǎng)基的容器中，并再次進(jìn)行分散。將該細(xì)胞分散液經(jīng)40卞m的尼龍濾網(wǎng)(CellStrainer,Cat#35-2340，BectonDickinsonLabware，F(xiàn)ranklinLakes,NJ，美國)過濾以去除殘留的細(xì)胞團(tuán)，由此獲得了神經(jīng)元細(xì)胞懸浮液。將所述神經(jīng)元細(xì)胞懸浮液用培養(yǎng)基稀釋，隨后以5xlt)5個(gè)細(xì)胞/cm2的初始細(xì)胞密度、按100|11/孔的體積分配到96孔聚苯乙烯培養(yǎng)板中，所述的培養(yǎng)板預(yù)先涂覆了聚-L或D-賴氨酸(FalconCat#35-3075,BectonDickinsonLabware，F(xiàn)ranklinLakes,NJ，美國，采用如下所示的方法涂覆聚-L-賴氨酸，或使用BIOCOAT細(xì)胞環(huán)境聚-D-賴氨酸細(xì)胞制品96-孔板,Cat#35-6461，BectonDickinsonLabware,FranklinLakes,NJ，美國)。聚-L-賴氨酸的涂覆按如下方法來進(jìn)行。使用0.15M的硼酸鹽緩沖液(pH8.5)無菌制備100|ig/ml的聚-L-賴氨酸(SIGMAP2636,St.Louis，MO，美國)溶液。將溶液按100niy孔加入96-孔聚苯乙烯培養(yǎng)板中并在室溫下培養(yǎng)1個(gè)或多個(gè)小時(shí)，或者在4"C下過夜或更長時(shí)間。經(jīng)過涂覆的96-孔聚苯乙烯培養(yǎng)板用無菌水洗滌4次或更多次，隨后干燥或用例如無菌的PBS或培養(yǎng)基清洗，用于細(xì)胞鋪板。鋪板的細(xì)胞在培養(yǎng)板中于37'C、5。/。COr95。/。空氣中培養(yǎng)1天。然后，將上述培養(yǎng)基全部用新鮮的NeurobasalTM/B27/2-ME培養(yǎng)基替換，隨后將細(xì)胞再培養(yǎng)三天。(2)加入化合物按下述方法，在培養(yǎng)的第4天將藥物加入培養(yǎng)板。從各孔中除去全部培養(yǎng)基，將不包含2-ME而包含2%B-27的培養(yǎng)基(Neurobasal/B27)按180nl/孔的量加入其中。將待測化合物在二曱基亞砜(下文中縮寫為DMSO)中的溶液用Neurobasal/B27稀釋，以使起始濃度達(dá)到終濃度的10倍。將稀釋液按20ili1/孔的量加入，并與培養(yǎng)基充分混合。DMSO的終濃度為1%或更低。僅加入DMSO的孔為對照組。(3、取樣在加入化合物后將細(xì)胞培養(yǎng)三天，收集全部的培養(yǎng)液，將所得的培養(yǎng)液用作ELISA的樣品。用于A|3x-42的ELISA測定的樣品不進(jìn)行稀釋，而用于A(3x-40的ELISA測定的樣品使用由ELISA試劑盒提供的稀釋液稀釋5倍。(4)細(xì)胞存活的評價(jià)按照下述方法，通過MTT試驗(yàn)來評價(jià)細(xì)胞存活。在收集培養(yǎng)基后，將預(yù)先加溫過的培養(yǎng)基按100iul/孔的量加入各孔。隨后，按8nl/孔的量將8mg/ml的MTT(SIGMAM2128,St.Louis，MO，美國)在D國PBS(-)(Dulbecco磷酸鹽緩沖液，SIGMAD8537,St.Louis，MO，美國)中的溶液加入各孔。將96-孔聚苯乙烯培養(yǎng)板在培養(yǎng)箱中于37'C、5。/。COr95。/?？諝庵蟹跤?0分鐘。將MTT裂解緩沖液按100pl/孔的量加入其中，并使甲膾晶體充分溶解在培養(yǎng)箱中于37'C、5%<:02-95%空氣中的該緩沖液中。然后，測定各孔的550nm的吸光度。所迷MTT裂解緩沖液制備方法如下。將100g的SDS(十二烷^I^克酸鈉(月桂疏酸鈉)，WAKO191-07145,Osaka,日本)溶解在250mL的N，N，-二甲基甲酰胺(WAKO045-02916，Osaka,日本)與250mL蒸餾水的混合溶液中，先后向溶液中各加入350^1的濃鹽酸和濃醋酸，以使溶液最終pH為約4.7。根據(jù)測定，將沒有加入細(xì)胞的孔和僅包含緩沖液和MTT溶液的孔設(shè)為本底(bkg)。所測定的數(shù)值按照下面的公式分別從其中扣除本底值。由此，計(jì)算其相對于對照組(未用藥物處理的組，CTRL)的比例(。/。CTRL),以比較和評價(jià)細(xì)胞存活活性。%CTRL=(入550一樣品-A550—本底)/(A550一CTRL-本底)x100(A550j羊品樣品孔在550nm下的吸光度，A550—本底本底孔在550nm下的吸光度，A550_CTRL:對照組的孔在550nm下的吸光度)(5)AB的ELISA試驗(yàn)對于AP的ELISA試驗(yàn)，使用購自WakoPureChemicalIndustries,Ltd.的人/大鼠P淀粉樣蛋白(42)ELISA試劑盒Wako(存290-62601)和人/大鼠p淀粉樣蛋白(40)ELISA試劑盒或購自Immuno國BiologicalLaboratories,Co.,Ltd.