專利名稱：：含有酸作為增溶劑的阿加曲班制劑的制作方法含有酸作為增溶劑的阿加曲班制劑發(fā)明背景本發(fā)明涉及通常被稱為通用名"阿加曲班"的l-[5-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-氧-2-[[(1,2，3,4-四氫-3-甲基-8-喹啉基)磺?；鵠氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶羧酸水合物的新型藥物制劑。阿加曲班是由L-精氨酸衍生的合成直接凝血酶抑制劑，并是有效的抗凝劑。根據(jù)美國藥典溶質(zhì)的分類，溶解度為約0.8-0.9mg/mL的阿加曲班被認為在水中微溶至極微溶。其還對光和熱敏感，除非被穩(wěn)定化，否則其有降解的傾向。市場上可以買到的阿加曲班為在無菌填充小瓶中的濃縮形式，小瓶每毫升含100mg阿加曲班，750mgD-山梨醇和1000mg無水醇。當向患者給藥時，該制劑用含有滲透劑，如氯化鈉或葡萄糖的混合稀釋溶液稀釋成1.0mg/mL的濃度(參看美國專利No5，214，052)。阿加曲班的其它形式描述在美國專利No5，679，690和6,087,375，歐洲專利申請0,565,897Al和0,621,036Al及WO2005/009361A2中。發(fā)明概述本發(fā)明提供了凝血酶抑制劑的穩(wěn)定的水性無菌藥物組合物，其適于腸胃外給藥，基本上不含無水醇，pH在3.5-8.5之間，并且在溶液中含有0.1-10mg/mL的l-[5-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-l-氧-2-[[(l,2,3,4-四氫-3-甲基-8-喹啉基)磺?；鵠氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶羧酸水合物(阿加曲班)和增溶阿加曲班的酸。該組合物還可以任選地包括幫助維持pH的緩沖劑和增強輸注特性的滲透調(diào)節(jié)劑。該組合物(對光和熱)貯存穩(wěn)定，能被無菌填充和加熱滅菌，并且含有濃度范圍為隨時可用的濃度至給藥前需要稀釋的濃度的阿加曲班。在本發(fā)明的另一方面，提供了在密封容器，如安瓿，小瓶，注射器或輸液袋中制備前述阿加曲班制劑，并高壓滅菌使該組合物無菌的足夠的時間的方法。附圖簡述圖1是顯示在55。C儲存時，pH對阿加曲班含量隨時間(周)變化的影響的圖。圖2是顯示1mg/mL阿加曲班注射液在不同溫度條件下作為時間函數(shù)的溶液穩(wěn)定性的圖。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了穩(wěn)定的無菌腸胃外組合物，其包含水溶性增強的阿加曲班和任選的藥學上可接受的緩沖劑以及用來調(diào)節(jié)溶液張力的滲透調(diào)節(jié)劑。該組合物包裝在密封容器中，其可以無菌填充，或者優(yōu)選地進行終末滅菌，以減低該制劑的微生物負荷。本發(fā)明對水解降解和其它不利化學反應穩(wěn)定，并且當包裝適當，例如，用鋁袋(overpouch)包裝時，對光解降解穩(wěn)定。水溶液中阿加曲班溶解性的增強通過加酸來實現(xiàn)。酸通常是稀酸，即約0.01-3N。盡管不希望受到任何一種理論的限制，但發(fā)明者認為，酸(其可以是有機酸或無機酸)形成了阿加曲班的"離子液體"或原位鹽溶液(in-situsaltsolution)。這指的是鹽的離子液體和平衡離子(counterion)，其中離子弱或隨機排列和/或配位。離子液體/原位鹽溶液可以具有離域電荷態(tài)或已被其平衡離子穩(wěn)定化的藥物分子中的共振的離子。結(jié)果是，盡管幾乎無溶劑或其它增溶和/或穩(wěn)定劑，如乙醇，糖，表面活性劑，長鏈脂肪酸，環(huán)糊精衍生物，咖啡因，但溶解度范圍為0.1-10mg/mL，更通常地為0.8-10mg/mL的阿加曲班的穩(wěn)定溶液是可能存在的。該溶液在室溫時熱力學穩(wěn)定至少24個月，基本上無明顯降解，并且仍然在適當?shù)膒H范圍內(nèi)。表I概括了阿加曲班在稀酸中增強的溶解性。表I室溫下阿加曲班在稀酸中的溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>根據(jù)Remington'sPharmaceuticalScience第20版分類通過HPLC法測得的阿加曲班的量本申請的上下文中所用"穩(wěn)定的"意思是保持在適于向患者給藥的狀態(tài)或條件。