專利名稱：有機(jī)化合物的組合的制作方法
有機(jī)化合物的組合本發(fā)明涉及藥物組合，該藥物組合包含嘧M氨基苯曱酰胺化合物和 組蛋白脫乙酰酶抑制劑，以及該組合的用途，例如在增殖性疾病例如胂瘤、 骨髓瘤、白血病、銀屑病、再狹窄、硬化性皮炎和纖維變性中的用途。除了對(duì)于增殖性疾病的:患者具有多種治療選擇，仍然需要有效和安全 的抗增殖劑和它們?cè)诮M合治療中的優(yōu)選用途。 組蛋白的可逆乙?；痷因表達(dá)的主要調(diào)節(jié)，其通過(guò)改變轉(zhuǎn)錄因子與DNA的可接近性而起作用。在正常的細(xì)胞中，組蛋白脫乙酰酶(HDAC)和 組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶一起控制組蛋白的乙?；揭员３制胶狻DAC的抑 制引起高度乙?；慕M蛋白的聚集，從而引起多種細(xì)胞響應(yīng)。已經(jīng)研究了 HDAC抑制劑對(duì)癌細(xì)胞的治療作用。最# HDAC抑制劑研究領(lǐng)域的發(fā) 展已經(jīng)提供了適合治療腫瘤的高度有效并且穩(wěn)定的活性化合物。 發(fā)明概述現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包含至少一種嘧^氨基苯曱酰胺化合物和HDAC抑 制劑(例如以下定義的)的組合對(duì)增殖性疾病例如肺瘤、骨髓瘤、白血病、 4艮屑病、再狹窄、硬化性皮炎和纖維變性具有有益作用。發(fā)明詳述嘧M氨基笨甲酰胺化合物本發(fā)明涉及式(I)的嘧^^氨基苯甲酰胺化合物以及該化合物的N-氧 化物或可藥用鹽在制備用于治療激S^賴性疾病的藥物組合物中的用途其中R表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、酰ltj^低級(jí)烷基、羧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基g-低級(jí)烷基或苯基-低級(jí)烷基；R2表示氫、任選被一個(gè)或多個(gè)相同的或不同的基團(tuán)R3取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、苯并環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或包含0、 1、 2或3個(gè)環(huán)氮原子 和0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的單-或二環(huán)雜芳基，在各種情況中所 述的基團(tuán)是未取代的或是單-或多取代的；并且Rs表示羥基、低級(jí)烷lL&、 酰氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲?；-單-或N，N-二取代的氨 基甲?；?、氨基、單-或二取代的M、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或包含0、 1、 2或3個(gè)環(huán)氮原子和0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)減源子的單-或二環(huán)雜芳基， 在各種情況中所述的基團(tuán)是未取代的或是單-或多取代的，或者!^和R2—^^示具有4、 5或6個(gè)碳原子任選被低級(jí)烷基、環(huán)烷基、 雜環(huán)基、苯基、羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、單-或二取代的氨基、氧代、吡 咬基、吡溱基或嘧W單-或二取代的亞烷基；具有4或5個(gè)碳原子的苯亞 烷基；具有1個(gè)氧原子和3或4個(gè)碳原子的氧雜亞烷基；或具有l(wèi)個(gè)氮原 子和3或4個(gè)碳原子的氮雜亞烷基，其中氮是未取代的或被低級(jí)烷基、苯 基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷基、羧基-低級(jí)烷基、氨基甲酰基-低級(jí)烷基、N-單-或N，N-二取代的氨基甲酰基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)烷 氧基羰基、氣基、苯基、取代的苯基、吡M、嘧梵基或吡溱基取代；R4表示氫、低級(jí)烷基或卣素。上下文所用的通用術(shù)語(yǔ)優(yōu)選具有在本/>開(kāi)上下文范圍內(nèi)的以下含義， 除非另外i兌明前綴"低級(jí)"指的是具有至多并且包括最大值7個(gè)、尤其是至多并且 包括最大值4個(gè)碳原子的基團(tuán)，所述的基團(tuán)是直鏈的或是具有單個(gè)或多個(gè) 分支的支鏈的。當(dāng)復(fù)數(shù)形式用于化合物、鹽等時(shí)，其也表示單數(shù)化合物、鹽等。 任何不對(duì)稱碳原子可以以(R)-、 (S)-或(R，S)-構(gòu)型存在，優(yōu)選以(R)-或(S)-構(gòu)型存在。因此，化合物可以作為異構(gòu)體的混合物或作為純的異構(gòu)體存在，優(yōu)選作為對(duì)映異構(gòu)體-純的非對(duì)映異構(gòu)體存在。本發(fā)明還涉及式(I)化合物的可能的互變異構(gòu)體。低級(jí)烷基優(yōu)選具有從并且包括1至并且包括7、優(yōu)選從并且包括1至并且包括4個(gè)碳原子的烷基，并且其是直鏈的或支鏈的；優(yōu)選的低級(jí)烷基 是丁基例如正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基，丙基例如正丙基或異丙基， 乙基或甲基。優(yōu)選的低級(jí)烷基是甲基、丙基或叔丁基。 低級(jí)酰基優(yōu)選甲?；虻图?jí)烷基羰基，特別是乙?；?。 芳基是通過(guò)位于基團(tuán)芳環(huán)碳原子上的鍵與分子連接的芳族基團(tuán)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，芳基是具有6至14個(gè)碳原子的芳族基團(tuán)，尤其是苯基、 萘基、四氫萘基、芴基或菲基，并且其是未冬代的或被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選 至多3個(gè)、尤其是1個(gè)或2個(gè)取代基取代，所述的取代基尤其選自M、 單-或二取代的M、鹵素、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低 級(jí)炔基、苯基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧 基、烷?；?、苯曱?；曱?；?、N-單或N,N-二取代的M甲?；?、 脒基、胍基、脲基、巰基、> ^i《suIfo)、低級(jí)烷硫基、苯硫基、苯基-低級(jí) 烷硫基、低級(jí)烷基^^t基、低級(jí)烷基亞磺?；⒈交鶃喕酋；?、苯基-低級(jí) 烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基苯基亞磺酰基、低級(jí)烷基磺酰基、苯基磺酰基、 苯基-低級(jí)烷基磺酰基、低級(jí)烷基苯基磺?；?、鹵素-低級(jí)烷基巰基、鹵素-低級(jí)烷基磺酰基例如尤其是三氟甲磺?；?、二羥基硼(-B(OH)2)、雜環(huán)基、 單-或二環(huán)雜芳基和在環(huán)的相鄰的C-原子上連接的低級(jí)亞烷基二氧基例如 亞甲基二氧基。芳基更優(yōu)選苯基、萘基或四氫萘基，在各種情況中其是未 取代的或獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，尤其是氟、 氯或溴；羥基；被低級(jí)烷基例如甲基，被鹵素-低級(jí)烷基例如三氟甲基或被 苯基醚化的羥基；與兩個(gè)相鄰的C-原子連接的低級(jí)亞烷基二氧基，例如亞 曱基二氧基，低級(jí)烷基，例如甲基或丙基；鹵素-低級(jí)烷基，例如三氟甲基; 羥基-低級(jí)烷基，例如羥基曱基或2-羥基-2-丙基；低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基， 例如甲氧基曱基或2-曱氧基乙基；低級(jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷基，例如甲氧基 羰基甲基；低級(jí)炔基，例如l-丙炔基；酯化的羧基，尤其是低級(jí)烷lL&羰 基，例如甲H&a^、正丙氧基g或異丙氧基a^; N-單-取代的M甲 ?；?，特別是被低級(jí)烷基例如甲基、正丙基或異丙基單取代的氨基甲?；?氨基；低級(jí)烷基氨基，例如曱基氨基；二-低級(jí)烷基氨基，例如二曱基JL^ 或二乙基氨基；低級(jí)亞烷基-t^，例如吡咯烷子基或哌啶子基；低級(jí)氧雜 亞烷基-氨基，例如嗎啉代、低級(jí)氮雜亞烷基-氨基，例如哌嗪子基、?；?氨基，例如乙?；被虮郊柞；被?；低級(jí)烷基磺?；?，例如甲基磺酰 基；氨磺酰基；或苯基磺酰基。環(huán)烷基優(yōu)選是環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，并且可以是未取代 的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是一個(gè)或兩個(gè)選自以上在芳基的取代基中定義的 取代基取代，最優(yōu)選被以下基團(tuán)取代低級(jí)烷基例如曱基，低級(jí)烷氧基例 如甲氧基或乙氧基，或羥基，并且進(jìn)一步被氧代取代或與苯環(huán)稠合例如苯 并環(huán)戊基或苯并環(huán)己基。取代的烷基是如以上定義的烷基，尤其是低級(jí)烷基，優(yōu)選曱基；其中 可以存在一個(gè)或多個(gè)、尤其是至多三個(gè)取代基，所述的取代基主要選自卣 素特別是氟、氨基、N-低級(jí)烷基氨基、N，N-二-低級(jí)烷基氨基、N-低級(jí)烷?；被⒘u基、氰基、羧基、低級(jí)烷ll^羰基和苯基-低級(jí)烷氧基羰基。尤 其優(yōu)選三氟甲基。單-或二取代的氨基尤其是被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代的氨基低級(jí)烷基，例如曱基；羥基-低級(jí)烷基，例如2-羥基乙基；低 級(jí)烷氧基低級(jí)烷基，例如甲氧基乙基；苯基-低級(jí)烷基，例如芐基或2-苯基 乙基；低級(jí)烷亂基，例如乙酰基；苯曱?；?；取代的苯甲酰基，其中苯基 尤其被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)選自硝基、氨基、卣素、N-低級(jí)烷基氨基、N，N-二-低級(jí)烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí) 烷?；桶被柞；娜〈〈?；以及苯基-低級(jí)烷^L&羰基，其中苯基 是未取代的或尤其被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)選自硝基、氨基、卣素、 N-低級(jí)烷基M、 N，N-二-低級(jí)烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級(jí)烷氧基 羰基、低級(jí)烷酰基和氨基甲?；娜〈〈?；并且優(yōu)選N-低級(jí)烷基^ 例如N-甲基氨基、羥基-低級(jí)烷基氨基例如2-羥基乙基氨基或2-羥基丙基、 低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基例如甲氧基乙基、苯基-低級(jí)烷基Jl^例如芐基^J^、 N，N-二-低級(jí)烷基M、 N-苯基-低級(jí)烷基-N-低級(jí)烷基^、 N，N-二-低級(jí)烷 基苯基氨基、低級(jí)烷酰基氨基例如乙?；被?，或選自苯甲酰基氨基和苯基-低級(jí)烷IUJl&氨基的取代基，其中在各種情況中苯基是未取代的或尤其4皮硝基或^Jo或被鹵素，M、 N-低級(jí)烷基M、 N，N-二-低級(jí)烷基氨 基、羥基、氰基、羧基、低級(jí)烷lL&羰基、低級(jí)烷?；?、氨基甲?；虬?基羰基"ll^取代。二取代的M也是低級(jí)亞烷基-氨基，例如吡咯烷子基、 2-氧代吡咯烷子基或哌啶子基；低級(jí)氧雜亞烷基-氨基，例如嗎啉代，或低 級(jí)氮雜亞烷基-氨基，例如哌溱子基或N-取代的哌嚷子基，例如N-甲基哌 溱子基或N-曱氧基a^哌喚子基。