(IBLCo.,Ltd.)的人淀粉樣蛋白P(l-42)試驗(yàn)試劑盒(弁27711)和人淀粉樣蛋白P(l-40)試驗(yàn)試劑盒(#27713)。根據(jù)生產(chǎn)商推薦的方法(在所附文本中描述的方法)進(jìn)行AP的ELISA試驗(yàn)。但是，使用大鼠的P淀粉樣蛋白肽1-42和大鼠的P淀粉樣蛋白肽l-40(Calbiochem,#171596[Ap42l,#171593[AP糾I)來生成AP的標(biāo)定曲線。(6)結(jié)果在表4-l、4-2和4-3中顯示了結(jié)果，以培養(yǎng)液中AP濃度對于對照組的百分比(％CTRL)來表示。[表4-1試驗(yàn)化合物減少A(342生成的活性IC50(nM)實(shí)施例177實(shí)施例2187實(shí)施例341實(shí)施例469實(shí)施例5125實(shí)施例6156實(shí)施例776實(shí)施例8113實(shí)施例960實(shí)施例1084<table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table>[表4-2<table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table>在表4-1、4-2和4-3中的結(jié)果證實(shí)了本發(fā)明化合物具有降低AP42生成的作用。試驗(yàn)實(shí)施例2對于大鼠的腦脊液、腦和血漿中淀粉樣蛋白B生成的作用將動(dòng)物在試驗(yàn)開始的前一天(第0天)搬到實(shí)驗(yàn)室。用油筆在動(dòng)物的尾巴上標(biāo)出臨時(shí)的個(gè)體編號。測定其體重，并進(jìn)行各處理的分配。隨后重新分配個(gè)體編號。從試驗(yàn)開始(第1天)時(shí)，歷經(jīng)三天、每天一次對大鼠強(qiáng)制口服給予載體或樣品(5mL/kg)。在最后一次口服給藥6小時(shí)后，向大鼠腹膜內(nèi)注射(50mg/kg)戊巴比妥(DainipponPharmaceuticalCo.，Ltd.,Osaka)。在麻醉狀態(tài)下，切開頸后部并將25G針頭插入小腦延髓池中，收集約lOOnL的腦脊液。將所收集的腦脊液置于含有l(wèi)pL100mmol/L的p-ABSF的管中并在水中保藏，以防止Ap分解。此后，打開腹腔，使用肝素化的注射器從腹主動(dòng)脈收集2.5mL的血液，并保藏在水中。最后，將大鼠斷頭，取出腦，用鹽水輕柔清洗，接著測定腦部各半球的濕重，分別將兩半球置于15mL管中，并用液氮冷凍。所取出的腦樣品一直冷藏保存到測定時(shí)。將腦脊液在4'C以7,000rpm離心5分鐘，隨后收集上清液來測定AP。將血液在4"C以3,000rpm離心5分鐘，隨后收集血漿來測定A卩。對于AP40和A|342測定，將腦脊液或血漿用Aj3測定試劑盒所提供的稀釋劑進(jìn)行稀釋。將70。/。甲酸以每100mg(濕重)用lmL的量加入腦組織(右腦)中，并將腦組織超聲處理。超聲后迅速將混合物用0.9mol/L的Tris緩沖液(pH12)稀釋20倍并中和。經(jīng)中和的液體直接用于AP的測定。按照測定試劑盒的說明進(jìn)行AP的測定。具體而言，將各10(HiL的稀釋腦脊液、稀釋血漿樣品或中和前的原始腦液加入含有固相化的AP40和A卩42抗體的微孔板中。將各100nL的不同濃度的AP標(biāo)準(zhǔn)溶液加入所述微孔板中，并將反應(yīng)在4'C過夜。將微孔板用測定試劑盒所提供的清洗液洗滌5次。接著向微孔板中加入HRP-標(biāo)記的二抗，并將反應(yīng)在4'C進(jìn)行1小時(shí)。反應(yīng)后，將^:孔板用同一清洗液洗滌5次，并用TMB溶液顯色，通202過加入終止液來終止該顯色反應(yīng)。接著通過SPECTRAMAX190(MolecularDevices,Sunnyvale,California,美國)領(lǐng)'J定450腿下的吸光度。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算每個(gè)樣品中的AP40和AP42濃度。本發(fā)明的效果本發(fā)明的通式(I)的化合物或其可藥用鹽具有降低AP42等生成的作用。因此，本發(fā)明特別是可以提供治療或預(yù)防由AP造成的神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默病或唐氏綜合征的藥物。工業(yè)適用性本發(fā)明的通式(I)的化合物具有降低A|340和AP42生成的作用，因此，其特別是用作治療或預(yù)防由AP造成的神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默病或唐氏綜合征的藥物。權(quán)利要求1.