專利名稱：：穩(wěn)定于玻璃狀顆粒中的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有穩(wěn)定于水溶性玻璃狀顆粒中活性材料的藥物組合物，所述玻璃狀顆粒與活性無水載體液體混合，玻璃狀顆粒在該液體中不可溶，由此該組合物可以通過注射來向動物或患者施用。注射后，玻璃狀顆粒在機體液體中溶解，釋放出活性成分。技術(shù)背景對于適于用作這類組合物中的載體的液體，已有多種建議。基本要求是，它應(yīng)當(dāng)是完全無毒的，且這些顆粒在其中應(yīng)當(dāng)不能溶解。在滿足這些要求的油性液體的試驗中，起初發(fā)現(xiàn)顆粒傾向于沉降于液體底部。為避免該問題，最近建議選擇特別稠密的液體以及向顆粒中加入更為稠密的添加劑以使它們的密度與液體相匹配。該密度匹配技術(shù)已經(jīng)顯示出相當(dāng)?shù)那熬?，但是選擇高密度液體這一要求大大限制了對液體的選擇；而且那些滿足高密度要求的液體由于其它方面的原因而不能令人滿意。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在著力解決上述問題。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過向顆粒中加入僅僅少量的液體，根據(jù)所加入液體的量會形成一種具有膏狀或糊狀連續(xù)性的可流性混合物。如果相對于固體的量沒有過多的液體，顆粒就不會分散開，因此可用于該類型組合物的液體的選擇就得到了大大的提高。根據(jù)本發(fā)明，提供一種含有穩(wěn)定于玻璃狀顆粒中活性材料的藥物組合物，所述玻璃狀顆粒與一種液體混合使得它們可經(jīng)過皮膚注射給患者，其特征在于，顆粒與液體的比例高至足以防止顆粒沉積于液體的頂部或者底部。換言之，本發(fā)明提供一種含有穩(wěn)定于玻璃狀顆粒中活性材料的藥物組合物，所述玻璃狀顆粒與一種載體混合，使得它們經(jīng)過皮膚注射給患者，其特征在于，選擇載體及其量以使得混合物具有防止顆粒從載體中分離的粘度或稠度。由于僅需要少量的液體，因而與常規(guī)技術(shù)相比，所需要注射的組合物的體積是微小的。可以理解的是，通過使用本發(fā)明，與將液體選擇限制于那些密度能夠與玻璃狀顆粒相匹配液體的在先技術(shù)考慮相比，可以使用非常廣泛的液體。這意味著，可以從目前能夠使用的大量液體中尋求其它需要的性能。假定能夠使顆粒濕潤的液體具有使得各顆粒被包被有液體層，從而在顆粒間有效形成支持流動的潤滑劑。然而，試驗已顯示，"可潤濕性"不是一個必需的特性。當(dāng)親水糖類玻璃狀顆粒樣品與疏水異三十垸潤滑油充分混合時，形成一種稀薄的糊狀混合物，其過厚以至于不能使得固體與液體組成分離，但卻使它們足以自由流動從而穿過常規(guī)的皮下注射針頭。已知適于注射的另一種疏水液體是芝麻籽油。應(yīng)用本發(fā)明的另一種可能的優(yōu)點是，由于所注射的組合物相對于常規(guī)的非粘性液體而言，是相對粘稠的或者甚至于是半固態(tài)的，相信其在機體中緩慢分散，將以數(shù)日釋放其活性成分。上述材料中的一些，例如聚乙二醇，范圍從低粘度液體跨至固體蠟。這使得有可能將通常的蠟質(zhì)聚乙二醇加熱制成液體，將顆粒分散于其中，之后使其固化。如果這是在針頭中完成的，固化即形成一個蠟質(zhì)塞。由于蠟質(zhì)遇冷收縮，因此該蠟質(zhì)塞可以容易地被推出針頭進入患者體內(nèi)。因此，根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供一種含有穩(wěn)定于玻璃狀顆粒中活性材料的藥物組合物，所述玻璃狀顆粒與一種載體混合，由此它們能夠經(jīng)過皮膚注射被運送給患者，其特征在于，該載體是蠟質(zhì)或半固體材料。根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供一種用于將藥物制劑注射進患者的設(shè)備，所述藥物制劑含有保存于玻璃狀顆粒中的活性成分，該設(shè)備包括皮下注射針頭；其特征在于，所述顆粒與能夠固化或半固化可置入(Settable)載體材料混合從而在針頭中形成一個實體；以及將該固體或半固體實體推出針頭并進入患者的裝置。參照附圖通過以下實施例來描述可完成本發(fā)明的兩種途徑，其中圖1和2是根據(jù)本發(fā)明并采用親水液體構(gòu)建的第一組合物的放大圖；圖3是采用疏水液體的第二組合物的類似視圖；以及圖4描繪了根據(jù)本發(fā)明構(gòu)建且預(yù)填充有圖1、2或3所示組合物的運送裝置。