根據(jù)本發(fā)明的制劑在室溫下保存時穩(wěn)定至少24個月，并且通常在室溫下穩(wěn)定24-36個月。本申請的上下文中所用"無菌的"組合物的意思是已處于無菌狀態(tài)，并且之后未暴露于微生物污染，即，容納該無菌組合物的容器未泄露的組合物。無菌組合物通常由制藥廠按照美國食品藥品監(jiān)督管理局的現(xiàn)行生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范("cGMP")制備。產(chǎn)品可以采用無菌，穩(wěn)定，隨時可用輸注制劑的形式。這避免了小體積濃阿加曲班腸胃外制劑臨輸注前稀釋成輸注稀釋劑的不便，并且消除了無菌操作期間發(fā)生微生物污染和任何可能的計算或稀釋錯誤的風險。這類不是從濃縮物制備的制劑將基本上無糖類組分，例如，D-山梨醇和無水醇類組分，例如，無水乙醇。產(chǎn)品也可以采用臨給藥前必須稀釋的濃縮制劑的形式。本發(fā)明的穩(wěn)定的水性無菌藥物組合物適于向患者腸胃外給藥。例如，組合物可以快速濃注或靜脈輸注的形式給藥。適宜的腸胃外給藥途徑包括靜脈內(nèi)，皮下，皮內(nèi)，肌內(nèi)，動脈內(nèi)和鞘內(nèi)。本發(fā)明的隨時可用制劑優(yōu)選通過靜脈輸注給藥。根據(jù)本發(fā)明的適宜容器是本領域已知的容器。其包括小瓶，注射器，輸液袋，瓶和安瓿使用說明(presentation)。容器可以由玻璃或聚合物材料制成。隨時可用制劑通常包裝在小瓶，注射器，輸液袋和瓶中，而濃縮制劑通常用安瓿包裝。本發(fā)明的組合物可以通過已知技術(shù)冷凍干燥，之后在臨給藥前復溶。組合物中的某些酸，如乙酸是揮發(fā)性的，在冷凍干燥過程中有部分損耗。在這些情況下，必須在復溶后的溶液中補充這些酸。在55°C，5種水性緩沖液中研究了pH對阿加曲班降解的影響。所有緩沖溶液都按照USP標準緩沖溶液用注射用水制備。共制備了5種pH分別為2.01，5.0，7.4，8.02和11.05的緩沖溶液。對于各水平，精密稱取lmg/mL阿加曲班，并轉(zhuǎn)移至刻度瓶中。向瓶中加入緩沖溶液，充分混合至完全溶解，然后稀釋至體積。所有5種溶液的樣品都貯存在棕色玻璃(避光)中，并保持在55。C。在預定的時間間隔取樣，然后分析溶液的pH，含量和物理外觀。藥物的濃度由高效液相色譜(HPLC)法測定。在假定反應速率為表觀一級(km察的)(k。)的條件下將所得數(shù)據(jù)擬合成藥物濃度的對數(shù)對時間曲線。監(jiān)測阿加曲班在55°C的加速溫度下對不同pH值的降解速率，圖形顯示見圖l。根據(jù)線性回歸線的斜率計算k。，降解速率的最大變化發(fā)生在最低和最高pH值(pH2.0和11.05)時。本研究中的最低k。在pH5.0至約pH8.0的范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)，提示為了獲得最高穩(wěn)定性，應該控制組合物的pH。結(jié)果表明，pH應該在3.5-8.5，優(yōu)選4.5-6.5，更優(yōu)選約4.5-5.5之間。pH可以如本領域已知的那樣通過加入氫氧化鈉或乙酸來調(diào)節(jié)。用阿加曲班注射劑的隨時可用制劑進行應激研究(stressstudies)，以預測產(chǎn)品在水性介質(zhì)中的貨架期。在降解最少的高壓滅菌周期，艮P，121°C，20min后，阿加曲班組合物的溶液在25°C，40。C和55。C(避光)貯存6個月。測定溶液的pH，含量，不溶性微粒和物理外觀。藥物的濃度由高效液相色譜(HPLC)法測定。本研究所獲得的數(shù)據(jù)顯示，在pH為5.0±0.5時，穩(wěn)定作用達到了最大，在40。C時，研究期間的總降解產(chǎn)物變化小于1%。所得穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的回歸和外推提示水性組合物的貨架期在室溫(25°C)時不少于24個月。圖2是lmg/mL阿加曲班注射液在不同溫度條件下作為時間函數(shù)的溶液穩(wěn)定性的圖。此外，已確定本發(fā)明的阿加曲班組合物貯存在某些類型的容器中時不需要緩沖劑，因為阿加曲班組合物原本就是穩(wěn)定的。