式(I)表示的化合物，或其可藥用的鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中(a)R1、R2、R3和114相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)；Xd戈表Cl-6亞烷基基團(tuán)，其中所述Cl-6亞烷基基團(tuán)可被1-3個(gè)羥基基團(tuán)或Cl-6烷基基團(tuán)所取代，其中所述Cl-6烷基基團(tuán)可被1-3個(gè)羥基基團(tuán)所取代，或由連接在Cl-6亞烷基基團(tuán)的同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)所述Cl-6烷基基團(tuán)與該碳原子共同形成C3-13環(huán)烷基基團(tuán)；Xa代表甲氧基基團(tuán)或氟原子；Xb代表氧原子或亞甲基基團(tuán)，條件是當(dāng)Xa是曱氧基基團(tuán)時(shí)，Xb僅為氧原子；且An代表芳基基團(tuán)、吡啶基基團(tuán)、芳氧基基團(tuán)或吡啶氧基基團(tuán)，其可以被選自取代基Al的l-3個(gè)取代基所取代；(b)Ar廣X廣代表與苯環(huán)稠合的C3-8環(huán)烷基基團(tuán)，其中C3-8環(huán)烷基基團(tuán)上的一個(gè)亞曱基基團(tuán)可以被氧原子所代替，所述C3-8環(huán)烷基基團(tuán)可被1-3個(gè)羥基基團(tuán)和/或Cl-6烷基基團(tuán)所取代，并且所述的苯環(huán)可被1-3個(gè)選自取代基Al的取代基所取代；且R1、R2、R3、R4、Xa和Xb如(a)中所定義；(c)W和112其中之一與RS和R"其中之一相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)；W和W中的另一個(gè)與W和議4中的另一個(gè)與它們分別連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述C3-8環(huán)烷基基團(tuán)可以被1-3個(gè)選自取代基Al的取代基所取代；且Xt、Xa、Xb和Aq如(a)或(b)中所定義；(d)Ar廣X廣和R"與Ar廣Xr所連接的氮原子以及R"斤連接的碳原子一起形成4-至8-元含氮雜環(huán)基團(tuán)，其可以被芳基或吡啶基所取代，其中該4-至8-元含氮雜環(huán)基團(tuán)上的一個(gè)亞曱基基團(tuán)可以被下述基團(tuán)所代替可被1或2個(gè)選自取代基Al的取代基所取代的亞甲基、可被1或2個(gè)選自取代基Al的取代基所取代的亞乙烯基、氧原子或可被選自取代基Al的取代基所取代的亞氨基，并且所述芳基或吡啶基可以被1-3個(gè)選自取代基Al的取代基所取代；Xb代表氧原子；且R1、R2、R3和Xa如(a)或(b)中所定義；(e)R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)；且R3、R4、XpXa、Xb和Ai^如(a)或(b)中所定義；或者(f)W和R"與它們所連接的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基基團(tuán)；且R1、R2、XpXa、Xb和An如(a)或(b)中所定義。(取代基Al:(l)鹵素原子，(2)羥基基團(tuán)，(3)氰基基團(tuán)，(4)C3-8環(huán)烷基基團(tuán)，(5)環(huán)烷氧基基團(tuán)，(6)Cl-6烷基基團(tuán)，其中該Cl-6烷基基團(tuán)可以被1-5個(gè)卣素原子或1-3個(gè)Cl-6烷氧基基團(tuán)所取代，(7)氨基基團(tuán)，其可以被一個(gè)或兩個(gè)Cl-6烷基基團(tuán)取代，其中所述Cl-6烷基基團(tuán)可以被1-5個(gè)卣素原子取代，(8)Cl-6烷氧基基團(tuán)，其中該Cl-6烷氧基基團(tuán)可以被1-5個(gè)鹵素原子取代，和(9)氨基甲?；鶊F(tuán)，其可以被一個(gè)或兩個(gè)Cl-6烷基基團(tuán)取代，其中所述Cl-6烷基基團(tuán)可以被1-3個(gè)卣素原子所取代)。2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物通過式(I-a)來表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1、R2、R3、R4、Xt和An如權(quán)利要求1中所定義。3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物通過式(II)來表示其中R1、R2、R3、R4、Xa和Xb3.