囟素尤其是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。醚化的羥基尤其是Cs-C20烷基氧基例如正癸基氧基，低級(jí)烷氧基(優(yōu)選) 例如甲氧基、乙氧基、異丙ltJ^或叔丁氧基，苯基-低級(jí)烷氧基例如芐基氧 基、苯基氧基，卣素-低級(jí)烷氧基例如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或 1，1，2，2-四氟乙氧基，或被包含一個(gè)或兩個(gè)氮原子的單-或二環(huán)雜芳基取代的 低級(jí)烷氧基，優(yōu)選被以下基團(tuán)取代的低級(jí)烷氧基咪唑基例如lH-咪唑-l-基，吡咯基，苯并咪唑基例如1-苯并咪唑基，吡梵基尤其是2-、 3-或4-吡 梵基，嘧t基尤其是2-嘧梵基，吡溱基，異奮啉基尤其是3-異會(huì)啉基，喹 啉基，吲味基或噻哇基。酯化的羥基尤其是低級(jí)烷?；趸⒈郊柞；趸?、低級(jí)烷氧基m^ 氧基例如叔丁氧基羰基氧基或苯基-低級(jí)烷氧基羰基氧基例如節(jié)基氧基羰酯化的羧基尤其是低級(jí)烷IUJl基例如叔丁氧基羰基、異丙氧基羰基、甲氧基氟基或乙lL^羰基，苯基-低級(jí)烷氧基H基或苯基氧基羰基。 烷?；饕峭榛驶?，尤其是低級(jí)烷?；?，例如乙酰基。 N-單-或N，N-二取代的氨基甲酰基尤其被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列 的取代基取代低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)烷基和羥基-低級(jí)烷基，或低級(jí)亞烷 基、氧雜-低級(jí)亞烷基或任選在末端氮原子被取代的氮雜-低級(jí)亞烷基。包含0、 1、 2或3個(gè)環(huán)氮原子和0或1個(gè)氧原子和0或1個(gè)硫原子的 單-或二環(huán)雜芳基，在各種情況中該基團(tuán)是未取代的或單-或多取代的，指 的是將雜芳基與式(I)分子的其余部分連接的環(huán)是不飽和的雜環(huán)基并且優(yōu)選 環(huán)，其中在連接環(huán)中，但是也任選在任何稠合環(huán)中，至少一個(gè)碳原子被選自氮、氧和>^的雜原子代替；其中連接環(huán)優(yōu)選具有5至12、更優(yōu)選5或6個(gè)環(huán)原子；并且其可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)、尤其是一個(gè)或兩個(gè)選 自以上在芳基的取代基中定義的基團(tuán)的取代基取代，最優(yōu)選被低級(jí)烷基例 如甲基，低級(jí)烷氧基例如曱氧基或乙氧基，或羥基取代。優(yōu)選單-或二環(huán)雜芳基選自2H-p比咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪喳基、吡唑基、吲唑基、 噤呤基、吡>^基、吡喚基、嘧"^基、峻溱基、4H-查噪基、異會(huì)啉基、會(huì) 啉基、2,3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、會(huì)啉基 (quiimolinyl)、蝶錄、中氮茚基、3H-吲咮基、吲味基、異吲味基、嗜、唑 基、異哺、唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、苯并[d] 吡唑基、噻吩基和呋喃基。更優(yōu)選的單-或二環(huán)雜芳基選自吡咯基、咪唑基 例如lH-咪唑-l-基、苯并咪唑基例如1-苯并咪唑基、吲唑基尤其是5-吲唑 基、吡》^基尤其是2-、 3-或4-吡咬基、嘧梵基尤其是2-嘧t基、吡溱基、 異會(huì)啉基尤其是3-異會(huì)啉基、會(huì)啉基尤其是4-或8-會(huì)啉基、吲咪基尤其是 3-吲味基、噻哇基、苯并[dl吡唑基、噻吩基和呋喃基。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu) 選的實(shí)施方案中，吡^&在氮原子的鄰位被羥基取代并且因此至少部分以 相應(yīng)的互變異構(gòu)體形式存在，其為吡咬-(lH)2-酮。在另外優(yōu)選的實(shí)施方案 中，嘧^在2和4位被羥基取代并且因此以多種互變異構(gòu)體形式存在， 例如作為嘧吱-(lH，3H)2，4-二酮。雜環(huán)基尤其是具有一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和石克的雜原子的五、六或七 元雜環(huán)系，其可以是不飽和的或完全或部分飽和的，并且是未取代的或尤 其被以下基團(tuán)取代低級(jí)烷基例如甲基，苯基-低級(jí)烷基例如節(jié)基，氧代或 雜芳基例如2-哌溱基；雜環(huán)基尤其是2-或3-吡咯烷基、2-氧代-5-吡咯烷基、 哌啶基、N-節(jié)基-4-哌咬基、N-低級(jí)烷基-4-哌咬基、N-低級(jí)烷基-艱溱基、 嗎啉基例如2-或3-嗎啉基、2-氧代-lH-氮雜萆-3-基、2-四氫呋喃基或2-甲 基-l，3-二氧戊環(huán)-2-基。鹽尤其是式(I)化合物的可藥用鹽。此類鹽例如作為酸加成鹽，優(yōu)選是與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸從具有堿性氮原子 的式(I)化合物形成的，尤其是可藥用鹽。適合的無(wú)機(jī)^A例如g酸例如鹽 酸、硫酸或磷酸。適合的有機(jī)酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或M磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、羥基乙酸、乳酸、富馬酸、琥珀 酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、M 酸例如谷氨酸或天冬氨酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、曱基馬來(lái)酸、環(huán)己烷羧酸、金剛烷羧酸、苯甲酸、水楊酸、4-tJ^Ic楊酸、苯二甲酸、苯基乙酸、 扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-l，2-二磺酸、苯 磺酸、2-M酸、1，5-萘-二磺酸、2-、 3-或4-甲基M酸、甲^i^危酸、乙基 硫酸、十二烷基硫酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-M磺酸或其它有機(jī)質(zhì)子酸，例如抗壞血酸。在負(fù)電荷基團(tuán)例如g或磺基的存在下，鹽也可以與堿形成，例如金 屬鹽或銨鹽，例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽， 或與氨或適合的有機(jī)胺(例如叔單胺，例如三乙胺或三(2-羥基乙基)胺)或雜 環(huán)堿(例如N-乙基-哌啶或N，N，-二甲基哌,)形成的銨鹽。當(dāng)堿性基團(tuán)和酸性基團(tuán)存在于同 一分子中時(shí)，式(I)化合物也可以形成 內(nèi)鹽。對(duì)于分離和純化目的，也可以應(yīng)用不可藥用鹽，例如苦味酸鹽或高氯 酸鹽。對(duì)于治療用途，僅可以應(yīng)用可藥用鹽或游離化合物(其可以以藥物制 劑的形式應(yīng)用)，并且因此這些是優(yōu)選的。由于游離形式的新化合物和它們的鹽(包括那些例如在新化合物的純 化或鑒別中可以用作中間體的鹽)形式的新化合物的緊密關(guān)系，上下文中任 何涉及游離化合物的適當(dāng)并且有利地將被理解為也涉及相應(yīng)的鹽。在式(I)范圍內(nèi)的化合物和制備它們的方法公開(kāi)于在2004年1月15日 公布的WO 04/005281中，將其并入本申請(qǐng)作為參考。優(yōu)選的化合物是4-甲基-3-[[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基l氨基-N-[5-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)-3-(三氟 甲基)苯基苯甲酰胺，其具有結(jié)構(gòu)(II),下文"化合物(II)":<formula>formula see original document page 12</formula>(II)HADC抑制劑化合物特別感興趣用于本發(fā)明組合的HDAC化合物是式(III)描述的異羥肟酸 (hydroxamate)化合物或其可藥用鹽
<formula>formula see original document page 12</formula>
其中R,是H;囟素；或直連C廣C6烷基，尤其是甲基、乙基或正丙基，其 中甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)在以下烷基取代 基中描述的取代基取代；R2選自H; d-do烷基，優(yōu)選d-C6烷基，例如甲基、乙基或 -CH2CH2-OH; C4-C9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基烷基；環(huán) 烷基烷基，例如環(huán)丙基曱基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如節(jié)基；雜芳 基烷基，例如吡咬基曱基；-(CH2)nC(0)R6; -(CH2)nOC(0)R6;氨基酰基； HON-C(O)-CH-C(RO-芳基-烷基-;~-(CH2)nR7;R3和R4是相同的或不同的并且獨(dú)立地是H; C廣C6烷基；?；换蝓?基氛基；或者R3和R4與它們所連接的碳一^4示C-0、 C:S或C-NRs;或者 R2與它所連接的氮以及R3與它所連接的碳一起可以形成C4-C9雜環(huán)烷基；雜芳基；聚雜芳基；非芳族聚雜環(huán)；或混合的芳基和非芳基聚雜環(huán)；Rs選自H; d-C6烷基；OC9環(huán)烷基；0<:9雜環(huán)烷基；?；?；芳基； 雜芳基；芳基烷基，例如芐基；雜芳基烷基，例如吡咬基甲基；芳族聚環(huán)； 非芳族聚環(huán)；混合的芳基和非芳基聚環(huán)；聚雜芳基；非芳族聚雜環(huán)；和混 合的芳基和非芳基聚雜環(huán)；n、 Hi、 ii2 和113是相同的或不同的并且獨(dú)立地選自0至6，當(dāng)n,是l 至6時(shí)，每個(gè)碳原子可以任選并且獨(dú)立地被R3和/或Rt取代；X和Y是相同的或不同的并且獨(dú)立地選自H;鹵素；d-C4烷基，例 如CH;j和CF3; N02; C(O)R，； OR9; SR9; CN;和NR，oR";R6選自H; d畫(huà)C6烷基；<:4-<:9環(huán)烷基；CrC9雜環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基， 例如環(huán)丙基曱基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如節(jié)基和2-苯基乙烯基； 雜芳基烷基，例如吡梵基曱基；OR12;和NRuR";R7選自O(shè)R^; SR15; S(0)R16; S02R17; NR13R14;和NR12S02R6;Rs選自H; ORis; NR13R"; C廣C6烷基；0<:9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán) 烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如芐基；和雜芳基烷基，例如吡# 甲基；R9選自Crd烷基，例如CH3和CF3; C(O)-烷基，例如C(0)CH3; 和C(0)CF3;Rio和Rii是相同的或不同的并且獨(dú)立地選自H; d-Ci烷基；和-C(O)-烷基；Ru選自H; d-C6烷基；0<:9環(huán)烷基；0<:9雜環(huán)烷基；Q-C9雜環(huán) 烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基聚環(huán)；雜芳基；芳基烷基，例如節(jié) 基；和雜芳基烷基，例如吡咬基甲基；R"和R"是相同的或不同的并且獨(dú)立地選自H; d-C6烷基；C4-C9 環(huán)烷基；CVC9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如節(jié)基；雜芳基 烷基，例如吡咬基甲基；IL^?；?