適宜的這類容器是其與阿加曲班組合物接觸的表面不含有可浸出物質(zhì)，通常為堿性物質(zhì)的容器。一種這類適宜容器是BaxterHealthcareCorporation的IntraVia⑧柔性塑料容器。在未用緩沖劑的情況下，組合物的pH范圍將通常為約4.5至5.5。阿加曲班以0.1-10mg/mL的量存在于本發(fā)明的組合物中。隨時可用制劑可以含有0.5-10mg/mL，更通常為約lmg/mL的阿加曲班。用來增溶阿加曲班的酸可以是有機酸或無機酸。適宜的這類酸包括磷酸，乙酸，酒石酸，檸檬酸，甲酸，蘋果酸，鹽酸及其混合物。其通常根據(jù)水性環(huán)境中平衡離子穩(wěn)定性的電離度和締合度以0.01-3N的濃度在溶液中使用。優(yōu)選酸是乙酸，并且以0.5-6mg/mL的量存在。適宜的生理學上可接受的緩沖劑包括乙酸鹽，谷氨酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，苯甲酸鹽，乳酸鹽，蘋果酸鹽，葡萄糖酸鹽，磷酸鹽和甘氨酸，其中乙酸鹽是優(yōu)選的。優(yōu)選緩沖系統(tǒng)包括乙酸鈉和乙酸的組合物。緩沖劑在組合物中存在的濃度取決于阿加曲班的濃度。對于含有0.5-10mg/mL阿加曲班的制劑，濃度范圍通常為0.05-200mM和10-100mM。當使用時，適宜的滲透調(diào)節(jié)劑與本發(fā)明的制劑對pH的要求相符，并且包括氯化鈉，氯化鈣，氯化鉀，葡萄糖和乳酸鈉中的一種或多種。優(yōu)選的是氯化鈉和葡萄糖。本發(fā)明的制劑可以含有1-100mg/mL的滲透調(diào)節(jié)劑；優(yōu)選4-60mg/mL的氯化鈉，更優(yōu)選4-10mg/mL的氯化鈉；或水平不大于5%(重量比)，量通常為25-60mg/mL的葡萄糖。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以制成小體積腸胃外(SVP)和大體積腸胃外(LVP)劑型。劑型可以裝在任何適宜的容器中。適宜的容器包括，例如，容量范圍為lml-500ml的玻璃或聚合物小瓶，安瓿，注射器或輸注袋。SVP隨時可用溶液通常裝在1-100mL使用說明規(guī)格的安瓿和小瓶中。另外，注射器也可以用作隨時可用SVP的容器，作為"預填充注射器"銷售。LVP使用說明可以包含在輸液袋或瓶中。聚合物容器優(yōu)選為柔性的，并且可以包含或不包含聚氯乙烯(PVC)。優(yōu)選容器無PVC，如美國專利No.5,849,843和5,998,019中公開的那些。聚合物容器可以進一步與作為第二包裝系統(tǒng)的防潮層一起提供，以防止貯存期間水分的損失，并進一步確保制劑的穩(wěn)定性。優(yōu)選防潮層是鋁袋(overpoiich)，其也保護制劑免受光解降解。將本發(fā)明的組合物裝入容器的程序及其隨后的加工處理是本領域已知的。這些程序被用來生產(chǎn)通常為健康護理所必需的無菌藥品。這類加工處理技術(shù)優(yōu)選用滅菌工序來破壞或清除制備后阿加曲班制劑中可能存在的任何微生物。例如，終末加熱滅菌可以用來破壞阿加曲班制劑的最終密封容器內(nèi)的任何活的微生物。通常用高壓滅菌來完成藥品在其最終包裝中的終末加熱滅菌。在制藥工業(yè)中，完成最終產(chǎn)品的終末滅菌的典型高壓滅菌周期是121°C，15min。在穩(wěn)定性可接受的條件下，本發(fā)明的阿加曲班組合物可以在115-130'C的溫度下高壓滅菌5-40min。高壓滅菌優(yōu)選在119-122"的濃度范圍內(nèi)進行10-36min?；蛘撸鶕?jù)本發(fā)明的無菌藥物組合物可以用無菌操作技術(shù)制備。無菌填充一般用來制備不能經(jīng)受加熱滅菌，但其中所有組分都無菌的藥品。無菌度通過使用無菌材料和受控制的工作環(huán)境來維持。臨填充前，所有容器和裝置都已滅菌，優(yōu)選通過加熱滅菌法滅菌。然后容器(例如，小瓶，安瓿，輸液袋，瓶或注射器)在無菌條件下填充。以下實施例進一步說明了本發(fā)明，但不應該被理解為以任何形式限制其范圍。在各種情況下，制備lmg/mL的制劑。