如權(quán)利要求1中所定義；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>R5和116相同或不同地各自代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)，其中所述Cl-6烷基基團(tuán)可以被1-3個(gè)羥基基團(tuán)所取代；且Ar^表示苯基基團(tuán)或吡啶基基團(tuán)，其可以被1-3個(gè)選自如權(quán)利要求1中所定義的取代基Al的取代基所取代。4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物通過式(II-a)來表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1、R2、113和R4如權(quán)利要求1中所定義；且R5、R6和An—a如權(quán)利要求3中所定義。5.如權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物通過式(II-b)來表示其中R1、R2、W和W如權(quán)利要求1中所定義；且R5、W和Ar^如權(quán)利要求3中所定義。6.如權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物通過式(II-c)來表示MS其中R1、R2、W和R"如權(quán)利要求1中所定義；117代表氫原子或Cl-6烷基基團(tuán)；且Ar^如權(quán)利要求3中所定義。7.如權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物通過式(II-d)來表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R1、R2、R"和Ra如權(quán)利要求1中所定義；且R5、R6和An-a如權(quán)利要求3中所定義。8.如權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物通過式(II-e)來表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(ll-e)其中R1、R2、W和R"如權(quán)利要求1中所定義；An.a如權(quán)利要求3中所定義；且iT如權(quán)利要求6中所定義。9.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物通過式(I-b)來表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R1、R2、W和R"如權(quán)利要求1中所定義；R"和R"相同或不同地各自代表氫原子或選自如權(quán)利要求1中所定義的取代基A1的取代基；且Y代表亞曱基基團(tuán)或氧原子。10.如權(quán)利要求9所述的化合物或其可藥用鹽，其中R"和R"相同或不同地各自代表氫原子、鹵素原子或Cl-6烷氧基基團(tuán)。11.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中所迷化合物通過式(I-c)來表示MS其中W和議2如權(quán)利要求1中所定義；Aru代表苯基基團(tuán)或'比啶基基團(tuán)，其可以被1-3個(gè)相同或不同地選自取代基Al的取代基所取代；Zi代表可以被l或2個(gè)選自如權(quán)利要求1中所定義的取代基Al的取代基所取代的亞甲基或亞乙烯基、氧原子、或可以被選自取代基Al的取代基所取代的亞氨基；并且n和m相同或不同地各自代表0-2的整數(shù)。12.如權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽，其中Zi代表亞甲基基團(tuán)，其中所述亞曱基基團(tuán)可以被l或2個(gè)相同或不同地選自Cl-6烷基基團(tuán)和羥基基團(tuán)的取代基取代；且n和m各自代表l。13.如權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽，其中Zt代表氧原子，且n和m代表整數(shù)l;14.如權(quán)利要求1所迷的化合物或其可藥用鹽，其中Ar,代表芳基基團(tuán)或吡啶基基團(tuán)、或被1-3個(gè)卣素原子所取代的芳基基團(tuán)或吡啶基基團(tuán)。15.如權(quán)利要求i所述的化合物或其可藥用鹽，其中An代表苯基基團(tuán)或吡啶基基團(tuán)、或被l-3個(gè)卣素原子所取代的苯基基團(tuán)或吡啶基基團(tuán)。16.