；或R^和R"與它們所連接的氮一起是C4-C9雜環(huán)烷基；雜芳基；聚雜芳 基；非芳族聚雜環(huán)；或混合的芳基和非芳基聚雜環(huán)；Ris選自H; C廣Q烷奉；<:4-<:9環(huán)烷基；Q畫(huà)C9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；和(CH2)mZF^;R，6選自d-C6烷基；CVC9環(huán)烷基；CVC9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳基； 聚雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；和(CH2)mZR"Rn選自d-C6烷基；CrC9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基；芳基；芳族聚 環(huán)；雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；聚雜芳基和NR13R14;m是選自0至6的整數(shù)；并且Z選自O(shè); NR13; S;和S(O)。適當(dāng)?shù)兀?未取代的"指的是沒(méi)有取代基或僅有的取代基是氫。 卣素取代基選自氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟或氯。烷基取代基包括直鏈和支鏈CrCe烷基，除非另外指出。適合的直鏈 和支鏈C廣C6烷基取代基的實(shí)例包括曱基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁 基、仲丁基、叔丁基等。除非另外指出，烷基取代基包括未取代的烷基和 被一個(gè)或多個(gè)適合的取代基取代的烷基，所述的取代基包括不飽和，即具 有一個(gè)或多個(gè)雙或三C-C鍵；?；画h(huán)烷基；鹵素；氧基烷基；烷基M; HS^烷基；酰基M;和OR^，例如烷M。優(yōu)選的烷基取代基包括卣素、 羥基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨基烷基。環(huán)烷基取代基包括C3-C9環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，除非另外說(shuō)明。除非另外指出，環(huán)烷基取代基包括未取代的環(huán)烷 基和被一個(gè)或多個(gè)適合的取代基取代的環(huán)烷基，所述的取代基包括CrC6 烷基、鹵素、羥基、M烷基、氧基烷基、烷基氨基和OR,5，例如烷氧基。 優(yōu)選的環(huán)烷基取代基包括g素、羥基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨基坑基。以上討論的烷基和環(huán)烷1^代基也應(yīng)用于其它取代基的烷基部分，例 如但不限于烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基磺酰 基和烷基酯取代基等。雜環(huán)烷基取代基包括3至9元脂族環(huán)，例如4至7元脂族環(huán)，包含l 至3個(gè)選自氮、疏、氧的雜原子。適合的雜環(huán)烷基取代基的實(shí)例包括吡咯 烷基，四氫呋喃基、四氬嚷吩基，旅梵基，哌喚基，四氫吡喃基，嗎啉代， 1，3-二氮雜環(huán)庚烷，1，4-二氮雜環(huán)庚烷，1,4-氧雜氮雜環(huán)庚烷和1，4-氧雜硫雜環(huán)庚烷。除非另外指出，環(huán)是未取代的或在碳原子上被一個(gè)或多個(gè)適合的取代基取代，所述的取代基包括CrC6烷基；CrC9環(huán)烷基；芳基；雜芳基； 芳基烷基，例如節(jié)基；雜芳基烷基，例如吡咬基甲基；鹵素；氨基；烷基 J^和ORm，例如烷氧基。除非另外指出，氮雜原子是未取代的或被H， d-C4烷基；芳基烷基，例如節(jié)基；雜芳基烷基，例如吡咬基甲基；?；?； M酰基；烷基磺酰基；和芳基磺酰g代。環(huán)烷基烷基取代基包括式-(CH2)ns-環(huán)烷基化合物，其中n5是1至6的 數(shù)字。適合的烷基環(huán)烷基取代基包括環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲 基等。此類取代基是未取代的或在烷基部分或在環(huán)烷基部分被適合的取代 基取代，所述的取代基包括以上在烷基和環(huán)烷基中列出的。芳基取代基包括未取代的苯基和被一個(gè)或多個(gè)適合的取代基取代的苯 基，所述的取代基包括C!-C6垸基；環(huán)烷基烷基，例如環(huán)丙基甲基；O(CO) 烷基；氧基烷基；卣素；硝基；M;烷基U; M烷基；烷基酮；腈； 羧基烷基；烷基磺?；?；Jl&磺酰基；芳基磺?；?1115，例如烷氧基。 優(yōu)選的取代基包括d-C6烷基；環(huán)烷基，例如環(huán)丙基曱基；烷氧基； 烷基；鹵素；硝基；M;烷基^; tt烷基；烷基酮；腈；g烷基； 烷基磺酰基；芳基磺酰基和M磺?；?。適合的芳基的實(shí)例包括d-C4烷 基苯基、d-C4烷氧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、羥基乙基苯基、 二甲基氨基苯基、氨基丙基苯基、乙酯基苯基、曱磺酰基苯基和甲苯基磺芳族聚環(huán)包括萘基和被一個(gè)或多個(gè)適合的取代基取代的萘基，所述的取代基包括d-C6烷基；烷基環(huán)烷基，例如環(huán)丙基甲基；氧基烷基；鹵素； 硝基；氨基；烷基氨基；氨基烷基；烷基酮；腈；羧基烷基；烷基磺?；?； 芳基磺?；籢J^磺?；蚈R^，例如烷氧基。雜芳基取代基包括具有5至7元芳族環(huán)的化合物，其包含一個(gè)或多個(gè) 雜原子，例如1至4個(gè)雜原子，所述的雜原子選自N、 O和S。代表性的 雜芳基取代基包括吠喃基、嚷吩基、吡咯、吡唑、三唑、瘞唑、噁唑、吡 啶、嘧啶、異噁喳基、吡嗪等。除非另外指出，雜芳1^M^&是未取代的 或在碳原子上被一個(gè)或多個(gè)適合的取代基取代，所述的取代基包括烷基，上述烷基取代基以及其它雜芳基取代基。氮原子是未取代的或取代的，例如被Ru取代；尤其有用的N取代基包括H、 d-C4烷基、?；?、氨基酰 基和磺?；７蓟榛〈ㄊ?(CH^5-芳基、-(012)115_1-(<:11-芳基)-(012)115-芳基或-(CH2)^CH(芳基)(芳基)基團(tuán)，其中芳基和n5在以上定義。此類芳 基烷基取代基包括千基、2-苯基乙基、l-苯基乙基、曱苯基-3-丙基、2-苯 基丙基、二苯基甲基、2-二苯基乙基、5，5-二甲基-3-苯基戊基等。芳基烷基 取代基是未取代的或在烷基或芳基或二者中如在以上烷基和芳基取代基中 描述的被取代。雜芳基烷基取代基包括式-(CH2)。5-雜芳基基團(tuán)，其中雜芳基和n5在以上定義并且橋連基團(tuán)與雜芳基部分的碳或氮連接，例如2-、 3-或4-吡1^ 甲基、咪喳基甲基、奮啉基乙基和吡咯基丁基。雜芳g代基是未取代的 或如在以上雜芳基和烷基取代基中描述的被取代。絲?；〈ㄊ?C(0)-(CH2VC(H)(NRuR")-(CH2)n-Rs基團(tuán)， 其中n、 R13、 Rw和Rs在以上描述。適合的氮基酰基取代基包括天然的和 非天然的氨基酸，例如甘氨酰基、D-色氨?；?、L-賴氨?；?、D-或L-高絲 氨?；?、4-氨基丁?；汀?3-#^-4-己烯酰基。非芳族聚環(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠合環(huán)系，其中每個(gè)環(huán)可以是4至 9元并且每個(gè)環(huán)可以包含0、 l或多個(gè)雙鍵和/或三鍵。非芳族聚環(huán)的實(shí)例包 括萘烷、八氫化茚、全氫苯并環(huán)庚烯和全氫苯并-[f]-奠。此類取代基是未取 代的或如在以上環(huán)烷基中描述的被取代。混合的芳基和非芳基聚環(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠合環(huán)系，其中每個(gè) 環(huán)可以是4至9元并且至少一個(gè)環(huán)是芳族的?；旌系姆蓟头欠蓟郗h(huán)的 適合的實(shí)例包括亞曱基二l^苯基、二亞甲基二ltj^苯基、1，2，3，4-四氫化 萘、二苯并環(huán)庚烷、二氫化蒽和9H-藥。此類取代基是未取代的或被硝基 或如在以上環(huán)烷基中描述的被取代。聚雜芳基取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠合環(huán)系，其中每個(gè)環(huán)可以獨(dú)立地是 5或6元并且包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，例如l、 2、 3或4個(gè)雜原子，所述 的雜原子選自O(shè)、 N或S，以便稠合的環(huán)系是芳族的。聚雜芳基環(huán)系的適合的實(shí)例包括會(huì)淋、異會(huì)啉、吡咬并吡喚、吡咯并吡咬、呋喃并吡咬、吲 哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吲咪、苯并 惡唑、吡咯并會(huì)啉等。除非特 別指出，聚雜芳基取代基是未取代的或在碳原子上被一個(gè)或多個(gè)適合的取 代基取代，所述的取代基包括烷基、上述烷基取代基和式-CKCIKH-CI^CBbXCH^wH取代基。氮原子是未取代的或取代的，例 如被Ru取代，尤其有用的N取代基包括H、 C廣C4烷基、?；?基和磺?；?。非芳族聚雜環(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠合環(huán)系，其中每個(gè)環(huán)可以是4 至9元，包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，例如l、 2、 3或4個(gè)雜原子，所述的雜 原子選自O(shè)、 N或S并且包含O或一個(gè)或多個(gè)C-C雙鍵或三鍵。非芳族聚 雜環(huán)的適合的實(shí)例包括己糖醇、順-全氫-環(huán)庚烷并[b吡啶基、十氫-苯并 [fjl，4氧雜氮雜萆基、2，8-二氧雜二環(huán)3.3,0辛烷、六氫-瘞吩并[3，2-b噢吩、 全氫吡咯并[3，2-b吡咯、全氬-l，5-二氮雜萘、全氫-lH-二環(huán)戊烷并[b，e吡喃。 除非另外指出，非芳族聚雜環(huán)取代基是未取代的或在碳原子上被一個(gè)或多 個(gè)取代基取代，所述的取代基包括烷基和上述烷基取代基。氮原子是未取 代的或取代的，例如被Ru取代，尤其有用的N取代基包括H、 d-C4烷 基、?；?、JL&?；突酋；?。混合的芳基和非芳基聚雜環(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠合環(huán)系，其中每 個(gè)環(huán)可以是4至9元，包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，所述的雜原子選自O(shè)、 N 或S，并且至少一個(gè)環(huán)必須是芳族的?；旌系姆蓟头欠蓟垭s環(huán)的適合 的實(shí)例包括2，3-二氫吲哚、1，2，3，4-四氫壹啉、5，11-二氫-10H-二苯并[b，e[1，4