實施例1阿加曲班乙酸，USP乙酸鈉三水合物，USPNaCL，USP滲透調(diào)節(jié)劑乙酸或NaOH注射用水，USP高壓滅菌周期=121°(:，2-20min實施例2阿加曲班乙酸，USPNaCL，USP滲透調(diào)節(jié)劑乙酸或NaOH注射用水，USP1mg0.546mg2.8mg5.9mg按需調(diào)節(jié)pH5mg0.546mg5.9mg按需調(diào)節(jié)pH高壓滅菌周期=121°<:，2-20min實施例3阿加曲班1mg磷酸，USP8.5mg磷酸鈉1.8mgNaCL，USP滲透調(diào)節(jié)劑5.9mg乙酸或NaOH按需調(diào)節(jié)pH注射用水，USP適量高壓滅菌周期=121°(:，2-20min實施例4阿加曲班10mg鹽酸0.146mgNaCl，USP滲透調(diào)節(jié)劑5.9mgHCl或NaOH按需調(diào)節(jié)pH注射用水，USP適量高壓滅菌周期=121卩，2-20min實施例5阿加曲班l(xiāng)mg酒石酸，USP12.3mgNaCl，USP滲透調(diào)節(jié)劑5.9mg酒石酸或NaOH按需調(diào)節(jié)pH注射用水，USP適量高壓滅菌周期=121\:，2-20min實施例6阿加曲班5mg檸檬酸，USP15mg檸檬酸鈉NaCl，USP滲透調(diào)節(jié)劑檸檬酸或NaOH注射用水，USP高壓滅菌周期=121°〇，2-20min實施例7阿加曲班乙酸，USP乙酸鈉三水合物，USP葡萄糖，USP滲透調(diào)節(jié)劑乙酸或NaOH注射用水，USP高壓滅菌周期=121°<:，2-20min實施例8阿加曲班乙酸，USP乙酸鈉三水合物，USP(無滲透調(diào)節(jié)劑)乙酸或NaOH注射用水，USP高壓滅菌周期=121°(3，2-20min實施例9阿加曲班甲酸，USPNaCl，USP滲透調(diào)節(jié)劑甲酸或NaOH注射用水，USP1.2mg5.9mg按需調(diào)節(jié)pH適量1mg0.546mg2.8mg50mg按需調(diào)節(jié)pH適量5mg0.546mg2.8mg按需調(diào)節(jié)pH適量3mg3.6mg5.9mg按需調(diào)節(jié)pH適量高壓滅菌周期-12rC，2-20min程序?qū)⒒旌?，過濾和填充用的設備及玻璃器皿徹底洗滌并除熱原。將過濾器組件，填充管組件和其它部件及設備滅菌。在刻度混合槽內(nèi)收集最終體積的80%的冷注射用水。向槽中加入氯化鈉，攪拌溶液直至氯化鈉溶解。然后向槽中加入乙酸鈉，攪拌，直至所有賦形劑溶解。加注射用水至槽最終體積的90%，混合。在2L水中加入約1.08g乙酸，以制備阿加曲班的漿態(tài)溶液。稱取阿加曲班至2L酸化水中，形成漿態(tài)溶液。然后將該漿液加至混合槽中，并混合溶液。接著，如果必要，用1N氫氧化鈉或乙酸調(diào)節(jié)溶液至pH5.5。溶液加注射用水至最終體積，混合。然后將溶液裝入250ml非PVC柔性袋(IntraVia⑥柔性塑料容器(PL2408-3非PVC多層塑料薄膜)，帶有一個標準PL146.RTM.PVC膜管，一個PL2409-3多層塑料共擠出給藥口管，一個PL141PVC藍色頂端封閉裝置(blue-tipclosure)(給藥口保護器)，獲自BaxterHealthcareCorporation)。將這些袋密封在鋁箔袋(overpouch)中。然后將產(chǎn)品裝入高壓滅菌器，在12rC滅菌20min。權(quán)利要求1.適于腸胃外給藥的，幾乎不含無水醇，pH為3.5-8.5的凝血酶抑制劑的穩(wěn)定的水性無菌藥物組合物，其在溶液中含有a.0.1-10mg/mL的1-[5-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-氧-2-[[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-8-喹啉基)磺?；鵠氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶羧酸水合物(阿加曲班)；和b.溶解阿加曲班的酸。2.權(quán)利要求1的藥物組合物，還包括c.緩沖劑。3.權(quán)利要求l的藥物組合物，還包括d.滲透調(diào)節(jié)劑。4.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中酸包括磷酸，乙酸，酒石酸，檸檬酸，甲酸，蘋果酸和鹽酸中的至少一種。5.