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物選自下列化合物1)(Z)-2-[l-3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞甲基]-4-(3，4，5-三氟節(jié)基)嗎啉-3-酮，2)(Z)-2-[l-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基]-4-(2，3，4-三氟千基)嗎啉-3-酮，3)(Z)-(S)-2-l-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基-6-甲基-4-(3，4，5-三氟爺基)嗎啉-3-酮，4)(Z)-(R)-2-l-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基]-6-甲基-4-(3,4，5-三氟千基)嗎啉-3-酮，5)(Z)-(S)-2-[l-3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基_6_曱基_4_(2，3，4_三氟千基)嗎啉-3_酮，6)(Z)-(R)-2-l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞甲基]-6-甲基-4-(2，3，4-三氟千基)嗎啉-3-酮，7)(Z)-4-[(S)誦l國(4畫氟苯基)乙基-2國[l-3畫曱氧基誦4畫(4畫甲基-lH-咪唑-l-基)苯基I亞曱基-6，6-二曱基嗎啉-3-酮，8)(Z)-(R)-4-(S)-l-(4-氟苯基)乙基卜2-[l-[3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞曱基-6-甲基嗎啉-3-酮，9)(Z)-(S)-4-[(S)-l-(4-氟苯基)乙基-2-l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)苯基亞曱基]-6-甲基嗎啉-3-酮，10)(Z)-2-[l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基-4-(S)-l-(3，4，5-三氟苯基)乙基]嗎啉-3-酮，11)(Z)-2-[l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基-4腳[(R)國l國(3，4，5-三氟苯基)乙基I嗎啉國3畫酮，12)(Z)-4-(S)-色滿-4國基-2-[1畫3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)苯基亞甲基卜6，6-二甲基嗎啉-3-酮，13)(Z)陽(S)畫4-[(S)國色滿-4隱基-2-[1-[3-甲氧基誦4-(4國甲基畫1H誦咪唑-l-基)苯基亞曱基l-6-甲基嗎啉-3-酮，14)(Z)-(R)-4-[(S)-色滿-4-基卜2陽[1畫[3-甲氧基-4-(4-曱基國IH-咪唑-1-基)苯基亞甲基-6-曱基嗎啉-3-酮，15)(Z)國(6S，9aR)-6-(4醫(yī)氟苯基)-3-{1-[3畫甲氧基-4-(4-曱基畫IH-咪唑-l-基)亞芐基l六氫吡啶并[2，l-cll，4]噴、嗪-4-酮，16)(Z)畫(6R，9aS)-6畫(4-氟苯基)國3-(l畫[3畫曱氧基畫4-(4-曱基國1H國咪唑-1-基)亞芐基六氫吡啶并[2，1-(:1，4唾、嗪-4-酮，17)(Z)-(S)-4-[(S)-l-(6-氯吡啶-3-基)乙基-2-[1-[3-甲氧基國4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基]-6-甲基嗎啉-3-酮，18)(Z)-(S)-4-l(R)-l-(6-氯吡啶-3-基)乙基]-2-1國[3-曱氧基—4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基卜6-曱基嗎啉-3-酮，19)(Z)畫(S)-4-(S)-l-(5-氯吡啶-2-基)乙基-2畫[l-[3國甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基-6-甲基嗎啉-3-酮，20)(Z)畫(S)-4國[(R)-l-(5-氯吡啶-2-基)乙基-2國1-3-曱氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯基亞曱基-6-甲基嗎啉-3-酮，21)(Z)-(S)-4-[(S)-l-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基-2-[l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞曱基卜6-甲基嗎啉-3-酮，22)(Z)國(S)畫4-(R)-l國(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基-2-[l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)苯基]亞甲基卜6-曱基嗎啉-3-酮，23)(Z)-(S)-4-[(S)-l-(2，3-二氟吡啶-4-基)乙基卜2-l-[3-曱氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)苯基]亞甲基-6-甲基嗎啉-3-酮，24)(Z)-(S)-4畫(R)-l-(2，3-二氟吡啶-