二氮雜萆、5H-二苯并[b，e[l，41二氮雜萆、1，2-二氨吡咯并[3，4-b[l，5苯并二 氮雜萆、1，5-二氫-吡啶并[2，3-bl，4二氮雜萆-4-酮、1，2，3，4，6，11-六氫-苯并 [b吡啶并[2，3-e][l，4]二氮雜萆-5-酮。除非另外指出，混合的芳基和非芳基 聚雜環(huán)取代基是未取代的或在碳原子上被一個(gè)或多個(gè)適合的取代基取代， 所述的取代基包括-N-OH、 =N-OH、烷基和上述烷基取代基。氮原子是未 取代的或取代的，例如被Ru取代；尤其有用的N取代基包括H、 CrC4 烷基、?；?、M?；突轻G基。氨 基取代基包括伯、仲和叔胺以及鹽形式的季胺。氨J^取代基的實(shí)例包括單-和二-烷基氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二-芳基烷基氨基、芳基-芳基烷基氨基、烷基-芳基氨基、烷基-芳基烷基氨基等?；酋；〈ㄍ榛酋；头蓟酋；?，例如甲磺酰基、苯磺酰 基、甲M?；?。酰基取代基包括式畫(huà)C(O)-W、 -OC(O)畫(huà)W、畫(huà)C(O)-O畫(huà)W或畫(huà)C(0)NRi3R" 基團(tuán)，其中W是R!6、 H或環(huán)烷基烷基。?；被〈ㄊ?N(R12)C(0)-W 、 -N(R12)C(0)-0-W和 -N(R12)C(0)-NHOH取代基并且R12和W在以上定義。R2取代基HON-C(O)-CENC(R!)-芳基-烷基-是下式基團(tuán)<formula>formula see original document page 18</formula>優(yōu)選每個(gè)取代基包括以下 Rj是H、鹵素或直鏈d-C4烷基；R2選自H、 d-C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、 芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨基酰基和 (CH2)nR7;R3和R4是相同的或不同的并且獨(dú)立地選自H和d-C6烷基，或R3和R4與它們所連接的碳一^^示C=0、 C=S或C=NR8;Rs選自H、 d-C6烷基、CrC9環(huán)烷基、Q-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳 基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳族聚環(huán)、非芳族聚環(huán)、混合的芳基和非芳 基聚環(huán)、聚雜芳基、非芳族聚雜環(huán)以及混合的芳基和非芳基聚雜環(huán)；n、 ni、 112和n3是相同的或不同的并且獨(dú)立地選自0至6，當(dāng)im是1 至6時(shí)，每個(gè)碳原子是未取代的或獨(dú)立地被R3和/或r4取代；X和Y是相同的或不同的并且獨(dú)立地選自H、卣素、C廣C4烷基、CF3、 N02、 C(O)R!、 OR9、 SR9、 CN和NR，oR";R6選自H、 d-C6烷基、OC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、 芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、ORu和NRuR";R7選自O(shè)R15、 SR15、 S(0)R16、 S02R17、 NR13R14和NR12S02R6; Rs選自H、 OR15、 NR13R14、 C廣C6烷基、CrC9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán) 烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基； R9選自d-C4烷基和C(0)-烷基；R^和Ru是相同的或不同的并且獨(dú)立地選自H、 d-d烷基和-C(O)-烷基；Ru選自H、 C廣C6烷基、CVC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳 基、芳基烷基和雜芳基烷基；Ru和R"是相同的或不同的并且獨(dú)立地選自H、 C廣C6烷基、C4-C9 環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基和氨基 ?；?；1115選自H、 d-C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CVC9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳 基、芳基烷基、雜芳基烷基和(CH2、ZRu;Rw選自d-C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、 芳基烷基、雜芳基烷基和(CH2)mZRu;Rn選自C廣C6烷基、CrC9環(huán)烷基、Ci國(guó)C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、 芳基烷基、雜芳基烷基和NR13R14;m是選自0至6的整數(shù)；并且Z選自O(shè)、 NR13、 S和S(O);或其可藥用鹽。有用的式(I)化合物包括那些其中每個(gè)Ri、 X、 Y、 R3和Rt是H的式 (I)化合物，包括那些其中n2和n3之一是0并且另 一個(gè)是1的式(I)化合物， 尤其是那些其中R2是H或-CHrCH2-OH的式(I)化合物。一類適合的異羥肟酸化合物是那些式(IIIa)化合物或其可藥用鹽其中n4是0至3;R2選自H、 d-C6烷基、CrC9環(huán)烷基、OC9雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、 芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨基?；?-(CH2)nR7;并且Rs是雜芳基；雜芳基烷基，例如吡梵基甲基；芳族聚環(huán)；非芳族聚環(huán)； 混合的芳基和非芳基聚環(huán)；聚雜芳基或混合的芳基；和非芳基聚雜環(huán)。 另 一類適合的異羥將酸化合物是那些式(nia)化合物或其可藥用鹽o("la)其中114是0至3;R2選自H、 d-C6烷基、CrC9環(huán)烷基、C4-Q雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、 芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨基?；?(CH2)nR7;Rs，是芳基；芳基烷基；芳族聚環(huán)；非芳族聚環(huán)和混合的芳基；和非芳 基聚環(huán)，尤其是芳基，例如對(duì)-氟苯基、對(duì)-氯苯基、對(duì)-0-d-C4烷基苯基 例如對(duì)-甲氧基苯基和對(duì)-d-C4烷基苯基；和芳基烷基例如節(jié)基，鄰-、間-或?qū)?氟節(jié)基、鄰_、間-或?qū)?氯爺基，鄰-、間-或?qū)?單、二-或三-0-C廣C4 烷基千基例如鄰-、間-或?qū)?甲氧基千基、間，對(duì)-二乙氧基節(jié)基、鄰，間，對(duì)-三甲氧基芐基以及鄰-、間-或?qū)?單、二-或三-C廣C4烷基苯基例如對(duì)-曱基，間，間-二乙基苯基。另外感興趣的一類是式(IIIb)化合物或其可藥用鹽o(陽(yáng))其中R 選自H; CVC6烷基；C4-C6環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基，例如環(huán)丙基甲基；(CH2)2_4OR21，其中Rm是H、曱基、乙基、丙基和異丙基；并且 Rs"是未取代的1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或會(huì)#^-基，或取代的lH-巧l咮-3-基例如5-氟-lH-P引咮-3-基或5-甲氧基-lH-吲咮-3-基、苯并呋喃-3-基或奮啉-3-基。另外感興趣的一類異羥肟酸化合物是式(IIIc)化合物或其可藥用鹽(mc)其中包含Z,的環(huán)是芳族的或非芳族的，其中非芳族環(huán)是飽和的或不飽和的，Z!是O、 S或N-R2。；R!s是H;卣素；C廣Q烷基(甲基、乙基、叔丁基)；(:3-<:7環(huán)烷基；芳 基，例如未取代的苯基或被4-OCHb或4-CF3取代的苯基；或雜芳基，例 如2-呋喃基、2-塞喻基或2-、 3-或4-吡梵基；R2o是H; C廣C6烷基；d-Q烷基-<:3-(:9環(huán)烷基，例如環(huán)丙基甲基； 芳基；雜芳基；芳基烷基，例如千基；雜芳基烷基，例如吡咬基甲基；酰 基，例如乙?；⒈；捅郊柞；?；或磺?；?，例如甲磺?；?、乙磺酰 基、^t?；图譤t酰基；A,是l、 2或3個(gè)取代基，其獨(dú)立地是H; C廣C6烷基；-OR19;鹵素； 烷基M; M烷基；鹵素；或雜芳基烷基，例如吡^甲基；Rw選自H; C廣C6烷基；<:4-(:9環(huán)烷基；0<:9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳 基；芳基烷基，例如千基；雜芳基烷基，例如吡啶基甲基和 (CH2CH=CH(CH3)(CH2))13H;R2選自H、 d-C6烷基、OC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、 芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨基?；?(CH2)nR7;v是0、 l或2; p是0至3;并且 q是l至5并且r是0;或 q是O并且r是l至5; 其它多種取代基如以上定義的。尤其有用的式(IIIc)化合物是那些其中R2是H或-(CH2)pCH20H，其 中p是1至3的式(IIIc)化合物，尤其是那些其中R是H的式(IIIc)化合物； 例如那些其中R是H并且X和Y各自是H,并且其中q是l至3并且r 是0或其中q是0并且r是1至3的式(IIIc)化合物，尤其是那些其中Zj 是N-R2o的式(IIIc)化合物。在這些化合物中，R2優(yōu)選H或-CH2-CH2-OH 并且q和r的總和優(yōu)選是1。另外感興趣的一類異羥肟酸化合物是式(IIId)化合物或其可藥用鹽<formula>formula see original document page 22</formula>其中Zi是O、 S或N-R加；R化是H;鹵素；d-C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)；QpC7環(huán)烷基；芳 基，例如未取代的苯基或被4-OCH3或4-CF3取代的苯基；或雜芳基；R加是H; C廣C6烷基，CrC6烷基-C3-C9環(huán)烷基，例如環(huán)丙基甲基； 芳基；雜芳基；芳基烷基，例如芐基；雜芳基烷基，例如吡咬基甲基；酰 基，例如乙?；⒈；捅綍貂；?；或磺酰基，例如曱磺?；?、乙磺酰 基、輛?；?、甲絲酰基；A!是l、 2或3個(gè)取代基，其獨(dú)立地是H、 C廣C6烷基、-ORw或卣素；Rw選自H; d-C6烷基；<:4-(:9環(huán)烷基；CrC9雜環(huán)烷基；芳基；雜芳 基；芳基烷基，例如節(jié)基；和雜芳基烷基，例如吡咬基甲基；p是0至3;并且q是l至5并且r是0;或q是0并且r是l至5;其它多種取代基如以上定義的。尤其有用的式(IIId)化合物是那些其中R2是H或-(CH2)pCH20H,其 中p是l至3的式(HId)化合物，尤其是那些其中R是H的式(IIId)化合物； 例如那些其中R是H并且X和Y各自是H,并且其中q是l至3并且r 是0或其中q是0并且r是l至3的式(IIId)化合物。在這些化合物中， R2優(yōu)選是H或-CH2-CH2-OH并且q和r的總和優(yōu)選是1。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(IIIe)化合物或其可藥用鹽多種取代基如以上定義的。尤其有用的式(IIIe)化合物是那些其中R^是H、氟、氯、溴、CrC4 烷基、取代的d-C4烷基、CVC7環(huán)烷基、未取代的苯基、在對(duì)位取代的苯 基或雜芳基，例如吡咬基環(huán)的式(IIIe)化合物。另外一組有用的式(IIIe)化合物是那些其中R2是H或-CH2)pCH20H， 其中p是l至3的式(IIIe)化合物，尤其是那些其中Rt是H的式(IIIe)化合 物；例如那些其中Ri是H并且X和Y各自是H，并且其中q是l至3并 且r是0或其中q是0并且r是1至3的式(IIIe)化合物。在這些化合物中， R2優(yōu)選是H或-CH2-CH2-OH并且q和r的總和優(yōu)選是1。在這些化合物 中，p優(yōu)選是l并且R3和R4優(yōu)選是H。另外一組有用的式(IIIe)化合物是那些其中R^是H、甲基、乙基、叔 丁基、三氟甲基、環(huán)己基、苯基、4-曱H^苯基、4-三氟甲基苯基、2-呋喃 基、2-瘞吩基或2-、 3-或4-吡咬基，其中2-呋喃基、2-瘞吩基和2-、 3-或 4-吡^取代基是未取代的或如以上在雜芳基環(huán)中描述的被取代；R2是H 或-(CH2)pCH20H，其中p是l至3的式(IIIe)化合物；尤其是那些其中R！是H并且X和Y各自是H，并且其中q是l至3并且r是0或其中q是O 并且r是1至3的式(IIIe)化合物。在這些化合物中，R2優(yōu)選是H或 -CH2-CH2-OH并且q和r的總和優(yōu)選是1。那些式(IIIe)化合物(其中R加是H或d-C6烷基，尤其是H)是以上描 述的式(Ie)化合物的各個(gè)亞類中的重要成員。N一羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(lH-吲哚-3-基)乙基-氨基曱基苯 基-2E-2-丙烯酰胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(lH-吲哚-3-基)乙基-氨基]曱基苯 基-2E-2-丙烯酰胺和N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基
甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽是重要的式(IIIe)化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(IIIf)化合物或其可藥用鹽多種取代基如以上定義的。有用的式(IIIf)化合物包括那些其中R2是H或-(CH2)pCH20H,其中p 是l至3的式(IIIf)化合物，尤其是那些其中Ri是H的式(IIIf)化合物；例 如那些其中R是H并且X和Y各自是H，并且其中q是l至3并且r是 0或其中q是0并且r是l至3的式(IIIf)化合物。在這些化合物中，R:優(yōu) 選是H或-CH2-CH2-OH并且q和r的總和優(yōu)選是1。^羥基_3-[4-[[[2-(苯并呋喃-3-基)-乙基]-氨基]曱基]苯基-2E-2-丙烯酰 胺或其可藥用鹽是重要的式(IIIf)化合物。上述化合物通常以可藥用鹽形式應(yīng)用?？伤幱名}包括(適當(dāng)時(shí))可藥用 堿加成鹽和酸力卩成鹽，例如金屬鹽，例如堿金屬鹽和堿土金屬鹽、銨鹽、 有機(jī)胺加成鹽和^J^酸加成鹽以及磺酸鹽。酸加成鹽包括無(wú)機(jī)酸加成鹽， 例如鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；以及有機(jī)酸加成鹽，例如烷基磺酸鹽、芳 基磺酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽和乳酸鹽。 金屬鹽的實(shí)例是堿金屬鹽，例如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鎂鹽和釣鹽，鋁鹽和鋅鹽。銨鹽的實(shí)例是銨鹽和四甲基銨鹽。有機(jī)胺加成鹽 的實(shí)例是與嗎啉和哌啶的鹽。M^口成鹽的實(shí)例是與甘氨酸、苯丙氨酸、 谷氨酸和賴氨酸的鹽?；撬猁}包括曱磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽。另外的式(I)范圍內(nèi)的HDAI化合物以及它們的合成在2002年3月21 曰公布的WO 02/22577中公開(kāi)，將其全部并入本文作為參考。在WO 02/22577范圍內(nèi)的兩個(gè)優(yōu)選的化合物是OH ON-羥基-l[4-[(2-羥基乙基)口-(lH-吲哚-3-基)乙基-氨基甲基]苯 基-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽，下文"化合物(IV)",和o^羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-111-吲哚-3-基)-乙基卜氨基]甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽，下文"化合物(V)"。在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，HDAC抑制劑化合物可以選自抑制組蛋 白脫乙酰酶的任何化合物，例如選自以下的化合物trapoxin和其它四肽， 例如chlamydocin和HC毒素；曲古抑菌素及其類似物，例如曲古抑菌素 A; apicidin;辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA); oxamflatin; MS-275; pyroxamide;丙戊酸(valproic acid); [4-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-節(jié)基-氨基甲酸吡咬-3-基甲酯及其衍生物； 縮肽FR901228; CI-994; 丁酸苯酯； 丁酸鈉；丁酸；在J. Med. Chem. 45(9):1778-84 (Apr 25， 2002)中公開(kāi)的3-(4畫(huà) 芳?；?lH-2吡咯基-N-羥基-丙烯酰胺；ADHA化合物8; -(-)D叩udecin; Scriptaid; 和Sirtinol。在上述專利申請(qǐng)的引用的各種情況中，涉及化合物的主題并入本申請(qǐng)作為參考。例如包括其可藥用鹽、相應(yīng)的外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映 異構(gòu)體、互變異構(gòu)體以及以上公開(kāi)的化合物存在的相應(yīng)的結(jié)晶修飾，例如 其中公開(kāi)的溶劑化物、7jC合物和多晶型物。在本發(fā)明組合中用作活性成分 的化合物可以分別如在引用的文獻(xiàn)中描述的制備和施用。在本發(fā)明的范圍 內(nèi)也包括多于兩種不同上述活性成分的組合，即本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物組合 可以包括三種或更多種活性成分。根據(jù)本發(fā)明的特別發(fā)現(xiàn)，提供了1. 藥物組合，該藥物組合包含a) 式(I)的嘧M氨基苯甲酰胺化合物；和b) 至少一種HDAC抑制劑。2. 在需要的個(gè)體中治療或預(yù)防增殖性疾病的方法，該方法包括給所述 個(gè)體共施用例如同時(shí)或順序施用治療有效量的式(I)的嘧^&氨基苯甲酰胺 化合物和HDAC抑制劑，例如以上〃>開(kāi)的。增殖性疾病的實(shí)例包括例如肺瘤、白血病、銀屑病、再狹窄、硬化性 皮炎和纖維變性。3. 在以上l)項(xiàng)下定義的藥物組合，其例如用于在以上2)項(xiàng)下定義的方法。4. 在以上l)項(xiàng)下定義的藥物組合，其用于制備用于在以上2)項(xiàng)下定義 的方法的藥物。以上說(shuō)明的方法中本發(fā)明組合的用途可以在動(dòng)物試驗(yàn)方法以及臨床中 例如才艮據(jù)下文描述的方法進(jìn)行說(shuō)明。現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)嘧^氨基苯曱酰胺化合物和HDAC抑制劑的 組合具有治療性質(zhì)，這使其作為增殖性疾病的治療特別有用。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療增殖性疾病的方法，該方法 包括給需要該治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的嘧^氨基苯甲酰胺化合 物和HDAC抑制劑或它們的可藥用鹽或前藥的組合。本發(fā)明優(yōu)選提供治療患有增殖性疾病的哺乳動(dòng)物、特別是人類的方法， 該方法包括給需要該治療的哺乳動(dòng)物施用抑制量的嘧M氨基苯曱酰胺化 合物和HDAC抑制劑或它們的可藥用鹽的組合。在本描述中，術(shù)語(yǔ)"治療，，包括預(yù)防性或防止性治療以及治愈或疾病 抑制治療，包括處于接觸疾病危險(xiǎn)中或懷疑已經(jīng)接觸疾病的患者以及患病 患者的治療。該術(shù)語(yǔ)進(jìn)一步包括延遲疾病進(jìn)程的治療。本文所用的術(shù)語(yǔ)"治愈"指的是有效治療涉及增殖性疾病的進(jìn)行性發(fā)作。術(shù)語(yǔ)"預(yù)防性"指的是防止涉及增殖性疾病的疾病的發(fā)作或復(fù)發(fā)。 本文所用的術(shù)語(yǔ)"延遲進(jìn)程"指的是給處于待治療疾病前期或早期的 患者施用活性化合物，其中患者例如相應(yīng)疾病前形式^皮診斷或患者例如在 藥物治療中患有病癥或患有由意外引起的病癥，在該病癥下可能相應(yīng)的疾 病會(huì)發(fā)展。該性質(zhì)不能預(yù)料的范圍指的是嘧咬基氨基苯甲酰胺化合物和HDAC 抑制劑的組合的用途特別令人感興趣用于制備治療增殖性疾病的藥物。為了說(shuō)明嘧^&氨基苯曱酰胺化合物和HDAC抑制劑的組合特別適 用于治療增殖性疾病并且具有良好的治療窗和其它益處，臨床試驗(yàn)可以以 技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行。A.組合的治療適合的臨床研究是例如在患有增殖性疾病的患者中進(jìn)行開(kāi)放標(biāo)記、劑 量增加研究。該研究特別證明了本發(fā)明組合的活性成分的協(xié)同作用。該有 益作用可以直接通過(guò)這些研究的結(jié)果確定，所述的這些研究是本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的。該研究特別適用于將應(yīng)用活性成分的單一治療與本發(fā)明組合 的作用進(jìn)行比較。優(yōu)選的是，試劑(a)的劑量增加直至達(dá)到最大耐受劑量， 并且試劑(b)以固定劑量施用?？蛇x擇的是，試劑(a)以固定劑量施用并且試 劑(b)的劑量增加。每個(gè)患者每天或間歇接受試劑(a)的劑量。治療的作用可 以在該研究中確定，例如在12、 18或24周后通過(guò)每6周評(píng)價(jià)癥狀分?jǐn)?shù)確 定。與僅應(yīng)用本發(fā)明組合中所用的藥物活性成分之一的單一治療相比，施 用本發(fā)明藥物組合不僅產(chǎn)生有益的作用，例如協(xié)同治療作用，例如關(guān)于減 輕、延遲進(jìn)程或抑制癥狀，而且產(chǎn)生進(jìn)一步令人驚奇的有益作用，例如更 低的副作用、改善生活質(zhì)量或降低發(fā)病率。另外的益處是可以應(yīng)用更低劑量的本發(fā)明組合的活性成分，例如劑量 需要不僅經(jīng)常更少而且應(yīng)用的更不頻繁，這可以降低副作用的發(fā)生或嚴(yán)重 程度。這是根據(jù)待治療患者的期望和要求。本文所用的術(shù)語(yǔ)"共施用"或"組合施用"等指的是包括給單一患者 施用選擇的治療劑，并且旨在包括治療方案，在所述的治療方案中不需要 通it4目同的施用途徑或在相同時(shí)間施用試劑。本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供藥物組合物，該藥物組合物包含在靶向或預(yù) 防增殖性疾病中共同治療有效量的本發(fā)明組合。在該組合物中，試劑(a)和 試劑(b)可以以一個(gè)組合單位劑型或以兩個(gè)不同的單位劑型一起施用、先后 施用或分別施用。單位劑型也可以是固定的組合。用于分別施用試劑(a)和試劑(b)或用于以固定組合施用的藥物組合物， 即包含至少兩種組合成員(a)和(b)的單一蓋倫組合物，根據(jù)本發(fā)明可以應(yīng)用 本身已知的方法制備并且是適合腸道(例如口服或直腸)和非腸道施用于哺 乳動(dòng)物(溫血?jiǎng)游?，包括人?的，該組合物包含治療有效量的至少一種單 獨(dú)的藥理學(xué)活性組合成員，例如如上述，或與一種或多種可藥用栽體或稀 釋劑、尤其是適合腸道或非腸道應(yīng)用的栽體或稀釋劑組合。適合的藥物組合物包含例如約0.1至約99.9%、優(yōu)選約1%至約60% 活性成分。用于腸道或非腸道施用組合治療的藥物制劑是例如那些單位劑 型，例如糖包衣片劑、片劑、膠嚢劑或栓劑或安瓿劑。如果沒(méi)有另外說(shuō)明， 它們以本身已知的方法制備，例如通過(guò)常規(guī)的混合、制粒、糖包衣、溶解 或凍千方法。值得重視的是在各個(gè)劑型的單劑量中包含的組合成員的單位 含量本身不需要形成有效量，因?yàn)樗璧挠行Я靠梢酝ㄟ^(guò)施用多個(gè)劑量單 位而實(shí)現(xiàn)。特別的是，治療有效量的各個(gè)本發(fā)明組合的組合成員可以同時(shí)施用或 依次并且以任何順序施用，并且組分可以分別或作為固定組合施用。例如 本發(fā)明預(yù)防或治療增殖性疾病的方法可以包括(i)施用游離或可藥用鹽形 式的第一種試劑(a);并且(ii)施用游離或可藥用鹽形式的試劑(b)，同時(shí)或 依次以任何順序施用，以共同治療有效量，優(yōu)選以協(xié)同有效量施用，例如 以相應(yīng)于本文描述的量的日劑量或間歇?jiǎng)┝渴┯谩１景l(fā)明組合的單一組合成員可以在治療過(guò)程中在不同時(shí)間分別施用或以分開(kāi)或單一的組合形式同 時(shí)施用。另外，術(shù)語(yǔ)施用也包括應(yīng)用在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為組合成員的組合成員的 前藥。因此，本發(fā)明將被理解為包括所有同時(shí)或交互治療的方案并且因此 術(shù)語(yǔ)"施用"將被解釋。