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中的緩沖劑包括乙酸鹽，谷氨酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，苯甲酸鹽，乳酸鹽，蘋果酸鹽，葡萄糖酸鹽，磷酸鹽和甘氨酸中的至少一種。6.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中滲透調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉，氯化鈣，氯化鉀，葡萄糖和乳酸鈉中的至少一種。7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中組合物被提供在已加熱滅菌的容器中。8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中已加熱滅菌的容器是小瓶，安瓿，注射器，輸液袋或瓶。9.適于腸胃外給藥的，幾乎不含無水醇的凝血酶抑制劑的穩(wěn)定的水性無菌藥物組合物，其在溶液中含有a.0.5-10mg/mL的l-[5-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-氧-2-[[(1，2，3,4-四氫-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶羧酸水合物(阿加曲班)；b.0.01-3N的溶解阿加曲班的酸；c.使溶液的pH維持在約4.5至5.5的緩沖劑；和d.1-100mg/ml的滲透調(diào)節(jié)劑。10.權(quán)利要求9的藥物組合物，每lmL含有a.1-10mg的l-[5-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-l-氧-2-[[(l,2,3,4-四氫-3-甲基-8-喹啉基)磺?；鵠氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶羧酸水合物(阿加曲班)；b.0.5-6mg的溶解阿加曲班的乙酸；c.使溶液的pH維持在約4.5至5.5的緩沖劑；和d.1-100mg的NaCl滲透調(diào)節(jié)劑。11.制備適于腸胃外給藥的，幾乎不含無水醇，pH為3.5-8.5的凝血酶抑制劑的穩(wěn)定的水性無菌藥物組合物的方法，包括在密封容器中形成含有如下成分的水性溶液a.0.1-10mg/ml的l-[5-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-氧-2-[[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-8-喹啉基)磺?；鵠氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶羧酸水合物(阿加曲班)；和b.溶解阿加曲班的酸，以及高壓滅菌足夠的時間，使組合物無菌。12.權(quán)利要求ll的方法，其中溶液還包括C.緩沖劑；和d.滲透調(diào)節(jié)劑。13.權(quán)利要求ll的方法，其中溶液包括a.0.5-10mg/mL的l-[5-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-l-氧-2-[[(l,2，3，4-四氫-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶羧酸水合物(阿加曲班)；b.0.01-3N的溶解阿加曲班的酸；c.使溶液的pH維持在約4.5至5.5的緩沖劑；和d.1-100mg/ml的滲透調(diào)節(jié)劑。14.權(quán)利要求11或13的方法，其中高壓滅菌在U5-130。C的溫度范圍內(nèi)進行5-40min的時間。全文摘要本申請描述了凝血酶抑制劑阿加曲班在含有溶解阿加曲班的酸的溶液中，幾乎不含無水醇的穩(wěn)定的水性無菌藥物組合物及其制備方法。文檔編號A61K9/08GK101257890SQ200680032208公開日2008年9月3日申請日期2006年8月28日優(yōu)先權(quán)日2005年9月1日發(fā)明者喬治·奧沃,理查德·A·布爾戈斯申請人:巴克斯特國際公司;巴克斯特醫(yī)療保健股份有限公司