4-基)乙基卜2畫[l-[3國甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯基亞甲基-6-甲基嗎啉-3-酮，25)(Z)畫(S)-4-(lR，2R)畫2-羥基曙1畫(3，4，5-三氟苯基)丙基卜2-[l-3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基卜6-曱基嗎啉-3-酮，26)(Z)誦4國(lR，2R)-2畫羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基卜2-[1畫[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基-6，6-二曱基嗎啉-3-酮，27)(Z)-4-(R)-l-(4-氟苯基)-2-羥基乙基l-2-l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基-6，&二甲基嗎啉-3-酮，28)(Z)-(6R)畫4-(lR，2R)-2-羥基曙1-(3，4，5-三氟苯基)丙基-2-[l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基-6-甲基嗎淋_3-酮，29)(Z)-4-[(lR，2R)國2醫(yī)羥基-l畫(3，4，5-三氟苯基)丙基卜2陽[1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)苯基亞甲基嗎啉-3-酮，30)(Z)畫4-[(lR，2R)-l-(3，4-二氟苯基)-2-羥基丙基]-2-l-[3陽曱氧基-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基嗎啉-3-酮，31)(Z)-(S)-4-(lR，2R)-l誦(4國氟苯基)-2-羥基丙基卜2-[l畫[3曙曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基卜6_甲基嗎啉-3-酮，32)(Z)-4-(lR，2R)-l-(4-氟苯基)-2-羥基丙基-2-[l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基I亞甲基-6，6-二曱基嗎啉-3-酮，33)(2)畫(8)畫4國(1議，21^)畫1-(3，4-二氟苯基)-2-羥基丙基卜2-1-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基卜6-甲基嗎啉-3-酮，34)(Z)-4-[(lR，2R)國l國(3，4-二氟苯基)-2-羥基丙基j-2-l國[3-甲氧基-4-(曱基咪唑-1-基)苯基]亞甲基卜6，6-二曱基嗎啉-3-酮，35)(Z)-(S)-4畫[(S)-2國羥基-1-曱基-1-(3，4，5-三氟苯基)乙基-2-l-3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基-6-曱基嗎啉_3-酮，36)(Z)-(6S)-2-l-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基-6-曱基-4-[(S)-l-(3，4，5-三氟苯基)乙基l嗎啉-3-酮，37)(Z)-(6S)-4-[l-(4-氟苯基)-l-甲基乙基l-2-[l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)苯基亞甲基-6-甲基嗎啉-3-酮，38)(Z)-(6S)-4-l-(4-氟苯基)環(huán)丙基-2-l-3畫甲氧基隱4-(4畫甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基卜6-曱基嗎啉-3-酮，39)(Z)-(6S，9aR)-3-{l-[3-曱氧基-4誦(4畫曱基-lH-咪唑-l-基)亞芐基l-6-(3，4,5-三氟笨基)六氫吡啶并2，l-cl，41噴、，秦-4-酮，40)(Z)-(6S，9aR)-6誦(3，4-二氟苯基)-3-{1-3-曱氧基-4-(4國曱基-lH-咪唑-l-基)亞節(jié)基六氫吡啶并[2，l-c[l，4^i。秦-4-酮，41)(乙)-(68，9&11)畫6-(2，6隱二氟吡啶曙3-基)-3畫{1國[3-甲氧基-4國(4-曱基-lH-咪唑-l-基)亞芐基六氫吡啶并卩，l-cll，引噍溱-仁酮，42)(Z)-(S)-4-[(S)-l-(5-氟吡啶-2國基)乙基卜2-[1-[3-曱氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)苯基1亞曱基-6-曱基嗎啉-3-酮，43)(Z)畫(S)國4國(S)畫l畫(2-氯吡啶-4-基)乙基畫2畫[1-3-曱氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基卜6-曱基嗎啉-3-酮，44)(Z)-(S)-4-(S)-l-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