應(yīng)用于本發(fā)明組合的各個(gè)組合成員的有效劑量可以取決于所應(yīng)用的特 別的化合物或藥物組合物、施用方式、待治療的病癥、待治療病癥的嚴(yán)重 程度而不同。因此，本發(fā)明組合的劑量方案根據(jù)多種因素而選擇，所述的 因素包括施用途徑和患者腎和肝的功能。具有普通技術(shù)的臨床醫(yī)生或內(nèi)科 醫(yī)生可以容易地確定并且開(kāi)出減輕、逆轉(zhuǎn)或阻止病癥進(jìn)程所需的有效量的 單一活性成分。獲得在產(chǎn)生療效而不產(chǎn)生毒性范圍內(nèi)的活性成分濃度的最 佳精確值需要基于活性成分的對(duì)耙位點(diǎn)的利用度的動(dòng)力學(xué)。試劑(a)或(b)的日劑量將當(dāng)然取決于多種因素而不同，所述的因素例如 所選擇的化合物、待治療的特別病癥以及預(yù)期的作用。但是，通常通過(guò)以 日劑量約0.03至5 mg/kg/天、特別是0.1至5 mg/kg/天、例如0.1至2.5 mg/kg/天作為單劑量或分劑量施用試劑(a)可以獲得滿意的結(jié)果。試劑(a) 和試劑(b)可以通過(guò)任何常規(guī)途徑、特別是腸道(例如口服)例如以片劑、膠 嚢劑、飲用溶液劑的形式施用或非腸道例如以可注射溶液劑或混懸劑的形 式施用。適合口服施用的單位劑型包含約0.02至50mg活性成分、通常為 0.1至30 mg例如試劑(a)或(b)，以及一種或多種可藥用稀釋劑或載體。因此，試劑(b)可以以日劑量范圍0.5至l，000mg施用于人類。適合口 月艮施用的單位劑型包含約0.1至500 mg活性成分，以及一種或多種可藥用 稀釋劑或載體。與僅應(yīng)用本發(fā)明組合中所用的藥物活性成分之一的單一治療相比，施用本發(fā)明藥物組合不僅產(chǎn)生有益的作用，例如協(xié)同治療作用，例如關(guān)于抑 制造血干細(xì)胞的失調(diào)的增殖或減緩白血病例如慢性粒細(xì)胞白血病(CML)、 急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)或急性粒細(xì)胞白血病(AML)的進(jìn)程或肺瘤生 長(zhǎng)，而且進(jìn)一步產(chǎn)生令人驚奇的有益作用，例如減少副作用、改善生活質(zhì) 量或降^^病率。另外的益處是可以應(yīng)用更低劑量的本發(fā)明組合的活性成分，例如劑量需要不僅經(jīng)常更少而且應(yīng)用的更不頻繁，或可以應(yīng)用以便降低副作用的發(fā) 生。這是才艮據(jù)待治療患者的期望和要求。嘧M氨基苯甲酰胺化合物和HDAC抑制劑的組合可以是組合的、獨(dú) 立的或與一種或多種可藥用載體和任選一種或多種其它的常規(guī)藥用輔劑一 起，并且其腸道(例如口服)以片劑、膠嚢劑、膠嚢形片劑等形式施用或非 腸道(例如腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi))以無(wú)菌可注射溶液劑或混懸劑形式施用。腸道 和非腸道組合物可以通過(guò)常規(guī)方法制備。嘧^氨基苯甲酰胺化合物和HDAC抑制劑的組合可以單獨(dú)應(yīng)用或 與至少一種用于這些病理學(xué)的其它藥物活性化合物組合應(yīng)用。這些活性化 合物可以在相同的藥物制劑中組合或是組合制劑"部分的藥盒"形式，就 某種意義而言，組合成員可以獨(dú)立施用或應(yīng)用具有不同量的組合成員的不 同的固定組合，即同時(shí)或在不同時(shí)間點(diǎn)施用。然后，部分的藥盒的各個(gè)部 分可以同時(shí)或按時(shí)間順序交錯(cuò)施用，即部分的藥盒的各個(gè)部分在不同時(shí)間 點(diǎn)并且具有相等或不等的時(shí)間間隔施用?？梢砸靡杂糜谂c嘧^氛基苯 甲酰胺化合物和HDAC抑制劑的組合進(jìn)行組合的化合物的非限制性實(shí)例 是細(xì)胞毒化療藥物，例如阿糖胞苷、柔紅霉素、多柔比星、環(huán)磷酰胺、VP-16 或伊馬替尼等。另夕卜，嘧^&M苯甲酰胺化合物和HDAC抑制劑的組合 可以與其它信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑或其它癌基因靶向藥物組合，希望產(chǎn)生顯著的 協(xié)同作用。B.待治療疾病術(shù)語(yǔ)"增殖性疾病"包括但不限于腫瘤、4艮屑病、再狹窄、硬化性皮 炎和纖維變性。術(shù)語(yǔ)血液惡性特別指的是白血病，尤其是那些表達(dá)Bcr-Abl、 c-Kit或 HDAC的白血病，(或那些取決于Bcr-Abl、 c-Kit或HDAC的白血病)并且 包括但不限于CML和ALL，尤其是費(fèi)城染色體陽(yáng)性ALL(Ph+ALL)，以 及伊馬替尼抗性白血病。本發(fā)明的組合尤其優(yōu)選用于白血病，例如CML、 ALL或AML。最尤其優(yōu)選用于對(duì)伊馬替尼具有抗性的疾病。(伊馬替尼并 且以名稱Gleevec⑧銷售)。術(shù)語(yǔ)"實(shí)體瘤疾病，，尤其指的是卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌以及通常的胃腸道癌、宮頸癌、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌)、頭頸癌、膀 胱癌、前列腺癌或卡波西肉瘤。因此，抑制提及的蛋白激酶活性，尤其是上下文提及的酪蛋白激酶的 本發(fā)明的組合可以用于治療蛋白激酶依賴性疾病。蛋白激酶依賴性疾病特 別是增殖性疾病，優(yōu)選良性或尤其是惡性腫瘤(例如腎癌、腦癌、肝癌、腎 上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌(尤其是胃腫瘤)、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌(尤其是SCLC)、陰道癌或甲狀腺癌、肉瘤、 多發(fā)性骨髓瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和多種頭頸腫瘤，以及白血病)；尤其是結(jié)腸 癌或結(jié)腸直腸腺瘤或頭頸腫瘤、上皮過(guò)度增殖尤其是4艮屑病、前列腺增生、 瘤形成尤其是上皮特征，優(yōu)選乳腺癌或白血病。它們能夠引起腫瘤衰退并 且預(yù)防肺瘤轉(zhuǎn)移的形成和轉(zhuǎn)移(以及^L轉(zhuǎn)移)的生長(zhǎng)。它們除了可以用于上 皮過(guò)度增殖(例如4艮屑病)外，還可以用于前列腺增生以及治療瘤形成，尤 其是上皮特征，例如乳腺癌。也可以應(yīng)用本發(fā)明組合治療免疫系統(tǒng)疾病以 及多種或尤其是涉及單一的酪蛋白激酶的疾??；另外，本發(fā)明組合也可以 用于治療中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病，所述的疾病涉及通過(guò)至少一種酪蛋白 激酶、尤其選自那些特別提及的酪蛋白激酶進(jìn)行信號(hào)傳遞。在CML中，在造血干細(xì)胞(HSC)中相互平衡的染色體異位產(chǎn)生 Bcr-Abl雜合基因。后者編碼致癌Bcr-Abl融合蛋白。而Abl編碼緊密調(diào)用，Bcr-Abl融合基因編碼在組成上活化的激酶，該激酶轉(zhuǎn)化HSC以產(chǎn)生 顯示失調(diào)的克隆增殖、降低的黏附骨髓基質(zhì)的能力和降低的對(duì)誘變刺激的 凋亡響應(yīng)的表型，其能夠進(jìn)行性積聚更多的惡性轉(zhuǎn)化。產(chǎn)生的粒細(xì)胞不能 發(fā)展成為成熟淋巴細(xì)胞并且釋放入循環(huán)中，這在成熟細(xì)胞中產(chǎn)生缺陷并且 增加了感染的可能性。已經(jīng)描述Bcr-Abl的ATP竟?fàn)幰种苿┓乐辜っ富罨?促有絲分裂和抗凋亡途徑(例如P-3激酶和STAT5)，引起B(yǎng)cr-Abl表型細(xì) 胞的死亡并且因此提供對(duì)抗CML的有效治療。因此，本發(fā)明組合尤其適 于治療與it^達(dá)有關(guān)的疾病，尤其是白血病，例如白血病，例如CML或 ALL。在本發(fā)明的更廣泛的含義中，增殖性疾病包括高增殖性病癥，例如白血病、增生、纖維變性(尤其是肺，但也可以是其它類型的纖維變性，例如腎纖維變性)、血管生成、4艮屑病、動(dòng)脈粥樣硬化和血管平滑肌增生，例如 血管成形術(shù)后的狹窄或再狹窄。另一方面，本發(fā)明組合可以用于治療關(guān)節(jié) 炎。本發(fā)明組合也可以用于治療或預(yù)防纖維發(fā)生障礙，例如硬皮病(系統(tǒng)性 硬化病)；與蛋白聚集和淀粉樣蛋白形成有關(guān)的疾病，例如亨廷頓舞蹈??； 抑制丙型肝炎病毒復(fù)制以及治療丙型肝炎病毒；治療與病毒感染有關(guān)的腫 瘤，例如人乳頭瘤病毒；以友抑制依賴于熱休克蛋白的病毒。本發(fā)明組合主要抑制血管的生長(zhǎng)并且因此例如有效對(duì)抗多種與失調(diào)的 血管生成有關(guān)的疾病，尤其是由眼部新血管形成引起的疾病，尤其是視網(wǎng) 膜病變，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病變或年齡相關(guān)的黃斑變性，銀屑病，成血 管細(xì)胞瘤例如血管瘤，腎小球膜細(xì)胞增殖障礙例如'匱性或急性腎病，例如 糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管綜合征或移植排斥反應(yīng)，或尤 其是炎性腎病例如腎小球腎炎，尤其是腎小球膜增殖性腎小球腎炎、溶血 性尿毒癥綜合征、糖尿病性腎病、高血壓性腎硬化、動(dòng)脈粥樣化、動(dòng)脈再 狹窄、自身免疫性疾病、糖尿病、子宮內(nèi)膜異位癥、慢性哞喘，以及尤其 是肺瘤疾病(實(shí)體瘤，也可以是白血病和其它血液惡性)，例如尤其是乳腺 癌、結(jié)腸癌、肺癌(尤其是小細(xì)胞肺癌)，前列腺癌或卡波西肉瘤。本發(fā)明 組合抑制腫瘤生長(zhǎng)并且尤其適合預(yù)防腫瘤的轉(zhuǎn)移傳4番以及孩i轉(zhuǎn)移的生長(zhǎng)。本發(fā)明組合特別可以用于治療(i) 乳腺胂瘤、表皮樣瘤，例如表皮樣頭和/或頸腫瘤或口部腫瘤；肺部 腫瘤，例如小細(xì)胞或非小細(xì)胞肺部腫瘤；胃腸道腫瘤，例如結(jié)腸直腸肺瘤； 或泌尿生殖肺瘤，例如前列腺胂瘤，尤其是激素頑固性前列腺腫瘤；(ii) 對(duì)用其它化療治療具有頑固性的增殖性疾病；或(iii) 由于多種藥物抗性而對(duì)用其它化療具有頑固性的腫瘤。 實(shí)施例試劑和抗體化合物(V)和化合物(II)是由諾華制藥(Novartis Pharmaceuticals)(EastHanover，NJ)提供的。多克隆抗隱PARP、抗-胱天蛋 白酶-9、抗-胱天蛋白酶-3和抗-p-ERK1/2抗體購(gòu)自細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)(CellSignaling Technology)(Beverly， MA)。多克隆抗-STAT-5和羊多克隆抗 -Pim-2抗體，以及單克隆抗-c-Myc和抗-Abl抗體購(gòu)自圣克魯茲生物技術(shù) (Santa Cruz Biotechnology)(Santa Cruz, CA)。單克隆抗-p-STAT5抗體購(gòu) 自北部生物技術(shù)(Upstate Biotechnology)(Lake Placid, NY)。免疫印跡分析 的抗體p21、 p27、 p-CrkL、 CrkL、 p-AKT、 AKT、 Bim、 Bcl-xL和ERK1/2 如前述獲得。細(xì)胞系和細(xì)胞培養(yǎng)表達(dá)Bcr-Abl的CML LAMA-84和K562細(xì)胞得 自美國(guó)組織培養(yǎng)物保藏中心(American Tissue Culture Collection)(Manassas， VA)并且保持在包含10%胎牛血清的RPMI培養(yǎng)基 中培養(yǎng)并且每周傳代兩次。小鼠pro_B BaF3細(xì)胞在用作為IL-3來(lái)源的 10%WEHI培養(yǎng)基補(bǔ)充的完全RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。為了本文描述的 研究，將對(duì)數(shù)生長(zhǎng)細(xì)胞暴露于指定濃度的化合物(II)和/或化合物(V)中。在 這些處理之后，將細(xì)胞或細(xì)胞沉淀在進(jìn)行研究之前洗滌至無(wú)藥物。