具體實施方式首先參照圖1,其中顯示，高度放大的組合物，含有如專利說明書WO02/32402所述組合物的噴霧干燥顆粒1，并且含有由糖類玻璃狀物和比如疫苗這樣的活性成分組成的混合物。向這些顆粒中添加少量的液態(tài)聚乙二醇。兩種材料間的分子間力(表面張力)使得液體將顆粒潤濕，從而在其表面形成液體層。這些液體層防止顆粒相互接觸并形成能夠允許顆粒間彼此滑動的潤滑劑。最終，該混合物將自由流動，例如通過皮下注射針。從圖1注意到，顆粒間隙并未被完全填充。這意味著，混合物中還捕獲有一些空氣，這可能是不利的。圖2顯示與圖l類似的另一組合物，但是液體2的體積比率更高。該組合物中，顆粒間隙正好被填充，但是沒有多余的液體使固相和液相分離。由此得到圖2組合物的優(yōu)點但卻不存在捕獲空氣的問題。如圖2所示的另一種組合物，是通過將1ml糖類玻璃狀顆粒加入1ml疏水異三十烷潤滑劑，并用玻璃狀棒充分混合五分鐘制得。隨著混合的持續(xù)進行，該混合物逐漸變得越來越具流動性，最終具有薄的膏狀或糊狀連續(xù)性。這些組合物各自的一個特征是，如果其中加入了實質(zhì)上更大比例的液體，固體顆粒不可能維持懸浮于其中。它們最終將沉淀，且該混合物在使用前需要再次攪拌?，F(xiàn)在參考圖4，其中顯示皮下注射針4的剖面圖，其較低端4A以斜角切割形成一個銳角末端4B。其在貯存期間用塑料帽5保護。針頭內(nèi)是桿6，其較低末端6A以與管4斜角角度相同的角度斜切。針4用如上所述組合物7填充。圖4的成分構(gòu)成預(yù)填充注射器的一部分，該注射器包括了一些未顯示的用于將桿6朝針的尖端推進的機械裝置，使得桿和針的斜面末端是一致的。使用時，將帽5除去，將針推入患者體內(nèi)，之后操作上述機械裝置以將組合物7推出。權(quán)利要求1、一種含有穩(wěn)定于玻璃狀顆粒中的活性材料的藥物組合物，所述玻璃狀顆粒與一種液體混合使得其經(jīng)過皮膚注射給患者，其特征在于，所述顆粒與液體的比例足夠高以防止顆粒沉積于液體的頂部或者底部。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述液體具有足夠的量以在相鄰顆粒間形成潤滑劑。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，基本上所有液體都被分子間力限制于顆粒間。4、根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于，所述液體包括芝麻籽油或異三十烷或聚乙二醇。5、一種將前述任一項權(quán)利要求所述的組合物經(jīng)過皮膚注射給患者的設(shè)備，包括容納所述組合物的管，所述管具有足夠銳利的尖端以及足夠小的直徑以刺穿患者的皮膚；和活塞，用于在管的尖端刺穿患者皮膚后將組合物從管的尖端推出。6、一種含有根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項所述的組合物的預(yù)填充的注射器和針。7、一種含有穩(wěn)定于玻璃狀顆粒中的活性材料的藥物組合物，所述玻璃狀顆粒與一種載體混合使得其經(jīng)過皮膚注射給患者，其特征在于，選擇載體及其用量，使得混合物具有防止顆粒從載體中分離的粘度或稠度。8、一種含有穩(wěn)定于玻璃狀顆粒中的活性材料的藥物組合物，所述玻璃狀顆粒與一種載體混合，使得其經(jīng)過皮膚注射給患者，其特征在于，所述載體是半固態(tài)的。9、一種用于將藥物制劑注射給患者的設(shè)備，所述藥物制劑含有保存于玻璃狀顆粒中的活性成分，所述設(shè)備包括皮下注射針頭；其特征在于，所述顆粒與能夠固化或半固化可置入載體的材料從而在針頭中形成一個實體；和將所述固體或半固體實體推出針頭并進入患者的裝置。全文摘要目前針對用于含有玻璃狀顆粒的藥物組合物的液體介質(zhì)載體的方案存在著與玻璃狀顆粒凝聚有關(guān)的問題。之前通過使顆粒密度與其所懸浮其中的液體的密度相匹配，解決了該問題。然而，這卻大大地限制了可用液體載體的選擇。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)解決該問題的替代技術(shù)方案。通過僅僅向顆粒(1)中加入少量的液體(2)，形成膏狀或糊狀連續(xù)的可流動混合物。如果沒有太多的液體(2)，顆粒(1)不會分散開來，因此可用于該類型組合物的液體載體的選擇就得到了大大的提高。文檔編號A61K9/00GK101277679SQ200680036065公開日2008年10月1日申請日期2006年10月4日優(yōu)先權(quán)日2005年10月4日發(fā)明者布魯斯·羅瑟申請人:劍橋生物穩(wěn)定性有限公司