)乙基l-2-[l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞曱基]-6-曱基嗎啉-3-酮，45)(Z)-(S)-4-(S)-l-(2，6-二氟吡啶-4-基)乙基l-2-[l-3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯基亞曱基-6-甲基嗎啉-3-酮，46)(Z)-4-(S)-l-(2-氯吡啶-4-基)乙基卜2-ll-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基]亞甲基-6,6-二甲基嗎啉-3-酮，47)(Z)-4國[(S)-l誦(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基卜2-1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基-6，6-二甲基嗎啉-3-酮，48)(Z)-4-(S)-l-(6-氟吡啶-3-基)乙基卜2-[l-3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基]-6，6-二甲基嗎啉-3-酮，49)(Z)-4-[(S)-l-(6-氯吡啶-3-基)乙基]-2-[l-[3-曱氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基I亞曱基-6，6-二曱基嗎啉-3-酮，50)(Z)國4畫(S)-l-(2，3-二氟吡啶-4-基)乙基-2-[l-[3-甲氧基-4-(4-甲基-111-咪唑-1-基)苯基1亞曱基]-6，6-二甲基嗎啉-3-酮，51)(Z)-4-[(S)-l-(5-氯吡啶-2-基)乙基-2-[l-3-曱氧基-4-(4國曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基-6，6-二曱基嗎啉-3-酮，52)(Z)-(R)-4誦[(S)-l-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基]-2-l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-111-咪唑-1-基)苯基1亞甲基-6-甲基嗎啉-3-酮，53)(Z)-(S)-4-(4-氟芐基)-2-[l-[3-氟-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基-6-甲基嗎啉-3-酮，54)(Z)-2-[l-3-氟-4(4-曱基-1H-咪唑-1-基)苯基亞曱基-4-[(S)-l-(4-三氟苯基)乙基-6，6-二甲基嗎啉-3-酮，55)(Z)-4-[(S)-色滿-4-基卜2-[l-[3-氟-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞曱基-6，6-二甲基嗎啉-3-酮，56)(Z)-(S)-4-[(S)-色滿國4-基卜2-[1-[3-氟-4-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)苯基1亞曱基-6-曱基嗎啉-3-酮，57)(Z)國(S)醫(yī)2-[l-[3曙氟-4-(4畫甲基國IH-咪唑-l-基)苯基I亞曱基-4-[(lR，2R)-2-羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基卜6-甲基嗎啉-3-酮，58)(Z)-(S)曙4-[(lR，2R)畫l-(3，4-二氟苯基)-2-羥基丙基卜2-[l國[3畫氟-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基-6-甲基嗎啉-3-酮，59)(Z)-(S)-2-[l-[3-氟-4畫(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基-4-(lR，2R)-l-(4-氟苯基)-2-羥基丙基卜6-甲基嗎啉-3-酮，60)(Z)-2-l-3-氟-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞曱基卜4國[(lR,2R)-2-羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6，6-二甲基嗎啉-3-酮，61)(Z)-4-[(lR，2R)-l-(3，4-二氟苯基)-2-羥基丙基-2-[l-[3-氟-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基l亞甲基-6，6-二曱基嗎啉-3-酮，62)1-[1-(2,4-二氟苯基)乙基I-3-(l-[3-氟-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基卜(E)-亞曱基}哌啶-2-酮，63)(E)-(S)-3-U國[3畫氟-