位點(diǎn)定向誘變和核轉(zhuǎn)染在本試驗(yàn)中應(yīng)用三個(gè)p210Bcr-Abl建群。p210 Bcr-Abl WT和p210 Bcr-Abl(T315I)建群是產(chǎn)生的。p210 Bcr國(guó)Abl(E255K) 突變體是由包含pSVneo建群的Bcr-Abl的位點(diǎn)定向誘變應(yīng)用QuikChange II XL試劑盒(Stratagene， Cedar Creek, TX)才艮據(jù)生產(chǎn)商的介紹產(chǎn)生的，并 且將產(chǎn)生的克隆測(cè)序以確定點(diǎn)突變。對(duì)于p210 Bcr-Abl建群核轉(zhuǎn)染至BaF3 細(xì)胞中，將在IOO 核轉(zhuǎn)染溶液V(Amaxa， Gaithersburg， MD)中的500 萬(wàn)BaF3細(xì)胞與5照p210 Bcr-Abl WT、 p210 Bcr-Abl(T315I)或p210 Bcr-Abl(E255K)在小池中混合并且應(yīng)用程序G-16進(jìn)行核轉(zhuǎn)染。核轉(zhuǎn)染后， 將細(xì)胞以濃度lxl(^個(gè)細(xì)胞/mL在用作為IL-3來(lái)源的10。/。WEHI培養(yǎng)基補(bǔ) 充的完全RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)過(guò)夜以恢復(fù)。將表達(dá)WT的BaF3細(xì)胞 的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染子或Bcr-Abl的突變形式(即T315I或E255K)在用10%血清、 1.0 U/mL青霉素、1照/mL鏈霉素和0.75 mg/mL G418補(bǔ)充的RPMI1640 中保持。然后將穩(wěn)定表達(dá)的細(xì)胞通過(guò)除去IL-3而進(jìn)一步選擇。通過(guò)免疫印 跡分析確定Bcr-Abl表達(dá)后，將細(xì)胞用于本文描述的研究。原代CML-BC細(xì)胞和NBMC:收獲并且純化來(lái)自10名患者(滿足伊 馬替尼抗性Ph染色體陽(yáng)性CML-BC(伊馬替尼抗性費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性粒細(xì)胞白血病原始細(xì)胞危象))的外周血液和/或骨髓的白血病細(xì)胞。另外，收獲并且純化NBMC。所有的患者簽字同意允許將他們的細(xì)胞用于這些試 驗(yàn)，作為由南佛羅里達(dá)大學(xué)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)(University of South Florida Institutional Review Board(IRB))批準(zhǔn)的臨床方法的部分。CML-BC細(xì)胞中Bcr-Abl的測(cè)序應(yīng)用Trizol方法(英駿乂>司 (Invitrogen)， Carlsbad, CA),總RNA從得自2名患者(由于他們對(duì)伊馬替 尼和化合物(II)的治療沒(méi)有響應(yīng)而被懷疑具有Bcr-Abl T315I突變)的 1000-1500萬(wàn)細(xì)胞中分離。總RNA(5照)用第一鏈cDNA合成試劑盒(英駿 公司)逆轉(zhuǎn)錄。將逆轉(zhuǎn)錄cDNA用于聚合H^反應(yīng)(PCR)擴(kuò)增以擴(kuò)增Bcr-Abl 片段(包含Bcr連接區(qū)域和c-Abl激酶區(qū)域)。將擴(kuò)增的序列進(jìn)行瓊脂糖凝膠 純化并且克隆至pCR4-TOPO質(zhì)粒中。將產(chǎn)生的質(zhì)粒轉(zhuǎn)入大腸桿菌Machl 細(xì)胞(英駿公司)中在37"C下過(guò)夜。將每個(gè)樣品的10個(gè)集落通過(guò)集落PCR 檢驗(yàn)并且傳代培養(yǎng)以分離質(zhì)粒。用T3和T7引物將分離的質(zhì)粒測(cè)序^^驗(yàn) c-Abl激酶區(qū)域突變。懸浮培養(yǎng)或集落生長(zhǎng)抑制用指定濃度的化合物(II)和/或化合物(V)處 理48小時(shí)后，將未處理的細(xì)胞和藥物處理的細(xì)胞在RPMI 1640培養(yǎng)基中 洗滌。然后，將細(xì)胞以200 000個(gè)細(xì)胞/mL的濃度置于懸浮培養(yǎng)基中4天。 在該培養(yǎng)期結(jié)束時(shí)，確定細(xì)胞濃度和細(xì)胞數(shù)量的增加百分?jǐn)?shù)?？蛇x擇的是， 用藥物處理后，將在各個(gè)條件下處理的約200個(gè)細(xì)胞再懸浮于包含10% FBS的100 jiL RPMI 1640培養(yǎng)基中，然后根據(jù)生產(chǎn)商的方法鋪板于每孔 包含1.0 mL Methocult培養(yǎng)基(干細(xì)胞技術(shù)(Stem Cell Technologies), Vancouver, Canada)的12孔培養(yǎng)板中， 一式兩份。將板在37C、具有 5。/。C02的培養(yǎng)箱中放置10天。在該培養(yǎng)后，將每孔包含50或更多細(xì)胞的 集落通過(guò)倒置顯^L鏡計(jì)數(shù)，并且計(jì)算與未處理的對(duì)照細(xì)胞相比的集落生長(zhǎng) 抑制百分?jǐn)?shù)。估計(jì)非活細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)將細(xì)胞用錐蟲(chóng)藍(lán)(西格瑪(Sigma)， St Louis， MO)染色。通過(guò)對(duì)在血細(xì)胞計(jì)數(shù)器中顯示錐蟲(chóng)藍(lán)吸收的細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)來(lái)確 定非活細(xì)胞的數(shù)目并且以占未處理對(duì)照細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)來(lái)凈艮告。通過(guò)膜聯(lián)蛋白V染色評(píng)價(jià)凋亡將未處理和藥物處理的細(xì)胞用膜聯(lián)蛋白V和PI染色，并且通過(guò)流式細(xì)胞儀確定凋亡細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)。通過(guò)Chou 和Talalay的中值劑量-作用分析來(lái)分析化合物(II)和化合物(V)在誘導(dǎo)K562 和LAMA-84細(xì)胞凋亡中的協(xié)同作用，該分析應(yīng)用可商購(gòu)的軟件(Calcusyn; Biosoft, Ferg訓(xùn)n， MO)進(jìn)行。蛋白質(zhì)印跡分析根據(jù)前述方法，應(yīng)用特別的抗血清和單克隆抗體進(jìn) 行蛋白質(zhì)印跡分析，并且在蛋白質(zhì)印跡上進(jìn)行水平掃描光密度測(cè)定。Bcr-Abl的免疫沉淀和免疫印跡分析在指定的藥物處理后，將細(xì)胞 在裂解緩沖液(20mMTris [pH8卜150nM氯化鈉、1%NP40、 0.1 M氟化 鈉、lmMPMSF、 lmM原釩酸鈉、2.5照/mL亮抑酶肽、5pg/mL抑蛋 白酶肽)中在水上裂解30分鐘，并且通過(guò)離心除去核和細(xì)胞碎片。將細(xì)胞 裂解物(200照)與Abl-特異性單克隆抗體在4'C下一起培養(yǎng)1小時(shí)。向其中 加入洗滌的蛋白G瓊脂糖珠并且在4X:下培養(yǎng)過(guò)夜。將免疫沉淀物在裂解 緩沖液中洗滌3次，并且用SDS上樣緩沖液將蛋白洗脫，然后用對(duì)抗抗 Abl的特異性抗體或抗磷酸酪氨酸抗體進(jìn)行免疫印跡分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用斯氏t檢驗(yàn)確定從用不同試驗(yàn)條件處理的白血病細(xì) 胞群體中獲得的數(shù)值之間的顯著差異。P值小于0.05的祐:認(rèn)為具有顯著性?；衔?II)和化合物(V)誘導(dǎo)K562和LAMA-84細(xì)胞凋亡確定化合物 (11)和/或化合物(V)在培養(yǎng)的以及原代CML-BC細(xì)胞中的作用。確定單獨(dú) 用化合物(V)或化合物(II)處理對(duì)K562和LAMA-84細(xì)胞的凋亡作用。在劑 量依賴方法中，單獨(dú)暴露于化合物(V)或化合物(II)誘導(dǎo)K562和LAMA-84 細(xì)胞的凋亡。數(shù)據(jù)也顯示了化合物(II)在誘導(dǎo)K562和LAMA-84細(xì)胞的凋 亡中的潛能比伊馬替尼大約10倍。在劑量依賴方法中，用化合物(II)處理 LAMA-84細(xì)胞抑制了酪氨醉磷酸化的Bcr-Abl的水平，而不影響B(tài)cr-Abl 的水平。用化合物(II)處理也抑制了 p-CrkL的水平(見(jiàn)下文)，這表明 AMN107抑制Bcr-Abl的TK活性。用化合物(II)處理削弱了 p-STAT5的 水平，并且降低了 c-Myc和Bcl-xL的表達(dá)(這是由STAT5反式激活的)。 用化合物(II)處理也抑制了 p-AKT的水平，而不抑制AKT的水平(其與p27 誘導(dǎo)水平有關(guān))。在暴露于伊馬替尼后也觀察到了這些。在K562細(xì)胞中也 觀察到了化合物(II)類似的作用。用化合物(V)和化合物(II)共處理發(fā)揮了更好的抗Bcr-Abl活性并且協(xié) 同誘導(dǎo)K562和LAMA-84細(xì)胞凋亡接著，確定用化合物(V)和化合物(II) 共處理對(duì)Bcr-Abl以及Bcr—Abl信號(hào)蛋白下游水平的作用。與任一試劑單 獨(dú)處理相比，相對(duì)低濃度的化合物(V)(20 nM)和化合物(11)(50 nM)處理24 小時(shí)引起B(yǎng)cr-Abl的更多消除并且在K562細(xì)胞中誘導(dǎo)更高的p27水平。 相反，與單獨(dú)用化合物(V)處理相比，用化合物(II)和化合物(V)組合處理使 p21水平誘導(dǎo)至相似的程度。用化合物(V)和化合物(II)組合處理也引起更 低的p-CrkL、 Bcl-xL和c-Myc的水平，但i秀導(dǎo)更高的Bim水平。用化合 物(II)和化合物(V)共處理后，同時(shí)誘導(dǎo)Bim以及Bcl-xL的降低與更多的 PARP剪切有關(guān)，這是由于在凋亡過(guò)程中效應(yīng)器胱天蛋白酶3和7的活性 增強(qiáng)。在對(duì)抗LAMA-84細(xì)胞中也觀察到了化合物(V)和化合物(II)的類似 作用。確定化合物(V)和/或化合物(II)對(duì)K562細(xì)胞的懸浮培養(yǎng)和集落生長(zhǎng) 的凋亡作用。用化合物(II)和化合物(V)共處理比單獨(dú)用任一藥物處理引起 更顯著的抑制集落生長(zhǎng)(P〈0.05)。在對(duì)抗K562細(xì)胞的懸浮培養(yǎng)生長(zhǎng)中也觀 察到了組合的類似作用。確定用化合物(II)和化合物(V)組合處理在K562 和LAMA-84細(xì)胞中的凋亡作用(膜聯(lián)蛋白V-陽(yáng)性細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)增加)。值 得注意的是，暴露于化合物(II)和化合物(V)的組合在K562和LAMA-84 細(xì)胞中顯示出協(xié)同凋亡作用，這是由中值劑量-作用等效應(yīng)圖(isobologram) 分析確定的。對(duì)于化合物(II)和化合物(V),在每種細(xì)胞類型中組合指數(shù)值 小于1.0。K562的CI值分別為0.47、 0.36 、 0.45 、 0.45和0.45 ，并且LAMA84 的CI值分別為0.85、 0.22、 0.21和0.16。化合物(II)和/或化合物(V)的作用 也可以在對(duì)抗NBMC中確定。盡管化合物(II)沒(méi)有作用(至多1.0 ^M)，但 是暴露于20和50 nM化合物(V)48小時(shí)i秀導(dǎo)NBMC的存活減少13.1%和 15.9%(在一式兩份進(jìn)行的試驗(yàn)中兩份樣品的平均值)。由于暴露于50 nM化 合物(V)，用化合物(II)共處理沒(méi)有顯著增加NBMC的存活減少(PX).05)?