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞甲基卜l-(lR，2R)-2-羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基-5-甲基哌啶-2-酮，64)(E)-3-{l-t3-氟-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)苯基亞甲基卜l-[(lR，2R)-2-羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基哌啶-2-酮，65)(E)-3-{l-[3-氟-4-(4曙甲基畫IH-咪唑-1-基)苯基亞曱基卜l-(2R，3R)-3-羥基-l，l-二甲基茚滿-2-基哌啶-2-酮，66)(E)-3-{l-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞曱基卜l-[(S)國2-羥基-l-曱基-l-(3，4,5-三氟苯基)乙基哌啶-2國酮，67)(E)-3-{l-[3-氟國4畫(4-甲基誦IH-咪唑-1-基)苯基亞曱基}-1-[1-(4-氟苯基)-1-曱基乙基哌啶-2-酮，68)(E)-(R)-3-《l-[3-氟-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基卜l-[(lR，2R)-2-羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基卜5-甲基哌啶-2-酮，69)(E)國(S)-l畫(lR，2R)-l-(3,4-二氟苯基)陽2-羥基丙基卜3曙(l-[3-氟-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基亞曱基}-5-甲基哌啶-2-酮，70)(Z)-(6S，8aR)-3-{l-[3-甲氧基-4-(4誦曱基-lH-咪唑-l-基)亞節(jié)基l-6-(3，4，5-三氟苯基)四氫吡咯并[2，l-c[l，4廣惡喚-4-酮，71)(6S，9aR)-6-(4-氯苯基)-3-(l-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基卜(Z)-亞曱基》六氫吡啶并2，l-cl，4，港噪-4-酮，72)(6R，9aR)-3-{l-3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)苯基HZ)-亞曱基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-四氫[l，4噁嗪并3，4-c[l，41喁"秦-4-酮，73)(6議，931^)-6-(3,4-二氟苯基)-3-{1-3-曱氧基-4陽(4-甲基-111-咪峻-l曙基)苯基陽(Z)國亞甲基卜四氬[l，4p惡,并3，4-<^[1，41，:港溱-4-酮，74)(6R，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-U-[3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯基卜(Z)-亞甲基r四氫[l，4I巧悉溱并[3，4-cl[l，41巧惡"秦-4-酮，和75)(6R，9aR)-6-(4-氯苯基)-3-(l-3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-1-基)苯基]-0-亞甲基}-四氫1，41嗯嗪并[3，4-(:]噁嗪-4-酮。17.包含權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽作為活性成分的藥物。18.用于預(yù)防或治療由淀粉樣蛋白p造成的疾病的如權(quán)利要求17所述的藥物。19.如權(quán)利要求18所述的藥物，其中由淀粉樣蛋白(3造成的疾病為阿爾茨海默病、老年性癡呆、唐氏綜合征或淀粉樣變。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽其中R¹、R²、R³和R⁴相同或不同地各自代表氫原子或C1-6烷基基團(tuán)；X₁代表任選地被取代的C1-6亞烷基基團(tuán)；X_a代表甲氧基或氟原子；X_b代表氧原子或亞甲基基團(tuán)，條件是當(dāng)X_a是甲氧基時(shí)，X_b僅為氧原子；且Ar₁為芳基、吡啶基、芳氧基或吡啶氧基，其任選地被例如鹵素原子的取代基所取代；還涉及所述化合物或鹽作為藥物的用途。文檔編號A61K31/5383GK101312965SQ20068004402公開日2008年11月26日申請日期2006年10月27日優(yōu)先權(quán)日2005年11月24日發(fā)明者伊藤康一,佐佐木健雄,佐藤信明,北澤則孝,土井江梨子,宮川武彥,川野弘毅,木村禎治,萩原博昭,金子敏彥,高石守申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司