；衔?V)降4氐突變Bcr-Abl水平并且"i秀導(dǎo)表達(dá)Bcr-AblT3151或 Bcr-AblE255K的IM抗性BaF3細(xì)胞凋亡確定用化合物(V)和/或化合物 (II)處理對(duì)具有未突變的Bcr-Abl或點(diǎn)突變的Bcr-AblE255K或 Bcr-AblT3151的異位表達(dá)的BaF3細(xì)胞的作用。在具有Bcr-Abl內(nèi)源表達(dá)的K562和LAMA824細(xì)胞中觀察到類似的作用，在劑量依賴方法中化合 物(II)誘導(dǎo)BaF3/Bcr-Abl細(xì)胞凋亡。另外，用化合物(II)和化合物(V)共處 理比單獨(dú)應(yīng)用任一試劑顯著誘導(dǎo)更多的BaF3/Bcr-Abl細(xì)胞凋亡。盡管暴露 于伊馬替尼誘導(dǎo)BaF3/Bcr-Abl細(xì)胞的劑量依賴凋亡，但是 BaF3/Bcr-AblT3151細(xì)胞對(duì)伊馬替尼具有抗性，其水平至多高達(dá)IO ^M。 相反，BaF3/Bcr-AblT3151細(xì)胞與BaF3/Bcr-Abl細(xì)胞對(duì)于單獨(dú)用化合物(V) 處理誘導(dǎo)的凋亡同祥敏感。用50 nM化合物(V)處理48小時(shí)誘導(dǎo) BaF3/Bcr-Abl T315I細(xì)胞凋亡約30%。 LBH589水平越低有效性越差。相 反，BaF3/Bcr-AblT3151細(xì)胞對(duì)于化合物(II)具有抗性，其水平高達(dá)2,000 nM。值得注意的是，用2,000 nM而非100 nM化合物(II)共處理顯著增加 了化合物(V) i秀導(dǎo)的 BaF3/Bcr-AblT3151 細(xì)胞凋亡。對(duì)抗 BaF3/Bcr-AblE255K細(xì)胞，盡管100 nM化合物(II)無(wú)效，但是暴露于200 和500nM化合物(II)分別誘導(dǎo)26.0o/o和43.0。/o細(xì)胞凋亡。另外，用化合物 (11)(500 nM)和化合物(V)(50 nM)共處理比單獨(dú)用任一試劑處理顯著誘導(dǎo) 更多的BaF3/Bcr-AblE255K細(xì)胞凋亡(PO.Ol)，盡管用100 nM化合物(II) 共處理效力更低。用更高艱度的化合物(II)(1.0或2.0 jiM)共處理也增強(qiáng)化 合物(V)誘導(dǎo)的BaF3/Bcr-AblE255K凋亡?；衔?II)和/或化合物(V)的凋 亡作用與它們對(duì) BaF3/Bcr-Abl 、 BaF3/Bcr-AblE255K 和 BaF3/Bcr-AblT3151細(xì)胞中Bcr-Abl水平的作用有關(guān)。單獨(dú)用任何水平的 試驗(yàn)化合物(II)處理在3種細(xì)胞類型中的任何一種中均不降低Bcr-Abl的水 平。暴露于化合物(II)也不影響p-CrkL或CrkL的水平。相反，暴露于50 nM化合物(V)24小時(shí)降低了所有3種BaF3轉(zhuǎn)染子中的Bcr-Abl水平。值 得注意的是，與單獨(dú)用任一試劑相比，用化合物(V)和化合物(II)共處理誘 導(dǎo)BaF3/Bcr-Abl細(xì)胞中Bcr-Abl更多的降低。值得注意的是，用化合物(V) 和化合物(II)的組合處理分別引起B(yǎng)aF3/Bcr-AblT3151和 BaF3/Bcr-AblE255K細(xì)胞中Bcr-AblT3151和Bcr-Abl E255K 7JC平的更顯 著的降低。在p-CrkL水平上觀察到了相似的作用，而在CrkL水平上未 觀察到。用化合物(II)和化合物(V)共處理比單獨(dú)應(yīng)用任一試劑引起B(yǎng)cr-Abl更大減少和原代伊馬替尼抗性CML細(xì)胞生存力的更大降低確定化合物(V) 和/或化合物(II)對(duì)抗原代CML細(xì)胞(從復(fù)發(fā)伊馬替尼抗性CML-BC的10名患者的外周血液和/或骨髓樣品中分離出來(lái))的抗白血病作用。證明這些 樣品中的三個(gè)具有Bcr-AblT315I表達(dá)(樣品8、 9和10)。在剩余的IM頑 固性原代CML細(xì)胞的樣品^樣品1至7)中，不能確定Bcr-Abl的突變位點(diǎn)， 因?yàn)闃悠反笮〔贿m當(dāng)。在樣品1至7中，化合物(II)和化合物(V)誘導(dǎo)細(xì)胞 生存力的降低，該細(xì)胞生存力是劑量依賴的。另外，在這些樣品中，用化 合物(V)(20或50 nM)和化合物(II)共處理比單獨(dú)用任一試劑處理誘導(dǎo)細(xì)胞 生存力的更大減少。樣品7對(duì)更低濃度的化合物(II)具有相對(duì)抗性，但是樣 品7對(duì)化合物(V)敏感。在劑量依賴方法中，在具有Bcr-AblT3151突變的 3個(gè)樣品(樣品8、 9和10)中，用化合物(II)處理不增加細(xì)胞生存力的降低， 而單獨(dú)暴露于化合物(V)48小時(shí)則顯著抑制細(xì)胞生存力。值得注意的是， 在這些樣品(8、 9和10)中，用50或100 nM化合物(II)共處理不增加化合 物(V)誘導(dǎo)的細(xì)胞生存力的降低。在一個(gè)樣品(9)中，盡管甚至暴露于2.0 化合物(II)是無(wú)效的，但是與單獨(dú)用50nM化合物(V)處理引起42.0。/。的細(xì) 胞凋亡相比，用50 nM化合物(V)和2.0 pM化合物(II)共處理資導(dǎo)63.7%的 細(xì)胞凋亡。樣品5的總細(xì)胞裂解物的蛋白質(zhì)印跡分析顯示用50nM化合物 (V)和100 nM化合物(II)共處理24小時(shí)比單獨(dú)用任一試劑處理產(chǎn)生更大的 Bcr-Abl、 p-CrkL和p-STAT5減少。相反，在樣品9中，甚至單獨(dú)用1000 nM化合物(II)處理對(duì)Bcr-Abl、 p-CrkL和p-STAT5水平具有很小的作用， 而用50 nM化合物(V)和化合物(V)共處理顯著降低Bcr-AblT3151以及 p-CrkL和p-STAT5的水平。這些發(fā)現(xiàn)與在具有Bcr-AblT3151異位表達(dá)的 BaF3細(xì)胞中的發(fā)現(xiàn)相似。在這些實(shí)施例中，證明了用pan-HDAC抑制劑化合物(V)和Bcr-Abl TK抑制劑化合物(II)的組合處理分別協(xié)同誘導(dǎo)培養(yǎng)的具有未突變的 Bcr-Abl異位和外源性表達(dá)的小鼠 pro，B BaF3和人CMJL細(xì)胞凋亡。在對(duì) 抗具有突變Bcr-AblE255K或Bcr-AblT3151的異位表達(dá)的BaF3細(xì)胞以及 對(duì)抗伊馬替尼抗性原代CML細(xì)胞中，組合也比單獨(dú)用任一藥物更具有活 性。
權(quán)利要求
1.藥物組合，該藥物組合包含a)式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物；和b)至少一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑。
2. 權(quán)利要求1的藥物組合，其中試劑a)選自式(II)的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧咬基]氨基l-N-[5-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)-3-(三氟甲基)苯基苯 曱酰胺<formula>formula see original document page 2</formula>
3.權(quán)利要求2的藥物組合，其中試劑b)選自式(IV)的N-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基)(2-(lH-吲哚-3-基)乙基-氨基]甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺或其可 藥用鹽<formula>formula see original document page 2</formula>式(V)的1\-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-111-吲哚-3-基)-乙基-氨基j甲基苯 基l-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽<formula>formula see original document page 3</formula>以及它們的組合。
4. 權(quán)利要求2的藥物組合，其中試劑b)選自trapoxin、四肽、 chlamydocin、 HC毒素、曲古抑菌素、曲古抑菌素A、 apicidin、辛二酰 苯胺異羥將酸(SAHA)、 oxamflatin、 MS-275、 pyroxamide、丙戊酸、[4畫(huà)(2國(guó) 氨基-苯基氨基甲?；?-芐基-氨基曱酸吡咬-3-基曱酯及其衍生物、縮肽、 FR901228、 CI-994、 丁酸苯酯、丁酸鈉、丁酸、3-(4-芳?；?lH-2吡咯基 -N-羥基-丙烯酰胺、ADHA化合物8、 -(-)Depudecin、 Scriptaid和Sirtinol。
5. 權(quán)利要求l的藥物組合在制備用于治療或預(yù)防增殖性疾病的藥物中 的用途。
6. 權(quán)利要求5的用途，其中疾病是白血病。
7. 權(quán)利要求5的用途，其中疾病是慢性粒細(xì)胞白血病或急性淋巴細(xì)胞 白血病。
8. 在需要的個(gè)體中治療或預(yù)防增殖性疾病的方法，該方法包括給所述 個(gè)體共施用例如同時(shí)或順序施用治療有效量的至少一種組蛋白脫乙酰酶抑 制劑和式(I)的嘧^&氨基苯甲酰胺化合物。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中疾病是白血病。
10. 治療白血病的方法，該方法包括施用組蛋白脫乙酰酶抑制劑和4-甲基-3-[[4-(3-吡吱基)-2-嘧咬基]氨基I-N-[5-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)-3-(三氟 甲基)苯基苯曱酰胺的組合。
11. 治療白血病的方法，該方法包括施用組蛋白脫乙酰酶抑制劑和式(I) 的嘧^&氨基苯甲酰胺化合物的組合，其中組蛋白脫乙酰酶抑制劑選自式 IV的N-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基)(2-(lH-吲哚-3-基)乙基卜氨基甲基]苯 基卜2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽<formula>formula see original document page 4</formula>式(V)的N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基]-氨基曱基]苯 基j-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽<formula>formula see original document page 4</formula>以及它們的組合。
12.權(quán)利要求10的方法，其中組蛋白脫乙酰酶試劑選自trapoxin和其 它四肽，例如dilamydodn和HC毒素；曲古抑菌素及其類似物，例如曲 古抑菌素A; apicidin;辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA); oxamflatin; MS-275; pyroxamide;丙戊酸；[4-(2-IL^-苯基^J^曱?；?-千基-氨基甲酸吡咬-3誦 基曱酯及其衍生物；縮肽FR卯1228; CI-994; 丁酸苯酯；丁酸鈉；丁酸； 3-(4-芳?；?lH-2吡咯基-N-羥基-丙烯酰胺；ADHA化合物8; 誦(畫(huà))Depudecin; Scriptaid; 和Sirtinol。
全文摘要
本發(fā)明提供了藥物組合，該藥物組合包含a)嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物；和b)HDAC抑制劑化合物。本發(fā)明還涉及應(yīng)用該組合治療或預(yù)防增殖性疾病的方法。
文檔編號(hào)A61K31/4045GK101282728SQ200680037583
公開(kāi)日2008年10月8日 申請(qǐng)日期2006年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月11日
發(fā)明者K·N·巴拉, P·W·曼雷, P·W·阿塔賈 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司